DE1695297B2

DE1695297B2 - 5-Fluor-1 -{2-tetrahydrofuryl)-uracil und dessen Alkalimetallsalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE1695297B2
Application number: DE1968J0035464
Authority: DE
Inventors: Solomon Aronovitsch Giller; Marger Jurijevitsch Lidak; Regina Abramovna Schuk; Aina Avgustovna Sidermane
Original assignee: INSTITUT ORGANITSCHESKOGO SINTEZA RIGA (SOWJETUNION)
Current assignee: INSTITUT ORGANITSCHESKOGO SINTEZA RIGA (SOWJETUNION)
Priority date: 1968-01-10
Filing date: 1968-01-10
Publication date: 1978-04-20
Also published as: DE1695297C3; DE1695297A1

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutisch wirksames 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracii sowie dessen Alkalimetallsalze.

Die erfindungsgemäße Verbindung als freie Säure wird nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2 erhalten. Unter dem Quecksilber- bzw. Bis-(trimethylsilyl)-Deri- eo cat von 5-Fluoruracil sind die in der Nukleosidchemie üblichen Derivate zu verstehen, wie sie z. B. aus E. Chargaff und J. Davidson, The Nucleic Acids, Academic Press, 1955, Seite 124, und Chem. Pharm. Bull, 13(1965), Seite 803 ff., bekannt sind. _b5

Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt, und zwar bei der Umsetzung der Quecksilberderivate vorzugsweise in Dimethylformamid und bei der Umsetzung der Bis-(trimethylsilyl)-Derivate, vorzugsweise in Toluoi, und zweckmäßig bei einer Temperatur von -20 bis-30⁰C.

Zwecks Herstellung von Alkalimetallsalzen werden die Umsetzungsprodukte mit wäßrigen Alkalien, Lösungen der Alkalimetallsalze schwacher Säuren oder alkoholischen Lösungen von Alkalimetallalkoholate!! umgesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt:

Die Quecksilber- und Bis-(trimethylsilyl)-Derivate des 5-Fluoruracil werden in einem trockenen Stickstoffstrom gekühlt und unter kräftigem Rühren mit 2-Chlortetrahydrofuran versetzt. Hierbei kann das durch Silylieren des 5-Fluoruracils gewonnene Bis-(trimethylsilyl)-Derivat sowohl in reiner Form als auch in Form der ungereinigten öligen Produkte eingesetzt werden. Anschließend wird noch 3 bis 4 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Die Umsetzungstemperatur hängt von der Reaktionsfähigkeit des angewandten 5-substituierten Uracilderivats ab: Bei zu tiefen Temperaturen sinkt die Reaktionsgeschwindigkeit stark ab, bei zu hohen tritt eine Zersetzung von 2-Ch!ortetrahydrofuran ein.

Bei Einsatz des Quecksilberderivats des 5-Fluoruracils gibt man nach Abschluß der Reaktion in das Reaktionsgemisch Äthanol, erwärmt auf 25 bis 30⁰C, läßt Schwefelwasserstoff zur Ausfällung von Quecksilbersulfid hindurchströmen, filtriert den entstandenen Niederschlag ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert den erhaltenen trockenen Rückstand aus Chloroform um.

Bei Einsatz des Bis-(trimethy!silyl)-Dcrivats des 5-Fluoruracils setzt man nach Beendigung der Umsetzung dem Reaktionsgemisch wäßriges Äthanol zu und rührt zwei Stunden. Der ausgefallene Niederschlag wird, abgesaugt, mit Äthanol ausgewaschen und aus Chloroform umkristallisiert.

Falls das Quecksilberderivat des 5-Fluor-uracils in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden, destilliert man das Lösungsmittel nach Abschluß der Reaktion im Vakuum bei möglichst tiefer Temperatur ab, gibt trockenes Aceton zu und dampft dieses gleichfalls im Vakuum ab; der Rückstand kristallisiert leicht, wird sodann abgesogen, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Im Falle der Bis-(trimethylsilyl)-Derivate der 5-substituierten Uracile unterscheidet sich die Anwendung des Verfahrens in einem Lösungsmittel nicht von dem ohne Lösungsmittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine geringe Toxizität aus und sind als Virusmittel besonders aber als Cytostatica verwendbar.

