Verfahren zur Herstellung von N1-(2'Tetrahydrofuryl)- und N1-(2'Tetrahydropyranyl)-Derivaten
5-substituierter Urazile und deren Alkalimetallsalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N1-(2'-Te.trahydrofuryl)- und N-(2'-Tetrahy- dropyranyl)-derivaten 5-substituierter Uralzile der Formel
EMI1.1
worin R einen Methyl- oder Trihalogenmethylrest oder ein Halogenatom und R' den a-Tetrahydrofuryl- oder a-Tetrahydropyranylrest bedeuten, und deren Alkalimetallsalzen.
Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der oben angeführten Formel, bei denen das Radikal R' Tetrahydropyranyl und das Radikal R einen Methylrest, Brom oder Jod bedeutet und das auf der Umsetzung von 2,4-Dialkoxyderivaten 5-substituierter Pyrimidine mit 2-Chlortetrnhydropyran beruht.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass die Quecksilber- oder Bis(trimethZylsilyl)derivate der 5-substituierten Urazile mit 2-Chlortetrahydrofuran oder 2-Chlortetrahydropyran bei einer Temperatur von -60 bis +400 C behandeit werden.
Es ist zweckmässig die Umsetzung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel vorzunehmen.
Bei Einsatz von Quecksilberderivaten 5-substituier- ter Urazile wird als Lösungsmittel vorzugsweise Dime- thylformamid und bei Einsatz von Bis(trimethylsilyl)- derivaten 5-substlituierter Urazile vorzugsweise Toluol verwendet.
Im Falle der Verwendung der vorgenannten Lösungsmittel wird die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von -20 bis-30 C durchgeführt.
Zur Herstellung von Alkalimetallsalzen der Derivate 5-substituierter Urazile werden die letzteren mit einer wässrigen Lösung von Alkalimetallsalzen schwacher Säuren oder mit einer alkoholischen Lösung von Alkalimetallalkoholaten behandelt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wurden folgende neue chemische Verbindungen gewonnen:
N1-(2'-Tetrahydrofuryl)derivate 5-substituierter Urazile der Formel:
EMI1.2
worin R einen Methyl- oder Trihalogenmethylrest oder ein Halogenatom bedeutet,
N1-(2'-Tetrahydropyranyl)derivate 5-substituierter Urazile der Formel:
EMI1.3
worin R einen Trihalogenmethylrest, ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, sowie Alkalimetallsalze der genannten Verbindungen.
Untersuchungen ergaben, dass die gewonnenen neuen Verbindungen, sowie ihre Salze als zytostatische und Antivirenpräparate verwendet werden können.
Das Verfahren zur Herstellung von Derivaten 5-substituierter Urazile der genannten Formeln kommt wie folgt zur Anwendung.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Quecksilber- und Bis (trimethylsilyl) derivate der 5-substituier- ten Urazile werden in einem Strom von trockenem Stickstoff gekühlt und unter kräftigem Rühren mit 2-Chiortetrahydirofuran oder 2-Chlortetrahlydropyran versetzt. Hierbei können die durch Silylieren der 5-substituie.rten Urazile gewonnenen Bis(trimethyisi- lylderivate sowohl in reiner Form, als auch in Form von ungereinigten öligen Produkten verwendet werden.
Anschliessend wird noch 3 bis 4 Stunden gerührt, wäh- rend deren man die Temperatur allmählich auf Raum temperatur erhöht. Die Durchführungstemperatur des Prozesses hängt von der Reaktionsfähigkeit des als Ausgangsverbindung eingesetzten Derivats des 5-sub stituierten Urazils ab. Bei zu tiefen Temperaturen sinkt die Reaktionsgeschwindigkeit stark ab, bei zu hohen erfolgt die Zersetzung des Ausgangs-2-Chlortetrahy- drofurans bzw. 2-Chlortetrahydropyrans.
Bei Einsatz der Quecksilberderivate der 5-substitu- ierten Urazile gibt man nach Abschluss der Reaktion Äthanol in das Reaktionsgemisch, erwärmt es auf 25 bis 300 C, lässt Schwefelwasserstoff zur Ausfällung des Quecksilbersulfides hindurchströmen, filtriert den ent standenen Niederschlag ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert den erhaltenen trockenen Rückstand aus Chloroform um.
Bei Einsatz der Bis(trimethylsilyl)derivate der 5-substituierten Urazile gibt man nach Abschluss der Reaktion wässrigen Äthanol in das. Reaktionsgemisch und rührt zwei Stunden. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Äthanol ausgewaschen und aus Chloroform umkristallisiert.
Es ist zweckmässig, die Behandlung der Derivate der 5-substituierten Urazile im Medium eines wasserfreien organischen Lösungsmfttels vorzunehmen.
