CS226743B2 - Method of preparing new 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo (4,3-e)pyrido (3,2-b) l,4)diazepin-10-ones - Google Patents
Method of preparing new 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo (4,3-e)pyrido (3,2-b) l,4)diazepin-10-ones Download PDFInfo
- Publication number
- CS226743B2 CS226743B2 CS824137A CS413782A CS226743B2 CS 226743 B2 CS226743 B2 CS 226743B2 CS 824137 A CS824137 A CS 824137A CS 413782 A CS413782 A CS 413782A CS 226743 B2 CS226743 B2 CS 226743B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl group
- pyrido
- carbon atoms
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- -1 4-nitro-1H-pyrazol-5-carbonyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ALSRWTVRQBAXPF-UHFFFAOYSA-N 4,9-dihydro-1,3-dimethylpyrazolo(4,3-e)pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10(1h)-one Chemical compound N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=C1C(C)=NN2C ALSRWTVRQBAXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEKMYXXDBCNPLW-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-2,4,6-trimethyl-2,5,6,9,14-pentazatricyclo[8.4.0.03,7]tetradeca-1(10),3(7),4,11,13-pentaen-8-one Chemical compound O=C1N(CC)C2=CC=CN=C2N(C)C2=C1N(C)N=C2C ZEKMYXXDBCNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VAXBRMVNSINFLZ-UHFFFAOYSA-N 1,4,9,10-tetrahydro-1,3,4,9-tetramethyl-pyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin-10-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CN=C2N(C)C2=C1N(C)N=C2C VAXBRMVNSINFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSPMDMFGBELED-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane;sodium Chemical compound [Na].CCCBr DYSPMDMFGBELED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGMMUPJSXUXGY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O ANGMMUPJSXUXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLVLVWVFLSTFO-UHFFFAOYSA-N 2,5,6,9,14-pentazatricyclo[8.4.0.03,7]tetradeca-1(10),3(7),4,11,13-pentaen-8-one Chemical class O=C1NC2=CC=CN=C2NC2=C1NN=C2 FOLVLVWVFLSTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 2-[[(2r)-1-[1-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]-n,n,6-trimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(C)=NC(NC(=O)[C@@H]2N(C(=O)CC2)C2CCN(CC=3C=C(C)C(Cl)=CC=3)CC2)=C1 DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCXJDABMFQKRK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-chloropyridin-3-yl)-2,5-dimethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NN(C)C(C(=O)NC=2C(=NC=CC=2)Cl)=C1N YXCXJDABMFQKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSTWVKIIVVIIW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-chloropyridin-3-yl)-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC(N)=C1C(=O)NC1=CC=CN=C1Cl ZUSTWVKIIVVIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRLQNTCNORBPRF-UHFFFAOYSA-N 9-(n-butyl)-1,4,9,10-tetrahydro-1,3,4-trimethyl-pyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin-10-one Chemical compound O=C1N(CCCC)C2=CC=CN=C2N(C)C2=C1N(C)N=C2C WRLQNTCNORBPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKGAYFTOAWZDR-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=N)C(N=C1)Cl Chemical compound C1=CC(=N)C(N=C1)Cl UDKGAYFTOAWZDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- JOUBJJWSMWRSCQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)-2-methyl-4-nitropyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC([N+]([O-])=O)=C1C(=O)NC1=CC=CN=C1Cl JOUBJJWSMWRSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCUBNTZJAFOBDQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)-n,2,5-trimethyl-4-(methylamino)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NN(C)C(C(=O)N(C)C=2C(=NC=CC=2)Cl)=C1NC MCUBNTZJAFOBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká nových 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][l,4]diazepin-10-onů, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků s analgetickým, protizánětlivým a antipyretickým účinkem, obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky.
