CS223833B2 - Method of making the new 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo /3,4-b/ dlazepin-1h,4h-5,7-dion - Google Patents
Method of making the new 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo /3,4-b/ dlazepin-1h,4h-5,7-dion Download PDFInfo
- Publication number
- CS223833B2 CS223833B2 CS805580A CS558080A CS223833B2 CS 223833 B2 CS223833 B2 CS 223833B2 CS 805580 A CS805580 A CS 805580A CS 558080 A CS558080 A CS 558080A CS 223833 B2 CS223833 B2 CS 223833B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tetrahydropyrazolo
- dione
- diazepine
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 diethylamino, benzyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- GNEVIACKFGQMHB-UHFFFAOYSA-N carbon suboxide Chemical compound O=C=C=C=O GNEVIACKFGQMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N chloroprene Chemical compound ClC(=C)C=C YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- RXLLPEQMGRMEAT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(methylamino)-3-oxopropanoate Chemical compound CNC(=O)CC(=O)OC RXLLPEQMGRMEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- UBONIZQKSGVQRB-UHFFFAOYSA-N n,5-dimethyl-2-propan-2-ylpyrazol-3-amine Chemical compound CNC1=CC(C)=NN1C(C)C UBONIZQKSGVQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- AUTIQSMRVUGLDY-UHFFFAOYSA-N potassium ethane Chemical compound [K+].[CH2-]C AUTIQSMRVUGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových 4-ary1-5,6,7,8-tEerahydropyrazo1o(3,4-b)diazepin-lH,4H-5,7-dionů
Titoložéný vynález-se týká způ.sobu výroby .' novýbl! 4-aryl-5,6,7 J8tetraliydřopyrazolo.(3;4;b,) [l;5)diazepm-lH,4H-5,7-dionů obecného vzorce I
v němž . ' .. .. „ -
Rl ' znamená vodík, alkylovou skupinu -s - 1 až 6 .. atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu, - ”·
R2 znamená vodík, - -alkyloyou, -skupinu - s - 1 - až 6 atomy „uhlíku nebp .JptnylQyou . skupinu, .3
Rte-. . ^náméná -al^ytoyóu 'sku-umu - -s 1 až - -6-,. atSďiy- úhíhků, ktera'· j*e pojfepMě suhstitůováhá'' - méthokýslkůpiriou nebío- - 'dieth.yiamnio-.; . sk%p,frio’u,'' ' dáfc , _ známe ná.' benzoovou . skupte' nů '' - riebOCýЙ10přópylóvóu ' skupinu. a·- ' -
R5sznáftié.ná fenylovtíu1 skupinu1-ýterá - je...1 popřípadě sitestitniována' chlo;rem, '-ílúořem· nebo- methylovou-skupinou. - ' -
Zejména se vynález týká způsobu výroby sloučenin . obecného- vzorce I, v němž- Ri ' a R2 jsou stejné ' nebo různé a znamenají vodík, - methylovou ' skupinu, ethylovou . skupinu, isopropylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu, přičemž Rž znamená výhodně také henzylovou -skupinu.
Pro zbytek R3 - přichází v úvahu zejména methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina.
Pro symbol Rs přicházejí v úvahu zejména ' Z-ěhlorfenylová ' skupina, 3-chlorfe.nylová - skupina, ' é-chlorfenylová skupina, 2,4-dichlorfenylová ' skupina, jakož i odpovídající fluorderiváty. ··'··<·'···.·
Zvláště příznivé ' vlastnosti -mají takové sloučeniny . obecného - vtorce - ů ve _ Rterých R2 znamená -methylovou skupinu, - ethylovou skupinu, Ri znamená metrovou 'skupinu, R3 znamená methylovou' skupinu nebo, ethylovou skupinu a ' Rs znamená fenylovou skupinu nebo- 2- neho ' 3-chlórfenyl.óvιéu'sRupmu, popřípadě 2- . .nebo' 3-fluóгfenylovóu skupinu.
Rodte vynálezu - - se mohou vyrábět ^sledující sloučeniny: ' : ? ' l,8-dímethyl-4-fenýr-5;6,7,8-tet rahydropyrazote(3,4-b) (1,5 - )-dϊazepln-14,'4H-5,7-dion, 8^l^t^]^Уl-ll.-n^t^t^l·^yl14-ftn^yl.lS;6,7,8-tt^.rahydrópyrazoloj - 30-b) (15) -diazepin-lH,4H-5/7-^^ . - ’ .. . '••v ; .· ............ .. . ..... . - - - - - V·- ~- - Λ - ·- - ...7- - - - - 223833 jí vynikající farmakologické vlastnosti, zejména jsou účinné anxiolyticky a antikonvulsivně, zčásti také antiflogisticky.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V
1-methy 1-8- (2-dimethylaminoethyl) -4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b) (1,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion,
8- (2-diethylaminoethyl) -1-methy 1-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [ 3,4-b) {1,5) diazepln-lH,4H-5,7-dion,
1.3- dimethyl-8-ethyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetra- hydropyrazoLo( 3,4-b) (1,5 )diazepin-lH,4H-5,7-dion,
1.3- dimethyl-8- (dimethy lamin oethyl) -4-
-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) - (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion,
8- (2-diethylaminoethyl )-l,3-dimethyl-4-feny 1-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) - (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion,
1.8- diethyl-3-methyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetra- hydropyrazolo: (3,4-b)(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-di.on, l-ethyl-3-methyl-8- (2-dimethylaminoethyl) -4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo( 3,4-b )- (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion, l-ethyl-8- (2-diethylaminoethyl) -3-methyl-
-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydiropyrazolo(3,4-b)'(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion, l-benzyl-8-ethyl-3-methyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion, l-benzyl-3-methyl-8-( 2-dimethylaminoethyl) -4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b )(1,5) dlazepin-lH,4H-5,7-dion, 1-benzy 1-8- (2-diethy laminoethy 1)-3-methyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)(1,5) diazepin-ÍH,4H-5,7-dion,
1.8- dlmethyl-4-(2,4-dichlorfenyl )-5,6,7,8-
-tetrahydropyr azolo; (3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dioh, l-methyl-8- (2-dimethylaminoethyl) -4-(3-chlorfen.yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazol.o(3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion, 1-imethy 1-8- (2-diethy laminoethyl) -4-(3,4-dichlorf enyl )-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion,
1.3.8- trimethyl-4- (3-chlorfenyl )-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b)(1,5) diazepln-lH,4H-5,7-dion,
1.3- dimeithyl-8- (2-dimethylaminoethyl )-4-
-(2-chlorf enyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion,
1.3- dimethyl-8-( 2-diethylaminoethyl)-4-
-(2,4-dichlorf enyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion, l-ethyl-3,8-dimethyl-4- (2-chlorfenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b )(1,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion, l-ethyl-3-methyl-8- (2-dimethylaminoethyl)-4- (o-tolyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion,
1-benzy 1-3,8dimethyl-4- (2-chlorfenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1,5) · diazepin-lH,4H-5,7-dion,
1-benzy l-3j-methyl-8- (2-dimethylaminoethyl )-4- (3-chlorfenyl) -5,6,7,8-tetrahydr opyrazolo( 3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion.
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu ma-
(V) v němž
Ri, Rz a R3 mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce VI
RsX , (VI) v němž
Rs má shora uvedený význam a
X znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo atom bromu.
Arylace na atomu dusíku v poloze 4 se provádí o sobě známým způsobem, který byl nejprve popsán I. Goldbergem (Ber. 40, 4541 [1907]) pro přípravu N-acetyldiarylaminů.
Arylace podle vynálezu se provádí v přítomnosti práškové mědi, v přítomnosti měďných nebo měďnatých solí nebo jejich směsí, buď za použití arylhalogenidu obecného vzorce VI v nadbytku, nebo v polárních aprotických rozpouštědlech, jako je například dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné. Pracuje-li se v rozpouštědlech, pak se arylhalogenid přidává pouze v poněkud větším množství, než je množství ekvimolární. Reakční teplota je závislá na použitých výchozích látkách a pohybuje se obecně mezi 90 a 180 °C. Jakožto bazický katalyzátor, jakož i jako báze к vázání vznikajícího halogenovodíku je nutný přídavek vodné organické nebo anorganické báze, například uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo alkoxidu alkalického kovu, výhodně octanu alkalického kovu v molárním množství nebo v nadbytku.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri, Rž a Rs mají shora uvedený význam a R3 znamená atom vodíku, lze připravit například následujícím způsobem: syntetizuje se popsaným způsobem sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri, R2 a Rs mají shora uvedený význam, а Из znamená zbytek, který se dá po ukončení syntézy odštěpit. Pro tento účel přicházejí v úvahu například benzylový zbytek, který se může odštěpit hydrogenolyticky, nebo methoxy-, dimethoxy- nebo tri methoxybenzylový zbytek, které jsou odštépitelné za kyselých podmínek Katalyttc^ hydrogenace se může provádět například za použití paládia, platiny nebo Raney-niklu v alkoholech, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo etoylacetátu při tepLotách 60 až 150 °C a při tlaku vodíku 0,1 až 15,0 MPa. Odštěpení zbytku R3 za kyselých podmínek -se může provádět v přítomnosti minerální kyseliny, jako chlorovodíkové kyseliny, sírové kyseliny v -organických rozpoumtodkck například v alkoholech nebo v silných organických kyselinách, jako je trifluoroctová kyselina nebo toluensulfonová kyselina, a to v organických rozpouštědlech, jako jsou a^oholy chlorované uMovodfcy atd.
Sloučeniny obecného vzorce I vyrobené podle vynálezu jsou vhodné k výroté - témv. Tato léčiva mohou obsahovat jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu nebo- také jejich směsi s dalšími farmaceuticky účinnými látkami. Pro- výrobu léčiv se mohou používat obvyklé farmaceutické nosné látky a pomocné látky a o sobě známé způsoby pro přípravu galenických přípravků. Tato- léčiva se mohou aplikovat enterálně, -parenterálně, orálně nebo perlinguálně. - Jako příklad lze uvést aplikaci ve formě tablet, kaps^ pOule^ dražé, číp^ roté, ^mů pudrů, roztoků, prášků a aerosolů. Jako kapalná prostředí přicházejí v úvahu - například olejovité nebo vodné roztoky nebo- suspenze, emulze, injekčně aplikovatelné vodné roztoky nebo suspenze.
Vyrobené sloučeniny obecného - vzorce I mají vynikající farmakologické - vlastnosti, zejména jsou účinné anxiolyticky a antikonvulsivně, zčásti také antiflogisticky. Jako indikace přicházejí tudíž v úvahu nespavost, podráždění a vegetativní rozladění.
Farmaceutické přípravky obsahují obecně mezi 1 až 10 % účinné - tótty popřípadě účinných látek podle vynálezu.
Anxi-olytická účinnost je doprovázena velmi nepatrnou sedativ-ní účinností - a - dobrou snášitelností (LDso i. a. > 1200 mg/kg - p. - o. u myší). To- vyplývá z pokusů, při - kterých byl měřen vliv sloučenin podle vynálezu na motorickou aktivitu, hexobarbitalovou narkózu a srdeční křeče u myší. Mimo to-, byl proveden ještě test ochočení křečků, jakož i Geflerův anxiolytický test na krysách.
Nejnižší již účinná dávka je ve výše uvedených pokusech například 5 mg/kg orálně, 2,5 mg/kg sublin^^ně 1 mg/kg intravenózně. Jako obecný rozsah dávek, které jsou účinné (pokusy na zvířatech jako- výše), - přichází napnMad v úvahu: 5 až 50 mg/kg or^n^ 2,5 až 25 mg/kg sublrngju^n^ 1 až 10 mg/kg mtoavenczně.
Například je možno doporučit třikrát denně 1 až 3 tablety s obsahem od 10 do 100 mg účinné složky, nebo například při intravenózních injekcích 1- až 3krát denně anipule o obsahu 2 až 4 ml s 0,5 až 5 mg účinné složky. Maximální denní dávka by neměla být vyšší než 200 mg.
Mimoto mají složky nootropní účinnost, kterou je možno prokázat různými testovacími metodami. Při jednorázovém testu na vyhýbání se tmě je' substance 20- až 40krát účinnější než srovnávací substance Pirace- tam. Nejnižší již účinná dávka v tomto testu je 12,5 mgAg p. o„ zatímco nejm^ účinná dávka srovnávací substance Piracetamu je asi 500 mg/kg p. o. Datéí možnou tóinnostf by mohl být vliv na gamma-butyrolaktonový antagonismus, neboť je pozorován brevatonolový antagonismus na krysách a myších. Jako další pokus k charakterizaci nootropních vlastností substance byl proveden na myších test zadušení.
P .říkl ad - 1
13,8-triInethyl-4ifenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b )(l,5j diazepin;-lH,4H-5,7-dion
a) - aminopropyl g (0,1 molu) 4-benzenazo-'-,3-dimethyl^-methylamrno^razolu se hydrogenuje ve 250 ml ethanolu v přítomnosti 60 g Raneyova niklu - při - teplotě 60 °C a při tlaku vodíku - 5,0 MPa. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfhtruje a reakční roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozetře se směsí _ etheru a petroletheru a sraženina se odftltruje. - Získaný produto je dostatečně čistý pro další reakce. Teplota - tání 87 °C.
b) é-a-ethoxykarbonylacetylamino-
-13-dimtthyl-5-mtthylaminO'Pyrazol _
1.4 g (0,01 molu) 4-amino-13-dimtthyL-5-nlethylaminopyrazolu se rozpustí ve 20 ml toluenu, a za chlazení ledem - se pomalu přikape - 1 ml mon.omethylesteгch1o-ridu malonové kyseliny (0,12 molu) a reakční směs se - dále - ' míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Toluen - se. . . odpaří ve vakuu, zbytek se - vyjme chloroformem, chloroformový roztok se - promyje - ledem . ochlazeným _roztokem hydrogenuhličitanu - sodného a - vodou a vysuší se síranem. -.- sodným. . Po odpařemí roz^uštédta zbude .. nažloutlý - olej, . který ^krystaluje.
c) .^^-trimethyl-S^^a-tetrahydropyrazolo- (3,4-b )(1,5) diazepin-lH,4H-'5,7-dión
2.4 g, - - 4-ct-ethoxykarbonylacetylamino.-l,3-dimethyl-5-methylaminopyrazolu (0,01 molu), rozpuštěného ve 100 ml ethanolu, se smísí s. přídavkem 15 ml 1 M roztoku meth°xidu sodného a re-a^rn směs se mícbiá 8 . hodin při teplotě místnosti. Potom- se reakční směs zntutralizujt alkoholickým chlorovodíkem, odpaří se ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem, chloroformový roztok se zfiltruje a filtrát se znovu -odpaří. Po- při
223433
Ί dání etheru zbytek vykrystaluje a může se odfiltrovat. Překrystalování se provádí ze směsi Isopropanolu a dilsopropyletheru. Teplota tání 202 °C.
d) 1,3,8-trimethyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo ( 3,4-b )(1,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion
Směs 1 g l,3,8-trimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dionu, 1 g o etanu draselného a 1,5 g práškové mědi se vaří ve 100 ml brombenzenu za míchání tak dlouho pod zpětným chladičem, až je reakce ukončena (kontrola se provádí chromatografií na tenké vrstvě, reakční doba činí 3 až 4 hodiny). Potom se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti, zředí se methylenchloridem (200 ml), anorganické podíly se odfiltrují, organická fáze se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek skýtá po překrystalování z diisopropyletheru analyticky čistý produkt. Teplota tání 168 °C.
Příklad 2 l-ethyl-3,8-dimethyl-4-fenýl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dion
a) 4-benzenazo-l-ethyl-5- (N-methyl-N-a-methoxykarbonylacetylamino)-3-methylpyrazol
1. К roztoku 14,5 g (0,1 molu) methoxykarbonyl-N-methylacetamidu (přípravu viz H. Ulrich a další, J. Org. Chem. 27, 2160 až 2162) ve 100 ml absolutního dimeithylformamidu se pod atmosférou dusíku přidá při teplotě místnosti 2,4 g hydridu sodného (0,1 molu) a směs se míchá 30 minut. Potom se za chlazení pomalu přikape roztok 24,8 g á-benzenazo-S-chlor-S-methyl-l-ethylpyrazolu (0,1 molu) v 50 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 1 hodinu na 50 °C. Poté se přidá 10 ml ethanolu a 5 ml ledové kyseliny octové a roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme chloroformem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Překrystalováním z petroletheru se získají žlutooranžově zbarvené krystaly o teplotě tání 52 až 53 CC.
2. 125 g 4-benzenazo-l-ethyl-3-methyl-5-methylaminopyrazolu (0,5 molu) se nechá reagovat s 61 ml monomethylesterchloridu malonové kyseliny (0,55 molu) ve 250 ml benzenu až do ukončení vývinu chlorovodíku. Potom se benzen odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem, chloroformový roztok se promyje studeným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Překrystalováním z petroletheru se získají krystaly, které jsou shodné s krystaly popsanými v odst. 2a) 1.
b) 4-amino-l-ethyl-3-methyl-5-
- (N-methyl-N-a-methoxykarbonylacetylamino) pyrazol
3,4 g 4-benzenazo-l-ethyl-5-(N-methyl-N-a-methoxykarbonylacetylamino)-3-methy 1pyrazolu (0,01 molu), který je rozpuštěn ve 100 ml ethanolu, se hydrogenuje v přítomnosti 10 g Raneyova niklu při teplotě 60 °C a při 5,0 MPa. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje a reakční roztok se odpaří ve vakuu. Ve formě zbytku se získá bezbarvý olej, který nelze přivést ke krystalizaci.
c) l-ethyl-3,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolof 3,4-b) (l,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion
Shora získaný olej se rozpustí v ethanolu a po přidání 1 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se reakční roztok vaří tak dlouho pod zpětným chladičem, dokud výchozí látka nezmizí. Potom se roztok zneutralizuje alkoholickým' roztokem hydroxidu draselného, odpaří se ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem, vysuší se a odpaří. Zbylý olej krystaluje při roztírání s etherem. Teplota tání 160 °C.
d) l-ethyl-3,8-dimethyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b )(1,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion
Reakce l-ethyl-3,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1,5) diazepin-lH,4H-5,7-dionu s brombenzenem, práškovou mědí a octanem draselným se provádí metodou popsanou v příkladu ld). Překrystalování z diisopropyletheru skýtá analyticky čistý produt. Teplota tání: 149 °C.
Příklad 3 l-isopropyl-3,8-dimethyl-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b )(1,5) diaze pin. -lH,4H-5,7-dion
a) l-isopropyl-3,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) (1,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion
Za chlazení ledem se к roztoku 280 mg suboxidu uhlíku (přípravu viz H. Staudingeir, S. Bereza, Ber. 41, 4461 [1908]) (0,04 molu) v 70 ml etheru se pomalu přikape roztok 672 mg 4-amino-l-isopropyl-3-methyl-5-methylaminopyrazolu (0,004 molu). Potom se reakční směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě 0 °C a sraženina se odfiltruje. Překrystalováním se provádí z diisopropyletheru. Teplota tání 163 °C.
b) l-isopropyl-3,8-dimethyl-4-f enyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazoLo (3,4-b) - (l,5)diazepin-lH,4H-5,7-dion
2,3 g l-isopropyl-3,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-lb) (1,5) diazepinilH,4Hi5,7idionu (0,01 molu), 1,5 g octanu draselného (0,015 molu), 2,6 g brombenzei nu (0,016 molu), 1,8 g práškové médi a 130 ml dimethylformamidu se zahřívá 15 hodin za míchání na teplotu 150 °C. Směs se potom za horka zfiltr^uje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme chloropoté -se promyje zroděným- roztokem amoniaku (1:1) a poté vodou, vysuší se a odpaří. Překrystalování se provádí z db isopropyletheru. Teplota tání 165 °C.
Postupem popsaným ve shora uvedených příkladech se dále vyrobí následující sloučeniny:
CM
CM
CM
CJCM
CM
CM
CM
CM
CM
CM a 'cd
Cd d
cd
CM
CM
CM
CMCMCM
CM
CM
CM
CM
CO O CM
| O | rH | O | o | T° >N Й Tf· cti CO CM U rH | ID | CO | co | Tti | Lx | CT) | 'Φ | oo | O | CO | CM | CO | LD | rH | tx | rH | |
| co | oo | CM | rH | ID | ID | LD | O | CD | CO | CM | LD | CD | CO | CD | 00 | CO | LD | CO | rH | OO | |
| CM | rH | CM | CM | rH | rH | rH | rH | rH | rH | CM | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH |
o a
Φ
H
Pí o I co tn
E ω 4 to <
’ф tx O CM to
I co
U
I CM to « ’Φ ’Φ to ... X X ω o
I t TJC to
O
I
CO to
X ω
I CO to
I
CO o
I
CM to X φ CM to
I <φ to
CM to
I to t
CM
-•“Π0 oo to ► to to to to to
2ΙΕΧ Χ Ϊ UUOOOO
P<
T5 Λ s to to to Ю to tO Ю to tO to to ϊκϊκκϊϊϊχϊ U ϋ ϋ O O ϋ ϋ □ ϋ ϋ
to to to to to to to o o o ω o ω o
to to to to to to to to «Ο to to Ό
HfH Hr“ HH KH T HH j '“T4 HW w ·Τ· O·
Ц-г οωωοωωωωωυωυ to to to to to to to to to to to υωυυωυωωωυυ
| Чф LD CD tx OO O o | t-H | CM | CO | •Ф | LD | CD | tx | CO CD O | rH | CM | CO | Ф LD CD | tx |
| rH | rH | rH | r4 | rH | rH | rH | rH | rH rH CM | CM | CM | CM | CM CM CM | CM |
Příklad Ri Rž R3 R6 Teplota tání (°C) Příprava podle příkladu
OJ
OJ OJ OJ O] Ol
OJ OJ OJ 03 03
OJ OJ
Ю Ю rH
| to к | to to to Κϊϊ | to к | to д | ||
| о | ω | ο | ω | О | ω |
Claims (3)
1. Způsob výroby nových 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b) dlazepin-lH,4H-5,7-dionů obecného vzorce I v němž
Ri znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu, - .
Rž znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methoxyskupinou nebo diethylaminoskupinou, dále znamená benzylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu a
Rs znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována chlorem, fluorem nebo methylovou skupinou, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V v němž ;
Ri, R2 a R3 mají shora uvedené významy, působí sloučeninou obecného vzorce VI
RsX ,' (VI) v němž
Rs má shora uvedený význam a J _ o X znamená atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu.
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě nových
4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo (3,4-b j diazepin-lH,4H-5,7-dionů obecného vzorce I, v němž Ri znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku, a R2, R3 a Rs mají významy uvedené v bodě 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V,· v němž Ri má shora uvedený význam a R2 a R3 mají významy uvedené v bodě 1, působí sloučeninou obecného vzorce VI, v němž Rs а X mají významy uvedené v bodě 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792932835 DE2932835A1 (de) | 1979-08-14 | 1979-08-14 | Neue 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo(3,4-b)diazepin-1h,4h-5,7-dione und verfahren zu ihrer darstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS223833B2 true CS223833B2 (en) | 1983-11-25 |
Family
ID=6078398
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817964A CS223845B2 (en) | 1979-08-14 | 1980-08-13 | Method of making the 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo /3,4-b/1,5 diazepin-1h,4h-5,7-dion |
| CS805580A CS223833B2 (en) | 1979-08-14 | 1980-08-13 | Method of making the new 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo /3,4-b/ dlazepin-1h,4h-5,7-dion |
| CS817965A CS223846B2 (en) | 1979-08-14 | 1980-08-13 | Method of making the 5,6,7,8-tetrahydropyrazole /3,4-b/ |
| CS817966A CS223847B2 (en) | 1979-08-14 | 1980-08-13 | Method of making the 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo/3,4-b/1,5-diazepin-1h,4h-5,7-dions |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817964A CS223845B2 (en) | 1979-08-14 | 1980-08-13 | Method of making the 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo /3,4-b/1,5 diazepin-1h,4h-5,7-dion |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817965A CS223846B2 (en) | 1979-08-14 | 1980-08-13 | Method of making the 5,6,7,8-tetrahydropyrazole /3,4-b/ |
| CS817966A CS223847B2 (en) | 1979-08-14 | 1980-08-13 | Method of making the 5,6,7,8-tetrahydropyrazolo/3,4-b/1,5-diazepin-1h,4h-5,7-dions |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4302468A (cs) |
| EP (2) | EP0024038B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5630977A (cs) |
| AR (1) | AR226860A1 (cs) |
| AT (2) | ATE5536T1 (cs) |
| AU (1) | AU535884B2 (cs) |
| CA (1) | CA1151645A (cs) |
| CS (4) | CS223845B2 (cs) |
| DD (3) | DD159699A5 (cs) |
| DE (3) | DE2932835A1 (cs) |
| DK (1) | DK350180A (cs) |
| ES (4) | ES8103749A1 (cs) |
| FI (1) | FI802536A7 (cs) |
| GR (1) | GR69798B (cs) |
| HU (1) | HU180163B (cs) |
| IL (1) | IL60828A (cs) |
| NO (1) | NO802425L (cs) |
| NZ (1) | NZ194633A (cs) |
| PH (1) | PH18209A (cs) |
| PT (1) | PT71692B (cs) |
| ZA (1) | ZA804959B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198436A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-30 | Ellinwood Jr Everett H | Intraoral dosing method of administering trifluorobenzodiazepines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3558605A (en) * | 1969-05-14 | 1971-01-26 | Parke Davis & Co | Pyrazolo(3,4-e)(1,4)diazepin-7-(1h)-one compounds |
| AT325052B (de) * | 1972-12-07 | 1975-10-10 | Degussa | Verfahren zur herstellung von neuen 6-azabenzo-1,5-diazepinen und ihren salzen |
-
1979
- 1979-08-14 DE DE19792932835 patent/DE2932835A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-07 DE DE8080104654T patent/DE3062746D1/de not_active Expired
- 1980-08-07 EP EP80104654A patent/EP0024038B1/de not_active Expired
- 1980-08-07 AT AT81110770T patent/ATE5536T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-07 EP EP81110770A patent/EP0050376B1/de not_active Expired
- 1980-08-07 AT AT80104654T patent/ATE3040T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-07 DE DE8181110770T patent/DE2966484D1/de not_active Expired
- 1980-08-08 ES ES494144A patent/ES8103749A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 ES ES494142A patent/ES8103747A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 ES ES494141A patent/ES8103746A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 ES ES494143A patent/ES494143A0/es active Granted
- 1980-08-12 GR GR62647A patent/GR69798B/el unknown
- 1980-08-12 PH PH24435A patent/PH18209A/en unknown
- 1980-08-12 DD DD80230827A patent/DD159699A5/de unknown
- 1980-08-12 PT PT71692A patent/PT71692B/pt unknown
- 1980-08-12 DD DD80223270A patent/DD152936A5/de unknown
- 1980-08-12 AR AR282129A patent/AR226860A1/es active
- 1980-08-12 IL IL60828A patent/IL60828A/xx unknown
- 1980-08-12 US US06/177,411 patent/US4302468A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-12 NZ NZ194633A patent/NZ194633A/xx unknown
- 1980-08-12 FI FI802536A patent/FI802536A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-08-13 ZA ZA00804959A patent/ZA804959B/xx unknown
- 1980-08-13 NO NO802425A patent/NO802425L/no unknown
- 1980-08-13 HU HU80802017A patent/HU180163B/hu unknown
- 1980-08-13 CS CS817964A patent/CS223845B2/cs unknown
- 1980-08-13 AU AU61423/80A patent/AU535884B2/en not_active Ceased
- 1980-08-13 CA CA000358165A patent/CA1151645A/en not_active Expired
- 1980-08-13 CS CS805580A patent/CS223833B2/cs unknown
- 1980-08-13 DK DK350180A patent/DK350180A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-08-13 CS CS817965A patent/CS223846B2/cs unknown
- 1980-08-13 CS CS817966A patent/CS223847B2/cs unknown
- 1980-08-14 JP JP11225480A patent/JPS5630977A/ja active Pending
-
1981
- 1981-06-11 DD DD81230731A patent/DD159640A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2044748C (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| US3732225A (en) | Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives | |
| US4612318A (en) | CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4124764A (en) | Meso-ionic didehydro derivatives of 1,7-dehydro-1-substituted-3H-pyrazolo[4,]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidine-3-thiones and 3-ones | |
| US5677306A (en) | Derivatives of 5H, 10H-imidazo 1, 2-a!indeno 1,2-e!pyrazin-4-one, preparation thereof and medicaments containing them | |
| JPS59167592A (ja) | 含窒素複素環で置換されたトリアゾロ〔４，３−ｃ〕ピリミジンおよびトリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン | |
| US2925418A (en) | Certificate of correction | |
| CS223833B2 (en) | Method of making the new 4-aryl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo /3,4-b/ dlazepin-1h,4h-5,7-dion | |
| PL166481B1 (en) | Method of obtaining novel bezazepine compounds | |
| EP1400522B1 (en) | Compounds for treating impotence | |
| US3669950A (en) | DIPYRAZOLO{8 3,4-b:3,4d{9 -PYRIDIN-3-ONES | |
| Guillot et al. | A Mild and regiospecific synthesis of 3-amino substituted triazolo-[4, 3-c]-pyrimidines by cyclisation of 4-hydrazinopyrimidines with iminium chlorides and with N-aryl phosgenimines | |
| US4353903A (en) | 2,3-Dihydro-imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, their preparation and use in treatment of depression | |
| US3985757A (en) | Pyrazolopyridine ketones | |
| PL91641B1 (cs) | ||
| EA005071B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ | |
| US4077956A (en) | 5-Substituted derivatives of dipyrazolo[1,5-a:4',3'-e]pyrazine-6-carboxylic acids and esters | |
| US3098075A (en) | New pyrazolo-pyrimidines | |
| US3761487A (en) | Hydrazines of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters | |
| HU206090B (en) | Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| IE48442B1 (en) | Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols | |
| US3849411A (en) | Hydrazones of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters | |
| US3544585A (en) | N'-(4-(hydroxymethyl)-5-pyrazolyl) amidines | |
| GB1564024A (en) | Pyrazolo (1,5- )pyrido (3,2-e) pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives |