NO802425L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) diazepin-1h, 4h-5,7-dioner og legemidler inneholdende disse - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av nye 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) diazepin-1h, 4h-5,7-dioner og legemidler inneholdende disseInfo
- Publication number
- NO802425L NO802425L NO802425A NO802425A NO802425L NO 802425 L NO802425 L NO 802425L NO 802425 A NO802425 A NO 802425A NO 802425 A NO802425 A NO 802425A NO 802425 L NO802425 L NO 802425L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- tetrahydropyrazolo
- diazepine
- dione
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- -1 benzenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GNEVIACKFGQMHB-UHFFFAOYSA-N carbon suboxide Chemical compound O=C=C=C=O GNEVIACKFGQMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- PQOCJONTQYLEFC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-3-oxopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC(O)=O PQOCJONTQYLEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCUZWMFFVUCIQO-UHFFFAOYSA-N 3-n,2,5-trimethylpyrazole-3,4-diamine Chemical compound CNC1=C(N)C(C)=NN1C SCUZWMFFVUCIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJXXPBSXLGDGQI-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(2-chloroethylsulfanyl)-1h-benzimidazole-4,7-dione Chemical compound O=C1C(SCCCl)=C(SCCCl)C(=O)C2=C1N=CN2 FJXXPBSXLGDGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001701 trimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSODHWYZNHBOHR-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CCC=NNC1 GSODHWYZNHBOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHZIHRZCWVZYCC-UHFFFAOYSA-N O=C=CC(=O)NC Chemical compound O=C=CC(=O)NC RHZIHRZCWVZYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M benzenediazonium chloride Chemical compound [Cl-].N#[N+]C1=CC=CC=C1 CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- VCBSMHZNRBWEIJ-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[5-[5-(trimethylazaniumyl)pentoxy]pentyl]azanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCCCCOCCCCC[N+](C)(C)C VCBSMHZNRBWEIJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye fremgangsmåter til fremstilling av 4--aryl-5» 6, 7, 8-tetrahydropyrazolo (3»4-t>)
(1,5)diazepin-1H, 1 H-5,7-dioner med den generelle formel
hvori
og er like eller forskjellige, og betyr hydrogenatom, alkylgruppe med 1-6 C-atomer, idet en av restene R^og R^
hver gang også kan være benzyl- , trifluormetyl- eller fenylgruppe, R^betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 C-atomer som eventuelt er substituert med en arylgruppe,
en alkoksygruppe med 1-6 C-atomer, en trifluormetyl-, eller en dialkylaminogruppe med 2-12 C-atomer, eller en cykloalkylgruppe med 3-6 C-atomer, en alkenyl- og alkinylgruppe med 2-6 C-atomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 C-atomer, en karboksylgruppe med 2-6 C-atomer, R 4 betyr et hydrogenatom, R^ betyr en fenylgruppe, en en- eller to ganger med metyl
Cl, Br, F, nitro, cyan og/eller trifluormetyl substituert fenylgruppe, eller en pyrridylgruppe.
Spesielt omfatter oppfinnelsen fremgangsmåter'
til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R^ og R2 er like eller forskjellige, og betyr hydrogen, metyl,
etyl , isopropyl, n-butyl, R2kan ofte også fordelaktig være en fenyl- eller en benzylrest.
For resten R^kommer det spesielt i betraktning
et hydrogenatom, en metylr, etyl-, benzyl-, metoksy-, dimetoksy- eller trimetoksybenzyl, propenyl-, propinyl-, cyklo-propylmetylgrppe, en metoksymetylenT samt en etoksymetylen-gruppering.
For R^kommer det spesielt i betraktning 2-C1-fenyl-, 3-C1-fenyl-, 4-Cl-fenyl-, 2,4-diklorfenylgrupper
samt de tilsvarende f1uorderivater.
Spesiélt gunstige egenskaper har slike forbindelser med formel I, hvor R ? betyr metyl, etyl eller fenyl, er en metylrest, R^ betyr hydrogen^ metyl, i etyl, cyklopropylmetyl eller propinyl, R4 , betyr hydrogen, og Ric>betyr en fenyl- eller 2- eller3-klor, resp. fluorfenylrest.
Ifølge oppfinnelsen kan det fremstilles følgende forbindelser:
1-metyl-4-fenyl-5» 6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4 b) (1,5)diazepin-1H, 4H-5,7-dion, 1,8-dimetyl-4-fenyl-5,6, 7, 8-tetrahydropyrazolo (3,4b) (1, 5)diazepin-1H, 4H-5, 7-dion,
8-etyl -1 -metyl -4-fenyl-5,6,7, 8-tetrahydropyrazolo (3» 4-b)
(1,5)diazepin-1H, 4H-5,7-dion, 8-allyl-1-metyl-4-fenyl-5,6, 7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1,5)diazepin-1H, 4H-5.7-dion, 1-metyl-8-(2propinyl)-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro(3,4-b)
(1,5)diazepin-1H, 4H-5»7-dion, 8-cyklopropylmetyl-1-metyl-4-fenyl-5» 6,7,8-tetrahydropyrazolo(3»4) (l,5)diazepon-1H,4H-5,7-dion, 1-metyl-8-(2-dimetyl-aminoetyl)-4-fenyl-5, 6,7,8-tetrahydropyrazolo (3>5-b) (1,5)diazepin- 1H,4H-5»7-dion, 8-(2-dietylaminoetyl)-1-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3, 4-b) (1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 8-(2,2,2-tri-fluoretyl)-1-metyl-4-fenyl-5, 6,7,8-tetrahydropyrazolo (3» 4~b)
(1 , 5)diazepin-1H, 4HJ- 5,7i-dicn,1 -metyl -8-'(.2-metyl sulf onyletyl) - 4-fenyl-5> 6,7,8-tetrahydropyrazolo(3»4-b) (l,5)diazepin-1H, 4H-5,7-dion, 1,3-dimetyl- 8-etyl-4-fenyl,5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3.4-b)(1,5)diazepin-1H, 4H-5,7Tdion, 8-allyl-1,3-dimetyl-4-fenyl-5»6,7,8-tetrahydropyrazolo (3.4-b) (1,5) diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1,3-dimetyl-8-(2-propinyl)-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrpyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5, 7-dion, 1,3-dimetyl-8-(dimetylaminoetyl)-4-fenyl-5» 6,7,8-tetrahydropyrazolo (3.4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 8-(2-dietylaminoetyl')-1,3-dimetyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3, 4-b) (1 ,'5)diazepin-1H, 4H-5, 7-dion, 1, 3-dimetyl-8-(2, 2,2-trifluoretyl)-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)
(1., 5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1,3-dimetyl-8-(2-metylsulfonyl-etyl)-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diaze-
pin-1H,4H-5,7-dion, 1,8-dietyl-3-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo- (3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 8-allyl-1 -etyl -3-metyl - 4-f enyl - 5, 6, 7, 8-tetrahydropyrazolo (3, 4-b)
(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-etyl-3-metyl-8-(2-propinyl)-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H, 4H-5,7-dion, 8-cyklopropylmetyl-1-etyl-3-metyl-4-fenyl-5,6, 7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-etyl-3-metyl-8-(2-dimetylaminoetyl)-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo ( 3, 4-b )( 1 , 5 ) diazepin-1 H, 4H-5,7-dion, 1-etyl-8-(2-dietylaminoetyl)-3-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3, 4-b) (1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-etyl-8-(2, 2,2-trifluoretyl)-3-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-etyl-3-metyl-8-(2-metylsulfonyletyl)-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 3-metyl-8-etyl-1,4-difenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H, 4H-5,7-dion, 8-allyl-3-metyl-1,4-difenyl-5,6,7,8-tetrahydra-pyrazolo(3»4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 3-metyl-1,4-difenyl-8-(2-propinyl)-5»6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)