Das Natriumsalz des 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil (Florafur) hat in etwa die gleiche oder sogar eine bessere cytostatische Wirkung als das bekannte 5-Fluoruracii, zugleich ist es aber fast 6mal weniger toxisch und hat geringere Nebenwirkungen (vgl. Cancer, Bd. 30 [1972], S. 390, und Neoplasma, Bd. 19 [1972], S. 347).

Zur Herstellung von für Injektionen dienenden Salzlösungen führt man die Salzbildung bei Anwendung wäßriger Lösungen von Alkalien oder Alkalimetallsalzen schwacher Säuren unter aseptischen Bedingungen durch. Ein Vorteil der Alkalimetallsalze gegenüber den Ausgangsverbindungcn ist ihre gute Wasscrlöslichkcit; so wird das Natriumsalz von 5-Fluor-1-(2-tetrahydrofu-

ryl)-uracil als 5%ige wäßrige Lösung für intravenöse Injektionen verwendet.

Nötigenfalls können die Alkalimetallsalze in kristalliner Form durch Eindampfen der Lösungen im Vakuum unter milden Bedingungen, vor allem bei möglichst niedrigen Temperaturen, isoliert werden.

Beispiel 1

Ein aus 32,37 g (0,1 Mol) S-Fluoruracilquecksilber, 100 ml Dimethylformamid und 50 ml Toluol bestehendes Gemisch wird kräftig gerührt und durch azeotropes Abdestillieren des Toluols getrocknet. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch in einem Strom von trockenem Stickstoff auf -4O⁰C und gibt unter kräftigem Rühren allmählich eine gekühlte Lösung von 21,3g (0,2 Mol) 2-Chlortetrahydrofuran in 20 ml trockenem Dimethylformamid zu. Hierbei wird die Temperatur im Bereich von -20 bis -30° C gehalten.

Nach Beendigung der Umsetzung, die an der völligen Auflösung des eingesetzten 5-Fluoruracilquecksilbers erkennbar ist, d. h. nach 3 bis 4 h, dampft man 60 bis 80 ml Lösungsmittel im Vakuum bei einer Heizbadtemperatur von höchstens 35⁰C ab, fügt 50 bis 70 ml trockenes Aceton zu und destilliert dieses gleichfalls im Vakuum ab. Der leicht kristallisierende Rückstand wird abgesaugt, dreimal mit je 10 ml Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man gewinnt 12,2 g eines weißen kristallinen Produktes. F. 160 bis 162° C. Durch Aufarbeitung der Mutterlauge läßt sich zusätzlich noch 3,0 g Substanz gewinnen.

Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 14,3 g (75% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-Fluoruracilquecksilber). F. 164,5 bis 165,5°C.
Analyse: gef.

C 4834%, H 4,73%, N 14,27%;

ber. f. C₈H₉O₃N₂F:

C 47,99%, H 4,50%, N 14,00%.

Beispiel 2

13 g (0,1 Mol) 5-Fluoruracil und 21,7 g (0,2 Mol) Trimethylchlorsilan rührt man in Gegenwart von 20,2 g (0,2 Mol) Triäthylamin in 300 m! trockenem Toluol 7 h bei Zimmertemperatur. Das ausfallende Hydrochlorid des Triäthylamins wird in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff abgesaugt und mit Toluol gewäsclun. Das Filtrat konzentriert man durch Abdestillieren des größten Teils des Toluols im Vakuum. Die zurückbleibende Lösung wird in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff auf -30°C abgekühlt und unter kräftigem Rühren mit 10,6 g (0,1 Mol) 2-Chlortetrahydrofuran versetzt. Dann rührt man noch 2 h unter allmählicher Erhöhung der Temperatur auf Raumtemperatur, läßt hierauf 20 ml wäßrigen Äthanol einfließen und rührt noch 2 h. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit 20 ml Äthanol gewaschen und aus 80 ml Chloroform umkristallisiert. 2,6 g 5-Fluoruracil (20% der Theorie) bleiben als in Chloroform unlöslicher Niederschlag zurück. Aus der Lösung gewinnt man 10 g des gewünschten Produkts, welches mit dem von Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 3

