CS223833B2 - Method of making the new 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo /3,4-b/ dlazepin-1h,4h-5,7-dion - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby nových 4-ary1-5,6,7,8-tEerahydropyrazo1o(3,4-b)diazepin-lH,4H-5,7-dionů

Titoložéný v^ynález^-se ^tý^ká způ.so^bu výro^by .' novýbl! 4-ar^yl-5^,6,7 J⁸tetrali^ydřo^pyrazolo.(3;4;b,) [l;5)diazepm-lH,4H-5,7-dionů obecného vzorce I

v němž . ' .. .. „ -

Rl ' znamená vodík, alkylovou skupinu -s - 1 až 6 .. atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu, - ”·

R2 znamená vodík, - -alkyloyou, -skupinu - s - 1 - až 6 atomy „uhlíku nebp .Jptn^ylQyou . skupinu, .3

Rte-. . ^nám^éná -al^ytoyóu 'sku-umu ^{- -}s 1 ^až - -6-,. atSďiy^- úhíhků, ^ktera'· j*e pojfepMě suhstitůováhá'' ^{- mé}t^ho^kýslkůpiriou nebío^- - 'dieth.^yiamnio-.; . s^k%p^,frio’u,'' ' dáfc , _ známe ná.' benzoovou . skupte' nů '' ^- rie^bOC^ýЙ10p^řópy^lóvóu ' skupinu. a·- ' ^-

R5^sznáftié.ná fenylovtíu¹ skupinu^1-ýter^{á - j}e...₁ ^po^přípa^dě sitestitniována' chlo^;rem^, '^-ílúořem· nebo- methylovou-skupinou. - ' -

Zejména se vynález týká způsobu výroby sloučenin . obecného- vzorce I, v němž- Ri ' a R2 jsou stejné ' nebo různé a znamenají vodík, - methylovou ' skupinu, ethylovou . skupinu, isopropylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu, přičemž Rž znamená výhodně ta^ké henzylovou ^-s^ku^pinu.

Pro zbytek R3 - přichází v úvahu zejména methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina.

Pro symbol Rs přicházejí v úvahu zejména ' Z-ěhlorfenylová ' skupina, 3-chlorfe.nylová - skupina, ' é-chlorfenylová skupina, 2,4-dichlorfenylová ' skupina, jakož i odpovídající fluorderiváty. ··'··<·'···.·

Zvláště příznivé ' vlastnosti -mají takové slou^čenin^y . obecného ^- vtorce ^- ů ve _ ^Rterýc^h R2 znamená -methylovou skupinu, - ethylovou s^ku^pinu^, Ri znamená metrovou 'skupinu, R3 znamená methylovou' skupinu nebo, ethylovou skupinu a ' Rs znamená fenylovou sku^pinu ne^bo- ²- neho ' 3-chlór^fen^yl.óvι^éu's^Ru^pmu^, popřípadě 2- . .nebo' 3-fluóгfenylovóu skupinu.

Rodte v^yn^álezu ^{- -} se mohou v^yr^ábět ^sledující sloučeniny: ' ^{: ?} ' l,8-dímethyl-4-fenýr-5;6,7,8-tet rahydropyrazote(^3,4-b) (^1,5 - )-dϊazepln^-14,'4H-5^,7-dion^{, 8}^l^t^]^У^l-^ll.-n^t^^t^l·^^yl14^-ftⁿ^^yl.lS^;6^,7,8-tt^.rah^ydró^pyr^azoloj - 30-b) (15) -diazepin-lH,4^H-5/7-^^ . - ’ .. . '••v ^; .· ............ .. . ..... . - - - - - V·- ~- - Λ - ·- - ...7- - - - - 223833 jí vynikající farmakologické vlastnosti, zejména jsou účinné anxiolyticky a antikonvulsivně, zčásti také antiflogisticky.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V

1-methy 1-8- (2-dimethylaminoethyl) -4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b) (1,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion,