(l,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 8-cyklopropylmetyl-3-metyl-1,4-difenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 3-metyl-8-(2-dimetylaminoetyl)-1,4-difenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b) (l,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 8- (2 - die tyl am ino et yl) -3 - metyl -1 , 4-dif enyl -5,6, 7, 8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(l,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 8-(2,2,2-trifluoretyl)-3-metyl-1,4-difenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 3-metyl-8-(2-metylsulfonyletyl)-1,4-difenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-8-etyl-3-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(l,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-3-metyl-4-fenyl-8-(2propinyl)-5.6.7.8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 8-allyl -1 benzyl -3-metyl - 4-f enyl - 5,6, 7, 8-tetrahydro - pyrazolo-(3,4-b)(l,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-8-cyklopropylmetyl-3-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahyropyrazolo-(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-3-metyl-8-(2-dimetylaminoetyl)-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3, 4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-8-(2-dietyl-amino-
etyl)-3-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)
(1, 5)diazepin-1H,4H-5,7-dion-1-benzyl-8-(2,2,2-trifluoretyl)-3- metyl-4-fenyl-tetrahydropyrazolo(3,4-b)-(l,5)diazepin-1H, 4H-5,7-dion, 1-benayl-3-metyl-8-(2.metyl-sulfonyletyl) - 4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)-(1,5)diazepin-1H, 4H-5,7-dion, 1,3,6,8-tetrametyl-4-fenyl5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,5-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1,3,6-trimetyl-4- fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H, 4H-5,7-dion, 1,3-dimetyl-6-hydroksy-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1,3-dimetyl-6-oksydimetylkarbamoyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 6-hydroksy-1,3,8-trimet - yl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1,3,8-trimetyl-6-oksydimetylkarbamoyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H, 4H-5,7-dion, 6-hydroksy-1-etyl-3-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1 - etyl-6-hydroksy-3.8-dimetyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo-(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-etyl-3-metyl-6 - oksydimetylkarbamoyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo-(3, 4-b)(1, 5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-etyl-3,8-dimetyl-6-oksydimetylkarbamoyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo-(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 6-hydroksy-3-metyl-1,4-difenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 6-hydroksy-3,8-dimetyl-1,4-difenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 3-metyl-6-oksydimetylkarbamoyl-1,4-difenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo-(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 3,8-dimetyl-6-oksydimetyl-karbamoyl-1,4-difenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)
diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-3,6-dimetyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo- (3, 4-b) (1 , 5 )diazepin-1H, 4H-5, 7-dio'n, 1 - benzyl-3,6,8-trimetyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-6-hydroksy-3-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,5-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-6-hydroksy-3,8-dimetyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin- 1H, 4H-5,7-dion, 1-benzyl-3-metyl-6-oksydimetylkarbamoyl-4-
fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-3,8-dimetyl-6-oksydimetylkarbamoyl-4-fneyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5.7- dion, 1-metyl-4-(2-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1,8-dimetyl-4-(2,4-diklorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo-(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion,1-metyl-8-allyl-4-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,5-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-metyl-8-(2-propinyl)-4-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-metyl-8-cyklopropylmetyl-4-(o-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b) 0,5)-1H,4H-5,7-dion, 1-metyl-8-(2dimetylaminoetyl)-4-(3-klor - f enyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrazolo (3, 4-b).(1, 5)diazepin-1H, 4H-5,7-dion, 1 metyl-8-(2-dietylaminoetyl)-4-(3,4-diklorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-metyl-8-(2,2,2-trifluormetyl)-4-(4-klorfenyl)-5,6,7, 8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1 - metyl- 8-(2-metylsulfonyletyl)-4-(p-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,5-b)(1,5)diazepin-1H',4H,5,7-dion, 1,3-dimetyl-4-(o-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3.4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1,3,8-trimetyl-4-(3-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1 , 5 ) diazepin-1H, 4H-5, 7-dion r' 8-allyl - 1,3-dimetyl-4-(3,4-diklorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1,3-dimetyl-8-(2-propinyl )-4-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1,3-dimetyl-8-cyklopropylmetyl-4-(p-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1,3-dimetyl-8-(2-dimetylamino-etyl)-4-(2-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)-(1,5)diazepin-1H, 4H-5,7-dion, 1,3-dimetyl-8-(2-dietylaminoetyl)-4-(2,4-diklorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H, 4H-5, 7-dion, 1, 3-dimetyl-8- (2, 2, 2 .-tr if luoretyl) -4- (2-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H, 4H-5, 7-dion,- 1, 3-dimetyl-8 - (2-metyl sulf onyletyl) -4- (2-tri-fluormetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin -1H,4H-5,7-dion, 1-etyl-3,8-dimetyl-4-(2-klorfenyl)-5,6, 7.8- tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 8-allyl-1 -etyl-3-metyl-4-(2,4-klorfenyl)- 5, 6, 7,8-tetrahydrp-pyrazolo(3,4-b)(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-etyl-3-metyl-8-(2-propinyl)-4-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(l,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 8-cyklopropylmetyl-1-etyl-3-metyl-4-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahyropyrazolo
(3,4-b)(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-etyl-3-metyl-8-(2-dimetylaminoetyl)-4-(o-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-etyl-3-metyl-8-(2-metylsulfonyletyl)-4-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-fenyl-3,8-dimetyl-4r(m-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(Im5)diazepin-1H.4H-5, 7-dion, 8-1 Hyl-1-f enyl-4-(3, 4-diklorf enyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 3-metyl-1-fenyl-8-(2-propinyl)-4-(3-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 8-cyklopropylmetyl -3-metyl-1-fenyl-4-(2-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 3-metyl-8-(2-dimetylaminoetyl)-1-fenyl-4-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo- (3, 4-b) (1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 8 - (2-dietylaminoetyl) 3-metyl-1-fenyl-4-(2-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 8-(2,2,2Ttrifluormetyl)-3-metyl-1-fenyl-4-(o-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)
(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion,3-metyl-1-fenyl-8-(2-metylsulfon-etyl)-4-(2,4-diklorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)
(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-3,8-dimetyl-4-(2-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H, 4H-5, 7-dion, 8-allyl -1 -benzyl .-3-me tyl-4- (3, 4-diklorf enyl) - 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-3-metyl-8-(2-propinyl)-4-(o-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1 - benzyl-8-cyklopropylmetyl-3-metyl-4-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-3-metyl-8-(2-dimetylaminoetyl-4-(3-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1 - benzyl-3-metyl-8-(2-dietylaminoetyl)-4-(2-trifluormetylfenyl) 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-3-metyl-8-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(4-klrofenyl)-
5,6,7, 8-tetrahydropyrazolo (3, A-b) (1, 5 ) diazepin-1H, 4H-5,7-dion, 1-benzyl-3-mety1-8-(2-metylsulfonyletyl)-4-(2-cyano-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3» 4-b)(1,5)-diazepin-1H 4H,5,7-dion, 1,3,6-trimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1, 3,6,8-tetrametyl-4-(o-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b) (1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1,3-dimetyl-6-hydroksy-4-(2,4-diklorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)
diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1,3,8-trimetyl-6-hydroksy-4-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1,3-dimetyl-6-oksydimetylkarbamoyl-4-(2 - klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H,5»7-dion, 1,3,8-trimetyl-6-oksydimetylkarbamoyl-4-(m-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(l,5)diazepin 1H,4H-5,7-dion, 1-etyl-3-metyl-6-hydroksy-4-(2-diklorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H.4H-5,7-dion, 1-etyl-3,8-dimetyl-6-hydroksy-4-(2-cyanofenyl)-5» 6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1 - etyl-3-metyl-6-oksydimetylkarbamoyl-4-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydroåyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1 - etyl-3,8-dimetyl-6-oksydimetylkarbamoyl-4-(3-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-etyl-3,6-dimetyl-4-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydrp-pyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-etyl-3,6,8-trimetyl-4-(m-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 3,6-dimetyl-1-fenyl-4-(3,4-diklor-fneyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H, 4H-5,7-diaon, 3,6,8-trimetyl-1-fenyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 3-metyl-1-fenyl-6-hydroksy-4-(2-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 3,8-dimetyl-1-fenyl-6-oksymetylkarbamoyl-4-(2-bromfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H- 5,7-dion, 3,8-dimetyl -1-fenyl-6-hydroksy-4-(3-bromfenyl)-5, 6, 7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 3-metyl-1-fenyl-6-oksydimetyl-karbamoyl-4-(4-bromfenyl)-5, 6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(l,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-3,6-dimetyl-4-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydropyra-
zolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-3,6,8-tri-metyl-4-(o-tolyl)-5.6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-6-hydroksy-3metyl-4-(2-trifluormetyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin -1H.4H-5,7-dion, 1-benzyl-6-hydroksy-3,8-dimetyl-4-(2,4-diklorfenyl)- 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5) diazepin-1H, 4H-5,7-dion, 1-benzyl-3-metyl-6-oksydimetyl-karbamoyl-4-(2-cyanofenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazol(3,4-b)
(1,5)-diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1-benzyl-3,8-dimetyl-6-oksy-dimetylkarbamoyl -4- (3,4-diklorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3, 4-b) (1, 5)diazepin-1H, 4H-5, 7'-dion.
De ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser har fremragende farmakologiske egenskaper, spesielt virker de anxiolytiske .pg antikonvulsive, delvis også antiflogist-i ske.
Fremstillingen av de nevnte forbindelser kan foregå ved at
a) En forbindelse med den generelle formel
hvori R^, , R^ (med unntak av hydrogen) og R^har oven-nevnte betydning, og X betyr en'hydroksygruppe, en merkapto-gruppe, en halogenatom, en alkoksygruppe, en alkylmerkapto-gruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en dialkylaminogruppe, en benzoyloksygruppe, en aryloksygruppe, en acyloksygruppe eller gruppen N^, sykli-seres til syvring eller
b) En forbindelse med den generelle formel
idet R.j, Rp øg R^(med unntak av hydrogen) har overnevnte betydning, kondenseres til syvring med et aktivert malonsyrederivat, f. eks. malonsyredihalegonid, malonester, karbonsuboksyd, meldrumsyre eller med malonsyre selv, eller
c) En forbindelse med den generelle formel
idet R^, R2» R^(med unntak av hdyrogen) og R^har overnevnte
betydning, og for X kommer det på tale i under a)angitte grupper, sykliseres med den under punkt a) omtalte frem,-: gangsmåte til syvring
Fremgangsmåte alternativ a) kan gjennomføres
med eller uten oppløsningsmiddel ved oppvarming til 50-250°C, eventuelt under tilsetning av et for slike reaksjoner vanlige kondensasjonsmiddel. Som oppløsningsmiddel kommer det f. eks. på' tale: Alifatiske alkoholer (metanol, etanol), dioksan, DMF, bensen, toluen, iseddik, polyfosforsyre, Hp SO^eller vandig eller alkolisk HC1, idet de tre sistnevnte danner kondensasjonsmidler som også kan anvendes i de nevnte oppløsningsmidler. Som kondensasjonsmiddél kommer det for-øvrig i betraktning: Metall-, spesielt alkalialkoholater, alkaliamider, alkalihydrider (NaH), sterke syrer som trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, med også dehydratiserings-midler som dicyklohexylkarbodiimid etc. Ved halgenatomer som kommer i betraktning ved fremgangsmåte alternativt a) dreier det seg fortrinnsvis om Cl, Br eller også en halogen-lignende gruppe N^. Hvis X betyr en alkoksygruppe, en alkyl-merkaptogruppe, en alkylaminogruppe eller en dialkylaminogruppe, dreier det seg vanligvis om slike med alkylrester med 1 til 6 C-atomer. Betyr X en acyloksygruppe, så dreier det seg fortrinnsvis om en alifatisk acylgruppe av 2 til 6-C-atomer. Ved en aryloksygruppe dreier det seg fortrinnsvis
om en fenoksygruppe.
