FI71560C - Foerfarande foer framstaellning av nya analgetiska, antiflogistiska och antipyretiska 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo -/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-oner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya analgetiska, antiflogistiska och antipyretiska 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo -/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI71560C FI71560C FI821992A FI821992A FI71560C FI 71560 C FI71560 C FI 71560C FI 821992 A FI821992 A FI 821992A FI 821992 A FI821992 A FI 821992A FI 71560 C FI71560 C FI 71560C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl group
- carbon atoms
- general formula
- pyrido
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
71560
Menetelmä uusien analgeettisesti, antiflogistisesti ja anti-pyreettisesti vaikuttavien 1,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo-[4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]diatsepin-10-onien valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya analgetiska, antiflogis-tiska och antipyretiska l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-e]-pyrido[3,2-bl [1,4]diazepi n-10-oner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia analgeetti-sesti, antiflogistisesti ja antipyreettisesti vaikuttavia yleiskaavan I mukaisia l,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo[4,3-e]-pyrido[3,2-b][1,4]diatsepin-10-oneja
Ri O i It
N — C
10 iN| 4 U> «4 R3 jossa on vetyatomi tai 1-6 hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä, R3 on vetyatomi tai 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä ja R4 on vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä.
Parhaina pidetään sellaisia yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa 71560 2 k.
Rx on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyvli-, isopropyyli-, n-butyyli- tai isobutyyliryhmä, R2 on metyyliryhmä, R-j on vetyatomi tai metyyliryhmä -ja R4 on vetyatomi tai metyyliryhmä.
Yleiskaavan I mukaisesti yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti:
Halogeenivetyä lohkaisten syklisoidaan yleiskaavan II mukainen N-(2-halogeeni-3-pyridinyyli)-4-amino-lH-pyratsolo-5- karboksamidi ocV - I H5 % jossa RX, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja
Hai on halogeeniatomi kuten kloori, bromi tai jodi, parhaiten klooriatomi,
Svklisointi suoritetaan orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 80 ja 200°C, parhaiten välillä 100 ja 150°C. Liuottimiksi sopivat erityisesti korkealla kiehuvat liuottimet kuten sulfolaa-ni tai 1,2,4-triklooribentseeni. Svklosointireaktion kannalta on edullista lisätä katalyyttinen määrä mineraalihappoa kuten rikkihappoa, kloorivety- tai fosforihappoa.
Jos keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on vetyatomi, niin ( 3 71560 tämä voidaan muuntaa alkyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rj on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä, tai jos saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä ja R4 on vetyatomi, niin tämä voidaan muuntaa alkyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on 1-6 hiiliatominen alkyyliryhmä ja R4 on 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, tai jos saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja R4 tarkoittavat kumpikin vetyatomia, niin tämä voidaan muuntaa alkyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ ja R4 tarkoittavat kulloinkin 1-4 hiiliatomista alkyyliryhmää.
Alkylointi tapahtuu esimerkiksi käyttämällä dialkyylisulfaatteja tai alkyylihalogenideja, parhaiten alkyylijodideja, kun mukana on metallointiainetta kuten natriumamidia tai natriumhvdridiä, ja sopivaa liuotinta.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet saadaan seuraavaa tietä: Yleiskaavan III mukainen 3-amino-2-halogeeni-pyridiini
E
i1 a® .(lii)
Haa 4 71560 jossa ja Hal tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen 4-nitro-lH-pyratsolo-5-karboksyylihapon kanssa » HOOC--H-Ej JT' 2 ·(ΙΤ)
T
*5 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, joko tionyylikloridin avulla sopivassa liuottimessa kuten dioksaanissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa lämpötiloissa välillä 60 ja 90°C tai fosforioksikloridin ja orgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin kanssa sopivassa liuottimessa kuten tolueenissa tai dioksaanissa, lämpötiloissa välillä 80 ja 130°C.