8- (2-diethylaminoethyl) -1-methy 1-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [ 3,4-b) {1,5) diazepln-lH,4H-5,7-dion,

1.3- dimethyl-8-ethyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetra- hydropyrazoLo( 3,4-b) (1,5 )diazepin-lH,4H-5,7-dion,

1.3- dimethyl-8- (dimethy lamin oethyl) -4-

-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) - (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion,

8- (2-diethylaminoethyl )-l,3-dimethyl-4-feny 1-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) - (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion,

1.8- diethyl-3-methyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetra- hydropyrazolo: (3,4-b)(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-di.on, l-ethyl-3-methyl-8- (2-dimethylaminoethyl) -4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo( 3,4-b )- (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion, l-ethyl-8- (2-diethylaminoethyl) -3-methyl-

-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydiropyrazolo(3,4-b)'(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion, l-benzyl-8-ethyl-3-methyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion, l-benzyl-3-methyl-8-( 2-dimethylaminoethyl) -4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b )(1,5) dlazepin-lH,4H-5,7-dion, 1-benzy 1-8- (2-diethy laminoethy 1)-3-methyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5) diazepin-ÍH,4H-5,7-dion,

1.8- dlmethyl-4-(2,4-dichlorfenyl )-5,6,7,8-

-tetrahydropyr azolo; (3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dioh, l-methyl-8- (2-dimethylaminoethyl) -4-(3-chlorfen.yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazol.o(3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion, 1-imethy 1-8- (2-diethy laminoethyl) -4-(3,4-dichlorf enyl )-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion,

1.3.8- trimethyl-4- (3-chlorfenyl )-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5) diazepln-lH,4H-5,7-dion,

1.3- dimeithyl-8- (2-dimethylaminoethyl )-4-

-(2-chlorf enyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion,

1.3- dimethyl-8-( 2-diethylaminoethyl)-4-

-(2,4-dichlorf enyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion, l-ethyl-3,8-dimethyl-4- (2-chlorfenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b )(1,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion, l-ethyl-3-methyl-8- (2-dimethylaminoethyl)-4- (o-tolyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion,

1-benzy 1-3,8dimethyl-4- (2-chlorfenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1,5) · diazepin-lH,4H-5,7-dion,

1-benzy l-3j-methyl-8- (2-dimethylaminoethyl )-4- (3-chlorfenyl) -5,6,7,8-tetrahydr opyrazolo( 3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion.

Sloučeniny vyráběné podle vynálezu ma-

(V) v němž

Ri, Rz a R3 mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce VI

RsX , (VI) v němž

Rs má shora uvedený význam a

X znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo atom bromu.

Arylace na atomu dusíku v poloze 4 se provádí o sobě známým způsobem, který byl nejprve popsán I. Goldbergem (Ber. 40, 4541 [1907]) pro přípravu N-acetyldiarylaminů.