Fremgangsmåte alternativt b)karakterisert
ved at man omsetter det aktiverte malonsyrederivat under anvendelse av et egnet inert oppløsningsmiddel som f. eks. benzen, toluen, xylen, eter, THF, dioksan eller DMF ved værelsestemperåtur eller fortrinnsvis ved eventuelle oppløs-ningsmidlers koketemperatur. I mange tilfeller viser det seg også som gunstig for reaksjonsforølpet tilsetning av en tertiær organisk base som f. ek.s pyridin, trietyla-min, etc. Omsetningen med :malonsyre "fbrégar be st under anvendelse av sterke syrer, som f.eks. HC1, H^SO^, trifluoreddiksyre, polyfosfor syre etc.
Fremgangsmåte c) er karakteriskert ved at sykliseringen til syvring foregår under samme betingelser som for fremgangsmåte variant a).
De etter fremgangsmåtevariantetne 1) til c) tilgjengelige forbindelser med den generelle formel
lar seg deretter arylere eller heteroarylere med nitrogen i fire-stilling etter en fremgangsmåte som først ble omtalt av I.Goldberg (Ber. 40 4-54-1 (1 907)) for fremstilling av N-acetyldiarylaminer. Ifølge denne omsettes V med en forbindelse med den generelle formel
idet R r har den overnevnte betydning, .og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom.
Aryleringen foregår i nærvær av kobberpulver, kobber(l)- eller kobber(II)-salter eller blandinger herav, enten under anvendelse av arylhalegonid med den generelle formel VI i overskudd, eller i polare aprotiske oppløsnings-midler som f. eks. dimetylsulfoksyd eller hexametylfosfor -
syretriamid. Arbeider man i oppløsningsmidler,nså til-
settes arylhalogonider bare i noe mer.e.. enn de equimolare mengder'. Reaksjonstemperaturen er avhengig av dei. eventuelt anvendte utgangsstoffer, og ligger vanligvis mellom 90 og 180°C. Som basisk katalysator, samt som base til binding av det dannede halogenhydrogen, er det nødvendig med tilsetning av en egnet organisk eller uorganisk base, eksempelvis et alkalikarbonat,- bikarbonat eller -alkoholat, fortrinnsvis et alkaliacetat i molare mengder eller i overskudd.
Forbindelse med formel I, hvor R^, R^, og
R^har overnevnte betydning, og R^ betyr et hydrogenatom
lar seg ekesmpelvis fremstillé på følgende måte: Man syn-tetiserer som omtalt en forbindelse med den generelle for-
mel I, idet R.J, '^2* ^4.' ^5 ^ar overneVin"be betydning, og R^
er en rest som lar seg avspålte eller etter avslutte syntese. Dertil kommer det eksempélvis på tale bensylresten, som kan avspaltes hydrogenolytisk, eller metoksy-, dimetoksy- eller trimetoksybensylresten, som er avspåltbar under sure betingelser. Den katalytiske hydrogenering kan eksempelvis foregå ved Pd, Pt eller Raney-Nickel i ålkoholer, dioksan, THF eller eddikester ved 60-150°C, og 1-150 atmosfære hydrogen-trykk. Den sure avspaltning kan gjennomføres i organiske opp-løsningsmidler, f. eks. alkoholer, eller sterke organiske syrer, som trifluoreddiksyre eller toluensulfonsyre i orga-.niske oppløsningsmidler som alkoholer, klorerte hydrokarbon-er etc.
Den etterfølgende innføring av resten R4. ved alkylering, resp. acylering, foregår etter de kjente meto-der. Eksempelvis kan forbindelsene med formel I hvor R4,
betyr et hydrogenatom, med protonakseptorer som f. eks. natriumhydrid, natriumamid, kalium-tert.butylat eller finfordelt natrium overføres i et ihert oppløsningsmiddel til et monoalkalisalt, som deretter på i og for seg kjent måte kan alkyleres eller acyleres. Som alkyleringsmiddel kommer det eksempélvis i betraktning estere med formel RHal, ArS020R °g<S0>2(0R)2, idet Hal er et halogenatom (spesielt Cl, Br,
J) og Ar er en aromatisk rest som f. eks, fenyl eller en i
en eller flere laverealkylrester substituert fenylrest.
Vedi'.R dreier det da hver gang om de under R4, (foruten H) oppførte grupper. Acyleringen kan foregå under de samme betingelser. Som acyleringsmiddel kommer det eksempelvis
på tale: Ketener, samt syrehalegonider, syreanhydrider eller syreestere av alifatiske karboksylsyrer med 2 til 6 C-atomer, resp. av karbonsyrehalvesterhalogenider med 1 til 6 C-atomer.
De for fremgangsmåtevarianter a), b) og c) anvendte utgangssmaterialer, kan fåes på følgende måte:
a) En forbindelse med den generelle formel
hvori R.|, R^ og R^(med unntak av hydrogen) har overnevnte
betydning, omsettes med en forbindelse med formel
idet R4. og X har overnevnte betydning, og Y betyr et klor- eller bromatom, en azidogruppe (N^) eller en alkyloksy-eller aryloksygruppe, i et inert oppløsningsmiddel som dioksan, THF, kloroform, benzen eller toluen, ved temperaturer mellom 0 og 200°C eller uten tilsetning av en syreakseptor til en forbindelse med formel
Ved denne forbindelse spaltes deretter azogruppen reduktivt idet det oppstår aminoforbindelse med formel II. Den reduktive spaltning av azogruppen kan foregå ved katalytisk hydrogenering (med PD, Pt, Raney-Nickel i alkoholer, dioksan, THF ved 0-60°C og ved 1-50atm. Be-trykk) eller ved kjemisk reduksjon, f. eks. med natrium-ditionit i vandige eller alkoholiske oppløsninger, med SnCl^i HC1 eller med sink i iseddik eller nøytralt, sur eller alkalisk vandig oppløsning.