Shora zmíněné nové sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I
(I) ve kterém
znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku·
-2226 743
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž
R-^ znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-Jcitylovou nebo isobutylovou skupinu,
Rg předstaTnije methylovou skupinu,
R^ znamená ' atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R^ přβdstanlje ^ome vodítae nebo methylovou ekupinu·
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I ge možno v souladu s vynálezem · získat tak, že se N-(2-hallgθi-3-pyridinyl)-4-mIlino-lH-pyrazo----karloxemid obecného vzorce II
ve kterém
228 743 Rj, Kg’ R3 a r4 mají shora uvedený význam . a
Hal znamená atom halogenu,. jako chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom chloru, cyklizuje·za odštěpení halogenovodíku·
Cykkizace se provádí v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 80·a 200 °C, s výhodou mezi 100 a 150 °c. · ·Jako reakční rozpouštědla jsou zvláší vhodná výševrouoí rozpouštědla, jako sulfolan nebo · 1,2,4-trichlorbenzen. Pro cyklizační reakci j e. výhodný přídavek katalytCcRého mnooství minerální kyseliny, jako kyseliny sírove, · chlorovodíku nebo kyseliny fosforďpé·
Keeultujííli při práci·způsobem podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rj má shora uvedený význam a . znamená atom vodíku,, lze tyto látky alkyláoí převést na odppoVdaaící · sloučeniny obecné- χ ho vzorce I, ,v němž Rj má shora uvedený význam a . R^ představuje alkylovou skupinu s·1 .. až 6 atomy uhLíku, nebo je možno · získané sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Rj znamená alkylovou skupinu·s · 1 až 6 atomy uhlíku a . představuje atom vodíku, alkylací převést na odppovíaajcí sloučeniny obecného vzorce·I, ve kterém Rj znamená . alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R4 představuje alkylovou skupinu s · 1 až 4 · atomy uhlíku, )
22В 743 nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R^ představuje atom vodíku, alkylací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž oba symboly Rj a R znamenají atomy vodíku, alkylací převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž R^ a R^ představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku·
2. Způsob podle hodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce Ia
(Ia) ve kterém
mají význam jako v bodu 1 a
znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
228 743 (IV) ve kterém
Rg a R^ maj ' shora uvedený - význam, a to buď působením •thánylchloridu ve vhodném rozpoustěd le, jako v dioxanu nebo - hexnnethylfosfortriímidu,- při teplotě me^:! 60 a 90 °C nebo působením oxychloridu fosforečného a organické báze, jako triethylminu, ve vhodném rozpočitadle, jako v toluenu nebo dioxanu, při teplotě mezi 80 a 130 °0.
Takto získaný N-(2-halogen-3-pyiidinyl)-4-nitro-lHppyrazol-5-labboxímid obecného vzorce V
-ó-
226 743 (V) ve kterém
Rr Rg, Rj ' a Hal mají shora uvedený význam, se pak redukuje na žádanou výchozí látku obecného vzorce II.
Redukce nitroslmpiny' na aminoakupinu se ' provádí například tak, že se sloučenina obecného vzorce V hydrogenuje ve vhodném rozpoušt&Qe, například v dioxanu, methanolu nebo ethanolu, v přítomiossi . obvyklých hydrogenačních katalyzátorů, s výhodou Ríainyyniklu, při teplotě meel 0 a 100 °C a za tlaku vodíku mezi 0,1 a 20 Ma.
Sloučeniny obecného vzorce I mají velmi dobré farmakc> logické účinky, zejména velmi dobrý analgetidký, protizánětlivý a antipyretický účinek, přičemž některé z těchto sloučenin ' mimoto vykazují positivoě iostrsplOL,
226 743 diuretický nebo/a spasmolytický, sedativní, svalově relaxační a amciolytický účinek· Kromě toho představní sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rj až Rj mm jí shora uvedený význam a Rj znamená atom vodíku* cenné maziprodUctt, například pro výrobu sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo/a Rj představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku·
V následující části jsou popsány testy analgeticke účinnosti níže uvedených sloučenin A až P proti boSθθtivoθti vyvolané zánětem u krysy, proti vyvolané teplem u myyi, jakož i testy akutní toxicity pro mmyi·
A 1,3-dmnethy 1-1,4,9»10-tetaayy č^j^t^p^yi^s^z^ol^oí 4» 3-e ] pyrido[3,2-b] [ 1,4]diazepin-10-on
B l,4,9,10-etrrahydrs-l,3,9-rrmeethyPyyríμ5Olo[4,3-θl· pyrido o3,2-b][l,4]daazepin-10-on
C l,-oiimethtl“9··ethyl-l,4,1,-0-tθtryhoroptyrazslo[4,3-e]pyrid<,2-b][1,4] diazepin-10-on
D 1,4,1,10etetrahočloo·<l,3,4,9-trtгmettУyPpyrazslo[4,3-e] pyy idco3,2-b]] l^diaze pin-10-on ' В226 743
В 9-ethyl-l,4,9,10-tetrahydro-l,3,4-trimethylpyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][l,4]diazepin-10-on а
F 9-(n-buty1)-1,3-dimethy1-1,4,9,10-tetrahydropy raz olo[4,3-6]pyrido[3,2-b][1,4]diazpein-10-on
Provedení testů
1. Účinek proti bolestivosti způsobené zánětem (krysa)
Test se provádí na krysích samcích o hmotnosti mezi 100 a 130 g, a to způsobem, který popsali Randali a Selitto v Arch· int. Pharmacodyn. 111» 409 (1957). Bolestivost při zánětu se vyvolá subplantámí injekcí 0,1 ml suspenze 1,12 g sušených kvasnic v 18,9 ml 5,5% roztoku glukózy do zadní tlapky·
Testované látky se podávají za pomoci půlykací sondy, a to ve formě suspenze v 1% methylceluloze za 90 minut po podání látky vyvolávající zánět, tj· 90 minut před zjišťováním prahu bolestivosti.
