Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 1,4,9,10-tetrahydro-pirazolo[4,3-e]pirydo- [3,2-b] [l,4]diazepin-10-onów o dzialaniu analgetycz- nym, przeciwzapaleniowym i przeciwgoraczkowym.Nowym zwiazkiem odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza grupe alki- lwa o 1—3 atomach wegla, R3 oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla i R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.Wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze ogól¬ nym 1, sa te w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropy- lowa, n-butylowa lub izobutylowa, R2 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa i R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez cyklizacje przy odszczepieniu chlorowcowodoru zwiazku N-(2-chlorowco-3-pirydynylo)-4-amino-lH- -pirazolo-5-karboksyamidu o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie i Hal oznacza atom chlorowca, jak atom chloru, bromu lub jodu, zwlaszcza atom chloru.Cyklizacje prowadzi sie w organicznym rozpusz¬ czalniku, w temperaturze miedzy 80 i 200°C, zwlaszcza miedzy 100 i 150°C. Jako rozpuszczalniki stosuje sie szczególnie rozpuszczalniki wysokowrza- ce jak sulfolan lub 1,2,4-trichlorobenzen. Korzyst- 10 16 20 25 30 nym dla cyklizacji jest dodanie katalitycznych ilosci kwasu mineralnego, jak kwas siarkowy, chlo¬ rowodorowy lub fosforowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzyj muje sie w nastepujacy sposób: 3-amino-2-chlo- rowco-pirydyne o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i Hal maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem 4-nitro-lH-pirazolo-5-karboksy- lowym o wzorze ogólnym 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, albo za pomoca chlorku tionylu w odpowiednim rozpuszczalniku, jak dio¬ ksan lub triamid kwasu heksametylofosforowego w temperaturze miedzy 60 i 90°C albo za pomoca tlenochlorku fosforu i organicznej zasady, jak tri- etyloamina w odpowiednim rozpuszczalniku, jak toluen lub dioksan, w temperaturze miedzy 80°C i 130°C.Otrzymany przy tym N-(2-chlorowco-3-pirydy- nylo)-4-nitro-lH-pirazolo-5-karboksyamid o wzorze ogólnym 5 redukuje sie nastepnie do zwiazku wyj¬ sciowego o wzorze ogólnym 2. Redukcje grupy nitrowej do aminowej prowadzi sie na przyklad przez uwodornienie zwiazku o wzorze ogólnym 5 w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np. dioksan, metanol lub etanol, w obecnosci zwyklych kataliza¬ torów uwodornienia, zwlaszcza niklu Raneya, w temperaturze miedzy 0 i 100°C i pod cisnieniem wodoru wynoszacym od 1000 do 200 000 hPa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja bardzo dobre dzialanie farmakologiczne w szczególnosci 135 845135 845 3 D bardzo dobre dzialanie analgetyczne, przeciwzapa- leniowe i przeciwgoraczkowe, niektóre wykazuja Pizy tym dzialanje dodatnio inotropowe, diuretycz- pa^ i/lub rozkurczowe, uspokajajace, rozluzniajace *miesnie i przedwiekowe. Ponadto zwiazki o wzo- jrze ogólnym 1, w którym Ri—R3 maja wyzej po¬ ddane znaczenie i R^ stanowi atom wodoru, sa war- /tosciow.