HU186067B - Process for preparing new 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-ones - Google Patents

Process for preparing new 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-ones Download PDF

Info

Publication number
HU186067B
HU186067B HU821823A HU182382A HU186067B HU 186067 B HU186067 B HU 186067B HU 821823 A HU821823 A HU 821823A HU 182382 A HU182382 A HU 182382A HU 186067 B HU186067 B HU 186067B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
pyrido
hydrogen
diazepin
Prior art date
Application number
HU821823A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenther Schmidt
Wolfard Engel
Wolfgang Eberlein
Guenther Trummlitz
Guenther Engelhardt
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU186067B publication Critical patent/HU186067B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 1,4,9,10-tetra-hidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l ,4]diazepin-10on-származékok, valamint ezeket tartalmazó fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és lázcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
Az új vegyületeket az I általános képlettel mutatjuk be; ebben a képletben
Rí hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot,
R2 1—3 szénatomos alkilcsoportot,
Ra hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot és
R4 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Előnyben részesülnek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben
Rí hidrogénatomot, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilcsoportot,
R2 metilcsoportot,
Ra hidrogénatomot vagy metilcsoportot és
R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
Az I általános képletű vegyületeket a következő módon állítjuk elő:
Egy II általános képletű N-(2-haIogén-3-piridinil)-4-amino-1 H-pirazol-5-karboxamidból halogén-hidrogén lehasításával bekövetkező gyűrűzárással — a képletben Rí, R2, R3, R* a fent definiált, és Hal egy halogénatomot, így klórt, brómot vagy jódot, előnyösen klóratomot jelent —.
A gyűrűzárás szerves oldószerben 80 °C és 200 °C között, előnyösen 100 és 150 °C között megy végbe. Oldószerként különösen a magasabb forráspontú oldószerek — mint szulfolán (tetrahidro-tiofén-1,1-dioxid) vagy 1,2,4-triklór-benzoI — alkalmasak. Katalitikus mennyiségű ásványi savak jelenléte — mint kénsav, sósav vagy foszforsav — a gyűrűzárást reakció számára előnyös.
Ha a találmány szerinti olyan I általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben R4 mint a bevezetőben definiált és Rí hidrogénatomot jelent — úgy ezt alkilezéssel az I általános képletű megfelelő vegyületté alakítjuk át — amelyben R4, mint a bevezetőben definiált és Rí 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
vagy ha olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R4 hidrogén-atomot jelent és Rí jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, ezt alkilezéssel olyan 1 általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek képletében R4 1—4 szénatomos alkilcsoport; vagy az olyan 1 általános képletű vegyületet, amelyben R, és R4 mindegyike hidrogénatomot jelent — alkilezéssel olyan I általános képletű megfelelő vegyületté alakítjuk át — amelyben Rí 1—6 szénatomos alkilcsoportot és R4 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az alkilezést például dialkil-szulfáttal vagy alkil-halogéniddel, előnyösen alkil-jodiddal, nátrium -amid vagy nátrium-hidrid jelenlétében alkalmas oldószerben valósítjuk meg.
A II általános képletű kiindulási vegyületeket a következő módon nyerjük:
Egy III általános képletű 3-amino-2-halogén-piridint — amelyben
Rí és Hal a fenti jelentésűek — egy IV általános képletű 4-nitro-lH-pirazol-5-karbonsawal reagáltatunk — amelyben
R2 és R3 mint a bevezetőben definiált —, átalakí2 tünk tionil-kloriddal megfelelő oldószerben, így dioxánban vagy hexametil-foszforsav-triamidban 60 és 90 °C között, vagy foszforoxikloriddal és egy szerves bázissal, így trietil-aminnal, alkalmas oldószerben, így toluolban vagy dioxánban, 80— 130 °C hőmérsékleten.
Az eközben nyert V általános képletű N-(2-halogén-3-piridiniI)-4-nitro-lH-pirazol-5-karboxamidot ezt követően a II általános képletű kiindulási vegyületté redukáljuk. A nitrocsoportnak aminocsoporttá történő redukciója például azáltal valósul meg, hogy az V általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például dioxánban, metanolban vagy etanolban, a szokásos hidrogénező katalizátor jelenlétében, előnyösen Raney-nikkel jelenlétében, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten 105—2-10’ Pa közötti hidrogén gáz nyomás mellett hidrogénezzük.