Utgangsmaterialene av formel V er på den da F.A.Amer, A.H. Harhash og M.L. Awad (Z. Naturforsch. 33b, 660-662 (1978)) omtalte måte tilgjengelig,eller lar seg fremstille på følgende måte:
Et pyrazolon med den generelle formel
omsettes med benzendiazoniumklorid i iseddik ved 0-5°C til fenylhydrazora med den generelle formel som deretter kan kloreres i kokende POCl^i 5-stilling, til 4--t>enzenazo-5-klorpyrazol med den generelle formel
Deretter utveksles klorresten mot et tilsvarende substituert amin R-NR^, idet R~ har den overnevnte betydning med unntak avhhydrogen ved 100-160 oC med eller uten oppløsning-middel, hvorved det oppstår forbindelsen med den generelle formel V.
Forbindelse med den generelle formel II, kan dessuten fåes på følgende måte:
En forbindelse med dne generelle formel X
(Syntese se ovenfor)
Omsettes med en forbindelse med den generelle formel
idet R j Q (med unntak av hydrogen) og R4. har den angitte betydning, og for X kommer det på tale de angitte rester med unntak av halogen NH^, alkylamin og azido (N^) til en forbindelse med formel VII. Man arbeider derved vanligvis i et inert oppløsningsmiddel, som f. eks. dioksan, THFv DMF under tilsetning av en protonakseptor, som NaH, natrium amid. eller finfordelt natrium. Reaksjonstemperaturene ligger mellom 0 og 150°C.
Forbindelser med formel II, hvori X betyr halogen, kan f. eks. fåes fra forbindelse med formel II, hvori X betyr .0H med omsetning med halogeneringsmidler som tionylklorid eller fosforpentaklord ved temperaturer mellom 0 til 100°C i inert oppløsningsmiddel, som benzen, toluen, dioksan eller THF. Karboksyl syren med formel II (X=0H) kan man eksemplevis også få av den tilsvarende ester (X=alkyl oksy-, aryloksy-, eller bensyloksy-) idet denne overføres under milde betingelser i syren, f. eks. ved hydrogenering (ved X=bensyloksy) eller ved meget mild hydrolyse (ved X= aryloksy- eller forgrenet alkyloksyrest som tert. butoksy-) . Forbindelse med formel II, hvori X er en acyloksygruppe,'kan man også få av de tilsvarende halegonider ved omsetning
med de tilsvarende metallsalter i inert oppløsningsmiddel som aceton, dioksan, eter ved temperatur mellom -20 og 100°C.
Forbindelse med formel II, hvori X betyr en azidogruppe, lar seg eksempélvis fåes fra de tilsvarende halegonider ved omsetning med alkaliazider i inert oppløsnings-middel, som aceton, dioksan, DMSO ved temperaturer mellom 0 og 100°C, eller av estere (X=0-alkyl resp. 0-aryl) ved omsetning med hydrasin, eventtiélt i et inert oppløsningsmiddel som etanol, dioksan, THF ved 0 til 100°C og etterfølgende reaksjon .av hydrasiner med salpetersyre eller nitrøse gasser 1 inerte oppløsningsmidler som alkoholer, dioksaner, DMF
ved temperaturer mellom 0 -og 50°C.
Utgangsstoffene formel XI, fåes så vidt det ikke
er kjent som følger:
Et amin R^-NH2, idet R ( med unntak av hydrogen) har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel VI, hvori R4, og X har overnevnte betydning (unntatt halogen, NH^, alkylamino og azido ved X) og Y betyr et klor-eller bromatom, en azidogeuppe éller en alkyloksy- eller aryloksygruppe, i et inert oppisøningsmiddel som dioksan,
THF, kloroform, aceton eller også i\et overskudd av for^bindelse VI ved temperaturer mellom 0 og 200°C. Det kan herved eksempelvis gåes frem analogt Chem. Ber. 17, 739 ff
(1884) eller J. Indian CHem. Soc. 37, 591-593 (1960).
b) Ved forbindelsen med den generelle formel V spaltes azogruppen reduktivt under de overnevnte betingelser
til en forbindelse'med den generelle formel III.
c) Forbindelse med den generelle formel IV, er til-gjengelig ved omsetning-?av f or bindel se med den generelle
formel III med forbindelse med den generelle formel VI,
idet aminogruppen i 4-stilling av pyrasolringen avreagerer
selektivt. Reaksjonen kan foregå i et inert oppløsningsr middel, som f. eks. bensen, toluen, dioksan, THF, kloroform med eller uten tilsetning av en syreakseptor mellom 0 og 150°C.
De fremstilte forbindelser er egnet til fremstilling av legemidler. Legemidlene kan inneholde en eller flere av forbindelsene i følge oppfinnelsen, eller også blandinger av disse med andre farnasøytiske virksomme stoffer. For fremstilling av legemidler, kan det anvendes vanlige farmasøytiske bære- og hjelpestoffer, og i og for seg kjente galeniske fremgangsmåter. Legemidlene kan anvendes enteralt, parenteralt, oralt eller perlingualt. Eksemplevis kan administreringen foregå i form av tabletter, kapsler, piller, dragéer, tapper, geleer, kremer, pudder, liquida, forstøvningspulver eller aerosoler. Som liquida, kommer det eksemplevis på tale: Oljeaktige eller vandige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige oppløsninger eller suspensjoner.
De fremstilte forbindelser har fremragende farmakologiske egenkaper, spesiélt virker de anxiolytisk og anti-konvulsivt, delvis også antiflogistisk. Som indikasjoner kommer det derfor i betraktning søvnløshet, opphisselse og vegetativ reduksjon.
De farmasøytiske tilberedninger inneholder vanligvis mellom 1 til 10$ av den eller de aktive komponenter ifølge oppfinnelsen.
Den anxiolytiske virkning her en meget liten sedering og god tålbarhet. (LD^-q i.a. ^ 1200 mg/kg p.o.
på mus). Dette fremgår av undersøkelser hvor det ble målt innvirkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på den motoriske aktivitet, hexobarbita-narkose og kardiasolkrampe hos- mus. Dessuten ble det anvendtb hamster-temmingsprøve, samt Geiler-anxiolyseprøve på rotter.
De laveste, allerede virksomme doser i de overnevnte forsøk, er eksempelvis 5 mg/kg oralt, 2,5 mg/ kg sub-lingualt, 1mg/kg intravenøst. Som generell dosisområde for virkning (dyreforsøk som ovenfor) kommer det eksemplevis på tale: 5 til 10 mg/kg oralt, 2,5 til 25 mg/kg subling-ualt, 1 til 10 mg/kg intravenøst.
Eksemplevis kan det anbefales 3 ganger daglig 1 til 3 tabletter med et innhold fra 10 til 100mg virksomt stoff, eller eksempelvis ved intravenøs injeksjon 1 til 3-ganger daglig en ampulle fra 2 til 4 ml innhold, med 0,5
til 5 mg stoff. Den maksimale daglige dose, sk!å<:>l imidler-
tid ikke stige over 200 mg.