Tällöin saatu yleiskaavan V mukainen N-(2-halogeeni-3-pyridinvvli) -4-nitro-lH-pyratsoli-5-karboksamidi ί1 » CX" °TTE2 ·(τ) 5 71560 pelkistetään tämän jälkeen yleiskaavan II mukaiseksi lähtöyhdisteeksi. Nitroryhmän pelkistäminen aminoryhmäksi tapahtuu esimerkiksi siten, että yleiskaavan V mukainen yhdiste hvdra-taan sopivassa liuottimessa kuten esimerkiksi dioksaanissa, metanolissa tai etanolissa tavanomaisten hydrauskatalyyttien, parhaiten Raney-nikkelin läsnäollessa ja lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C ja vetypaineessa välillä 1 ja 200 baaria.
yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on erittäin hyviä farmagolo-gisia ominaisuuksia, erityisesti erittäin hyvä analgeettinen, an-tiflogistinen ja antipvreettinen vaikutus; joillakin yhdisteillä on sitäpaitsi positiivinen inotrooppinen, diureettinen ja/tai spasmolyyttinen, sedatiivinen, lihaksia relaksoiva ja ankslyytti-nen vaikutus. Sitäpaitsi yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rl - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on vetyatomi, ovat arvokkaita välituotteita, esimerkiksi valmistettaessa edellisen y yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä ja/tai R^ on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliryhmä.
Esimerkiksi tutkittiin seuraavien yhdisteiden 1.3- dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo/4,3-e/pyr ido-/3,2-b/
/l,4/diatsepin-10-oni = A
1.4.9.10- tetrahydro-l,3,9-tr imetyyli-pyratsolo/4,3-e/-pyr ido
/3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni = B
1.3- dimetyyli-9-etyyli-1,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo-/4,3-e/
pyrido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni = C
1.4.9.10- tetrahvdro-l,3,4,9-tetrametyyli-pyratsolo/4,3-e/pvr ido /3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni = d
9-etyyli-l,4,9,10-tetrahydro-l,3,4-trimetyyli-pyratsolo/4,3-e/ pyrido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni = E
6 71560
9-(n-butyyli)-1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo-/4,3-e/ pyrido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni = F
analgeettista vaikutusta rottien tulehduskipuja vastaan, hiirten lämpökipuja vastaan ja yhdisteiden akuuttia toksisuutta hiirillä.
Metodiikka 1) Vaikutus tulehduskipuja vastaan rotilla
Tutkiminen suoritettiin RANDALL-SELITTO:n koejärjestelyjen (Arch, int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)) mukaisesti uroshiirillä, joiden paino oli välillä 100 ja 130 g. Tulehduskipu laukaistiin injektoimalla jalkapohjanalaisesti 0,1 ml suspensiota, joka sisälsi 1,12 g kuivahiivaa 18,9 ml:ssa 5,5 %:tista glukoosiliuosta.
Tutkittavat yhdisteet annettiin mahaletkun kautta hierteenä 1 %:tisessa metyyliselluloosassa 90 min. flogistikan antamisen jälkeen, so. 90 min. ennen kipuaaltojen määrittämistä.
Tutkittavien aineiden eri annoksilla saaduista kipuaalloista laskettiin LINPER:n lineaarisella regressioanalyysillä (Statistische Methoden, 4. painos, sivut 148 - 162, Birkhäuser Basel 1964) ED^q sinä annoksena, joka alensi kipuaaltoia 50 %.
2) Vaikutus lämpökipua vastaan hiirillä Käytettiin Chenin ja Beckmanin menetelmän (Science 113, 631 (1951)) muunnelmaa. Kuumien levyjen pintalämpötila oli 52oC*
Uroshiiret saivat tutkittavaa ainetta mahaletkun kautta hierteenä 1 %:tisessa metyyliselluloosassa.
Tutkittavien aineiden eri annosten aiheuttamista, väistöreaktion alkuun kuluvan ajan pidentymisestä (reaktioaika) laskettiin 7 71560
Linderin (kts.edellä) lineaarisella regressioanalyysillä EDioo sinä annoksena, joka kaksinkertaisti käsittelyä edeltävän primäärisen reaktioajan.
Akuutti toksisuusuus hiirillä
Kumpaakin sukupuolta (1:1) oleville hiirille annettiin mahaletkun kautta tutkittavia aineita hierteenä 1 %:tisessa metyyliselluloo-sassa (0,2 ml/10 g).
Niiden eläinten prosentuaalisesta määrästä, jotka kuolivat eri annoksilla 14 päivän sisällä, laskettiin mikäli mahdollista LDcjq_ arvo Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelmällä (J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 (1949)) .
Tulokset Näissä tutkimuksissa saadut tulokset on koottu seuraaviin taulukoihin.
Toksittomalla annostusalueella on tutkituilla yhdisteillä erittäin hyviä analgeettisia ominaisuuksia.
Taulukko 1
Vaikutus tulehduskipuja vastaan rotilla RANDALL-SELITTOsn koejärjestelyssä 90 min. oraalisen antamisen jälkeen: k 71560 8
Yhdiste ED^q /m9/kp/ A 26 B 11 C 28 D 7,4 E 5,9 F_139_
Taulukko 2
Vaikutus lämpökipuun hiirillä (hot-plate-Technid) 30-120 min. oraalisen antamisen jälkeen:
Yhdiste EDioo /mg/kg/ A 15 B 30 C 28 F_87_
Taulukko 3
Akuutti toksisuus hiirillä oraalisen antamisen jälkeen.