Az I általános képletű vegyületek nagyon jó farmakológiai hatással, különösen jó fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és lázcsillapító hatással rendelkeznek; néhány vegyület ezen túlmenően pozitív inotróp, vizelethajtó és/vagy görcsoldó, nyugtató, izomlazító és szorongáscsökkentő hatást mutat.
Ezenkívül az I általános képletű vegyületek — amelyben Rí—R3 mint a bevezetőben definiált és R4 hidrogénatomot jelent — értékes közbenső termékek, például a bemutatott I általános képletű vegyületek előállítására — amelyben Rí 1—6 szénatomos alkilcsoport és/vagy R» szénatomos alkilcsoport.
Példaként a következő vegyületek hatását patkányok esetén gyulladásos fájdalom, egerek esetén hőokozta fájdalom csillapítására és egerekre gyakorolt akut mérgező hatását vizsgáltuk meg.
A = l,3-Dimetil-l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-on
B = l,4,9,10-Tetrahidro-l,3,9-trimetiI-pirazolo [4,3-eJpirido[3,2-b][l ,4]diazepin-10-on
C = l,3-Dimetil-9-etil-l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b] [1,4]diazepin-10-on
D = l,4,9,10-Tetrahidro-l,3,4,9-tetrametil-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-on
E = 9-Etil-l,4,9,10-tetrahidro-l,3,4-trimetil-pirazolo[3,2-e]pirido[3,2-b][l ,4]diazepin-10-on
F = 9-(n-Butil)-l,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-on
Vizsgálatok
1. Hatás patkányoknál előidézett gyulladás okozta fájdalom esetén
A vizsgálatot a Randall-Sellitto kísérleti előírások szerint (Arch. int. Pharmacodyn. 111 409 (1957) 100—130 g súlyú hímpatkányokon végeztük el. A gyulladásos fájdalmat 1,12 g száraz élesztő 18,9 ml 5,5%-os glükóz oldattal készült szuszpenziójának 0,1 ml-vel idéztük elő, amit a hátsó láb talpbőre alá injekcióként adtunk be.
A vizsgált anyagot 1%-os metilcellulózzal összedörzsölve, 90 perccel a gyulladást előidéző szer beadása után, azaz 90 perccel a fájdalom-küszöbérték meghatározása előtt gyomorszonda segítségével adtuk be.
A vizsgált anyagok különböző adagjai esetén észlelt fájdalom-küszöbértékekből a Linder-féle li-2186067 neáris regressziós analízis szerint (Statistische Methoden, 4. Aufl. pp. 148—162, Birkháuser Basel 1964) az EDso értéket, mint azt az adagot határoztuk meg, amely a fájdalom-küszöb értékének 50%kal történő emelkedését idézte elő.
2. Hatás egereknél hő okozta fájdalom esetén
A Chen-és Beckman-féle módszer (Science 113, 631 (1951) egyik változatát alkalmaztuk. A forró lap felületi hőmérséklete 52 °C volt.
A hím egerek a vizsgált anyagot 1%-os metilcellulózban eldörzsölve gyomorszonda segítégével kapták meg.
A vizsgált anyagok különböző adagjai előidézett védekezési idő kezdetének a meghosszabbodásából (reakcióidő) a Linder-féle (lásd: fent) regressziós analízis szerint az EDioo értéket, mint azt az adagot számítottuk ki, amely a kezelés előtti primer reakcióidő megkétszereződéséhez vezetett.
3. Akut toxicitás egerek esetén
A kétféle nemű egerek (1:1) a vizsgálati anyagokat 1%-os metilcellulózban eldörzsölve (0,2 ml/10 g) gyomorszonda segítségével kapták meg.
Az állatok százalékos összetételéből — amelyek a különböző adagoktól 14 nap alatt elpusztultak —, amennyire ez lehetséges volt, Litchfield és Wilcoxon szerint (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 [1949] számítottuk ki az LD5o értékét.