^mi plrodukiami posrednimi, np. w wytwa¬ rzaniu zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla i/lub R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.Tytulem przykladu poddano badaniom nastepu¬ jace zwiazki: 1,3-dimetylo-l,4,9,10-tetrahydro-pirazolo [4,3-e]- -pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-on = A 1,4,9,10-tetrahydro-l,3,9-trimetylo-pirazolo- [4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-on = B l,3-dimetylo-9-etylo-l,4,9,10-tetrahydro-pira- zolo[4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-on 1,4,9,10-tetrahydro-l,3,4,9-tetrametylo-pirazolo- [4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-on 9-metylo-l,4,9,10-tetrahydro-l,3,4-trimetylo- -pirazclo[4,3-e]pirydo[3,2-b] l,4]diazepin-10-on = E i 9-(n-butylo)-l,3-dimetylo-l,4,9,10-tetrahydro- pirazolo[4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-on = F na ich dzialanie analgetyczne wobec bólu wywola¬ nego zapaleniem u szczurów, wobec bólu wywola¬ nego cieplem u myszy i toksycznosc ostra oznaczo¬ no na myszach.Metodyka 1) Dzialanie wobec bólu wywolanego u szczurów wsltutek* zapalenia.Badania prowadzono wedlug metody Randall'a- -Selitto (Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)) na samcach, szczurów o ciezarze 100—130 g. Ból wy¬ wolany- zapaleniem powodowano zastrzykiem pod- póaeszwowym. "z 0,1 ml zawiesiny 1,12 g suchych drozdzy w 18,9 ml 5,5% roztworu glukozy w tylna lape'. Badane substancje wprowadzano roztarte w 1% metylocelulozie po 90 minutach po podaniu srodka wywolujacego zapalenie, to znaczy 90 minut przed oznaczeniem progu bólu, za pomoca zglebnika zoladkowego.Z znalezionego dla róznych dawek badanej sub¬ stancji progu bólu obliczono za pomoca analizy liniowej regresji wedlug Linder'a (Statistische Methoden, 4, Aufl., pp. 148—162, Birkhauser Basel 1964) ED00 dla kazdej dawki, która wywolywala podwyzszenie o 50% progu bólu. 2) Dzialanie wobec bólu wywolanego cieplem u myszy.Stosowano wariant metody Chen'a i Beckman'a (Science 113, 631 (1951). Temperatura goracej plytki wynosila 52°C. Samce myszy otrzymaly badana substancje roztarta w 1% metylocelulozie zglebni¬ kiem zoladkowym.Z powodowanego przez rózne dawki badanych substancji przedluzenia czasu zapoczatkowania re¬ akcji obronnych (czas reakcji) obliczono na pod¬ stawie analizy liniowej regresji wedlug Linder'a ED100 jako dawke, która prowadzi do podwojenia pierwotnego czasu reakcji przed traktowaniem. 3) Ostra toksycznosc badana na myszach. 15 C 20 35 40 50 55 Myszy obu plci (1:1) otrzymaly badane substancje roztarte w 1% metylocelulozie (0,2 ml/10 g) za po¬ moca zglebnika zoladkowego.Z procentowej ilosci zwierzat, które po podaniu róznych dawek padly w ciagu 14 dni, jak to bylo mozliwe wedlug Lichtfield'a i Wilcoxon'a (J. Phar- macol. exp. Ther. 96, 99 (1949) obliczono LD50.Wyniki.Zebrane przy tych badaniach dane sa zestawione w nastepujacych tabelach. Badane zwiazki wyka¬ zuja na myszach i szczurach w nietoksycznym za¬ kresie dawek bardzo dobre wlasciwosci analge¬ tyczne.Tabela 1 Dzialanie wobec bólu powodowanego zapaleniem u szczurów w szeregu badan prowadzonych wedlug Randall'a-Selitto w 90 minut po podaniu