PL135845B1 - Process for preparing novel 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-/4,3-e/pyrido/3,2-b/ /1,4/diazopin-10-ones - Google Patents
Process for preparing novel 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-/4,3-e/pyrido/3,2-b/ /1,4/diazopin-10-ones Download PDFInfo
- Publication number
- PL135845B1 PL135845B1 PL1982236742A PL23674282A PL135845B1 PL 135845 B1 PL135845 B1 PL 135845B1 PL 1982236742 A PL1982236742 A PL 1982236742A PL 23674282 A PL23674282 A PL 23674282A PL 135845 B1 PL135845 B1 PL 135845B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyrazole
- pyrido
- carbon atoms
- alkyl group
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- -1 hexamethylphosphoric acid dioxane Chemical compound 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VAXBRMVNSINFLZ-UHFFFAOYSA-N 1,4,9,10-tetrahydro-1,3,4,9-tetramethyl-pyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin-10-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CN=C2N(C)C2=C1N(C)N=C2C VAXBRMVNSINFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC=C1C(O)=O JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- WGKPPRGLCRLCDI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)-2,5-dimethyl-4-nitropyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NN(C)C(C(=O)NC=2C(=NC=CC=2)Cl)=C1[N+]([O-])=O WGKPPRGLCRLCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- KOEMZIFLIYMQLV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin-10-one Chemical compound N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=C1C=NN2C KOEMZIFLIYMQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGMMUPJSXUXGY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O ANGMMUPJSXUXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLVLVWVFLSTFO-UHFFFAOYSA-N 2,5,6,9,14-pentazatricyclo[8.4.0.03,7]tetradeca-1(10),3(7),4,11,13-pentaen-8-one Chemical class O=C1NC2=CC=CN=C2NC2=C1NN=C2 FOLVLVWVFLSTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTUAJONAXPWLC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-nitropyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NN(C)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O MCTUAJONAXPWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCXJDABMFQKRK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-chloropyridin-3-yl)-2,5-dimethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NN(C)C(C(=O)NC=2C(=NC=CC=2)Cl)=C1N YXCXJDABMFQKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSTWVKIIVVIIW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-chloropyridin-3-yl)-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC(N)=C1C(=O)NC1=CC=CN=C1Cl ZUSTWVKIIVVIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAXXOYJWZZQBK-UHFFFAOYSA-N 5334-40-7 Chemical compound OC(=O)C1=NNC=C1[N+]([O-])=O ZMAXXOYJWZZQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPQRROFCYEGQA-UHFFFAOYSA-N 9-(n-butyl)-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin-10-one Chemical compound O=C1N(CCCC)C2=CC=CN=C2NC2=C1N(C)N=C2C UJPQRROFCYEGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M butylscopolamine bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000773 effect on pain Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- JOUBJJWSMWRSCQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)-2-methyl-4-nitropyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC([N+]([O-])=O)=C1C(=O)NC1=CC=CN=C1Cl JOUBJJWSMWRSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVIUNHHBFTRQN-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)-n,2,5-trimethyl-4-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(N(N=C1C)C)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QNVIUNHHBFTRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTOYZMIIAPVUIM-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)-n,2,5-trimethyl-4-[(4-methylphenyl)sulfonylmethylamino]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(N(N=C1C)C)=C1NCS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GTOYZMIIAPVUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 