Eredmények
A vizsgálatoknál megállapított tényeket a következő táblázatokban foglaltuk össze.
A vizsgált vegyületek egér és patkány esetén a nem toxikus adag-tartományban nagyon jó fájdalomcsillapító hatást mutatnak.
1. táblázat
Patkánynál előidézett gyulladásos fájdalom elleni Randall-Selitto kísérleti előírások szerint 90 perccel a szájon át történő adagolás esetén:
Anyag EDso [mg/kg]
A 26
B 11
C 28
D 7,4
E 5,9
F 139
2. táblázat
Egérnél előidézett hő okozta fájdalom elleni hatás (hot-plate technika) 30—120 perccel a szájon át történő adagolás esetén:
Anyag EDioo[mg/kg]
A 15
B 30
C 28
F 87
3. táblázat
Akut toxicitás (mérgező hatás) egerek esetén szájon át történő adagolás esetén:
Anyag LD50[mg/kg]
A 152
B 175
C 171
D 225
E 202
F 1000*
* 1000 mg/kg adag esetén 1—8 állat pusztult el.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány tárgyát képező vegyületek alkalmasak fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és lázcsillapító hatású gyógyszerek előállítására. Továbbá az új vegyületek, adott esetben más hatásos anyagokkal, mint N-butil-skopolaminium-bromiddal, kodein-foszfáttal, amobarbitállal, acetil-szalicilsavval és/vagy koffeinnel kombinációban, a szokásos galenikus készítési formákban, mint tablettákba, drazsékba vagy végbélkúpokba dolgozhatók be. A gyógyszeregységek adagja mintegy 10—200 mg, előnyösen 50—100 mg és a napi adag 30—600 mg, előnyösen 150—300 mg hatóanyag.
A találmány szerinti eljárást részleteiben — az oltalmi kör korlátozása nélkül — szemléltetik a következő példák.
A kiindulási anyagok előállítása A) példa
N-(2-Klór-3-piridiml)-l,3-dimetil-4-nitro-lH-pirazol-5-karboxamid
a) 1,85 g (0,01 mól) l,3-dimetil-4-nitro-lH-pirazol-5-karbonsavnak 2 ml hexametil-foszfor-triamiddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,72 ml tionil-kloridot csepegtetünk és 20 percig 60 °C-on keverjük. A keletkezett oldathoz 1,28 g (0,01 mól) 2-kIór-3-amino-piridinnek 2 ml hexametil-foszfor-triamiddal készült oldatát csepegtetjük. 45 percig 70 °C-on melegítjük és azután jégre öntjük. A kivált fehér kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal keverjük és szűrjük. Szárítás után 2,3 g (78%) savamidot nyerünk. Olvadáspont: 183—185 °C.
b) Az előbbi anyagot a következő módon is előállíthatjuk. 1,85 g (0,01 mól) l,3-dimetil-4-nitro-lH-pirazol-5-karbonsavnak 1,28 g (0,01 mól) 2-klór-3-amino-piridinnek és 1,7 ml (0,01 mól) trietil-aminnak 25 ml toluollal készült oldatához forralás közben 60 perc alatt 0,52 ml foszfor-oxi-kloridnak 5 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. 90 percig 100 °C-on keverjük, lehűtjük és 50 ml vizet adunk hozzá. A kristályos csapadékot leszívatjuk, híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal keverjük, szűrjük és vízzel mossuk. 1,8 g (68%) savamidot nyerünk. Olvadáspont 183—185 °C.
B) példa
4-Amino-N-(2-klór-3-piridinil/-I,3-dimetil-1 H-pirazoI-5-karboxamid
2,0 g (0,0068 mól) N-(2-klór-3-piridinil)-l ,3-dimetil-4-nitro-lH-pirazoI-5-karboxamidot 30 ml dioxánban 0,7 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 70 °C-on és 30 bar nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot n-propanolból átkristályosítjuk. 1,3 g (82%) aminovegyületet nyerünk. Olvadáspont: 196—198 °C.