Yhdiste LD50 /mcJ/kg/ A 152 B 175 C 171 D 225 E 202 F_____> 1 000 *)__ *) 1000mg/kg annoksella 8 eläimestä kuoli 1 9 71560
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet käytettäväksi lääkeaineina, joilla on analgeettisia, antiflogistisia ja antipyreettisia ominaisuuksia. Tätä varten voidaan uudet yhdisteet, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kuten N-butvyli-skopolaminium-bromidin, kodeiinifosfaatin, amobarbitaalin, asetyylisalisyylihapon ja/tai kofeiinin kanssa työstää tavanomisiksi galeenisiksi valmistemuodoiksi kuten tableteiksi, lääkerakeiksi tai puikoiksi. Lääkeaineyksikön annostus on tällöin 10 - 200 mg, parhaiten 50 - 100 mg ja päiväannostus 30 - 600 mg, parhaiten 150 - 300 mg tehoainetta.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: Lähtötuotteiden valmistus :
Esimerkki A
N-(2-kloori-3-pyridinvyli)-l,3-dimetyyli-4-nitro-lH-oyratsolo-5-karboksamidi a) 0,72 ml tionyylikloridia lisättiin tipottain huoneenlämpötilan suspensioon, joka sisälsi 1,85 mg (0,01 moolia) 1,3-dimetyyli-4-nitro-lH-pyratsolo-5-karboksyylihappoa 2 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia, ja sekoitettiin 20 min.
60°C:ssa. Muodostuneeseen liuokseen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 1,28 g (0,01 moolia) 2-kloori-3-aminopyridiiniä 2 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia. Kuumennettiin 45 min.
70°C:ssa ja kaadettiin sen jälkeen jäiden päälle. Eronneet valkoiset kiteet erotettiin imulla, pestiin vedellä, sekoitettiin laimean natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa ja erotettiin imulla. Kuivaamisen jälkeen saatiin 2,3 g (78 % teoreettisesta) haluttua happoamidia, sulamispiste 183 - 185°C.
10 71 560 b) Sama yhdiste saatiin myös seuraavalla tavalla:
Liuokseen, joka sisälsi 1,85 g (0,01 moolia) 1,3-dimetyyli-4-nitro-lH-pyratsolo-5-karboksyylihappoa, 1,28 g (0,01 moolia) 2-kloori-3-aminopyridiiniä ja 1,7 ml (0,01 moolia) trietyvliamiinia 25 ml:ssa tolueenia, lisättiin 60 min:n aikana tipottain ja samalla refluksoiden liuos, joka sisälsi 0,52 ml fosforioksiklori-dia 5 mlrssa tolueenia. Sekoitettiin 90 min. 100°C:ssa, jäähdytettiin ja lisättiin 5 ml vettä. Kiteinen sakka erotettiin imulla, sekoitettiin laimean natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, erotettiin imulla ja pestiin vedellä. Saatiin 1,8 g (60 % teoreettisesta) haluttua happoamidia, sulamispiste 183 - 185°C.
Esimerkki B
4-amino-N-(2-kloor i-pyr id invyli)-1,3-dimetvvli-lH-pyratsolo-5-karboksamidi 2,0 g (0,0068 moolia) N-(2-kloori-3-pyridinvvli)-l,3-dimetyyli-4-nitro-lH-pyratsolo-5-karboksamidia 30 ml:ssa dioksaania hydrat-tiin 70°C:ssa ja 30 baarin paineessa käyttämällä katalyyttinä 0,7 g Raney-nikkeliä. Vedyn kulutuksen lakattua katalyytti erotettiin suodattamalla ja dioksaani tislattiin pois tyhjiössä. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen n-propanolista. Saatiin 1,3 g (82 % teoreettisesta) haluttua aminoyhdistettä, sulamispiste 196 - 198°C.