Im Falle der Quecksilberderivate der 5-substituierten Urazile destilliert man das Lösungsmittel nach Abschluss der Reaktion im Vakuum bei möglichst tiefer Temperatur ab, gibt trockenes Azeton hinzu und zieht es gleichfalls im Vakuum ab. Der Rückstand kristalls siert leicht, wird sodann abgesogen, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet.
Im Falle der Bis(trimethylsilyl)derivate der 5-substituierten Urazile unterscheidet sich die Anwendung des Verfahrens nicht von dem ohne Lösungsmittel.
Zur Gewinnung der Alkalimetallsalze der Nl-(2'-Tetrahydrofuryl)- und N1-(2'-Tetrahydropyra- nyl)derivate der 5 sub.stituierten Urazile werden die letzteren mit wässriger Alkalilösung, wässriger Lösung von Alkalimetallsalzen schwacher Säuren oder alkoholischer Lösung von AlLalimetallalkoholaten behandelt.
Hienbei erhält man Lösungen der vorgenannten Salze.
Zur Herstellung von Salzlösungen, die sich für In sektionen eignen, führt man den Prozess unter aseptisehen Bedingungen durch, (falls man für die Reaktion wässrige Alkalilösungen oder Lösungen von Alkalime tailsalzen schwacher Säuren verwendet).
Nötigenfalls können die Alkalimetallsalze der Nl-(2'-Tetrahydrofuryl)- und N-(2'-Tetrahlydropyra- nyl)derivate der 5-substituierten Urazile aus den ge nannten Lösungen in kristailiner Form durch Eindampfen der Lösungen in Vakuum unter milden Bedi zungen bei möglichst niedriger Temperatur isoliert werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren ge wonneren Stoffe weisen eine stark ausgeprägte zytostatische Wirksamkeit auf und zeichnen sich durch geringe Toxizität aus.
So übt das N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5-fluorurazil eine hemmende Wirkung auf Sarkom 180 und auf Walker-Karzinosarkom aus. Zu gleicher Zeit ist es fast 6 mal weniger toxisch als 5-Fluorurazil. Die akute Toxizität wurde an Mäusen von 18 bis 20 g Masse bei einmaliger intraperitonealer Verabreichung des Präparats bestimmt. Die mittlere letale Dosis (LD50), ermittelt mit Hilfe des Tests nach Lichtfieid und Wilcoxon, betrug 750 mg/kg gegenüber 130 mg/kg für Fluorurazil.
Ein Vorteil der Alkalimetallsalze der N,-(2'-Tetra- hydrofuryl)- und N1-(2'-Tetrahydropyranyl)derivate der 5-substituierten Urazile gegenüber den basischen Verbindungen ist ihre gute Wasserlöslichkeit. So wird das Natriumsalz des N1-(2'-Furanidyl)-5-fluorurazils als 5 %ige wässrige Lösung für intravenöse Injektionen verwendet.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung seien folgende Beispiele für die Herstellung von N-(2'-Tetrahydrofuryl)- und Nl-(2'-Tetrahydropyra- nyl)derivaten 5-substituierter Urazile und deren Alkald- metallsalzen angeführt.
Beispiel I
Das Reaktionsgemisch, bestehend aus. 32,87 g (0,1 Mol) 5-Fluorurazilquecksilber, 100 mi Dimethyl- formamid und 50 ml Toluol, wird kräftig gerührt und durch azetrope Abdestillation des Toluols getrocknet Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch in einen Strom von trockenem Stickstoff auf -40 und gibt unter kräftigem Rühren allmählich eine gekühlte Lösung von 21,3 g (0,2 Mol) 2-Chiortetrahydrofuran in 20 ml trockenem Diemthylformamid hinzu. Hierbei wird die Temperatur auf -20 bis -30 C gehalten.
Nach Abschluss. der Reaktion, den man an der völligen Auflösung des eingesetzten 5-Fluorurazilquecksilbers erkennt, d. h. nach 3 bis 4 Stunden zieht man 60-80 ml Lösungsmittel im Vakuum bei Heizbadtemperatur von höchstens 35 C ab, fügt 50 bis 70 mm trockenes Azeton hinzu und destilliert es gleichfalls im Vakuum ab. Der leicht kristallisierende Rückstand wird abgesaugt, mit drei Portionen Äthanol zu je 10 mi gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhält 12,2 g N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5-fluor- urazil in Form einer weissen kristallinen Substanz, Schmp. 160-162 C. Durch Aufarbeitung der Mutterlauge lässt sich noch zusätzlich 3,0 g Substanz gewinnen. Die Ausbeute des Endproduktes beträgt 75 % der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-Fluorurazil- quecksilber.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 14,3 g N1-(2'-Tetrahydrofuryl-5-fluorurazil, Schmp.