C) példa
N-(2-Klőr-3-piridinil)-4-(metil-amino)-N, 1,3-trimetil-lH-pirazol-5-karboxamid
40,8 g (0,091 mól) N-(2-kIór-3-piridiniI)-4-{N' /-(4-metil-fenil)-szulfonil/-N' -metil-amino}-N,l ,3-trimetil-lH-pirazol-5-karboxamid (előállítva N-(2-klór-3-piridinií)-4[/(4-metil-fenil)-szulfonil/aminol-N,l ,3-trimetil-lH-pirazol-5-karboxamidból nátrium-hidriddel vízmentes dimetilformamidban végbemenő reakcióval és ezt követően metil-jodidos kezeléssel) és 0,6 kg polifoszforsav (foszfor-pentoxid tartalom: 85%) elegyét keverés mellett 6 órán át 60 °C-on melegítjük. A még meleg reakcióelegyet 1,6 kg tört jég közé keverjük és ezt követően külső jeges vizes hűtés mellett 40%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük a kiválás befejeződéséig. A még erősen savas csapadékot + 5 °C-on két órán át történő állás után leszűrjük. A csapadékot vízzel gondosan mossuk, ezt követően levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 20,9 g (78%).
D) példa
4-Amino-N-(2-klőr-3-piridinil)-l-metil-lH-pirazoI-5-karboxamid
a) I-Metil-4-nitro-lH-pirazol-5-karbonsav
200 ml koncentrált kénsav és 60 ml 90%-os füstölgő salétromsav elegyébe keverés mellett 69 g (0,547 mól) l-metiI-lH-pirazol-5-karbonsavat (olvadáspont: 227—228 °C) [R. Hüttel und Μ. E. Schön, Liebigs Ann. Chem. 625, 55 (1959)] adagolunk kis mennyiségekben. Eközben a reakcióelegy hőmérséklete a kezdeti 75 °C-ról a maximális 95 °C-ra emelkedik. Az exoterm reakció befejeződése után még 30 percig 95 °C-on melegítjük. A lehűlt nitrált keveréket 300 g tört jéghez keverjük, a kapott szuszpenziót jéghidegen leszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk és etil-acetátból történő átkristályosítás után 44 g (47%) enyhén sárga kristályokat kapunk. Olvadáspont: 169—170 °C. (Bomlik.)
b) N-(2-Klór-3-piridinil)-l-metil-4-nitro-lH-pirazol-5-karboxamid
Az Aa) példával analóg módon állítjuk elő 1-metil-4-nitro-lH-pirazol-5-karbonsavból, tionil- 4
-kloridból és 2-klór-3-amino-piridinből hexametil-foszfor-triamidban.
Kitermelés: 86%
Olvadáspont: 150—151 °C.
c) 4-Amino-N-(2-klór-3-piridinil)-l-metil-1 H-pirazol-5-karboxamid
62,0 g (0,22 moI)N-(2-klór-3-piridinil)-l-metil-4-nitro-lH-pirazol-5-karboxamid 1 1 dioxánnal készült oldatát 5 g 10%-os palládium/állatiszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 5· 105 nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A katalizátort és a keletkezett csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A desztillációs maradékot metanolból átkristályosítjuk. 25 g (45%) színtelen kristályt nyerünk.
Olvadáspont: 124—125 °C.
Az I általános képietű vegyületek előállítása
1. példa
1,3-Dimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo [4,3-e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-on
25,7 g (0,0966 mól) 4-amino-N-(2-klór-3-piridinil)-l,3-dimetil-lH-pirazol-5-karboxamidot és 0,5 ml koncentrált kénsavat 50 ml szulfolánban 2,5 órán át 130’C-on keverünk. Lehűlés után a kristálykását leszívatjuk és n-propanollal mossuk. Azután hígított vizes ammónium-hidroxiddal elkeverjük és leszűrjük.
21,3 g (96%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 197—199 °C (etil-acetátból kristályosítva).
2. példa
1,4,9,}0-Tetrahidro-l,3,9-trimetil-pirazolo [4,3-e]pirido[3,2-b][l,4Jdiazepin-10-ön
5,25 g (0,025 mól) 1,3-dimetil-Í,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l ,4]diazepin10-ont 2 ml dimetil formamidban oldunk és 1,2 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzióval elegyítjük és 2 órán át 60 °C-on melegítjük. 40 ’Cra történő lehűtés után 2,2 g metil-jodidot csepegtetünk hozzá, s ezt követően a reakcióelegyet három óra hosszat 40 °C-on keverjük. 50 ml víz hozzáadása után és jégfürdőben történő lehűtés után kikristályosodik a cím szerinti vegyület. Leszűrjük és az ásványolajat petroléterrel kimossuk. 3,0 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 141 —141,5 °C (vizes etanolból kristályosítva).