Esimerkki C
N-(2-kloori-3-pyridinyyli)-4-(metvyliamino)-N,1,3-trimetyvli-lH-pyratsolo-5-karboksamidi
Seosta, joka sisälsi 40,8 g (0,091 moolia) N-(2-kloori-3-pyridinyyli)-4-//(4-metyylifenyyli)sulfonyylijmetyvliamino/- ί η 71560 Ν, 1,3-trimetyyli-lH-pyratsolo-5-karboksamidia (valmistettu N-(2-kloor i-3-pyridinvyli)-4-// (4-metyylifenyyli) sulfonyyli/amino/-N,1,3-trimetyyli-lH-pyratsolo-5-karboksamidista saattamalla reagoimaan natriumhydridin kanssa vedettömässä dimetyyliformami-dissa ja sen jälkeen antamalla metyyli-iodidin vaikuttaa) ja 0,6 kg polvfosforihappoa (fosforipentoksidi-pitoisuus 85 %), lämmitettiin 6 tuntia 60*C:ssa sekoittaen. Vielä lämmin reaktioseos sekoitettiin 1,6 kg murskattua jäätä ja sen jälkeen lisättiin ulkoapäin jäävedellä jäähdyttäen niin paljon 40 %:sta vesipitoista natriumhydroksidiliuosta, että saostusreaktio loppui. Vielä vahvasti hapan panos, jota oli seisotettu 2 h +5°C, suodatettiin. Suodatusjäännös pestiin huolellisesti vedellä ja kuivattiin sen jälkeen ilmassa.
Saanto: 20,9 g (78 % teoreettisesta).
Esimerkki D
4-amino-N-(2-kloor i-3-pyrid inyyli)-1-metvyli-lH-pyratsolo-5- karboksamidi a) l-metyyli-4-nitro-lH-pyratsoli-5-karboksyylihapoo
Seokseen, joka sisälsi 200 ml väkevää rikkihappoa ja 60 ml 90 %:sta savuavaa typpihappoa, lisättiin pieniä annoksina ja sekoittaen 69,0 g (0,547 moolia) l-metyyli-lH-pyratsolo-5-karbok-svylihaopoa, sulamispiste 227 - 228°C (R. Hiittel ja M.E. Schön,
Liebigs Ann. Chem. 625, 55 (1959)). Seoksen lämpötila nousi tällöin alun 75°C suurimmillaan 95°C:een. Eksotermisen reaktion laannuttua lämmitettiin vielä 30 min. 95°C:ssa. Jäähdytetty nit-rausseos sekoitettiin 300 g:aan murskatuja jäitä ja saatu suspen-' sio suodatettiin vielä jääkylmänä. Suodatusjäännös pestiin vedellä. Etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 44,0 g (47 % teoreettisesta) haaleankeltaisia kiteitä, sulamispiste 169 - 170°C (hajoaa).
i 71 560 12 b) N-(2-kloori-3-pyridinyyli)-l-metvyli-4-nitro-lH-pyratsoli-5-karboksamidi
Valmistettiin esimerkin Aa mukaisesti l-metyyli-4-nitro-lH-pyratsoli-5-karboksyylihaposta, tionyylikloridistä ja 2-kloori- 3-aminopyridiinistä heksametvylifosforihappotriamidissa.
Saanto: 86 % teoreettisesti Sulamispiste: 150 - 151 *C.
c) 4-amino-N-(2-kloori-3-pyridinyyli)-1-metvyli-lH-pyratsolo-5-karboksamidi
Liuos, joka sisälsi 62,0 q (0,22 moolia) N-(2-kloori-3-pyridinyyli)-1-metyyli-4-nitro-lH-pyratsolo-5-karboksamidia 1 l:ssa dioksaania, hydrattiin huoneenlämpötilassa ja 5 varr. paineessa käyttämällä katalyyttinä 5 g 10 % palladium/ eläinhiirtä, kunnes vedyn kulutus lakkasi. Katalyytti ja muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Tislausjäännös kiteytettiin uudelleen metanolista.
Saatiin 25,0 g (45 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sulamispiste 124 - 125°C.
Lopputuotteiden valmistaminen :
Esimerkki 1 1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo/4,3-e/pvr ido/3,2-b/-/l,4/diatsepin-10-oni 25,7 g (0,0966 moolia) 4-amino-N-(2-kloori-3-pyridinyyli)-l,3-dimetyyli-lH-pyratsolo-5-karboksamidi ja 0,5 ml väkevää rikkihappoa sekoitettiin 130°C:ssa 2,5 h 50 mltssa sulfalaania.
Jäähdyttämisen jälkeen kidesakka erotettiin imulla ja pestiin n-propanolilla. Tämän jälkeen sekoitettiin laimean vesipitoisen 13 71 560 ammoniakin kanssa ja erotettiin imulla. Saatiin 21,3 g (96 % teoreettisesti) haluttua yhdistettä, sulamispiste 197 - 199°C (etyyliasetaatista).