Z prahů bolestivosti zjištěných po aplikaci různých dávek testované látky se za pomoci ^.neámí regresní analýzy (viz Linder, Statistische Methoden,
4-vydání, str. 148 až 162, Birkhauser Basilej 1964) vypočte hodnota ED^q, což je dávka způsobující zvýšení prahu bolestivosti o 50 %·
-4226. 743
2. Účinek proti bolestivosti vyvolané u mySí teplem
Test se'provádí za použití varianty metody, kterou.popásli Chen a Beckman [Science 113. 631 (1951)]· Teplota povrchu horké'desky činí 52 °C·
K testu se použiv^ají myší samci, kterém se testovaná látka podává ve ·formě suspenze v 1% mehyycelulóze, za pomooi polykací sondy·
Z prodloužení doby do projevů obranné ' reakce (reakční doba), zjištěného po aplikaci různých dávek testované látky, se za pouužtí lineární regresní analýzy podle Bindera (viz shora uvedenou citaci) vypočte hodnota ΕΒ-qq, coi je taková dávka, která má za následek zdvojnásobení původní reakční doby před podáním účinné látky·
3, Akutní to^cita pro myš
Myším obojího pohlaví (v poměru 1 : 1) se za pomc>oi polykací sondy podávaj testované látky ve formě suspenze v 1% mti^yy<^(^:Lulozu, v jantar objemu 0,2 ml/10 g.
Z počtu zvířat (v procentech), která po aplikaci různých dávek uhynou během 14 dnů'se, pokud je to možno, vypočte podle metody, kterou popsaa.± ΒίοΙ^ί^Μ
228 743 a Wilcoxon [J, Pharmacol. exp. 'Ther. 96, - 99 (1949)]» hodnota LDjjq.
Výsledky
Hodnc>ty, zjištěné při shora 'popsaných testech, jsou shrnuty do následujících tabulek.
Testované látky vykazují ' u aaěí a- krys v netoxickéa - - rozsahu dávek velmi dobrý analgetický účinek.
Tabulka - 1 účinek proti bolestivosti vyvolané zánětem u krys (Randil a Selitto) za 90 minut - po orálním podán testovaná látka
A
B
O
D
E
F ed5o- [mg/kg]
7,4
5,9
139
Tabulka . ' 2
226 743
Účinek . proti bolestivosti vyvolané . u'myši teplem (test na horké desce) - za 30 až 120 minut po orálnfo podání testovaná látka
BDlOQ [mg/kg]
A15 b30
C28
F87
Tabulka ' .3
Aktiimí toxicita pro .mys při orálním podání testovaná látka
LD50 ímg/kg]
A152
B175
D
E
F
171
225
202 > 1 000 +)
+) po aplikaci dávky 1000 mg/kg uhynulo jedno z osmi zvířat
226 743
Na základe svých farmakologických vlastností se sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu hodí k použití jako léčiva s analgetickjfa, protizánětlívm a antipyretCkjým účinkem. K danému účelu je možno nové sloučeniny, popřípadě v kombinnai s jinými účirmými látkami, jako je N-butyl-skopoaminimbromid, kodein-fosfát, amobarbbtal, acetylsalicylová kyselina nebo/a kofein, zpracovávat na obvyklé lékové formy, jako tablety, draže nebo čípky. Jednotkovádávka se přitom pohybuje od 10 do 200 mg, s výhodou od 50 do.100 mg, a denní dávka od 30 do 600 mg, э výhodou od 150 do 300 mg·
Vynález blíže ilustrují následnici příklady provedení, jimiž.se však rozsah vynálezu v žádném směru neožene.
Příprava výchozích látek • Příklad A
N-(2-§hlbb-3-pyridiny1)-1,3-dioethy1-4-nitrb-lH-pyrazol^kkarboxamid
a) K suspenzi 1,85 g (0,01 mol) l^-dimethyl-4-nitro-lH-pybazbl-5okťbaJbxylbvé kyseliny ve 2 ml hexanothylfosfbrtraιmidi se při teplotě mítnooti při22В 743 kape 0,72 ml thionylchloridu a směs se 20 minut míchá při teplotě 60 °0. K vzniklému roztoku se přikape roztok .1,28 g (0,01 mol) 2~chlor-3-iminopyridinu ve 2 ml hexaneehhlfosfortricmidu, reakční směs se . 45 ' minutzahřívá . na 70 °C, . načež se vylije na led· Vyloučené bílé krystaly se odsají, promyjí ' se vodou, rozmídteijí se se zředěným roztokem hydrooeeuhličitanu sodného a odsajíse· Po vysušení se získá 2,3 g (78 % teorie) .žádaného amidu kyseliny o 'teplotě tání 183 až 185 ' °C.
b) ^Jjná látka se získá rovněž následují cm postupem.
K roztoku 1,85 g . (0,01 mol) l,3-dmethyl-4-nitro-lH-pyrazol-S-karboxylové kyseliny,.1,28 g (0,01 mol) 2-chlor-3-minopyridinu a 1,7 ml (0,01 mol) t riethylíminu ve 25 ml .toluenu se během 60 ' minut za varu pod zpětným chladičem přikape roztok 0,52 ml oxychloridu fosforečného v 5 ml toluenu. Směs se 90 minut míchá při teplotě 100 . °0, pak se ochladí a přidá se k ní 50 ml vody· Krrytalická sraženina se odsaje, rozmíchá se se zředěným roztokem hydrogennUličitanu sodného a po odsátí se promyje vodou. Získá se 1,8 g (60 % teorie) žádaného amidu kyseliny o teplotě tání 183 až 185 . °C.
Příklad Β
226 743
4-amino-N-(2-chlor-3-pyridiny1)-1,3-dimethy1-1H-
-pyrazo1-5-karbooamid
2,0 ·g (0,0068 mol) N-(2-chlor-3-pyridinyl)-l,3dimnethyl-4-nitro-lH-pyaaoo5-5~kar0oamidu se ve 30 ml diooanu v p^:ít^c^m^c^oS^:i 0,7 g· Raneep-ilklu jako katalyzátoru hpdrogenuje při teplotě 70 °C aa tlaku 3,0 · M?a. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje a diooan ee oddeetiluje ve vakuu· Po překrystalování krystalického zbytku a n-propanolu se získá 1,3 g (82 % teorie) žádané aminosloučeniny o teplotě tání 196 až198 °0.
Příklad · C
N- ( 2-chOor4·3-pp ridinp^-^-me thylamino )-Ν,1,3-trtoe thpl- 1H-py raz oL^-kar hooamid
Směs 40,8 g (0,091 mol) N-(2-chlor-3-ppridi;nl)44-7L(4-mβthplfeeyl)sulfcep0]m6thylιanine]-l-71>Зз4rimΘehyl4:Hί4pprazol-45aarboxamidu (připraven z N-(2-chlor·43-ppridiep1)-4-/[(4-methylfe ny1)sulfony1]amino/-N,1,34trimβthpl-lH-pyrazo4-451aabCoxгдаidu reakcí s
-46 228 743 dem v bezvodém dimethylfomamidu a následujícím . působením methyljodidu) a 0,6 kg kyseliny polyfosforečné (obsah kysličníku . fosforečného '85 %) se za míchání 6 hodin.zahřívá na 60 °C. Ještě teplá reakční směs' se za áchání vylije na 1,6 kg drceného ledu a pak se k ní' za vnějšího chlazení vodou s ledem přidává 40% vodný roztok hydroxidu sodného až do ukončení srázerá· Ještě silně kyselá směs se po.dvouhodinovém stání při teplotě +5 °0.. od^i^jje. Zbytek na filtru se .pečlivě promyjé vodou a vysuší se na vzduchu. Výtěžek produktu činí
20,9 g (78 % teorie).
Příklad ' ' D
4-amnoo-N·((2cylOor-3-yyiidnУll)-l-mythyl-lH-pyraool-5-karboxamid
a) l-methyl-A-nitro-lH-pyrazol-í-karboxylová kyselina
Do směsi ' 200 ml koncentrované kyseliny sírové a 60 ml 90% dýmavé kyseliny dusičné se za míchání vnese po malých částech 69,0 g (0,547 mol) l-meeih/l-ll-pyrazol-5-karboxylové kyseliny o teplotě tání 227 až 228 ' °C [viz R. llutel a ЖЕ. Schon, Liebigs Ann. Chem. 625, 55 (1959)], přičemž teplota směsi
226 743 vystoupí z počátečních 75 °C až na nejvýše S5 °C.
Po odeznění exothermní reakce se směs ještě 30 minut zahřívá na 95 °C, pak se ochlazená nitrační směs za míchání vylije na 300 g drceného ledu a výsledná suspenze se ještě v ledově chladném stavu odsaje. Zbytek na filtru ее promyje vodou a překrystaluje se z ethylacetátu. Získá se 44,0 g (47 % teorie) našedlých o krystalů tajících za rozkladu při 169 až 170 C .
b) N-(2-chlor-3-pyridinyl)-l-methyl-4-nitro-lH-pyrazo1-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogie, kým postupem jako v příkladu A a) z l-methy1-4-nitro-l.H-pyrazol-5-karboxylové kyseliny, thionylchloridu a 2-chlor-3-aminopyridinu v hexamethylfosfortriamidu. Výtěžek produktu tajícího při 150 až 151 °C činí 86 % teorie.
c) 4-amino-N- ( 2- c hlor-3- py r i diny 1) - l-me t hy 1- 1H- py razol-5-karboxamid
Roztok 62,0 g (0,22 mol) N-(2-chlor-3-pyridinyl)-l-methyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxaxnidu v 1 litru dioxanu se v přítomnosti 5 g 10% paladia na
226 743 uhlí jako katalyzátoru/ hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 0,5 MPa až do ukončení spotřeby vodíku· Katalyzátor se odfiltruje spolu s vyloučenou sraženinou a filtrát se odpaří ve vakuu. Destilační zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 25,0 g (45 % teorie) bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 124 až 125 °C.