13 g (0,1 Mol) 5-Fluoruracil, 1 ml Trimethylchlorsilan und 60 ml Hexamethyldisilazan erhitzt man 4 h bei einer Temperatur von 150 bis 170° C. Das überschüssige Hexamethyldisilazan zieht man in einem Vakuum von 1,33 mbar ab (Heizbadtemperatur höchstens 50 bis 6O⁰C). Der ölige Rückstand wird in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff auf -30° C gekühlt und unter kräftigem Rühren mit 10,6 g (0,1 Mol) 2-Chlortetrahydrofuran versetzt. Dann rührt man noch 2 h unter allmähliche Erhöhung der Temperatur auf Raumtemperatur. Hierauf gibt man 20 ml wäßrigen Äthanol zu, rührt noch 2 h, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit 20 ml Äthanol und extrahiert mit 100 ml eines Gemisches von Chloroform und Äthyläther (3 :1); 2,0 g 5-Fluoruracil (15% der Theorie) bleiben in Form eines in dem Chioroform-Äthergemisches unlöslichen Rückstandes zurück. Aus der Lösung erhält man 13,0 g (65% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-Fluoruracil) des gemäß den Beispielen 1 und 2 gewonnenen Uracils.

Beispiel 4
(Kaliumsalz)

Man löst 14 g (0,25 Mol) Kaliumhydroxid in 1 I destilliertem Wasser und gibt bei 40° C 50 g (0,25 Mol) 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil zu; dann rührt man bis zur völligen Auflösung des Uracils und filtriert. Beim Arbeiten unter aseptischen Bedingungen erhält man eine zur Ampullierung geeignete Lösung des Kaliumsalzes.

Beispiel 5
(Natriumsalz)

(a) Unter aseptischen Bedingungen löst man 23 g (0,27 Mol) Natriumbicarbonat in 1 1 destilliertem Wasser, erwärmt die Lösung auf 40° C und gibt unter Rühren 50 g (0,25 Mol) 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil zu. Dann rührt man bis zur vollständigen Auflösung des Uracils und filtriert die Lösung durch ein bakteriendichtes Filter. Man erhält eine zur Ampulierung geeignete Lösung des Natriumsalzes.

(b) 5 g (0,025 Mol) 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil löst man unter Rühren und Erhitzen in 50 ml absolutem Äthanol und läßt eine Lösung von Natriumäthylat, die aus 0,57 g (0,025 g-atom) Natrium und 15 ml absolutem Äthanol bereitet war, einlaufen.

Die erhaltene Lösung wird im Vakuum bei einer Temperatur von 20 bis 25°C eingedampft; hierbei scheidet sich das Natriumsalz als Niederschlag ab. Das Salz wird abgesaugt, mit 10 ml absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 20 bis 25° C getrocknet. Die Ausbeute an Natriumsalz 5,5 g (90% der Theorie).
Analyse: gef.

C 42,90%, H 3,52%, N 21,73%;
ber. f. C₈H₈O₃N₂FNa:

C43,05%, H 3,61%, N 21,51%.

Claims

Patentansprüche:
1,5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil der Formel

sowie dessen Alkalimetallsalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-l-(2-tetrahydirofury!)-uracil, dadurch gekennzeichnet, .Ό daß man in an sich bekannter Weise die Quecksilber- oder Bis-(trimethylsilyi)-Derivate von 5-Fluoruracil mit 2-Chlor-tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -60und +40°Cumsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von -30 bis -20⁰C durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, da3 man die Reaktion in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Quecksilberderivate von 5-Fluoruracii in Dimethylformamid durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Bis-(trimethylsilyl)-Derivate von 5-Fluor-uracil in Toluol durchführt.
7. Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen von 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach einem der Ansprüche 2 bis 5 erhaltene Verbindung mit wäßrigen Lösungen von Alkalimetallhydroxiden oder Alkalimetallsalzen schwacher Säuren oder mit alkoholischen Lösungen von Alkalimetallalkoholäten umsetzt.
8. Arzneimittel, enthaltend 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil oder dessen Alkalisalze, neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.