3. példa
1,3-Dimetil-9-etil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo [4,3-e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-on
Az előállítás a 2. példa szerint történik 1,3-dimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b] [1,4]-diazepin-10-onbóI, nátrium-hidridből és etil-jodidból dimetil-formamidban. A nyers terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (sziíikagél; eluálás metilén-klorid és etil-acetát elegye = 4:1).
Olvadáspont: 137—138 °C (vizes etanolból kristályosítva).
Kitermelés: 62%.
4. példa
1.4.9.10- Tetrahidro-l ,3,4,9-tetrametil-pirazolo [4,3-e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-on
4,6 g (0,02 mól) l,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][ 1,4]diazepin-10-ont 20 ml dimetil-formamidban oldunk, 2,2 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzióval elegyítjük és 30 percig 60 °C-on melegítjük. 40 °Cra történő lehűtés után 3,7 ml metil-jodidot csepegtetünk hozzá és további 2 órán át 40 °C-on keverjük. A keletkezett kristálykását 50 ml vízzel elegyítjük, jégfürdőben 0 °C-ra lehűtjük és leszűrjük. A vizes etanolból történő átkrístályosítás után 3 got nyerünk a kívánt vegyületből.
Olvadáspont: 147—148,5 °C
Kitermelés: 59%.
5. példa
1.4.9.10- Tetrahidro-l,3,4,9-tetrametil-pirazolo [4,3]pirido[3,2-b][í, 4]diazepin-l 0-on
5,9 g N-(2-klór-3-piridinil)-N-metil-l,3-dimetil-4-(metil-amino)-lH-pirazol-5-karboxamidot 5 ml 1,2,4-triklór-benzolban 5 óra hosszat 180°C-on keverünk. Lehűlés után a kristálykását leszűrjük, ciklohexánnal mossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 147—148,5 °C
Kitermelés: 74%.
6. példa
9-Etil-l,4,9,10-tetrahidro-l,3,4-trimetil-pirazolo [4,3-e]-pirido[3,2-b][l, 4]diazepin-10-on
6,0 g 1,3-dimetil-9-etil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-ejpirido[3,2-b][ 1,4]diazepin-l 0-ont 30 ml dimetil-formamidban oldunk, 1,1 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzióval elegyítünk és két óra hosszat 60 °C-on keverjük. 40 °C-ra történő lehűtés után 1,9 ml metil-jodidot csepegtetünk hozzá és ezt követően két órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (sziíikagél; eluálóelegy: metilén-klorid és etil-acetát elegye =11:5).
Olvadáspont: 127—129 °C (vizes etanolból kristályosítva).
Kitermelés: 75%.
7. példa
9-(n-Butil)-l ,3-dimetil-l, 4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3 -e]pirido[3,2-b][l, 4]diazepin -10-on
Az előállítás a 3. példa szerint történik 1,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-ejpirido[3,2-b] [ 1,4]diazepin-l 0-onból, nátrium-hidridből és n-butil-bromidból dimetil-formamidban, ezt követő kromatográfiás tisztítással.
Olvadáspont: 144—146 °C (etil-acetátból kristályosítva).
Kitermelés: 67%.
8. példa
9-(n-Butil)-l ,4,9,10-tetrahidro-l,3,4-trimetil-p irazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l, 4]diazepin -10-on
Az előállítás a 6. példa szerint történik 9-(n-butil)-l,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e] pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-onból, nátrium-hidridből és metil-jodidból dimetil-formamidban, ezt követő kromatográfiás tisztítással.
Olvadáspont: 93—93,5 °C (petroléterből kristályosítva).
Kitermelés; 61%.