Příprava výsledných produktů
Příklad 1
1,3-dime thy1-1,4,9,10-te trahydropyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b]L1,4]diazepin-10-on
25»7 g (0,0966 mol) 4-amino-N-(2-chlor-3-pyridinyl)-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu a 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové se v 50 ml sulfolanu 2,5 hodiny míchá při 130 °C. Po ochlazení se krystalová kaše odsaje, zbytek na filtru se promyje axx n-propanolem, rozmíchá se se zředěným vodným amoniakem a odsaje se. Získá se 21,3 g (96 % teorie) žádané sloučeniny tající po krystalizací z ethylacetátu při 197 až 199 °C.
P ř íkl. a d
226 743
1,4,9,10- te trahy dro-1,3,9- trtoe thy lpy razolo [4»3-e]pyrido[3,2-b][l,4]diazepin-10-on
5,25 g (0,025 mol) '1,'3-dtaethyУ-1,4,9,10-tetrahydroppraiolol4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]diaoepin-10-onu se roopuutí ve 25 ml dirnethylfornamidu, k roztoku se přidá 1,2 g 55% disperze natrixmhydridu v minerálním oleji a směs se 2 hodiny míchá při teplotě.60 °C. Po . ochlazení na 40 °C se.přikape 2,2 ml methyljodidu, směs se ještě 3 hodiny míchá při teplote 40 °C, načež se k ' ní, přidá 50'ml vody a výsledná směs se chladí v ledu, přičemž a ní vykrystaluje žádaná sloučenina· Produkt se odsaje a obaví se minerálního oleje promytím p Prolet her em. Získá se 3,0 g (50 % teorie) žádané sloučeniny tající po' krytalioaci a vodného ethanolu. při 141 až 141,5 ' °C.
Příklad .. 3
1,3-mrnethy1-9-ethy1-1,4,9,10-tetrahydropyraoolo[4,3-e1•py arldoC 3,2-b][1,4] diioeoii-10-ln
Sloučenina uvedená v náovu se připraví postupm
-/9228 743 podle příkladu 2 z l,3-dimethyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin-10-onu, natriumhydridu a ethyljodidu v dimethylformamidu· Surový produkt se vyčistí chromátografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylácetátu (4:1) jako elučního činidla· Výtěžek produktu tajícího po krystalizaci z vodného ethanolu při 137 až 138 °0 činí 62 % teorie·
Příklad 4
1,4,9,10-tetrahydro-1,3,4,9-tetrámethylpyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b] [ 1,4]diazepin-10-on
4,6 g (0,02 mol) l,3-dimethyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]dlazepin-10-onu se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu, к roztoku se přidá 2,2 g 55% disperze natriumhydridu v minerálním oleji a směs se 30 minut míchá při teplotě 60 °C. Po ochlazení aa 40 °C se přikape 3,7 ml methyljodidu a směs se další 2 hodiny míchá při teplotě 40 °0. К vzniklé krystalové kaši se přidá 50 ml vody, směs se ochladí v ledu na 0 °C a odsaje se. Po překrystalování в vodného ethanolu se získají 3 g žádané sloučeniny (59 % teorie) o teplotě tání 147 až 148,5 °C.
Příklad 5
226 743 l,4,9,10-tetrahydro-l,3,4,9-tetramethylpyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin-10-on
5,9 g N-(2-chlor-3-pyridinyl)-N-methyl-l,3-dimethyl-4-methylamino-lH-pyrazol-5-karboxamidu se v 6 ml
1,2,4-trichlorbenzenu 5 hodin míchá při 180 °0. Po ochlazení se krystalická kaše odsaje, zbytek na filtru se promyje cyklohexanem a překrystaluje se z vodného ethanolu. Výtěžek produktu tajícího při 147 až 148,5 °C činí 74 % teorie.