164-165 C.
Gefunden: C 48,34; H 4,73; N 14,27%.
C8H9O5N2F.
Berechnet: C 47,99; H 4,50; N 14,00%.
Beispiel 2
Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Ausgehend von 34,51 g (0,1 Mol') 5-Chlorurazilquecksilber und 21,3 g (0,2 Mol) 2-Chlortetrahydrofu- ran, erhält man bei einer Temperatur von -20 bis -15 C 17,3 g (80 o/o der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-Chlorurazilquecksilber) N-(2'-Tetrahydrofu- ryl)-5-chiorurazil als weisse kristalline Substanz. Das Endprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, Schmp. 198 C (zers.).
Gefunden: C 44,25; H 4,31; N 13,67%.
C8H9O3N2Cl.
Berechnet: C 44,40; H 4,14; N 12,93 /o.
Beispiel 3
Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Ausgehend von 38,96 g (0,1 Mol) 5-Bromurazilquecksilber und 21,3 g (0,2 Mol) 2-Chlortetrahydrofu- ran, erhält man bei einer Temperatur von -25 bis -20 C 15,7 g (60 % der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-Bromurazilquecksilber) N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5-bromurazil als weisse kristalline Substanz. Das Endprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, Schmp. 196 C (zers.).
Gefunden: C 36,10; H 3,68; N 11,110/0.
C8H9O3N2Br.
Berechnet: C 36,76; H 3,44; N 10,73 io.
Beispiel 4
Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Ausgehend von 43,7 g (0,1 Mol) 5-Jodurazilqueck- silber und 21,3 g (0,2 Mol) 2-Chllortetrahydrofuran e.rhält man bei einer Temperatur von -25 bis -15 C 17,6 g (65 o/o der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-Jodurazilquecksilber) N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5ojdurazil als leicht gelbstichige kristalline Substanz.
Das Endprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, Schmp. 1740 C (zers.).
Gefunden: C 31,00; H 3,27; N 9,41 0/o.
C8H9O3N2J.
Berechnet: C 31,15; H 2,92; N 9,25%.
Beispiel 5
Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Ausgehend von 32,5 g (0,1 Mol.) 5-Methylurazil- quecksilber und 21,3 g (0,2 Mol) 2-Chlortetrahydrofuran erhält man bei einer Temperatur von 0 bis +100 C nach Abdestillieren des Dimethylformamids 15,2 g kristallines Produkt. Das gewonnene Produkt löst man in Äthanol und lässt bei einer Temperatur von ungefähr 300 C Schwefelwasserstoff zur Ausfällung der Beimen- gungen von Quecksilberchlorid hindurchströmen. Der abgeschiedene Niederschlag von Quecksilbersulfid wird abgesaugt und mit Äthanol ausgewaschen. Die äthan lische Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Chloroform umkristalli- siert.
Man erhält 9,4 g (48 % der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-Methylurazilquecksilber) N1-(2' Tetrahydrofuryl)-5-methylurazil als weisse kristalline Substanz, Schmp. 176,6 bis 1780 C.
Gefunden: C 55,40; H 6,30; N 14,71%.
C9H12O3N2.
Berechnet: C 55,09; H 6,17; N 14,28 0/o.
Beispiel 6
Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Ausgehend von 18,0 g (0,1 Mol) 5-Trifluormethyl- uraziiquecksilber und 21,3 g (0,2 Mol) 2-Chlortetrahydrofuran erhält man bei einer Temperatur von -30 bis -25 C 17,5 g (70% der Theorie) N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5-trifluormethylurazil als weisse kristalline Stub- stanz. Das Endprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, Schmp. 182-184 C (zers.).
Gefunden: C 43,31; H 3,78; N 10,95%.
C9H9O3N2F3.
Berechnet: C 43,20; H 3,36; N 11,200/o.
Beispiel 7
Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Ausgehend von 32,87 g (0.1 Mol) 5-Fluorurazilquecksilber und 24,81 g (0,2 Mol) 2-Chilortetrahydro- pyran erhält man bei einer Temperatur von -25 bis -20 C 15,4 g (72 % der Theorie) N1-(2'-Tetrahydro pyranyl)-5-fluorurazii als weisse kristalline Substanz.
Das Endprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, Schmp. 170-172 C (zers.).
Gefunden: C 50,12; H 5,10; N 13,21 %.
C9HttOSN2F.
Berechnet: C 50,46; H 5,18; N 13,08 /o.