Esimerkki 2 1,4,9,10-tetrahydro-1,3,9-tr imetyyli-pyratsolo/4,3-e/pyr ido-/3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni 5,25 g (0,025 moolia) l,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo/4,3-e/pyrido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-oniä liuotettiin 25 ml dimetyyliformamidia ja liuokseen lisättiin 1,2 g 55 %:sta natriumhydrididispersiota mineraaliöljyssä ja sekoitettiin 2 h C:ssa. 40* C:een jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tipottain 2,2 ml metyylijodidia ja seosta sekoitettiin tämän jälkeen 3 h A Λ · υ C. Lisättiin 50 ml vettä ja jäähdytettiin jäähauteella, jolloin haluttu yhdiste kiteytyi. Erotettiin imulla ja pestiin mineraaliöljy pois petroolieetterillä. Saatiin 3,0 g (50 % teoreettisesta ) haluttua yhdistettä, sulamispiste 141 - 141,5 c. (Ve_ sipitoisesta etanolista).
Esimerkki 3 1,3-dimetyyli-9-etyyli-l,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo/4,3-e/-pyrido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni
Valmistus esimerkin 2 mukaisesti l,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo/4,3-e/pyr ido/3,2-b//l,4-e/diatsepin-10-onista, natriumhydridistä ja etyylijodidista dimetvyliformamidissa. Raa-katuote puhdistettiin pylväskromatograafisesti (piihappogeeli; ajoaine: metyleenikloridi + etyyliasetaatti = 4 + 1).
Sulamispiste: 137 - 138*C (vesipitoisesta etanolista)
Saanto: 62 % teoreettisesti.
71 560 14
Esimerkki 4 1.4.9.10- tetrahydro-1,3,4,9-tetrametvyli-pyratsolo/4,3-e/pyr ido-/3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni 4,6 q (0,02 moolia) l,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo /4,3-e/pvrido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-onia liuotettiin 20 ml:aan dimetvyliformamidia ja liuokseen lisättiin 2,2 g 55 %:ista natriumhydridi-dispensiota mineraaliöljyssä ja sekoitettiin 30 min. 60*C:ssa. 40*C:een jäähdyttämisen jälkeen lisättiin ti-pottain 3,7 ml metyylijodidia ja sekoitettiin vielä 2 h 40*C:ssa. Muodostuneeseen kidepuuroon lisättiin 50 ml vettä, jäähdvtettiin jäähauteella 0*C:een ja erotettiin imulla. Vesipitoisesta etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 3 q haluttua yhdistettä, sulamispiste 147 - 148,5*C.
Saanto: 59 % teoreettisesta.
Esimerkki 5 1.4.9.10- tetrahydro-1,3,4,9-tetrametyyli-pyratsolo/4,3-e/-pyr ido /3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni 5,9 g N-(2-kloori-3-pyridinvyli)-N-metyyli-1,3-dimetyyli-4-metyyli-amino-lH-pyratsolo-5-karboksamidia ja 6 ml 1,2,4-triklooribentseeniä sekoitetaan 5 h 180’C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kidepuuro erotetaan imulla, pestään sykloheksaanilla ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista.
Sulamispiste: 147 - 148,5*C Saanto: 74 % teoreettisesta.
Esimerkki 6 9-etvyli-l,4,9,10-tetrahydro-1,3,4-trimetvyli-pyratsolo/4,3-e/-pyr ido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni i is 715 6 0 6,0 g 1,3-dimetyyli-9-etyyli-l,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo-/4,3-e/pyrido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-onia liuotettiin 30 ml:aan dime-tyyliformamidia ja liuokseen lisättiin 1,1 g 55 %:sta natriumhydridi-dispensiota meneraaliöljyssä ja sekoitettiin 2 h 60*C:ssa. 40*C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tipottain 1,9 ml metyylijodidia ja tämän jälkeen sekoitettiin 2 h 40*C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös puhdistettiin pyl-väskramotokraafisesti (bihappogeeli; ajoaine: metyleenikloridi + etyyliasetaatti = 11 + 5).
Sulamispiste: 127 - 129 *C (vesipitoisesta etanolista)
Saanto: 75 % teoreettisesta.
Esimerkki 7 9-(n-butyyli)-1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo/4,3-e/-pyrido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni
Valmistus tapahtui esimerkin 3 mukaisesti l,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo/4,3-e/pyrido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-onista, natriumhydridistä ja n-butyylibromidista dimetyyliformamidissa, minkä jälkeen puhdistettiin kromatokraafisesti.