Příklad 6
9-ethyl-l,4,9,10-tetrahydro-l,3,4-trimethylpyrazoloÍ4,3-e]pyrido[3,2-b][l,4]diazepin-10-on
6,0 g l,3-dimethyl-9-ethyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin-10-onu se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu, к roztoku se přidá 1,1 g 55% disperse natriumhydridu v minerálním oleji a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 60 °C. Po ochlazení na 40 °C se přikape 1,9 ml methyljodidu
22В 743 a směs · se 2 hodiny ' míchá při teplotě 40· °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu a·zbytek se vyčistí chromatografií na · sloupci silikegelu za použiti směsi methylenchloridu a ethylacetátu (11:5) jako elučního činidla· Výtěžek produktu · tajícího po krystalizaci z·vodného ethanolu při 127 ai 129 °C činí 75 % teorie·
Přiklad 7
9-(n-buutS)-l,3-d ime thy1-1,4»9»1(0»t e trahy dropy raz olo[4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin-10-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickém postupem jako v příkladu 3 z 1,3-dimethyl-t,4,9,t0-tetrahydropyrazoloí 4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin-10-onu, natrumhydridu a n-butylbromidu v · dimethylfomamidu, s následující chromatograíickm vyčištění. Produkt tající po kryytalizaci z ethylacetátu při 144 ai 146 °C rezultuje ve výtěžku 67 · % teorie.
Příklad 8
226 743
9- (n-buty1 )-1,4,9,10-t e t rahy dro-1,3,4-t r ime thylpy razolo[4,3-e ] pyrido[3,2-b][ 1,4]diazepin-10-on
Sloučenina názvu se připraví analogie· kým postupem jako v příkladu 6 z 9-(п-Ы^У1-1,3-d:i.mθehyl-l,4,9,10-ettaahydrlpyraaolc>[4,3~e]pyrido[3,2-b][1,4]daazepin-10-Dnu, natritmhydridu a meehyljodidu v dimethylfomamidu s následujícím chromaaoíg?afickTfa vyčiš těmto. Produkt tající po krystalízaci z petroletheiu. při . 93 . až 93,5 °0. rezultuje ve výtěžku 61 % teorie·
Příklad 9 l-methy1-1,4,9,Ю-te trahydro pyraa olo[4,3-e]pyrido^3,2-b][l,4]daazepin-10-on
25,0 g (0,099 mol) 4-amiilOoN-(22-hУoo-3-pyridinyl)---mθУhy--lH-yyaaю--5-arrlxxmidu se ' rozpustí ve 100 ml sul^lanu a roztok se po přidání 5 kapek. koncentrované kyseliny sírové 1 hodinu zahřívá na 120 °C. Ochlazená reakční směs se zfiltruje, zbytek na filtru, se suspenduje v 5% vodném roztoku amoniaku a znovu se zfiltruje. Výsledný produkt se důkladně promyje vodou,
22В 743 pak se rozmíchá s methanolem a - za studená se odsaje· Po vysušení tají získané bezbarvé krystaly při 304 až 305 °C. Výtěžek.produktu činí 14,6 g (68,5 % teorie).
Příklad 10
1,3- dimeehyy-9-(n-propyyl-l,4,9>10-eetaayydropyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][l»4]diaze pin-10-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickém postupem jako v příkladu 2 z 1,3-dimethyl-1,4,9,10-te trahy droppraaolo[4»3-e]yyr0dy[3,2-0]]1,4]v
Уiaoeyino10-onu, natriímhydridu á n-propylbromidu a dimethylfomaimidu ' s následujícím chromaaografickém vyčištěním na silikagelu za poočití , směěi meehylaachloridu a ethylacetátu (4:1) jako elučního činidla· Výtěžek produktu tajícího po krystal^a^ z ethylacetátu při 196 až 197,5 °C činí 61 % teorie.
Příklad - 11
1,3- dime thy 1-9 -is opropy 1-1,4,9,10-1 e trahy dropy raoolf[4,3-β]pyoiУoLЗ,2-b]íl,4]Уiaoθyin-10o·fn
228 743
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][1,4]-diazepin-10-onu, natriumhydridu a isopropylbromidu v dime thylf ormamidu následujícím chromátografickým vyčištěním na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu'(4:1) jako elučního činidla· Produkt tající po krystalizaci z ethylacetátu při 155 až 157 °C rezultuje ve výtěžku 56 % teorie.
Příklad 12
1,3-dimethyl-9-isobutyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b][l,4]aiazepin-10-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jeko v příkladu 2 z 1,3-dimethyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-e]pyrido[3»2-b][>,4]diazepin-10-onu, natriumhydridu a isobutylbromidu v dimethylformamidu s následujícím chromatografickým vyčištěním na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu (4:1) jako elučního činidla· Produkt tající po krystalizaci z ethylacetátu při 180 až 182 °C rezultuje ve výtěžku 63 % teorie.
Claims (3)
- PŘEDMĚT ' VYNÁLEZU226 7431. Způsob výroby nových l^^ílO-tetrahydropy razol^ 4,3-e]pyrido[3,
- 2-b] · [ l^ldiazepin-lO-cniů obecného vzorce I (I) ve kterém R2 znamená atom vodíku nebo aH-kylovou skupinu s 1 až б atomy uhlíku, představuje alkylotou skupinu ·в 1 až 3 atomy uhlíku, · znamená atom vodíku nebo alkyl wou skupinu s 1 až 3 · atomy uhlíku a představuje atom · vodíku nebo al-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy·uhlíku,-26228 743 vyznačující ее tím, že se N-(2-halogen-3-pyridinyl)-4-amino-lH-pyrazol-5-karboxamid obecného vzorce II (II) ve kterémRg, R^ а Кд mají shora uvedený význam aHal znamená atom halogenu, cyklizuje v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 80 a 200 °C , popřípadě v přítomnosti katalytického množství minerální kyseliny, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R^ má shora uvedený význam a R^ znamená atom vodíku, alkylácí převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž R4 má shora uvedený význam a Rj představuje alkylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.-η228 743 nebo - je možno získané sloučeniny obecného vzorce - I, v němž - oba ' symboly R^ a R^ znlmаnnlí atomy vodíku, převést aLkylací na odpo^ídaící sloučeniny obecného* vzorce I, v němž R^ a R^ představu)! - vždy alkyl Dvou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku·Alkylace se provádí ' například za pouuití dialkylsulfátů nebo llkylhlllgenidů, s výhodou alkylío^di^dů, v ořítlш10lti metíalačních činidel, jako natriwrímidu nebo nati^:^i^j^;^(^i^:Ldu, a vhodného rozpouštědla.látky obecného vzorce II je možno získat následujícím způsobem·
- 3-laino-2-hallgenpyridio obecného vzorce III ve kterémRj a Hal mmaí shora uvedený význam, se podrobí - reakci s 4-nitro-lH-pyrazll-5-kιrbJOxylovlu kyselinou obecného vzorce IV226 743 vyznačující se tím, že se N-(2-halogen-3-pyridD-4-aminopyrazol-5-karbox8mid obecného vzorce Ila (Ha) ve kterémR^a má shora uvedený význam · aHal, Rg a R mači význam jako v bodu 1, cykLizuje v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 80 a 200 °C,·popřípadě v přítomnosti katalytického miozžtví kyseliny, načež · se · takto získaná sloučenina obecného vzorce la, ve kterém · h_a znamená atom vodíku, popřípadě altylací převede na · sdposídajjcí sloučeninu obecného vzorce la, v němž R^a znamená alkylovou · skupina s 1 až 3 atomy uhlíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813122670 DE3122670A1 (de) | 1981-06-06 | 1981-06-06 | "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen" |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226743B2 true CS226743B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=6134176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS824137A CS226743B2 (en) | 1981-06-06 | 1982-06-03 | Method of preparing new 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo (4,3-e)pyrido (3,2-b) l,4)diazepin-10-ones |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4381303A (cs) |
| EP (1) | EP0066774B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57212182A (cs) |
| KR (1) | KR880001719B1 (cs) |
| AR (1) | AR229124A1 (cs) |
| AT (1) | ATE10744T1 (cs) |
| AU (1) | AU552765B2 (cs) |
| CA (1) | CA1167440A (cs) |
| CS (1) | CS226743B2 (cs) |
| DD (1) | DD202574A5 (cs) |
| DE (2) | DE3122670A1 (cs) |
| DK (1) | DK253382A (cs) |
| ES (1) | ES512846A0 (cs) |
| FI (1) | FI71560C (cs) |
| GB (1) | GB2117755B (cs) |
| GR (1) | GR76438B (cs) |
| HU (1) | HU186067B (cs) |
| IE (1) | IE53067B1 (cs) |
| IL (1) | IL65977A (cs) |
| NO (1) | NO158063C (cs) |
| NZ (1) | NZ200859A (cs) |
| PH (1) | PH17719A (cs) |
| PL (1) | PL135845B1 (cs) |
| PT (1) | PT75016B (cs) |
| SU (1) | SU1103795A3 (cs) |
| YU (1) | YU118282A (cs) |
| ZA (1) | ZA823919B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4749788A (en) * | 1987-04-13 | 1988-06-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines |
| US5366972A (en) * | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| EP0410148B1 (en) * | 1989-06-28 | 1994-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Novel 5,11-dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ones and thiones and their use in the prevention or treatment of AIDS |
| CA2052946A1 (en) * | 1990-10-19 | 1992-04-20 | Karl G. Grozinger | Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido ¬3,2-b:2', 3'-e| ¬1,4|diazepines |
| US5854239A (en) * | 1993-12-29 | 1998-12-29 | Pfizer Inc. | Diazabicyclic neuokinin antagonists |
| DE69502587T2 (de) * | 1994-02-18 | 1998-11-26 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., Ridgefield, Conn. | 2-heteroaryl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepine und ihre verwendung zur vorbeugung und behandlung von hiv-infektion |
| ES2137113B1 (es) | 1997-07-29 | 2000-09-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3450694A (en) * | 1966-02-23 | 1969-06-17 | Abbott Lab | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines |
| DE2707269A1 (de) * | 1977-02-19 | 1978-08-24 | Hoechst Ag | Heterocyclische stickstoffverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU529934B2 (en) * | 1979-08-03 | 1983-06-23 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Substituted tetraazatricyclic compounds |
-
1981
- 1981-06-06 DE DE19813122670 patent/DE3122670A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-05-13 US US06/377,911 patent/US4381303A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-25 SU SU823441915A patent/SU1103795A3/ru active
- 1982-05-25 DE DE8282104549T patent/DE3261530D1/de not_active Expired
- 1982-05-25 EP EP82104549A patent/EP0066774B1/de not_active Expired
- 1982-05-25 AT AT82104549T patent/ATE10744T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-01 AR AR289564A patent/AR229124A1/es active
- 1982-06-02 GR GR68322A patent/GR76438B/el unknown
- 1982-06-03 KR KR8202494A patent/KR880001719B1/ko not_active Expired
- 1982-06-03 CS CS824137A patent/CS226743B2/cs unknown
- 1982-06-03 YU YU01182/82A patent/YU118282A/xx unknown
- 1982-06-03 PL PL1982236742A patent/PL135845B1/pl unknown
- 1982-06-03 DD DD82240437A patent/DD202574A5/de unknown
- 1982-06-04 CA CA000404541A patent/CA1167440A/en not_active Expired
- 1982-06-04 NO NO821882A patent/NO158063C/no unknown
- 1982-06-04 IL IL65977A patent/IL65977A/xx unknown
- 1982-06-04 DK DK253382A patent/DK253382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-04 PH PH27402A patent/PH17719A/en unknown
- 1982-06-04 JP JP57096080A patent/JPS57212182A/ja active Pending
- 1982-06-04 FI FI821992A patent/FI71560C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-04 NZ NZ200859A patent/NZ200859A/en unknown
- 1982-06-04 AU AU84605/82A patent/AU552765B2/en not_active Ceased
- 1982-06-04 GB GB08216381A patent/GB2117755B/en not_active Expired
- 1982-06-04 IE IE1350/82A patent/IE53067B1/en unknown
- 1982-06-04 ES ES512846A patent/ES512846A0/es active Granted
- 1982-06-04 PT PT75016A patent/PT75016B/pt unknown
- 1982-06-04 HU HU821823A patent/HU186067B/hu unknown
- 1982-06-04 ZA ZA823919A patent/ZA823919B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0165904B1 (de) | Substituierte bicyclische Verbindungen | |
| EP0223420B1 (en) | Condensed imidazopyridine derivatives | |
| DE69128236T2 (de) | N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4563525A (en) | Process for preparing pyrazolopyridine compounds | |
| DE60016566T2 (de) | Triazolopyridazinderivate als liganden für gaba-rezeptoren | |
| US20020065290A1 (en) | Novel deazapurine derivatives: a new class of CRF1 specific ligands | |
| JPH0386887A (ja) | 含硫黄縮合ピリミジン誘導体 | |
| JPH02191281A (ja) | 新規チエノ―トリアゾロ―１，４―ジアゼピノ―２―カルボン酸 | |
| DE2818676A1 (de) | Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE3883033T2 (de) | Heterocyclische Verbindungen und ihre Herstellung und Anwendung. | |
| NZ204321A (en) | Imidazo(1,2-c)pyrazolo(3,4-e)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR100277481B1 (ko) | 이사틴옥심 유도체 및 그를 이용한 치료방법 | |
| CS226743B2 (en) | Method of preparing new 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo (4,3-e)pyrido (3,2-b) l,4)diazepin-10-ones | |
| DE60218646T2 (de) | N-biphenylcarbonyl- und n-phenylpyridylcarbonyl substituierte bi- und tricyclische azepine und diazepine als vasopressin-agonisten | |
| KR900005278B1 (ko) | 치환된 디벤조디아제피논의 제조방법 | |
| GB1576077A (en) | 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives | |
| EP0094175A1 (en) | Pyrazolopyridine compounds | |
| Hawes et al. | 2, 3-Disubstituted 1, 6-naphthyridines as potential diuretic agents | |
| DE69024058T2 (de) | Tetrazyklische imidazochinazolinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| WO1988000192A1 (en) | 5-SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| JPS62135475A (ja) | ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン | |
| US3636218A (en) | Pharmaceutical compositions and methods containing 1 2 3 4-tetrahydrobenzothieno(2 3-c)pyridines | |
| NO132930B (cs) | ||
| US5631261A (en) | Triazoloquinazolines, their preparation and use |