9. példa
-Metil-1,4,9, lO-teírahidro-pirazolo [4,3e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-on
25,0 g (0,099 mól) 4-amino-N-(2-klór-3-piridinil)-l-metil-lH-pirazol-5-karboxamidot 100 ml szulfonátban oldunk és 5 csepp koncentrált kénsav hozzáadása után 1 órán át 120 °C-on melegítjük. A lehűlt reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletmaradékot 5%-os vizes ammóniüm-hidroxid oldatban szuszpendáíjuk és még egyszer leszűrjük. A kapott terméket vízzel alaposan kimossuk, majd metanollal· keverjük össze és hidegen leszűrjük. Szárítás után a színtelen kristályok 304—305 °C-on olvadnak.
Kitermelés: 14,6 g (68,5%).
10. péida
1.3- Dimetil-9-(n-propil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-eJpirido[3,2-b][I,4]diazepin -10-on
Az előállítás a 2. példa szerint 1,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido [3,2-b] [ 1,4]diazepin-10-onból, nátrium-hidridből és n-propil-bromidból dimetil-formamidban, ezt követően kromatográfiás tisztítással történik. (Szilikagél; eluálóelegy: metilén-klorid és etil-acetát elegye = 4:1).
Olvadáspont: 196—197,5 °C (etilacetátból kristályosítva).
Kitermelés: 61%.
11. példa
1.3- Dimetil-9-izopropil-l, 4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l,4}diazepin-10-on
Az előállítás a 2. példa szerint 1,3-dimetil-T,‘4,
9,10-tetrahidro-pirazOlo[4,3-e]pirido[3,2-bj [1,4]diazepin-10-onból, nátrium-hidridből és izopropil-bromidból dimetil-formamidban, majd kromatográfiás tisztítással történik. (Sziíikagél; eluálószer: metilén-klorid és etil-acetát elegye = 4:1).
Olvadáspont: 155—157 °C (etil-acetátból kristályosítva).
Kitermelés: 56%.
-5I
IÖÖUO/
72. példa l,3-Dimetil-9-izobutil-I,4,9,10-letrahidro-pirazo!o[4,3-e]pirido[3,2-b][l, 4Jdiazepin -10-on
Az előállítás a 2. példa szerint l,3-dimetil-l,4,
9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-onból nátrium-hidridből és izobutil-bromidból dimetil-formamidban, majd kromatográfiás tiszitással történik. (Szilikagél; eluálóelegy: metilén-klorid és etil-acetát elegye = 4:1).
Olvadáspont: 180—182 °C (etil-acetátból kristályosítva).
Kitermelés: 63%.
7. példa mg l,4,9,10-Tetrahidro-l,3,9-trimetil-pirazolo [4,3-e]pirido[3,2-bj[l,4]diazepin-10-ont tartalmazó tabletták
Összetétel:
tabletta tartalma:
hatóanyag 50,0 mg tejcukor 128,0 mg burgonyakeményítő 40,0 mg magnézium-sztearát 2,0 mg
220,0 mg
Előállítási eljárás:
Burgonya-keményítőből melegítéssel 10%-os nyákot állítunk elő. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük, s a fenti nyákkal 1,5 mm lyukméretű szitán keresztül granuláljuk. A granulátumot 45 °C-on szárítjuk, a fenti szitán mégegyszer átdörzsöljük, magnézium-sztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük.