Beispiel 8
13 g (0,1 Mol) 5-Fluorurazil und 21,7 g (0,2 Mol) Trimethylchlorsilan rührt man in Gegenwart von 20,2 g (0,2 Mol) Triäthylamin in 300 ml trockenem Toluol 7 Stunden bei Zimmertemperatur. Das ausfallende Hydrochlorid des Triäthylamins saugt man in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff ab und wäscht mit Toluoyl. Die Lösung in Toluol konzentriert man durch Abdestillieren des gröbsten Teils des Toluols im Vakuum. Die zurückbleibende Lösung kühlt man in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff auf -30 C und gibt unter kräftigem Rühren 10,6 g (0,1 Mol) 2-Chlortetrahydrofuran hinzu. Dann rührt man noch 2 Stunden während man die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur bringt.
Hierauf lässt man 20 ml wässriges Äthanol einfliessen und rührt noch 2 Stunden. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit 20 ml Äthanol gewaschen und aus 80 ml Chloroform umkristallisiert. 2,6 g 5-Fluorurazil (20 % der Theorie) bleibt als in Chloroform unlöslicher Niederschlag zurück. Aus der Lösung gewinnt man 10 g N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5-fluorurazil als eine weisse kristalline Substanz, Schmp. 164-165 C.
Gefunden: C 48,25; H 4,62; N 14,15 %.
C8H9O3N2F.
Berechnet: C 47,99; H 4,15; N 14,00%.
Beispiel 9
13 g (0,1 Mol) 5-Fluorurazil, 1 ml Trimethylchlor- sinal und 60 ml Hexamethyldisilazan erhitzt man 4 Stunden bei einer Temperatur von 150-170 C. Das überschüssige Hexamethyldisilazan zieht man im Vakuum bei 1 Torr Druck ab (Heizbadtemperatur höchstens 50 bis 600 C > . Der ölige Rückstand wird in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff auf -30 C gekühlt und bei kräftigem Rühren mit 10,6 g (0,1 Mol) 2-Chlort(etfahydrofuran versetzt. Dann rührt man noch 2 Stunden, während deren inan die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur bringt.
Danach gibt man 20 ml wässriges Äthanol hinzu und kristallisiert aus 100 ml Gemisch von Chloroform und Äthyläther (3:1) um. 2,0 g 5-Fluorurazil (15% der Theorie) bleibt in Form eines in dem Chloroform-Athergemisch unlöslichen Niederschlags zurück. Aus der Lösung erhält man 13,0 g N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5-fluorurazil (65 % der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-Fluorurazil) als weisse kristalline Substanz, Schmp. 164,5-165,5 C.
Gefunden: C 48,00; H 4,40; N 14,20 Oio.
C8H9O3N2F.
Berechnet: C 47,99; H 4,50; N 14,00%.
Beispiel 10
14 g (0,25 Mol) Kaliumhydroxid löst man in 1000 ml destilliertem Wasser und gibt bei 40 C 50 g (0,25 Mol) N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5-fluorurazil hinzu; dann rührt man bis zur völligen Auflösung des Präparats und filtriert. Bei Vornahme der Arbeit in aseptischen Verhältnissen erhält man eine zur Ampullierung geeignete Lösung des N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5-fluorurazil-Kaliumsalzes.
Beispiel 11
In aseptischen Verhältnissen löst man 23 g (0,27 Mol) Natriumhydrogenkarbonat in 1000 ml destilliertem Wasser, erwärmt die Lösung auf 40 C und gibt unter Rühren 50 g (0,25 Mol) N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5-fluorurazil hinzu. Dann rührt man bis zur vollständigen Auflösung des Präparats. Anschliessend filtriert man die Lösung durch ein bakteriendichtes Filter.
Man erhält eine zur Ampullierung geeignete Lösung des N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5-fluorurazil Natriumsalzes.
Beispiel 12
5 g (0,025 Mol) N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-6-fluorurazil löst man unter Rühren und Erhitzen in 50 ml absolutem Äthanol und läst eine Lösung von Natrium äthylat aus 0,57 g (0,025 g-atom) Natrium in 15 ml absolutem Äthanol einlaufen.
Die erhaltene Lösung wird im Vakuum bei Temperatur von 20 bis 25 C eingedampft; hierbei scheidet sich das N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5-fluorurazil-Natriumsalz als Niederschlag ab. Das Salz wird abgesaugt, mit 10 mi absolutem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 20 bis 25 C getrocknet. Die Ausbeute an N1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5-fluorurazil-Natriumsalz beträgt 5,5 g (90 % der Theorie).
Gefunden: C 42,90; H 3,52; N 21,73 /o.
CsH8OsN2FNa.
Berechnet: C 43,05; H 3,61; N 21,51 0/0.