Arylace podle vynálezu se provádí v přítomnosti práškové mědi, v přítomnosti měďných nebo měďnatých solí nebo jejich směsí, buď za použití arylhalogenidu obecného vzorce VI v nadbytku, nebo v polárních aprotických rozpouštědlech, jako je například dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné. Pracuje-li se v rozpouštědlech, pak se arylhalogenid přidává pouze v poněkud větším množství, než je množství ekvimolární. Reakční teplota je závislá na použitých výchozích látkách a pohybuje se obecně mezi 90 a 180 °C. Jakožto bazický katalyzátor, jakož i jako báze к vázání vznikajícího halogenovodíku je nutný přídavek vodné organické nebo anorganické báze, například uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo alkoxidu alkalického kovu, výhodně octanu alkalického kovu v molárním množství nebo v nadbytku.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri, Rž a Rs mají shora uvedený význam a R3 znamená atom vodíku, lze připravit například následujícím způsobem: syntetizuje se popsaným způsobem sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri, R2 a Rs mají shora uvedený význam, а Из znamená zbytek, který se dá po ukončení syntézy odštěpit. Pro tento účel přicházejí v úvahu například benzylový zbytek, který se může odštěpit hydrogenolyticky, nebo methoxy-, dimethoxy- nebo tri methoxybenzylový zbytek, které jsou odštépitelné za ^kyselých podmínek Katalyttc^ hydrogenace se může provádět například za ^použit^{í p}a^ládia, platiny ne^bo ^Raney-niklu v alkoholech, dioxanu, tetrahydrofuranu ne^bo eto^ylacet^átu ^při ^te^pLot^ác^h 60 a^ž 150 °C a při tlaku vodíku 0,1 až 15,0 MPa. Odštěpení zb^ytku R3 za kyselých podmínek -se může provádět v přítomnosti minerální kyseliny, jako chlorovodíkové kyseliny, sírové k^yselin^y v -organic^kýc^h rozpoumtodkck například v alkoholech nebo v silných organických kyselinách, jako je trifluoroctová kyselina nebo toluensulfonová kyselina, a to v organických rozpouštědlech, jako jsou a^oholy c^hlorovan^é uMovodfcy atd.

Sloučeniny obecného vzorce I vyrobené po^dle v^yn^álezu jsou vho^dn^{é k} výroté ^- témv. Tato léčiva mohou obsahovat jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu nebo- také jejich směsi s dalšími farmaceuticky účinnými látkami. Pro- výrobu léčiv se mohou používat obvyklé farmaceutické nosné látky a pomocné látky a o sobě známé způsoby pro přípravu galenických přípravků. Tato- léčiva se mohou aplikovat enterálně, -parenterálně, orálně nebo perlinguálně. - Jako příklad lze uvést aplikaci ve formě tablet, kaps^ pOule^ dra^žé, číp^ roté, ^mů pudrů, roztoků, prášků a aerosolů. Jako kapalná prostředí přicházejí v úvahu - například olejovité nebo vodné roztoky nebo- suspenze, emulze, injekčně aplikovatelné vodné roztoky nebo suspenze.

Vyrobené sloučeniny obecného - vzorce I mají vynikající farmakologické - vlastnosti, zejména jsou účinné anxiolyticky a antikonvulsivně, zčásti také antiflogisticky. Jako indikace přicházejí tudíž v úvahu nespavost, podráždění a vegetativní rozladění.

Farmaceutické přípravky obsahují obecně mezi 1 až ¹⁰ % ^účinn^{é -} tótty po^př^ípa^dě účinných látek podle vynálezu.

Anxi-olytická účinnost je doprovázena velmi nepatrnou sedativ-ní účinností - a - dobrou snášitelností (LDso i. a. > 1200 mg/kg - p. - o. u myší). To- vyplývá z pokusů, při - kterých byl měřen vliv sloučenin podle vynálezu na motorickou aktivitu, hexobarbitalovou narkózu a srdeční křeče u myší. Mimo to-, byl proveden ještě test ochočení křečků, jakož i Geflerův anxiolytický test na krysách.

Nejniž^ší již ^účinn^{á d}áv^ka je ve vý^še uvedených pokusech například 5 mg/kg orálně, ^2,5 mg/kg sublin^^ně 1 m^g/k^g intravenó^zně. Jako obecný rozsah dávek, které jsou ^účinn^é (pokus^y na zvířatec^h ja^ko^- vý^še)^{, -} přichází napnMad v ^úvahu: 5 až ⁵⁰ m^g/kg or^n^ ^2,5 až ²⁵ m^g/^kg sublrngju^n^ 1 až ¹⁰ m^g/^kg mtoavenczně.

Například je možno doporučit třikrát denně 1 až 3 tablety s obsahem od 10 do 100 mg účinné složky, nebo například při intravenózních injekcích 1- až 3krát denně anipule o obsahu 2 až 4 ml s 0,5 až 5 mg účinné složky. Maximální denní dávka by neměla být vyšší než 200 mg.

Mimoto mají složky nootropní účinnost, kterou je možno prokázat různými testovacími metodami. Při jednorázovém testu na v^yhýbání se tm^ě je' su^bstance ²⁰- až 40krát účinnější než srovnávací substance Pirace- tam. Nejnižší již účinná dávka v tomto testu je 1^2,5 mgAg p. o„ zatímco nejm^ ^účinn^á dávka srovnávací substance Piracetamu je asi ⁵⁰⁰ m^g/^kg p. o. Datéí možnou tóinnostf by mohl být vliv na gamma-butyrolaktonový antagonismus, neboť je pozorován brevatonolový antagonismus na krysách a myších. Jako další pokus k charakterizaci nootropních vlastností substance byl proveden na myších test zadušení.

P .říkl ad - 1

13^,8-triInet^hyl-4ifen^yl-5,6,7^,8-tetrah^ydrop^yrazo^lo (3,4-b )(l^,5j ^diaze^pin;-lH,4H-5,7-dion

a) ^- aminopropyl g (0,1 molu) 4-benzenazo-'-,3-dimethyl^-methylamrno^razolu se ^hydro^genuje ve 250 ml ethanolu v přítomnosti 60 g Raneyova niklu - při - teplotě 60 °C a při tlaku vodíku - 5,0 MPa. Po ukončení spotřeby vodíku se ^katal^yzátor odfhtruje a rea^kční roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozetře se směsí _ etheru a petroletheru a sraženina se odftltruje. ^{- Z}ískaný produto je dostatečně čistý pro další reakce. Teplota - tání 87 °C.

b) é-a-ethoxykarbonylacetylamino-

-13-dimtthyl-5-mtthylaminO'Pyrazol _

1.4 g (0,01 molu) 4-amino-13-dimtth^yL-5-nlethylaminopyrazolu se rozpustí ve 20 ml toluenu, a za chlazení ledem - se pomalu přikape - 1 ml mon.omethylesteгch1o-ridu malonové kyseliny (0,12 molu) a reakční směs se - dále - ' míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Toluen - se. . . odpaří ve vakuu, zbytek se - vyjme chloroformem, chloroformový roztok se - promyje - ledem . ochlazeným _roztokem hydrogenuhličitanu - sodného a - vodou a vysuší se síranem. -.^- so^dným. . Po odpařem^í roz^uštédta zbude .. nažloutlý - olej, . který ^krystaluje.

c) .^^-trimethyl-S^^a-tetrahydropyrazolo- (3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-'5,7-dión

2.4 g, - - 4-ct-ethoxykarbonylacetylamino.-l,3-dimethyl-5-methylaminopyrazolu (0,01 molu), rozpuštěného ve 100 ml ethanolu, se smísí s. přídavkem 15 ml 1 M roztoku me^th°xi^du sodné^ho a re-a^rn směs se mícbiá 8 . hodin při teplotě místnosti. Potom- se reakční směs zntutralizujt alkoholickým chlorovodíkem, odpaří se ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem, chloroformový roztok se zfiltruje ^a filtrát se znovu -odpaří. Po- při

223433

Ί dání etheru zbytek vykrystaluje a může se odfiltrovat. Překrystalování se provádí ze směsi Isopropanolu a dilsopropyletheru. Teplota tání 202 °C.

d) 1,3,8-trimethyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo ( 3,4-b )(1,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion

Směs 1 g l,3,8-trimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dionu, 1 g o etanu draselného a 1,5 g práškové mědi se vaří ve 100 ml brombenzenu za míchání tak dlouho pod zpětným chladičem, až je reakce ukončena (kontrola se provádí chromatografií na tenké vrstvě, reakční doba činí 3 až 4 hodiny). Potom se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti, zředí se methylenchloridem (200 ml), anorganické podíly se odfiltrují, organická fáze se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek skýtá po překrystalování z diisopropyletheru analyticky čistý produkt. Teplota tání 168 °C.

Příklad 2 l-ethyl-3,8-dimethyl-4-fenýl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion

a) 4-benzenazo-l-ethyl-5- (N-methyl-N-a-methoxykarbonylacetylamino)-3-methylpyrazol

1. К roztoku 14,5 g (0,1 molu) methoxykarbonyl-N-methylacetamidu (přípravu viz H. Ulrich a další, J. Org. Chem. 27, 2160 až 2162) ve 100 ml absolutního dimeithylformamidu se pod atmosférou dusíku přidá při teplotě místnosti 2,4 g hydridu sodného (0,1 molu) a směs se míchá 30 minut. Potom se za chlazení pomalu přikape roztok 24,8 g á-benzenazo-S-chlor-S-methyl-l-ethylpyrazolu (0,1 molu) v 50 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 1 hodinu na 50 °C. Poté se přidá 10 ml ethanolu a 5 ml ledové kyseliny octové a roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme chloroformem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Překrystalováním z petroletheru se získají žlutooranžově zbarvené krystaly o teplotě tání 52 až 53 ^CC.

2. 125 g 4-benzenazo-l-ethyl-3-methyl-5-methylaminopyrazolu (0,5 molu) se nechá reagovat s 61 ml monomethylesterchloridu malonové kyseliny (0,55 molu) ve 250 ml benzenu až do ukončení vývinu chlorovodíku. Potom se benzen odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem, chloroformový roztok se promyje studeným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Překrystalováním z petroletheru se získají krystaly, které jsou shodné s krystaly popsanými v odst. 2a) 1.

b) 4-amino-l-ethyl-3-methyl-5-

- (N-methyl-N-a-methoxykarbonylacetylamino) pyrazol

3,4 g 4-benzenazo-l-ethyl-5-(N-methyl-N-a-methoxykarbonylacetylamino)-3-methy 1pyrazolu (0,01 molu), který je rozpuštěn ve 100 ml ethanolu, se hydrogenuje v přítomnosti 10 g Raneyova niklu při teplotě 60 °C a při 5,0 MPa. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje a reakční roztok se odpaří ve vakuu. Ve formě zbytku se získá bezbarvý olej, který nelze přivést ke krystalizaci.

c) l-ethyl-3,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolof 3,4-b) (l,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion

Shora získaný olej se rozpustí v ethanolu a po přidání 1 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se reakční roztok vaří tak dlouho pod zpětným chladičem, dokud výchozí látka nezmizí. Potom se roztok zneutralizuje alkoholickým' roztokem hydroxidu draselného, odpaří se ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem, vysuší se a odpaří. Zbylý olej krystaluje při roztírání s etherem. Teplota tání 160 °C.

d) l-ethyl-3,8-dimethyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b )(1,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion

Reakce l-ethyl-3,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dionu s brombenzenem, práškovou mědí a octanem draselným se provádí metodou popsanou v příkladu ld). Překrystalování z diisopropyletheru skýtá analyticky čistý produt. Teplota tání: 149 °C.

Příklad 3 l-isopropyl-3,8-dimethyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b )(1,5) diaze pin. -lH,4H-5,7-dion

a) l-isopropyl-3,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion

Za chlazení ledem se к roztoku 280 mg suboxidu uhlíku (přípravu viz H. Staudingeir, S. Bereza, Ber. 41, 4461 [1908]) (0,04 molu) v 70 ml etheru se pomalu přikape roztok 672 mg 4-amino-l-isopropyl-3-methyl-5-methylaminopyrazolu (0,004 molu). Potom se reakční směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě 0 °C a sraženina se odfiltruje. Překrystalováním se provádí z diisopropyletheru. Teplota tání 163 °C.

b) l-isopropyl-3,8-dimethyl-4-f enyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazoLo (3,4-b) - (l,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion

2,3 g l-isopropyl-3,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-lb) (1,5) diazepinilH,4Hi5,7idionu (0,01 molu), 1,5 g octanu draselného (0,015 molu), 2,6 g brombenzei nu (0,016 molu), 1,8 g práškové médi a 130 ml dimethylformamidu se zahřívá 15 hodin za míchání na teplotu 150 °C. Směs se potom za horka zfiltr^uje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme chloropo^té -se ^prom^yje zroděným- roztokem amoniaku (1:1) a poté vodou, vysuší se a odpaří. Překrystalování se provádí z db isopropyletheru. Teplota tání 165 °C.

Postupem popsaným ve shora uvedených příkladech se dále vyrobí následující sloučeniny:

CM

CM

CM

CJCM

CM

CM

CM

CM

CM

CM a 'cd

Cd d

cd

CM

CM

CM

CMCMCM

CM

CM

CM

CM

CO O CM

O

rH

O

o

T° >N Й Tf· cti CO CM U rH

ID

CO

co

Tti

Lx

CT)

'Φ

oo

O

CO

CM

CO

LD

rH

tx

rH

co

oo

CM

rH

ID

ID

LD

O

CD

CO

CM

LD

CD

CO

CD

00

CO

LD

CO

rH

OO

CM

rH

CM

CM

rH

rH

rH

rH

rH

rH

CM

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

o a

Φ

H

Pí o I co tn

E ω 4 to <

’ф tx O CM to

I co

U

I CM to « ’Φ ’Φ to ... X X ω o

I t TJC to

O

I

CO to

X ω

I CO to

I

CO o

I

CM to X φ CM to

I <φ to

CM to

I to t

CM

-•“Π0 oo to ► to to to to to

2ΙΕΧ Χ Ϊ UUOOOO

P<

T5 Λ s to to to Ю to tO Ю to tO to to ϊκϊκκϊϊϊχϊ U ϋ ϋ O O ϋ ϋ □ ϋ ϋ

to to to to to to to o o o ω o ω o

to to to to to to to to «Ο to to Ό

HfH Hr“ HH KH T HH j '“T⁴ HW w ·Τ· O·

Ц-г οωωοωωωωωυωυ to to to to to to to to to to to υωυυωυωωωυυ

Чф LD CD tx OO O o

t-H

CM

CO

•Ф

LD

CD

tx

CO CD O

rH

CM

CO

Ф LD CD

tx

rH

rH

rH

r4

rH

rH

rH

rH

rH rH CM

CM

CM

CM

CM CM CM

CM

Příklad Ri Rž R3 R6 Teplota tání (°C) Příprava podle příkladu

OJ

OJ OJ OJ O] Ol

OJ OJ OJ 03 03

OJ OJ

Ю Ю rH

to к	to to to Κϊϊ	to к	to д
о	ω	ο	ω	О	ω

Claims (3)

1. Způsob výroby nových 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) dlazepin-lH,4H-5,7-dionů obecného vzorce I v němž

Ri znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu, - .

Rž znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methoxyskupinou nebo diethylaminoskupinou, dále znamená benzylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu a

Rs znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována chlorem, fluorem nebo methylovou skupinou, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V v němž ;

Ri, R2 a R3 mají shora uvedené významy, působí sloučeninou obecného vzorce VI

RsX ,' (VI) v němž

Rs má shora uvedený význam a _J _ o X znamená atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu.

2. Způsob podle bodu 1, к výrobě nových

4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b j diazepin-lH,4H-5,7-dionů obecného vzorce I, v němž Ri znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku, a R2, R3 a Rs mají významy uvedené v bodě 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V,· v němž Ri má shora uvedený význam a R2 a R3 mají významy uvedené v bodě 1, působí sloučeninou obecného vzorce VI, v němž Rs а X mají významy uvedené v bodě 1.