Tablettasúly: 220 mg
Forma: 9 mm
77. példa mg í,4,9,10-Tetrahidro-l,3,9-trimetil-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-ont tartalmazó drazsék
Az I. példa szerint előállított tablettákat ismert eljárással bevonattal látjuk el, amely lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
Drazsésúly: 300 mg
III. példa mg l,4,9,10-Tetrahidro-l,3,9-trimetil-pirazolo [4,3 -e]pirido[3,2-b]fl, 4]diazepin -10-ont tartalmazó végbélkúpok
Összetétel:
kúp tartalma:
hatóanyag 70,0 mg kúpmassza (például
Witepsol W 45R) 1630,0 mg
1700,0 mg
Előállítási eljárás:
A finoman elporított hatóanyagot a megolvasztott és 40 °C-ra lehűtött kúpmasszában szuszpendáljuk. A masszát 37 °C-on enyhén lehűtött kúpformákba öntjük ki.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képietű 1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-onok előállítására ebben a képletben
    Rí hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot,
    R2 1—3 szénatomos alkilcsoportot,
    R3 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot és
    R4 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy II általános képietű N-(2-halogén-3-piridinil)-4-amino-lH-pirazol-5karboxamidot — ebben a képletben Rí, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű és Hal halogénatom — szerves oldószerben 80 és 200 °C között adott esetben katalitikus mennyiségű ásványi sav jelenlétében ciklizálunk, kívánt esetben egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében R4 a fenti jelentésű Rí hidrogénatom, alküezéssel olyan I általános képietű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R4 a fenti jelentésű és Rí 1—6 szénatomos alkilcsoport;
    kívánt esetben egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében Rí 1—6 szénatomos alkilcsoport és R4 hidrogénatom, alkilezéssel olyan I általános képietű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rí 1 —6 szénatomos alkilcsoport és R4 1—4 szénatomos alkilcsoport;
    kívánt esetben egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében Rí és R4 hidrogénatom, alküezéssel olyan 1 általános képietű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rí és R> 1—4 szénatomos alkilcsoport. (Elsőbbsége: 1982. június 4.)
  2. 2. Eljárás az la általános képietű 1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-onok előállítására — ebben a képletben
    Ria hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot,
    R2 1—3 szénatomos alkilcsoportot és R3 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy Ha általános képietű N-(2-halogén-3-piridü)-4-amino-pirazol-5-karboxamidot — Ria, R2 és R3 a fenti jelentésű és Hal halogénatom — szerves oldószerben 80 és 200 °C között adott esetben katalitikus mennyiségű ásványi sav jelenlétében ciklizálunk és kívánt esetben egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében Ria hidrogénatom, alküezéssel olyan I általános képietű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R,a 1—3 szénatomos alkilcsoport. (Elsőbbsége: 1981. június 6.)
  3. 3. Eljárás hatóanyagként I általános képietű 1,4,
    9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l ,4 jdiazepin-10-ont tartalmazó gyógyszerkészitmé-6nyék előállítására — Rt, R2, R3 és Rj jelentése az 1. igénypontban megadott — azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1982. június 4.)
  4. 4. Eljárás hatóanyagként la általános képietű l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido [3,2-b][l,4]diazepin-10-ont tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására — Ria, R2 és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott — azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hoidozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1982. június 4.)
HU821823A 1981-06-06 1982-06-04 Process for preparing new 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-ones HU186067B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813122670 DE3122670A1 (de) 1981-06-06 1981-06-06 "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186067B true HU186067B (en) 1985-05-28

Family

ID=6134176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821823A HU186067B (en) 1981-06-06 1982-06-04 Process for preparing new 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-ones

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4381303A (hu)
EP (1) EP0066774B1 (hu)
JP (1) JPS57212182A (hu)
KR (1) KR880001719B1 (hu)
AR (1) AR229124A1 (hu)
AT (1) ATE10744T1 (hu)
AU (1) AU552765B2 (hu)
CA (1) CA1167440A (hu)
CS (1) CS226743B2 (hu)
DD (1) DD202574A5 (hu)
DE (2) DE3122670A1 (hu)
DK (1) DK253382A (hu)
ES (1) ES512846A0 (hu)
FI (1) FI71560C (hu)
GB (1) GB2117755B (hu)
GR (1) GR76438B (hu)
HU (1) HU186067B (hu)
IE (1) IE53067B1 (hu)
IL (1) IL65977A (hu)
NO (1) NO158063C (hu)
NZ (1) NZ200859A (hu)
PH (1) PH17719A (hu)
PL (1) PL135845B1 (hu)
PT (1) PT75016B (hu)
SU (1) SU1103795A3 (hu)
YU (1) YU118282A (hu)
ZA (1) ZA823919B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3643666A1 (de) * 1986-12-20 1988-06-30 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4749788A (en) * 1987-04-13 1988-06-07 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines
US5366972A (en) * 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
DE69007891T2 (de) * 1989-06-28 1994-08-25 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-Dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-one und -thione und ihre Verwendung bei der AIDS-Vorbeugung oder -Behandlung.