Sulamispiste: 144 - 146*C (etylasetaatista)
Saanto: 67 % teoreettisesta.
Esimerkki 8 9-(n-butyyli)-1,4,9,10-tetrahydro-l,3,4-tr imetvyli-pyratsolo-(4,3-e)pyr idoC3,2-bJ fl,4]diatsepin-10-oni
Valmistus tapahtui esimerkin 6 mukaisesti 9-(n-butyyli)-l,3-dimetyyli-1,4,9,10-tetrahydro-pvratsolo/4,3-e/ pyrido-/3,2-b/ /l,4/diatsepin-10-onista, natriumhydridistä ja metyylijodidista dimetyyliformamidissa, minkä jälkeen puhdistettiin kromatokraaf insesti .
» 16 71 5 60
Sulamispiste 93 - 93,5*C (petrolieetteristä)
Saanto: 61 % teoreettisesta.
Esimerkki 9 1-metvyli-1,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo/4,3-e/pvr ido/3,2-b//l,4/-diatsepin-10-oni 25,0 g (0,099 moolia) 4-amino-N-(2-kloori-3-pyridinyyli)-1-metyyli-lH-oyratsolo-5-karboksamidia liuotettiin 100 ml:aan sul-folaania»lisättiin 5 tippaa väkevää rikkihappoa ja.kuumennettiin 1 h 120*C:ssa. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin, suodatus-jäännös suspentoitiin 5 %:een vesipitoiseen ammonjakkiliuokseen ja suodatettiin vielä kerran. Saatu tuote pestiin perinpohjin vedellä, sekoitettiin sen jälkeen metanolin kanssa ja suodatettiin kylmänä. Kuivaamisen jälkeen värittömien kiteiden sulamispiste on 304 - 305*C.
Saanto: 14,6 g (68,5 % teoreettisesta)
Esimerkki 10 1,3-dimetyvli-9-(n-propyyli)-1,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo/4,3-e/-pyrido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni
Valmistus tapahtui esimerkin 2 mukaisesti l,3-dimetyvli-l,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo/4,3-e/pyrido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-onista, natriumhydridistä ja n-oropyylipromidista dimetyyliformamidista, minkä jälkeen puhdistettiin kromatokraafisosti (piihappogeeli; ajoaine: metyleenikloridi + etyyliasetaatti = 4 + 1).
Sulamispiste: 196 - 197,5*C (etyyliasetaatista)
Saanto: 61 % teoreettisesta.
« 71 560 π i
Esimerkki 11 1.3- dimetyyli-9-isopropvyli-l,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo/4,3-e/-pyr ido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni
Valmistus tapahtui esimerkin 2 mukaisesti 1,3-dimetyyli-l,4,9,10-tetrahydro-pyr atsolo/4 ,3-e/pyr ido/3, 2-b//l,4/diatsepin-10-oni s ta, natriumhydridistä ja isopropyylibromidista dimetyyliformamidissa, minkä jälkeen puhdistettiin kromatokraafisesti (piihappogeeli; ajoaine: metyleenikloridi + etyyliasetaatti = 4 + 1 ) .
Sulamispiste: 155 - 157,5*C (etyyliasetaatista)
Saanto: 56 % teoreettisesta.
Esimerkki 12 1.3- dimetyyli-9-i sobutyyli-1,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo/4,3-e/-pyrido/3,2-b//l,4/diatsepin-10-oni
Valmistus tapahtui esimerkin 2 mukaisesti 1,3-dimetyvli-l,4,9,10-tetrahydro-pyr atsolo/4 ,3-e/-pyr ido/3 ,2-b//l,4/diatsepin-10-onista, natriumhydridistä ja isobutyylipromidista dimetyyliformamidissa, minkä jälkeen puhdistettiin kromatokraafisesti (piihappogeeli; ajoaine: metyleenikloridi + etyyliasetaatti =4+1).
Sulamispiste: 180 - 182*C (etyyliasetaatista)
Saanto: 63 % teoreettisesta.