doustnym Substancja A B c D E F ED50 (mg/kg) 26 11 28 7,4 5,9 139 Tabela 2 Dzialanie wobec bólu wywolanego cieplem u myszy (metoda hot-plate) Substancja ' A B C F ED100 (mg/kg) 15 30 28 87 Tabela 3 Ostra toksycznosc badana na myszach po podaniu doustnym 1 Substancja A B C D E F LD50 (mg/kg) 152 175 | 171 225 202 1000*) I *) po dawce 1000 mg/kg jedno z zwierzat padlo.Na podstawie swoich farmakologicznych wlasci¬ wosci zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku nadaja sie do stosowania jako leki o dziala¬ niu analgetycznym, przeciwzapaleniowym i prze- ciwgoraczkowym. Do tego celu nowe zwiazki, ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi, jak bromek N-butylo-skopolaminy, fosfo¬ ran kodeiny, Amobarbital, kwas acetylosalicylowy i/lub kofeina mozna przerabiac na zwykle uzywane galenowe formy uzytkowe, jak tabletki, drazetki lub czopki. Dawka jednostkowa leku wynosi przy135 845 5 9 tym 10—200 mg, zwlaszcza 50—100 mg, a dawka dzienna wynosi 30—600 mg, zwlaszcza 150—300 mg substancji czynnej. Nastepujace przyklady wyjas¬ niaja wynalazek blizej.Wytwarzanie produktów wyjsciowych.Przyklad A. N-(2-chloro - 3 -pirydynylo)-l,3- -dimetylo-4-nitro-lH-pirazolo-5-karboksyamid. a) Do zawiesiny 1,85 g (0,01 mola) kwasu 1,3-dime- tylo-4-nitro-lH-pirazolo-5-karboksylowego w 2 ml triamidu kwasu heksametylofosforowego dodano kroplami w temperaturze pokojowej 0,72 ml chlor¬ ku tionylu i mieszano przez 20 minut w tempera¬ turze 60°C. Do powstajacego roztworu wkroplono roztwór 1,28 g (0,01 mola) 2-chloro-3-aminopirydyny w 2 ml triamidu kwasu heksametylofosforowego.Ogrzewano przez 45 minut do temperatury 70°C, po czym wylano na lód. Wydzielone biale krysztaly odciagnieto, przemyto woda, mieszano*z roztworem wodoroweglanu sodu i odciagnieto. Po wysuszeniu otrzymano 2,3* g (78% wydajnosci teoretycznej) po¬ zadanego amidu kwasowego o temperaturze topnie¬ nia 183-^185°C. ¦ ¦ ¦* b) Te sama substancje otrzymano równiez w nas¬ tepujacy sposób: Do roztwoni 1,85 g (0,01 mola) kwasu 1,3-dimety- lo-4-nitro-iH-piryzolo-5-karlóksylowego, 1,28 g (0,01 v mola) 2-chloro-3-amino-pirydyny i 1,7 ml (0,01 mola) trietyloaminy w 25 ml toluenu wkro¬ plono chlodnica zwrotna w ciagu 60 minut roztwór 0,52 ml tlenochlorku fosforu w 5 ml toluenu. Mie¬ szano przez 90 minut w temperaturze 100°C, schlo¬ dzono i dodano 50 ml wody. Krystaliczny osad od¬ ciagnieto i wymieszano z rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodu, odciagnieto i przemyto woda.Otrzymano 1,8 g (60% wydajnosci teoretycznej) po¬ zadanego amidu kwasowego o temperaturze topnie¬ nia 183—185°C.Przyklad B. 4-amino-N-(2-chloro - 3 - pirydy- nylo)-l,3-dimetylo-lH-pirazolo-5-karboksyamid. 2,0 g (0,0068 mola) N-(2-chloro-3-pirydynylo)-l,3- -dimetylo-4 - nitro - 1H - pirazolo - 5 - karboksyamidu uwodorniano w 30 ml dioksanu z 0,7 g niklu Ra- neya jako katalizatora w temperaturze 70°C, przy cisnieniu 30000 hPa. Po zakonczeniu pobierania wo¬ doru katalizator odciagnieto i w prózni oddestylo¬ wano dioksan. Krystaliczna pozostalosc przekrysta- lizowano z n-propanolu. Otrzymano 1,3 g (82% wy¬ dajnosci teoretycznej) pozadanego zwiazku amino¬ wego, o temperaturze topnienia: 196—198°C.Przyklad C. N-(2-chloro-3-pirydynylo)-4-(me- tyloamino)-N,l,3-trimetylo-lH-pirazolo-5 - karboksy- amid.Mieszanine z 40,8 g (0,091 mola) N-(2-chloro-3- -pirydynylo)-4-[[(4-metylofenylo) - sulfonylo] - mety- loamino]-N,l,3-trimetylo-lH - pirazolo - 5 - karboksy¬ amidu (wytworzonego z N-(2-chloro-3-pirydynylo)- -4-[[(4-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-N,l,3 - trime- tylo-lH-pirazolo-5-karboksyamidu przez reakcje z wodorkiem sodu w bezwodnym dimetyloformami¬ dzie i nastepnie dzialanie jodkiem metylu) i 0,6 kg kwasu polifosforowego (zawartosc w przeliczeniu na pentatlenek fosforu: 85%) ogrzewano mieszajac przez 6 godzin do temperatury 60°C. Jeszcze goraca mieszanine reakcyjna mieszano z 1,6 kg pokruszo¬ nego lodu i nastepnie przy zewnetrznym chlodze¬ niu woda z lodem zadano 40% wodnym roztworem wodnym wodorotlenku sodowego az do zakonczenia reakcji wytracania. Jeszcze mocno kwasna miesza¬ nine po 2 godzinnym pozostawieniu w temperatu- s rze +5°C odciagnieto. Pozostalosc na filtrze prze¬ myto troskliwie woda, po czym wysuszono na po¬ wietrzu. Wydajnosc: 20,9 g (78% wydajnosci teore¬ tycznej).Przyklad D. 4-amino-N-(2-chloro-3-pirydyny- 10 lo)-l-metylo-lH-pirazolo-5-karboksyamid. a). Kwas l-metylo-4-nitro-lH-pirazoIo-5-karboksy- Iowy.Do mieszaniny 200 ml stezonego kwasu siarkowe¬ go i 60 ml 90% dymiacego kwasu azotowego mie- 15 szajac dodano malymi porcjami ^ 69^0 g (0,547 mola) kwasu 1-metylo-lH - pirazolo - 5 - karboksylowego o temperaturze topnienia 227—228°C (R. Hiittel i M. E. Schon, Liebigs Ann. Chem. 625, 55 (1959).Temperatura mieszaniny podniosla sie przy tym od 20 poczatkowo 75°C do maksymalnie 95°C. Po ustapie¬ niu reakcji egzotermicznej ogrzewano jeszcze przez 30 minut do temperatury 95°C. Ochlodzona miesza¬ nine nitrujaca wymieszano z pokruszonym lodem, otrzymana zawiesine jeszcze lodowato zimna od- u.: ciagnieto. Pozostalosc na filtrze przemyto woda i po ' priekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymano 44,0 g (47% wydajnosci teoretycznej) plowozÓltych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia: 169—170°C (rozklad). b). N-(2-chloro-3-pirydynylo)-l-metylo-4 - nitra - 1H- 30 -pirazolo-5-karboksyamid.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie Aa z kwasu l-metylo-4-nitro-lH-pirazplo-5-karboksylo-- wego, chlorku tionylu i 2-chloro-3-aminopirydyny w triamidzie kwasu heksametylofosforowego.Wydajnosc: 86% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia: 150—151°C. c). 4-amino-N-(2-chloro-3-pirydynylo)-l-metylo - 1H-' pirazolo-5-karboksyamid. 40 Roztwór 62,0 g (0,22 mola) N-(2-chloro-3-pirydy- nylo)-l-metylo-4-nitro-lH-pirazolo-5-karboksyamidu w 1 litrze dioksanu uwodorniano w obecnosci 5 g 10% palladu na weglu kostnym jako katalizatora w temperaturze pokojowej, przy cisnieniu 5000 hPa, tf az do zakonczenia pobierania wodoru. Katalizator odsaczono i powstaly osad równiez, a przesacz od¬ parowano w prózni. Pozostala po destylacji pozosta¬ losc przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 25,0 g (45% wydajnsoci teoretycznej) bezbarwnych 50 krysztalów o temperaturze topnienia: 124—125°C.Wytwarzanie produktów koncowych.Przyklad I. 1,3-dimetylo-l,4,9,10-tetrahydro- -pirazolo[4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-oiL 25,7 g (0,0966 mola) 4-amino-N-(2-chloro-3-piry- Sf dynylo)-l,3-dimetylo-lH-pirazolo - 5 - karboksyamidu i 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego mieszano w 50 ml sulfolanu przez 2,5 godziny w temperaturze 130°C. Po ochlodzeniu odciagnieto breje krysta¬ liczna i przemyto n-propanolem. Nastepnie wymie- eo szano z rozcienczonym wodnym roztworem amonia¬ ku i odciagnieto. Otrzymano 21,3 g (96% wydajnosci teoretycznej) pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 197—199°C (z octanu etylu).Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie 5 z N-(2-chloro-3-pirydynylo)-4-metyloamino)-N-l,3rT 135 845 8 -trimetylo-lH-pirazolo-5-karboksyamidu »z przykla¬ du C, z 78% wydajnoscia l,4,9,10-tetrahydro-l,3,4,9- -tetrametylo - pirazolo -[4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diaze- pin-10-on, o temperaturze topnienia 147—148°C.Przyklad II. l,4,9,10-tetrahydro-l,3,4,9 - tetra- metylo-pirazolo[4,3-e] pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin - 10- -on. 5,9 g H-(2-chloro-3-pirydynylo)-H-metylo-l,3-di- metylo-4-metyloamino-lH- pirazolo-5 - karboksyami- du mieszano w 6 ml 1,2-4-trichlorobenzenu przez 5 godzin w temperaturze 180°C. Po ochlodzeniu od¬ ciagnieto krystaliczna breje, przemyto cykloheksa¬ nem i przekrystalizowano z wodnego roztworu eta¬ nolu. Temperatura topnienia 147—148,5°C, wydaj¬ nosc 74%) wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. 1 metylo-l,4,9,10-tetrahydro-pi- razolo[4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-on. 25,0 g (0,099 mola) 4-amino-N-(2-chloro-3-pirydy- nylo)-l-metylo-lH-pirazolo-5-karboksyamidu roz¬ puszczono w 100 ml sulfolanu i po dodaniu 5 kropli stezonego kwasu siarkowego ogrzewano przez 1 godzine do 120°G. Ochlodzona mieszanine reak¬ cyjna przesaczono, pozostalosc na filtrze zawieszono w 5% wodnym roztworze amoniaku i jeszcze raz przesaczono. Otrzymany produkt przemyto grunto¬ wnie woda, po czym wymieszano z metanolem i od¬ ciagnieto na zimno. Po wysuszeniu bezbarwne 5 krysztaly topnialy w temperaturze 304—305°C. Wy¬ dajnosc 14,6 g (68,5% wydajnosci teoretycznej).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 1,4,9,10-tetrahydro- io pirazolo[4,3-e]pirydo[3,2-b] [l,4]diazepin-10-onów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 15 atomach wegla i R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze N-(2-chlorowco-3-pirydynylo)-4-amino-lH-pira- zolo-5-karboksyamid o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri, R2 R3 1 R4 maja wyzej podane znaczenie 20 i Hal oznacza atom chlorowca, cyklizuje sie w organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze mie¬ dzy 80 i 200°C, ewentualnie w obecnosci katalitycz¬ nych ilosci kwasu mineralnego."M1 Ri 0 I II R/.WZ0R 1 oc NH WZ0R 3 Ri 0 I II -N—Cv a^p—N-R2 n rlal 02hAfN R3 WZÓR 5 OZGraf. 2.P. Dz-wo, z. 492 (85+15) 12.( Cena 100 zl PL PL PL