1,4,9,10-tetrahydro-pirazolo[4,3-e]pirydo- [3,2-b] [l,4]diazepin-10-onów o dzialaniu analgetycz- nym, przeciwzapaleniowym i przeciwgoraczkowym.Nowym zwiazkiem odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza grupe alki- lwa o 1—3 atomach wegla, R3 oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla i R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.Wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze ogól¬ nym 1, sa te w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropy- lowa, n-butylowa lub izobutylowa, R2 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa i R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez cyklizacje przy odszczepieniu chlorowcowodoru zwiazku N-(2-chlorowco-3-pirydynylo)-4-amino-lH- -pirazolo-5-karboksyamidu o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie i Hal oznacza atom chlorowca, jak atom chloru, bromu lub jodu, zwlaszcza atom chloru.Cyklizacje prowadzi sie w organicznym rozpusz¬ czalniku, w temperaturze miedzy 80 i 200°C, zwlaszcza miedzy 100 i 150°C. Jako rozpuszczalniki stosuje sie szczególnie rozpuszczalniki wysokowrza- ce jak sulfolan lub 1,2,4-trichlorobenzen. Korzyst- 10 16 20 25 30 nym dla cyklizacji jest dodanie katalitycznych ilosci kwasu mineralnego, jak kwas siarkowy, chlo¬ rowodorowy lub fosforowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzyj muje sie w nastepujacy sposób: 3-amino-2-chlo- rowco-pirydyne o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i Hal maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem 4-nitro-lH-pirazolo-5-karboksy- lowym o wzorze ogólnym 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, albo za pomoca chlorku tionylu w odpowiednim rozpuszczalniku, jak dio¬ ksan lub triamid kwasu heksametylofosforowego w temperaturze miedzy 60 i 90°C albo za pomoca tlenochlorku fosforu i organicznej zasady, jak tri- etyloamina w odpowiednim rozpuszczalniku, jak toluen lub dioksan, w temperaturze miedzy 80°C i 130°C.Otrzymany przy tym N-(2-chlorowco-3-pirydy- nylo)-4-nitro-lH-pirazolo-5-karboksyamid o wzorze ogólnym 5 redukuje sie nastepnie do zwiazku wyj¬ sciowego o wzorze ogólnym 2. Redukcje grupy nitrowej do aminowej prowadzi sie na przyklad przez uwodornienie zwiazku o wzorze ogólnym 5 w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np. dioksan, metanol lub etanol, w obecnosci zwyklych kataliza¬ torów uwodornienia, zwlaszcza niklu Raneya, w temperaturze miedzy 0 i 100°C i pod cisnieniem wodoru wynoszacym od 1000 do 200 000 hPa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja bardzo dobre dzialanie farmakologiczne w szczególnosci 135 845135 845 3 D bardzo dobre dzialanie analgetyczne, przeciwzapa- leniowe i przeciwgoraczkowe, niektóre wykazuja Pizy tym dzialanje dodatnio inotropowe, diuretycz- pa^ i/lub rozkurczowe, uspokajajace, rozluzniajace *miesnie i przedwiekowe. Ponadto zwiazki o wzo- jrze ogólnym 1, w którym Ri—R3 maja wyzej po¬ ddane znaczenie i R^ stanowi atom wodoru, sa war- /tosciow.^mi plrodukiami posrednimi, np. w wytwa¬ rzaniu zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla i/lub R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.Tytulem przykladu poddano badaniom nastepu¬ jace zwiazki: 1,3-dimetylo-l,4,9,10-tetrahydro-pirazolo [4,3-e]- -pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-on = A 1,4,9,10-tetrahydro-l,3,9-trimetylo-pirazolo- [4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-on = B l,3-dimetylo-9-etylo-l,4,9,10-tetrahydro-pira- zolo[4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-on 1,4,9,10-tetrahydro-l,3,4,9-tetrametylo-pirazolo- [4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-on 9-metylo-l,4,9,10-tetrahydro-l,3,4-trimetylo- -pirazclo[4,3-e]pirydo[3,2-b] l,4]diazepin-10-on = E i 9-(n-butylo)-l,3-dimetylo-l,4,9,10-tetrahydro- pirazolo[4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-on = F na ich dzialanie analgetyczne wobec bólu wywola¬ nego zapaleniem u szczurów, wobec bólu wywola¬ nego cieplem u myszy i toksycznosc ostra oznaczo¬ no na myszach.Metodyka 1) Dzialanie wobec bólu wywolanego u szczurów wsltutek* zapalenia.Badania prowadzono wedlug metody Randall'a- -Selitto (Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)) na samcach, szczurów o ciezarze 100—130 g. Ból wy¬ wolany- zapaleniem powodowano zastrzykiem pod- póaeszwowym. "z 0,1 ml zawiesiny 1,12 g suchych drozdzy w 18,9 ml 5,5% roztworu glukozy w tylna lape'. Badane substancje wprowadzano roztarte w 1% metylocelulozie po 90 minutach po podaniu srodka wywolujacego zapalenie, to znaczy 90 minut przed oznaczeniem progu bólu, za pomoca zglebnika zoladkowego.Z znalezionego dla róznych dawek badanej sub¬ stancji progu bólu obliczono za pomoca analizy liniowej regresji wedlug Linder'a (Statistische Methoden, 4, Aufl., pp. 148—162, Birkhauser Basel 1964) ED00 dla kazdej dawki, która wywolywala podwyzszenie o 50% progu bólu. 2) Dzialanie wobec bólu wywolanego cieplem u myszy.Stosowano wariant metody Chen'a i Beckman'a (Science 113, 631 (1951). Temperatura goracej plytki wynosila 52°C. Samce myszy otrzymaly badana substancje roztarta w 1% metylocelulozie zglebni¬ kiem zoladkowym.Z powodowanego przez rózne dawki badanych substancji przedluzenia czasu zapoczatkowania re¬ akcji obronnych (czas reakcji) obliczono na pod¬ stawie analizy liniowej regresji wedlug Linder'a ED100 jako dawke, która prowadzi do podwojenia pierwotnego czasu reakcji przed traktowaniem. 3) Ostra toksycznosc badana na myszach. 15 C 20 35 40 50 55 Myszy obu plci (1:1) otrzymaly badane substancje roztarte w 1% metylocelulozie (0,2 ml/10 g) za po¬ moca zglebnika zoladkowego.Z procentowej ilosci zwierzat, które po podaniu róznych dawek padly w ciagu 14 dni, jak to bylo mozliwe wedlug Lichtfield'a i Wilcoxon'a (J. Phar- macol. exp. Ther. 96, 99 (1949) obliczono LD50.Wyniki.Zebrane przy tych badaniach dane sa zestawione w nastepujacych tabelach. Badane zwiazki wyka¬ zuja na myszach i szczurach w nietoksycznym za¬ kresie dawek bardzo dobre wlasciwosci analge¬ tyczne.Tabela 1 Dzialanie wobec bólu powodowanego zapaleniem u szczurów w szeregu badan prowadzonych wedlug Randall'a-Selitto w 90 minut po podaniu doustnym Substancja A B c D E F ED50 (mg/kg) 26 11 28 7,4 5,9 139 Tabela 2 Dzialanie wobec bólu wywolanego cieplem u myszy (metoda hot-plate) Substancja ' A B C F ED100 (mg/kg) 15 30 28 87 Tabela 3 Ostra toksycznosc badana na myszach po podaniu doustnym 1 Substancja A B C D E F LD50 (mg/kg) 152 175 | 171 225 202 1000*) I *) po dawce 1000 mg/kg jedno z zwierzat padlo.Na podstawie swoich farmakologicznych wlasci¬ wosci zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku nadaja sie do stosowania jako leki o dziala¬ niu analgetycznym, przeciwzapaleniowym i prze- ciwgoraczkowym. Do tego celu nowe zwiazki, ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi, jak bromek N-butylo-skopolaminy, fosfo¬ ran kodeiny, Amobarbital, kwas acetylosalicylowy i/lub kofeina mozna przerabiac na zwykle uzywane galenowe formy uzytkowe, jak tabletki, drazetki lub czopki. Dawka jednostkowa leku wynosi przy135 845 5 9 tym 10—200 mg, zwlaszcza 50—100 mg, a dawka dzienna wynosi 30—600 mg, zwlaszcza 150—300 mg substancji czynnej. Nastepujace przyklady wyjas¬ niaja wynalazek blizej.Wytwarzanie produktów wyjsciowych.Przyklad A. N-(2-chloro - 3 -pirydynylo)-l,3- -dimetylo-4-nitro-lH-pirazolo-5-karboksyamid. a) Do zawiesiny 1,85 g (0,01 mola) kwasu 1,3-dime- tylo-4-nitro-lH-pirazolo-5-karboksylowego w 2 ml triamidu kwasu heksametylofosforowego dodano kroplami w temperaturze pokojowej 0,72 ml chlor¬ ku tionylu i mieszano przez 20 minut w tempera¬ turze 60°C. Do powstajacego roztworu wkroplono roztwór 1,28 g (0,01 mola) 2-chloro-3-aminopirydyny w 2 ml triamidu kwasu heksametylofosforowego.Ogrzewano przez 45 minut do temperatury 70°C, po czym wylano na lód. Wydzielone biale krysztaly odciagnieto, przemyto woda, mieszano*z roztworem wodoroweglanu sodu i odciagnieto. Po wysuszeniu otrzymano 2,3* g (78% wydajnosci teoretycznej) po¬ zadanego amidu kwasowego o temperaturze topnie¬ nia 183-^185°C. ¦ ¦ ¦* b) Te sama substancje otrzymano równiez w nas¬ tepujacy sposób: Do roztwoni 1,85 g (0,01 mola) kwasu 1,3-dimety- lo-4-nitro-iH-piryzolo-5-karlóksylowego, 1,28 g (0,01 v mola) 2-chloro-3-amino-pirydyny i 1,7 ml (0,01 mola) trietyloaminy w 25 ml toluenu wkro¬ plono chlodnica zwrotna w ciagu 60 minut roztwór 0,52 ml tlenochlorku fosforu w 5 ml toluenu. Mie¬ szano przez 90 minut w temperaturze 100°C, schlo¬ dzono i dodano 50 ml wody. Krystaliczny osad od¬ ciagnieto i wymieszano z rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodu, odciagnieto i przemyto woda.Otrzymano 1,8 g (60% wydajnosci teoretycznej) po¬ zadanego amidu kwasowego o temperaturze topnie¬ nia 183—185°C.Przyklad B. 4-amino-N-(2-chloro - 3 - pirydy- nylo)-l,3-dimetylo-lH-pirazolo-5-karboksyamid. 2,0 g (0,0068 mola) N-(2-chloro-3-pirydynylo)-l,3- -dimetylo-4 - nitro - 1H - pirazolo - 5 - karboksyamidu uwodorniano w 30 ml dioksanu z 0,7 g niklu Ra- neya jako katalizatora w temperaturze 70°C, przy cisnieniu 30000 hPa. Po zakonczeniu pobierania wo¬ doru katalizator odciagnieto i w prózni oddestylo¬ wano dioksan. Krystaliczna pozostalosc przekrysta- lizowano z n-propanolu. Otrzymano 1,3 g (82% wy¬ dajnosci teoretycznej) pozadanego zwiazku amino¬ wego, o temperaturze topnienia: 196—198°C.Przyklad C. N-(2-chloro-3-pirydynylo)-4-(me- tyloamino)-N,l,3-trimetylo-lH-pirazolo-5 - karboksy- amid.Mieszanine z 40,8 g (0,091 mola) N-(2-chloro-3- -pirydynylo)-4-[[(4-metylofenylo) - sulfonylo] - mety- loamino]-N,l,3-trimetylo-lH - pirazolo - 5 - karboksy¬ amidu (wytworzonego z N-(2-chloro-3-pirydynylo)- -4-[[(4-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-N,l,3 - trime- tylo-lH-pirazolo-5-karboksyamidu przez reakcje z wodorkiem sodu w bezwodnym dimetyloformami¬ dzie i nastepnie dzialanie jodkiem metylu) i 0,6 kg kwasu polifosforowego (zawartosc w przeliczeniu na pentatlenek fosforu: 85%) ogrzewano mieszajac przez 6 godzin do temperatury 60°C. Jeszcze goraca mieszanine reakcyjna mieszano z 1,6 kg pokruszo¬ nego lodu i nastepnie przy zewnetrznym chlodze¬ niu woda z lodem zadano 40% wodnym roztworem wodnym wodorotlenku sodowego az do zakonczenia reakcji wytracania. Jeszcze mocno kwasna miesza¬ nine po 2 godzinnym pozostawieniu w temperatu- s rze +5°C odciagnieto. Pozostalosc na filtrze prze¬ myto troskliwie woda, po czym wysuszono na po¬ wietrzu. Wydajnosc: 20,9 g (78% wydajnosci teore¬ tycznej).Przyklad D. 4-amino-N-(2-chloro-3-pirydyny- 10 lo)-l-metylo-lH-pirazolo-5-karboksyamid. a). Kwas l-metylo-4-nitro-lH-pirazoIo-5-karboksy- Iowy.Do mieszaniny 200 ml stezonego kwasu siarkowe¬ go i 60 ml 90% dymiacego kwasu azotowego mie- 15 szajac dodano malymi porcjami ^ 69^0 g (0,547 mola) kwasu 1-metylo-lH - pirazolo - 5 - karboksylowego o temperaturze topnienia 227—228°C (R. Hiittel i M. E. Schon, Liebigs Ann. Chem. 625, 55 (1959).Temperatura mieszaniny podniosla sie przy tym od 20 poczatkowo 75°C do maksymalnie 95°C. Po ustapie¬ niu reakcji egzotermicznej ogrzewano jeszcze przez 30 minut do temperatury 95°C. Ochlodzona miesza¬ nine nitrujaca wymieszano z pokruszonym lodem, otrzymana zawiesine jeszcze lodowato zimna od- u.: ciagnieto. Pozostalosc na filtrze przemyto woda i po ' priekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymano 44,0 g (47% wydajnosci teoretycznej) plowozÓltych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia: 169—170°C (rozklad). b). N-(2-chloro-3-pirydynylo)-l-metylo-4 - nitra - 1H- 30 -pirazolo-5-karboksyamid.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie Aa z kwasu l-metylo-4-nitro-lH-pirazplo-5-karboksylo-- wego, chlorku tionylu i 2-chloro-3-aminopirydyny w triamidzie kwasu heksametylofosforowego.Wydajnosc: 86% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia: 150—151°C. c). 4-amino-N-(2-chloro-3-pirydynylo)-l-metylo - 1H-' pirazolo-5-karboksyamid. 40 Roztwór 62,0 g (0,22 mola) N-(2-chloro-3-pirydy- nylo)-l-metylo-4-nitro-lH-pirazolo-5-karboksyamidu w 1 litrze dioksanu uwodorniano w obecnosci 5 g 10% palladu na weglu kostnym jako katalizatora w temperaturze pokojowej, przy cisnieniu 5000 hPa, tf az do zakonczenia pobierania wodoru. Katalizator odsaczono i powstaly osad równiez, a przesacz od¬ parowano w prózni. Pozostala po destylacji pozosta¬ losc przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 25,0 g (45% wydajnsoci teoretycznej) bezbarwnych 50 krysztalów o temperaturze topnienia: 124—125°C.Wytwarzanie produktów koncowych.Przyklad I. 1,3-dimetylo-l,4,9,10-tetrahydro- -pirazolo[4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-oiL 25,7 g (0,0966 mola) 4-amino-N-(2-chloro-3-piry- Sf dynylo)-l,3-dimetylo-lH-pirazolo - 5 - karboksyamidu i 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego mieszano w 50 ml sulfolanu przez 2,5 godziny w temperaturze 130°C. Po ochlodzeniu odciagnieto breje krysta¬ liczna i przemyto n-propanolem. Nastepnie wymie- eo szano z rozcienczonym wodnym roztworem amonia¬ ku i odciagnieto. Otrzymano 21,3 g (96% wydajnosci teoretycznej) pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 197—199°C (z octanu etylu).Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie 5 z N-(2-chloro-3-pirydynylo)-4-metyloamino)-N-l,3rT 135 845 8 -trimetylo-lH-pirazolo-5-karboksyamidu »z przykla¬ du C, z 78% wydajnoscia l,4,9,10-tetrahydro-l,3,4,9- -tetrametylo - pirazolo -[4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diaze- pin-10-on, o temperaturze topnienia 147—148°C.Przyklad II. l,4,9,10-tetrahydro-l,3,4,9 - tetra- metylo-pirazolo[4,3-e] pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin - 10- -on. 5,9 g H-(2-chloro-3-pirydynylo)-H-metylo-l,3-di- metylo-4-metyloamino-lH- pirazolo-5 - karboksyami- du mieszano w 6 ml 1,2-4-trichlorobenzenu przez 5 godzin w temperaturze 180°C. Po ochlodzeniu od¬ ciagnieto krystaliczna breje, przemyto cykloheksa¬ nem i przekrystalizowano z wodnego roztworu eta¬ nolu. Temperatura topnienia 147—148,5°C, wydaj¬ nosc 74%) wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. 1 metylo-l,4,9,10-tetrahydro-pi- razolo[4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-on. 25,0 g (0,099 mola) 4-amino-N-(2-chloro-3-pirydy- nylo)-l-metylo-lH-pirazolo-5-karboksyamidu roz¬ puszczono w 100 ml sulfolanu i po dodaniu 5 kropli stezonego kwasu siarkowego ogrzewano przez 1 godzine do 120°G. Ochlodzona mieszanine reak¬ cyjna przesaczono, pozostalosc na filtrze zawieszono w 5% wodnym roztworze amoniaku i jeszcze raz przesaczono. Otrzymany produkt przemyto grunto¬ wnie woda, po czym wymieszano z metanolem i od¬ ciagnieto na zimno. Po wysuszeniu bezbarwne 5 krysztaly topnialy w temperaturze 304—305°C. Wy¬ dajnosc 14,6 g (68,5% wydajnosci teoretycznej).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 1,4,9,10-tetrahydro- io pirazolo[4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-onów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 15 atomach wegla i R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze N-(2-chlorowco-3-pirydynylo)-4-amino-lH-pira- zolo-5-karboksyamid o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri, R2 R3 1 R4 maja wyzej podane znaczenie 20 i Hal oznacza atom chlorowca, cyklizuje sie w organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze mie¬ dzy 80 i 200°C, ewentualnie w obecnosci katalitycz¬ nych ilosci kwasu mineralnego."M1 Ri 0 I II R/.WZ0R 1 oc NH WZ0R 3 Ri 0 I II -N—Cv a^p—N-R2 n rlal 02hAfN R3 WZÓR 5 OZGraf. 