Claims (1)
18 71560 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa uusia analgeettisesti, antiflogistisesti ja antipyreettisesti vaikuttavia yleiskaavan I mukaisia 1,4,9,10-tetrahydro-pyratsolo[4,3-e)pyrido[3,2-b][1,4]diatse-pin-10-oneja Ri O I 1 H r N— C ^R2 9 10 "N-Y 4 (I) ^ N ^ T 1 p «4 R3 jossa Rl on vetyatomi tai 1-6 hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä, R3 on vetyatomi tai 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä ja R4 on vetyatomi tai 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen N-(2-halogeeni-3-pyri dinyyli)-4-amino-lH-pyratsoli-5-karboksamidi Ri O II II R a. N — C j I K^1 (i:| « tial H-N I I ' r4 R3 jossa Rj, R2» R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, syklisoidaan orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 80 ja 200°C, mahdollisesti kun mukana on katalyyttimäärä mineraalihappoa ja haluttaessa muunnetaan tämän jälkeen näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 19 71 560 tarkoittaa samaa kuin edellä ja on vetyatomi, alkyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Ri on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä, tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä ja R4 tarkoittaa vetyatomia, muunnetaan alkyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rj on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä ja R4 on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliryhmä, tai yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja R4 tarkoittavat kumpikin vetyatomia, muunnetaan alkyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ ja R4 tarkoittavat kulloinkin 1-4 hiiliatomista alkyyliryhmää. 20 71 560 Förfarande för framställning av nya analgetiskt, antiflogis-tiskt och antipyretiskt verkande 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-/4,3-e/pyrido/3,2-b//l,4/diazepin-10-oner Ri O 1. p ^ N — C /R2 4(i» ^ N ^ [ R4 r3 där R^ är väteatom eller 1-6 kolatoms alkylgrupp, R2 är 1 - 3 kolatoms alkylgrupp, R^ är vätatom eller 1-3 kolatoms alkylgrupp och R^ är väteatom eller 1-4 kolatoms alkylgrupp, kännetecknat därav, att N-(2-halogen-3-pyridinyl- 4-amino-lH-pyrazol-5-karboxantLd med den allmänna formeln II ' Rl O 11. ii » f T li kNA αι) N Hal H-N I I ' r4 R3 där R^, R2, R^ och R^ avser samma som ovan och Hai är halogen-atom , cykliseras i ett organiskt lösningsmedel vid temperatu-rer mellan 80 och 200°C, eventuellt i närvaro av en katalytisk mängd mineralsyra och vid behov omvandlas därefter den sä er-hällna föreningen med den allmänna formeln I, där R4 avser samma som ovan och är väteatom, genom alkylering tili motsva-rande förening med den allmänna formeln I, där R^ avser samma som ovan och R^ är 1 - 6 kolatoms alkylgrupp,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3122670 | 1981-06-06 | ||
| DE19813122670 DE3122670A1 (de) | 1981-06-06 | 1981-06-06 | "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen" |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821992A0 FI821992A0 (fi) | 1982-06-04 |
| FI71560B FI71560B (fi) | 1986-10-10 |
| FI71560C true FI71560C (fi) | 1987-01-19 |
Family
ID=6134176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821992A FI71560C (fi) | 1981-06-06 | 1982-06-04 | Foerfarande foer framstaellning av nya analgetiska, antiflogistiska och antipyretiska 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo -/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-oner. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4381303A (fi) |
| EP (1) | EP0066774B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57212182A (fi) |
| KR (1) | KR880001719B1 (fi) |
| AR (1) | AR229124A1 (fi) |
| AT (1) | ATE10744T1 (fi) |
| AU (1) | AU552765B2 (fi) |
| CA (1) | CA1167440A (fi) |
| CS (1) | CS226743B2 (fi) |
| DD (1) | DD202574A5 (fi) |
| DE (2) | DE3122670A1 (fi) |
| DK (1) | DK253382A (fi) |
| ES (1) | ES512846A0 (fi) |
| FI (1) | FI71560C (fi) |
| GB (1) | GB2117755B (fi) |
| GR (1) | GR76438B (fi) |
| HU (1) | HU186067B (fi) |
| IE (1) | IE53067B1 (fi) |
| IL (1) | IL65977A (fi) |
| NO (1) | NO158063C (fi) |
| NZ (1) | NZ200859A (fi) |
| PH (1) | PH17719A (fi) |
| PL (1) | PL135845B1 (fi) |
| PT (1) | PT75016B (fi) |
| SU (1) | SU1103795A3 (fi) |
| YU (1) | YU118282A (fi) |
| ZA (1) | ZA823919B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4749788A (en) * | 1987-04-13 | 1988-06-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines |
| US5366972A (en) * | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| ATE103918T1 (de) * | 1989-06-28 | 1994-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | 5,11-dihydro-6h-dipyrido(3,2-b:2',3'e>(1,4>diazepin-6-one und -thione und ihre verwendung bei der aids-vorbeugung oder behandlung. |