Dessuten har disse stoffer en nootrop virkning,
som kunne påvises i forskjellige prøvemetoder. I one-Trial-Dark-Avoidance-Test er stoffet 20 til 40 ganger virksommere ennn sammenligningsstoffer piracetam. Den laveste allerede virksomme dose i denne prøve, er 12,5 mg/kg p.o., mens ved sammenligningsstoffet piracetam den laveste virksomme dose, ligger ved 500 mg/kg p.o. En ytterligere tydlig virkning, kunne iakttas ved gamma-butyrolacton-antagonisme, breva-tonal-antagonismen på rotter og mus. Som ytterligere for-
søk til karakterisiéring av den nootrope egenskap av dette stoff, ble det anvendt kvelningsprøver på mus.
Eksempel 1
1,3,8-trimetyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo-(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion.
a) 4-amino-1,3-dimetyl-5-metylaminopyrazol.
23 g (0,1 mol) 4-bensenazo-1,3-dimetyl-5-metyl-aminopyrazol hydrogineres i 250 ml etanol med 60 g Raney-Nickel ved 60°C, og 50 atmosfære hydrogentrykk. Etter avslutning av hydrogenopptaket, frasuges fra katalysatoren,
og reaksjonsoppløsningen inndampes i vakuum. Residivet ut-drives med eter/petroleter, og utfellingen frasuges. Pro-
er rent nok for de videre omsetninger. Sm.p.: 87°C.
b) •-' 4-ot-etoksykarbonylacetylamino -1, 3-dimetyl- 5-metylaminopyrazol
1,4 g(0,01 mol) 4-amino-1,3-dimetyl-5-metylamino-pyrazol oppløses i 20 ml toluen, og under isavkjøling, tildryppes langsomt 1 ml malonsyremonometylesterklorid (0,012 mol-)
og etteromrøres 1 time ved værelsestemperatur. Toluenet fjernes i vakuum, residivet opptas i kloroform, vaskes m ed iskaldiNaHCO^-oppløsning og vann, og tørkes med NagSO^. Etter avdampning av oppløsningsmiddelet, blir det tilbake en gulaktig olje som ikke er krystallisert. c) 1,3,6-trimetyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo-(3,4-b)(1,5)diazepin-1H.4H-5,7-dion. 2, 4' g 4-e to ksy karbonyl acetyl amino -1,3-dimetyl-5-metyl-aminopyrazol (0,01mol), oppløst i 100 ml etanol, blandes med 15 m.1 av en 1 -molat natriummetanolat-oppløsning, og omrøres 8 timer ved værelsestemperatur. Deretter nøytral-iseres med alkoholisk HC1, inndampes i vakuum, residivet opptas med CHCl^, filtreres og inndampes igjen. Etter tilsetning av eter,blir residivet krystallinsk, og kan frasuges. Omkrystallisering foregår fra isopropanol/d<;>iiso-propyleter. Sm. p. 202°C. d) 1,3,8-trimetyl-4-fenyl-5> 6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion.
En blanding av 1g 1,3,8-trimetyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion, 1 g kaliumacetat og 1,,5 g kobberpulver kokes i 100 ml brombensen under omrøring så lenge under tilbakeløp, inntil reaksjonen er avslutteto (DC-kontroll, 3-4timer). Deretter lar man det av-kjøle til værelsestemperatur, fortynner med CH^Clg^OO ml), frafiltrerer fra uorganiske bestanddeler, vaske den organiske fasen med vann, tørker, og fjerne oppløsningsmiddelet i vakuum. Residivet gir etter omkrystallisering fra diisopropyleter det analyserene produkt. Sm. p.: 168°C.
Eksempel 2
1-etyl-3,8-dimetyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion.
a) 4-benzolazo-1-etyl-5-(N-metyl-N-a-metoksykarbo-nyl-acetylamino)-3-metylpyrazol. 1. Til en oppløsning av 14,5 g (0,1 mol) metoksyr karbonyl-N-metylacetamid (Fremstilling se H. Ulrich et al. J. Org. Chem. 27, 2160-2162) i 100 ml tørr DMF under nitro-genatmosfære setter man ved værelsestemperatur 2,4- g NaH (0,1 mol), og etteromrører i 30 min. Derétter tildryppes under avkjøling en oppløsning av 24,8 g 4-benzenazo-5-klor-3-metyl-1-etylpyrazol (0,1 mol) i 50 ml DMF langsomt, og oppvarmes en time ved 50°C. Man tilsetter 10 ml etanol og 5 ml iseddik, og inndamper oppløsningen i vakuum. Residivet opptas i CHCl^, vaskes med vann, tørkes med Na2S0^, og inndampes. Omkrystallisering fra petroleter gir gul-orange-fargede krystaller med smeltepunkt 52-53°C. 2. 125 g 4-benzenazo-1-etyl-3-metyl-5-metyl-amino-pyrazol (0,5 mol) omsettes med 61 ml malonsyremonometylester - klorid (0,55 mol) i 250 ml benzen, inntil HC1-utviklingen er avsluttet. Deretter fjernes benzen i vakuum, residivet opptas i CHCl^, vaskes med kald NaHCO^-oppløsning og vann, tørkes og inndampes. Omkrystallisering fra petroleter..
gir krystaller identiskemed de under punkt 2a) 1. omtalte krystaller. b) 4-amino-1-etyl-3-metyl-5-(N-metyl-N-a-metoksy.-karbonylacetylamino-pyrazol. 3,4 g benzenazo-1-etyl-5-(N-metyl-N-a-metoksy-karbonylacetylamino)-3-metylpyrazol (0,01 mol),oppløst i 100 ml etanol, hydrogineres med 10 g Raney-nickel ved 60°C, og 50 atmosfære hydrogentrykk. Etter avslutning av hydrogen-opptak frafiltreres fra katalysatoren, og reaksjonsoppløsninge: inndampes i vakuum. Som residiv ble det tilbake en farve-løs olje som ikke lar seg krystallisere. c) 1-etyl-3,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo-(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion.
Overnevnte oljer oppløses i etanol, og etter tilsetning av 1 ml konsentrert HC1 kokes så lenge under til-bakeløp inntil utgangsmaterialet er forsvunnet. Deretter nøytraliseres oppløsningen med alkoholisk KOH-oppløsning, inndampes i vakuum, residivet opptas i CHCl^, tørkes og inndampes. Den gjenblivende olje krystalliseres ved ut-
drivning med eter. Sm. p.: 160°C.
d) 1-etyl-3» 8-dimetyl-4-fenyl-5»6,7,8-tetrahydropyrazolo (3.4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion.
Omsetningen av 1-etyl-3»8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3»4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5»7-dion med brombenzen, kobberpulver og kaliumacetat foregår etter den under eksempel 1 d) omtalte metode. Omkrystallinsering fra diisopropyleter gir analyserene produkt. Sm. p.: 149°C
Eksempel 3
1-isopropyl-3,8-dimetyl-4-fenyl-5» 6,7,8-tetrahydropyrazolo (3» 4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion.
a) 1-isopropyl-3,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3»4-b)(l,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion. Under isavkjøling tildryppes langsomt til en oppløsning av 280 mg karbonsuboksyd (Fremstilling se H, Staudinger, S. Bereza, Ber. 41, 4461 (1908) (0,04 mol) i 70 ml eter en oppløsning av 672 mg 4-amino-1-isopropyl-3-metyl-5-metyl-aminopyrazol (0,004 mol). Deretter omrøres i ennå en time ved 0°C, og utfellingen frasuges. Omkrystallisering foregår fra diisopropyleter. Sm. p.: 163°C. b) 1-i so<p>rop<y>l-3,8-dimetyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetra-hdyrppyrazolo(3,4-b)(1,5)diaxepin-1H,4H-5,7-dion.
2,3 g 1-isopropyl-3,8-dimetyl-5,6,7,8-tetra-hdyropyrazolo(3,4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion (0,01 mol) 1,5 g kaliumacetat (0,015 mol), 2,6 g brombenzen (0,016 mol) 1,8 g kobberpulver og 130 ml dimetylformamid oppvarmes 15 timer under omrøring i 150°C. Blandingen frasuges deretter
varmt, og oppløsningsmiddelset fjernes i vakuum. Residivet opptas i CHCl^, vaskes med halvkonsentrert ammoniakkopp-lsøning, og deretter med vann, tørkes., og inndampes. Omkrystallisering foregår fra diisppropyleter. Sm.p.: 165°C.
Eksempél 4
1-etyl-3-metyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3, 4-b)(1,5)diazepin-1H,4H-5,7-dion.
Det på den i synteseeksempel 2 omtalte måte tilgj enelige 1 -etyl -8-benzy ]_-3-metyl - 4-f enyl -5» 6, 7, 8-tetrahydropyrazolo (3»4-b)(1,5)diazepin 1H,4H-5,7-dion (500 mg) oppløses i 100 ml etanol, og hydrogineres ved 100°C ved
150 atmosfære hydrogentrykk med platinaoksyd som katalysator i 100 timer. Deretter frafiltreres katalysatoren, opp-løsningsmiddelset inndampes i vakuum, og residivet filtreres med CHC1^/etanol (9:1) som elueringsmiddel, over en kort kiselgelsøyle. Sluttprodukt kommer deretter analyse-rent. Sm. p, : 182°C.
Etter de omtalte forskrifter er det dessuten fremstilt følgende forbindelser:
Claims (4)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formel
hvori
R og R„ er like eller forskjellige, og betyr hydrogen-atomer, alkylgrupper med 1-6 C-atomer, idet en av restene R^ og R2 også kan være en benzyl- trifluormetyl eller fenylgruppe.
R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 - 6 C-atomer, som eventuelt er substituert med en arylgruppe, en alkoksygruppe med 1-6 C-atomer, en trifluormetyl- eller en dialkylaminogruppe med 2-12 C-atomer eller en cykloalkylgruppe med 3-6 C-atomer, '.videre betyr R^ en alkenyl-og alkinylgruppe med 2-6 C-atomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 C-atomer, en karbalkoksygruppe med 2-6 C-atomer.
R^ betyr en fenylgruppe, en en- eller to ganger med metyl, Cl, Br, F.nitro cyan og/eller trifluormetyl substituert fenylgruppe eller en pyridylgruppe karakterisert ved at en 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3» 4-b)(1, 5 ) diazepin-1H, 4-H-5» 7-dion med den gene-
relle formel
Hvori R^ , R^ , R^ (med unntak av hydrogen) og R^ hår overnevnte betydning aryleres, resp. heteroaryleres med en forbindelse med den generelle formål
idet R r har overnevnte betydning, og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse ifølge krav 1, hvori R^ betyr hydrogen, karakterisert ved at en forbindelse med formel 1, hvori R^ betyr alkoksymetyl eller aralkoksymetyl, underkastes hydrolyse, eller en forbindelse med formel I hvori R^ betyr benzyl, underkastes hydrolyse.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse
med formel
hvor R.j , R^, R^ og R^ ha_r overnevnte betydning, karakterisert ved ata) en forbindelse méd den generelle formel
idet R^ , R^ , Ry (med unntak av hydrogen) og R^ har overnevnte betydning, og X betyr en hydroksygruppe, en merkapto-gruppe, et halogenatom, en alkoksygruppe, en alkylmerkapto-gruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en dialkyl-:-aminogruppe, en benzenyloksygruppe, an aryloksygruppe, en acyloksygruppe eller gruppen N^ , sykliseres til syvring ellerb) En forbindelse med den generelle formel
idet R^ , R^ og R^ (med unntak av hydrogen) har overnevnte betydning,kondenseres ' med et aktivert malonsyrederivat,
f. eks. malonsyredihalegonid, malonester, karbonsuboksyd, meldrumsyre eller med malonsyre selv til syvringen, eller
c) En forbindelse med den generelle formel
hvori R^ , R^ , R^ (med unntak av hydrogen) og R^ har overnevnte betydning, og for X kommer det på tale de under punkt a) angitte grupper, sykliseres med den under punkt a) omtalte fremgangsmåter til syvringen,-
og eventulet i de dannede forbindelser hvori resten R4 , er hydrogen substitueres på i og for seg kjent måte i denne stilling, ved alkylering eller acylering.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske tilberedninger med anxiolytisk og antikonvulsiv virkning, karakterisert ved at forbindelser ifølge krav 1, eventuelt sammen med farmasøytiske bære eller hjelpestoffer bringes i en for terapeutiske formål,egnede anvendelse sfor me r.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792932835 DE2932835A1 (de) | 1979-08-14 | 1979-08-14 | Neue 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)diazepin-1h,4h-5,7-dione und verfahren zu ihrer darstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802425L true NO802425L (no) | 1981-02-16 |
Family
ID=6078398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802425A NO802425L (no) | 1979-08-14 | 1980-08-13 | Fremgangsmaate til fremstilling av nye 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) diazepin-1h, 4h-5,7-dioner og legemidler inneholdende disse |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4302468A (no) |
| EP (2) | EP0024038B1 (no) |
| JP (1) | JPS5630977A (no) |
| AR (1) | AR226860A1 (no) |
| AT (2) | ATE5536T1 (no) |
| AU (1) | AU535884B2 (no) |
| CA (1) | CA1151645A (no) |
| CS (4) | CS223845B2 (no) |
| DD (3) | DD159699A5 (no) |
| DE (3) | DE2932835A1 (no) |
| DK (1) | DK350180A (no) |
| ES (4) | ES8103749A1 (no) |
| FI (1) | FI802536A7 (no) |
| GR (1) | GR69798B (no) |
| HU (1) | HU180163B (no) |
| IL (1) | IL60828A (no) |
| NO (1) | NO802425L (no) |
| NZ (1) | NZ194633A (no) |
| PH (1) | PH18209A (no) |
| PT (1) | PT71692B (no) |
| ZA (1) | ZA804959B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198436A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-30 | Ellinwood Jr Everett H | Intraoral dosing method of administering trifluorobenzodiazepines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3558605A (en) * | 1969-05-14 | 1971-01-26 | Parke Davis & Co | Pyrazolo(3,4-e)(1,4)diazepin-7-(1h)-one compounds |
| AT325052B (de) * | 1972-12-07 | 1975-10-10 | Degussa | Verfahren zur herstellung von neuen 6-azabenzo-1,5-diazepinen und ihren salzen |
-
1979
- 1979-08-14 DE DE19792932835 patent/DE2932835A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-07 DE DE8080104654T patent/DE3062746D1/de not_active Expired
- 1980-08-07 EP EP80104654A patent/EP0024038B1/de not_active Expired
- 1980-08-07 AT AT81110770T patent/ATE5536T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-07 EP EP81110770A patent/EP0050376B1/de not_active Expired
- 1980-08-07 AT AT80104654T patent/ATE3040T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-07 DE DE8181110770T patent/DE2966484D1/de not_active Expired
- 1980-08-08 ES ES494144A patent/ES8103749A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 ES ES494142A patent/ES8103747A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 ES ES494141A patent/ES8103746A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 ES ES494143A patent/ES494143A0/es active Granted
- 1980-08-12 GR GR62647A patent/GR69798B/el unknown
- 1980-08-12 PH PH24435A patent/PH18209A/en unknown
- 1980-08-12 DD DD80230827A patent/DD159699A5/de unknown
- 1980-08-12 PT PT71692A patent/PT71692B/pt unknown
- 1980-08-12 DD DD80223270A patent/DD152936A5/de unknown
- 1980-08-12 AR AR282129A patent/AR226860A1/es active
- 1980-08-12 IL IL60828A patent/IL60828A/xx unknown
- 1980-08-12 US US06/177,411 patent/US4302468A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-12 NZ NZ194633A patent/NZ194633A/xx unknown
- 1980-08-12 FI FI802536A patent/FI802536A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-08-13 ZA ZA00804959A patent/ZA804959B/xx unknown
- 1980-08-13 NO NO802425A patent/NO802425L/no unknown
- 1980-08-13 HU HU80802017A patent/HU180163B/hu unknown
- 1980-08-13 CS CS817964A patent/CS223845B2/cs unknown
- 1980-08-13 AU AU61423/80A patent/AU535884B2/en not_active Ceased
- 1980-08-13 CA CA000358165A patent/CA1151645A/en not_active Expired
- 1980-08-13 CS CS805580A patent/CS223833B2/cs unknown
- 1980-08-13 DK DK350180A patent/DK350180A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-08-13 CS CS817965A patent/CS223846B2/cs unknown
- 1980-08-13 CS CS817966A patent/CS223847B2/cs unknown
- 1980-08-14 JP JP11225480A patent/JPS5630977A/ja active Pending
-
1981
- 1981-06-11 DD DD81230731A patent/DD159640A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2251453C (en) | 5-arylalkyl-substituted pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-ones | |
| US4312870A (en) | Pyrazoloquinolines | |
| IL157647A (en) | 5– [2 – Alkoxy – 5 – Lusophonyl – Phenyl] –3,1 (3,2–) Di-converted 6,1– (6,2–) Dihydro-H7– Pyrazolo [3,4 – d] Pyrimidine– 7 – Vnim | |
| JP2002533465A (ja) | Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素二環類 | |
| CA1148159A (en) | 2-aryl-pyrazolo¬4,3-c|quinolin-3-(1h and 5h)-one compounds, process for their preparation | |
| EP0217748B1 (en) | 2-Substituted-e-fused-[1,2,4,]triazolo-[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| Huppatz | Systemic fungicides. The synthesis of pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine analogues of carboxin | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| HRP960268A2 (en) | TRICYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO/3,4-c/-1,2,4-TRIAZOLO/4,3-ALPHA/PYRIDINES | |
| Scheiner et al. | 1, 3, 4‐Benzotriazepinones. Formation and rearrangement | |
| NO180049B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 9-substituerte-8-usubstituerte-9-deazaguaniner | |
| CA1215365A (en) | Triazoloquinazolinones, their preparation and pharmaceutical formulations containing these compounds | |
| US20110294799A1 (en) | Organic Compounds | |
| FI71560B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya analgetiska antiflogistiska och antipyretiska 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-oner | |
| JPS61112076A (ja) | ベンゼン縮合複素環化合物 | |
| NO831678L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-derivater. | |
| US3399196A (en) | Nu-substituted pyrazolo-pyrimidines | |
| NO802425L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) diazepin-1h, 4h-5,7-dioner og legemidler inneholdende disse | |
| US4560689A (en) | Heterocyclic-fused pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators | |
| US4705793A (en) | Pyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridine-5(1H)-one and 1-H-pyrazolo[3,4-b][1,6]naphthyridine-5(6H)-one derivations, useful as anti-anxiety agents | |
| EP1556381B1 (en) | Pyrazole amides for treating hiv infections | |
| US4305952A (en) | 8-Aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-B)(1,4)-diazepine-1H, 4H-5,7-diones, and medicaments containing these | |
| Mahmoud et al. | Synthesis of novel pyrimidine and fused pyrimidine derivatives | |
| PL100184B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych naftyrydynylo-piroliny | |
| Abd El-Salam et al. | Synthesis, structural characterization of some pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine derivatives as anti-inflammatory agents |