2.P. Dz-wo, z. 492 (85+15) 12.( Cena 100 zl PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 1,4,9,10-tetrahydro- io pirazolo[4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-onów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 15 atomach wegla i R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze N-(2-chlorowco-3-pirydynylo)-4-amino-lH-pira- zolo-5-karboksyamid o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri, R2 R3 1 R4 maja wyzej podane znaczenie 20 i Hal oznacza atom chlorowca, cyklizuje sie w organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze mie¬ dzy 80 i 200°C, ewentualnie w obecnosci katalitycz¬ nych ilosci kwasu mineralnego. "M1 Ri 0 I II R/. WZ0R 1 oc NH WZ0R 3 Ri 0 I II -N—Cv a^p—N-R2 n rlal 02hAfN R3 WZÓR 5 OZGraf.
2.P. Dz-wo, z. 492 (85+15) 12.( Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813122670 DE3122670A1 (de) | 1981-06-06 | 1981-06-06 | "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen" |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL236742A1 PL236742A1 (en) | 1984-03-26 |
| PL135845B1 true PL135845B1 (en) | 1985-12-31 |
Family
ID=6134176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982236742A PL135845B1 (en) | 1981-06-06 | 1982-06-03 | Process for preparing novel 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-/4,3-e/pyrido/3,2-b/ /1,4/diazopin-10-ones |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4381303A (pl) |
| EP (1) | EP0066774B1 (pl) |
| JP (1) | JPS57212182A (pl) |
| KR (1) | KR880001719B1 (pl) |
| AR (1) | AR229124A1 (pl) |
| AT (1) | ATE10744T1 (pl) |
| AU (1) | AU552765B2 (pl) |
| CA (1) | CA1167440A (pl) |
| CS (1) | CS226743B2 (pl) |
| DD (1) | DD202574A5 (pl) |
| DE (2) | DE3122670A1 (pl) |
| DK (1) | DK253382A (pl) |
| ES (1) | ES8304571A1 (pl) |
| FI (1) | FI71560C (pl) |
| GB (1) | GB2117755B (pl) |
| GR (1) | GR76438B (pl) |
| HU (1) | HU186067B (pl) |
| IE (1) | IE53067B1 (pl) |
| IL (1) | IL65977A (pl) |
| NO (1) | NO158063C (pl) |
| NZ (1) | NZ200859A (pl) |
| PH (1) | PH17719A (pl) |
| PL (1) | PL135845B1 (pl) |
| PT (1) | PT75016B (pl) |
| SU (1) | SU1103795A3 (pl) |
| YU (1) | YU118282A (pl) |
| ZA (1) | ZA823919B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4749788A (en) * | 1987-04-13 | 1988-06-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines |
| US5366972A (en) * | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| ATE103918T1 (de) * | 1989-06-28 | 1994-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | 5,11-dihydro-6h-dipyrido(3,2-b:2',3'e>(1,4>diazepin-6-one und -thione und ihre verwendung bei der aids-vorbeugung oder behandlung. |
| CA2052946A1 (en) * | 1990-10-19 | 1992-04-20 | Karl G. Grozinger | Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido ¬3,2-b:2', 3'-e| ¬1,4|diazepines |
| ATE177099T1 (de) * | 1993-12-29 | 1999-03-15 | Pfizer | Diazabicyclische neurokinin antagonisten |
| AU690646B2 (en) * | 1994-02-18 | 1998-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-heteroaryl-5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-b:2',3'-e)(1 ,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| ES2137113B1 (es) | 1997-07-29 | 2000-09-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3450694A (en) * | 1966-02-23 | 1969-06-17 | Abbott Lab | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines |
| DE2707269A1 (de) * | 1977-02-19 | 1978-08-24 | Hoechst Ag | Heterocyclische stickstoffverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DK334580A (da) * | 1979-08-03 | 1981-02-04 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede tetraazatricycler |
-
1981
- 1981-06-06 DE DE19813122670 patent/DE3122670A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-05-13 US US06/377,911 patent/US4381303A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-25 EP EP82104549A patent/EP0066774B1/de not_active Expired
- 1982-05-25 DE DE8282104549T patent/DE3261530D1/de not_active Expired
- 1982-05-25 SU SU823441915A patent/SU1103795A3/ru active
- 1982-05-25 AT AT82104549T patent/ATE10744T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-01 AR AR289564A patent/AR229124A1/es active
- 1982-06-02 GR GR68322A patent/GR76438B/el unknown
- 1982-06-03 KR KR8202494A patent/KR880001719B1/ko not_active Expired
- 1982-06-03 CS CS824137A patent/CS226743B2/cs unknown
- 1982-06-03 YU YU01182/82A patent/YU118282A/xx unknown
- 1982-06-03 PL PL1982236742A patent/PL135845B1/pl unknown
- 1982-06-03 DD DD82240437A patent/DD202574A5/de unknown
- 1982-06-04 JP JP57096080A patent/JPS57212182A/ja active Pending
- 1982-06-04 CA CA000404541A patent/CA1167440A/en not_active Expired
- 1982-06-04 PT PT75016A patent/PT75016B/pt unknown
- 1982-06-04 PH PH27402A patent/PH17719A/en unknown
- 1982-06-04 DK DK253382A patent/DK253382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-04 IE IE1350/82A patent/IE53067B1/en unknown
- 1982-06-04 IL IL65977A patent/IL65977A/xx unknown
- 1982-06-04 ES ES512846A patent/ES8304571A1/es not_active Expired
- 1982-06-04 NO NO821882A patent/NO158063C/no unknown
- 1982-06-04 AU AU84605/82A patent/AU552765B2/en not_active Ceased
- 1982-06-04 NZ NZ200859A patent/NZ200859A/en unknown
- 1982-06-04 FI FI821992A patent/FI71560C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-04 HU HU821823A patent/HU186067B/hu unknown
- 1982-06-04 ZA ZA823919A patent/ZA823919B/xx unknown
- 1982-06-04 GB GB08216381A patent/GB2117755B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910004450B1 (ko) | 3-아크릴아미노메틸이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 그의 제법 및 그를 포함하는 의약조성물 | |
| JPH05125077A (ja) | イミダゾピリジン類 | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| JPH0366311B2 (pl) | ||
| JPH0320395B2 (pl) | ||
| US4013665A (en) | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines | |
| PL135845B1 (en) | Process for preparing novel 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-/4,3-e/pyrido/3,2-b/ /1,4/diazopin-10-ones | |
| DE69318563T2 (de) | 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONE DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND DIE SIE ENTHALTENDEN ARZNEIMITTEL | |
| PL100079B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pirydobenzodwuazepinonow | |
| US3567746A (en) | N-aryl benzamides | |
| EP0978517A2 (de) | Triazolpurine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| IE46607B1 (en) | 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo(1,2-a)quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives | |
| CZ246495A3 (en) | Imidazolequinoline derivative as eaa antagonist | |
| DE2430588A1 (de) | Benzopyranopyrazolcarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DD234012A5 (de) | Verfahre zur herstellung neuer imidazolderivaten | |
| US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3740413A (en) | 2-benzimidazolecarboxamides | |
| DK159271B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinoner samt 2-aminobenzamider til brug som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden | |
| EP0015065B1 (en) | Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4650872A (en) | 5-chloro-s-triazolo[4,3-a]-pyridine-7-carboxylic acids, useful as antiallergic agents | |
| EP0040872A1 (en) | Pyrazolo-quinazoline derivatives and methods of producing such derivatives | |
| US3119824A (en) | L-substituted-l | |
| Monge et al. | Synthesis of 6‐amino‐2‐aryl‐1, 2‐dihydro‐3H‐pyrido [2, 3‐d] pyrimidin‐4‐one derivatives | |
| US4510143A (en) | Antiallergic pyrimido[1,2-a]quinoxalin-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4816461A (en) | 7,8,9,10-tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b] indole, a process for their preparation and medicaments containing them |