CA2052946A1 (en) * 1990-10-19 1992-04-20 Karl G. Grozinger Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido ¬3,2-b:2', 3'-e| ¬1,4|diazepines
ES2137113B1 (es) 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3450694A (en) * 1966-02-23 1969-06-17 Abbott Lab Substituted benzoxazepines and benzothiazepines
DE2707269A1 (de) * 1977-02-19 1978-08-24 Hoechst Ag Heterocyclische stickstoffverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
IL60742A (en) * 1979-08-03 1983-12-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Alkylpyrazolodiazepinone compounds,a process for their preparation and medicaments containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CS226743B2 (en) 1984-04-16
GB2117755B (en) 1985-01-30
DE3122670A1 (de) 1982-12-23
YU118282A (en) 1986-04-30
SU1103795A3 (ru) 1984-07-15
DE3261530D1 (en) 1985-01-24
NO158063B (no) 1988-03-28
DK253382A (da) 1982-12-07
EP0066774A1 (de) 1982-12-15
AU552765B2 (en) 1986-06-19
PL236742A1 (en) 1984-03-26
PH17719A (en) 1984-11-21
ZA823919B (en) 1984-02-29
PT75016B (de) 1985-05-17
GB2117755A (en) 1983-10-19
ES8304571A1 (es) 1983-03-01
IL65977A0 (en) 1982-09-30
CA1167440A (en) 1984-05-15
NO158063C (no) 1988-07-06
FI821992A0 (fi) 1982-06-04
IE53067B1 (en) 1988-05-25
ATE10744T1 (de) 1984-12-15
ES512846A0 (es) 1983-03-01
FI71560C (fi) 1987-01-19
EP0066774B1 (de) 1984-12-12
PT75016A (de) 1982-07-01
IE821350L (en) 1982-12-06
JPS57212182A (en) 1982-12-27
DD202574A5 (de) 1983-09-21
KR840000543A (ko) 1984-02-25
KR880001719B1 (ko) 1988-09-08
NZ200859A (en) 1985-08-16
AR229124A1 (es) 1983-06-15
NO821882L (no) 1982-12-07
FI71560B (fi) 1986-10-10
GR76438B (hu) 1984-08-10
AU8460582A (en) 1982-12-16
US4381303A (en) 1983-04-26
IL65977A (en) 1984-12-31
PL135845B1 (en) 1985-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100297444B1 (ko) 벤즈이미다졸화합물,그들의용도및제조방법
US4663453A (en) Benzo[b]pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepines having dopamine receptor activity
JP3212758B2 (ja) キノキサリン−２，３−（１ｈ，４ｈ）−ジオン
AU745051B2 (en) Benzothiadiazoles and derivatives
CA1248532A (en) Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them
DE1620533A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen in 10-Stellung substituierten Dibenz[b,f][14]oxazepin-11(1OH)-onen
JPH03170465A (ja) ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物
HU186067B (en) Process for preparing new 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-ones
US3051701A (en) Benzodiazepine compounds
US6395905B1 (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for GABA-A α 5 receptors
JP2779219B2 (ja) ベンゾジアゼピン化合物及び該化合物を含有する医薬組成物
HUT73970A (en) Imidazoloquinoxalinone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions of eaa antagonistic activity containing them
JPH07504207A (ja) セロトニン作動性エルゴリン誘導体
AU2002331179B2 (en) Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents
JPS58162591A (ja) 新規ピリジン化合物
AU2002331179A1 (en) Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents
US4269774A (en) Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines
HU177901B (en) Process for preparing 8- and/or 9-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-2-benzazepine derivatives
US4816461A (en) 7,8,9,10-tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b] indole, a process for their preparation and medicaments containing them
US4321199A (en) Thiazolo[5,4-d][2] benzazepines and intermediates
US4451464A (en) Trifluoromethyl substituted tricyclic quinazolinones useful as tranquilizers
US5057534A (en) 3-amino-5-arylpyrazole-4-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects
US4336388A (en) Thiazolyl benzophenone compounds
JPS5839682A (ja) ベンズアゼピン類
JPH02111775A (ja) イミダゾジアゼピン誘導体