| CA2052946A1 (en) * | 1990-10-19 | 1992-04-20 | Karl G. Grozinger | Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido ¬3,2-b:2', 3'-e| ¬1,4|diazepines |
| ES2137113B1 (es) | 1997-07-29 | 2000-09-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3450694A (en) * | 1966-02-23 | 1969-06-17 | Abbott Lab | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines |
| DE2707269A1 (de) * | 1977-02-19 | 1978-08-24 | Hoechst Ag | Heterocyclische stickstoffverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1154762A (en) * | 1979-08-03 | 1983-10-04 | Georg Rainer | Substituted tetraazatricyclic compounds, a process for their preparation, their use and medicaments containing them |
-
1981
- 1981-06-06 DE DE19813122670 patent/DE3122670A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-05-13 US US06/377,911 patent/US4381303A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-25 EP EP82104549A patent/EP0066774B1/de not_active Expired
- 1982-05-25 DE DE8282104549T patent/DE3261530D1/de not_active Expired
- 1982-05-25 SU SU823441915A patent/SU1103795A3/ru active
- 1982-05-25 AT AT82104549T patent/ATE10744T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-01 AR AR289564A patent/AR229124A1/es active
- 1982-06-02 GR GR68322A patent/GR76438B/el unknown
- 1982-06-03 CS CS824137A patent/CS226743B2/cs unknown
- 1982-06-03 PL PL1982236742A patent/PL135845B1/pl unknown
- 1982-06-03 DD DD82240437A patent/DD202574A5/de unknown
- 1982-06-03 YU YU01182/82A patent/YU118282A/xx unknown
- 1982-06-03 KR KR8202494A patent/KR880001719B1/ko active
- 1982-06-04 PT PT75016A patent/PT75016B/pt unknown
- 1982-06-04 DK DK253382A patent/DK253382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-04 AU AU84605/82A patent/AU552765B2/en not_active Ceased
- 1982-06-04 PH PH27402A patent/PH17719A/en unknown
- 1982-06-04 JP JP57096080A patent/JPS57212182A/ja active Pending
- 1982-06-04 IE IE1350/82A patent/IE53067B1/en unknown
- 1982-06-04 FI FI821992A patent/FI71560C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-04 ES ES512846A patent/ES512846A0/es active Granted
- 1982-06-04 ZA ZA823919A patent/ZA823919B/xx unknown
- 1982-06-04 GB GB08216381A patent/GB2117755B/en not_active Expired
- 1982-06-04 IL IL65977A patent/IL65977A/xx unknown
- 1982-06-04 NO NO821882A patent/NO158063C/no unknown
- 1982-06-04 NZ NZ200859A patent/NZ200859A/en unknown
- 1982-06-04 CA CA000404541A patent/CA1167440A/en not_active Expired
- 1982-06-04 HU HU821823A patent/HU186067B/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100256707B1 (ko) | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 | |
| US4435403A (en) | Pharmacologically active 3-substituted beta-carbolines | |
| US4229453A (en) | Substituted 5,6-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds, their production and their medicinal use | |
| JPH02117664A (ja) | ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体 | |
| WO2007005887A2 (en) | Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof | |
| KR870000931B1 (ko) | 이미다조[1,2-c]-피라졸로[3,4-e]피리미딘의 제조방법 | |
| NZ560354A (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| US4564613A (en) | Pyridoindole derivatives, compositions and use | |
| US5847136A (en) | Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands | |
| US3939161A (en) | 1,3-Dimethyl- 1H-pyrazolo(4,3-D) pyrimidine-7 (6H)-ones | |
| HU183156B (en) | Process for producing pyrqzolo-quinoline derivatives | |
| FI71560C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya analgetiska, antiflogistiska och antipyretiska 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo -/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-oner. | |
| FI66611B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner | |
| AU765213B2 (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors | |
| DK160047B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-imino-dibenzooec,faaimidazooe1,5-aaaazepiner og -dibenzooeb,faaimidazooe1,5-daaoe1,4aaoxazepiner og -thiazepiner | |
| IE64598B1 (en) | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals | |
| US4077955A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters | |
| JPS6242909B2 (fi) | ||
| CH641179A5 (de) | Heterocyclische verbindungen mit stickstoff im ringsystem und verfahren zur herstellung derselben. | |
| IE920513A1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| JPS59184184A (ja) | ７，８，９，１０−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｅ〕ピリド〔４，３−ｂ〕−インド−ル、その製造法及びそれらを含む医薬 | |
| JPH0428270B2 (fi) | ||
| NO802425L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) diazepin-1h, 4h-5,7-dioner og legemidler inneholdende disse | |
| JPS6019912B2 (ja) | ２−アザエリスリナン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |