JPH0559056A

JPH0559056A - キサンチン誘導体

Info

Publication number: JPH0559056A
Application number: JP3812092A
Authority: JP
Inventors: Fumio Suzuki; 文夫鈴木; Junichi Shimada; 純一島田
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1991-02-25
Filing date: 1992-02-25
Publication date: 1993-03-09

Abstract

(57)【要約】【構成】式（Ｉ）（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、アリル
またはプロパルギルを表わし、Ｒ³は水素または低級ア
ルキルを表わし、Ｘ¹およびＸ²は同一または異なっ
て、酸素または硫黄原子を表わし、Ｙは単結合またはア
ルキレンを表わし、ｎは０または１を表わす）で表わさ
れるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される
塩。【効果】式（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩
は、アデノシンＡ₁受容体に対し選択的に拮抗作用を示
し、利尿剤および腎保護剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、利尿作用および腎保護
作用を有する新規キサンチン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】８−（１−アダマンチル）−1,3,７−ト
リメチルキサンチンがTetrahedron Lett.,27, 6337(198
6)に記載されているが、その薬理作用については知られ
ていない。また、８−（１−アダマンチル）−1,３−ジ
プロピルキサンチンがアデノシンＡ₁拮抗作用を有して
いることが J.Med.Chem., 33, 1906(1990)に記載されて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、アデノシン
受容体拮抗薬で特に選択的にアデノシンＡ₁受容体拮抗
作用を有する化合物が、強い利尿、腎保護作用を有する
という知見のもとに、新規キサンチン誘導体を提供する
ことにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明により式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異な
って、アリルまたはプロパルギルを表わし、Ｒ³は水素
または低級アルキルを表わし、Ｘ¹およびＸ²は同一ま
たは異なって、酸素または硫黄原子を表わし、Ｙは単結
合またはアルキレンを表わし、ｎは０または１を表わ
す）で表わされるキサンチン誘導体〔以下、化合物
（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様であ
る〕またはその薬理的に許容される塩が提供される。

【０００７】化合物（Ｉ）の各基の定義において、低級
アルキルは、直鎖または分岐状の炭素数１〜６の、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル等を包含する。またアルキレン
は、直鎖または分岐状の炭素数１〜４の、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチル
メチレン、プロピレン、エチルエチレン等を包含する。

【０００８】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は薬理
上許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機
アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物
（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が
あげられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アルミニ
ウム塩、亜鉛塩もあげられ、アンモニウム塩としてはア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげら
れ、薬理上許容される有機アミン付加塩としてはモルホ
リン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容されるアミノ
酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン
等の付加塩があげられる。

【０００９】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。化合物（Ｉ）において、Ｒ³が水素である化合物
（Ｉ−１）は、次の反応工程に従い得ることができる。

【００１０】

【化３】

【００１１】〔式中、Ｑは、

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中、Ｙおよびｎは前記と同義である）
を、Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子を表わ
し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹およびＸ²は前記と同義である〕工程１：公知の方法（例えば、特開昭59−42383 号公
報）に準じて得られるウラシル誘導体（II）とカルボン
酸 (III)あるいはその反応性誘導体とを反応させること
により化合物（IV）を得ることができる。

【００１４】ここでカルボン酸の反応性誘導体として
は、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド類、ｐ−ニ
トロフェニルエステル、Ｎ−オキシコハク酸イミドエス
テル等の活性エステル類、市販の酸無水物類あるいは１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド等のカルボジイミドを用い生成さ
れる酸無水物類、炭酸モノエチルエステル、炭酸モノイ
ソブチルエステル等との混合酸無水物類などがあげられ
る。

【００１５】反応は、化合物(III) を用い、無溶媒で50
〜200 ℃に加熱することによって行うこともできるが、
反応性誘導体として反応させる場合は、ペプチド化学で
常用される方法に準じて実施することができる。例え
ば、反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、
二塩化エタン等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドおよび必要により水等が適
宜選択され、反応温度は−80〜50℃で行われ、0.５〜２
４時間で反応は終了する。また必要により、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール等の添加剤あるいはピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の塩基の共存下に行うことが反応を有利
に実施出来る場合もある。また反応性誘導体は反応系中
に生成させ単離せずに用いてもよい。工程２：化合物（IV）を塩基の存在下（Ａ法）、脱水剤
での処理（Ｂ法）または加熱（Ｃ法）により閉環した目
的化合物（Ｉ−１）を得ることができる。

【００１６】Ａ法で好適に使用される塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物が例示される。反応溶媒は、水、メタノール、エタ
ノール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどが単独もしくは混合して用いら
れ、反応は室温から１８０℃で、通常１０分〜６時間で
終了する。

【００１７】Ｂ法における脱水剤としては、例えば塩化
チオニル等のハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等の
オキシハロゲン化リンが用いられ、無溶媒あるいは、塩
化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲン
化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の反応に不活性な溶媒中、室温から１８０℃で
行なわれ、通常0.５〜１２時間で終了する。

【００１８】Ｃ法は、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ダウサーモＡ（ダウケミカル社）等の極
性溶媒中、５０〜２００℃に加熱することにより化合物
（Ｉ−１）を得ることができる。工程３：化合物（II）とアルデヒド（V)を、例えば酢酸
とメタノール、エタノール等の低級アルコール類との混
合溶媒中、−２０〜１００℃で反応させることによりシ
ッフ塩基（VI）を得ることができる。工程４：化合物（VI）を酸化的環化反応に付すことによ
り目的化合物（Ｉ−１）を得ることができる。

【００１９】適当な酸化剤としては、例えば酸素、塩化
第二鉄、硝酸セリウム（IV）アンモニウム、ジエチルア
ゾジカルボキシレート等が例示される。反応は、必要に
より上記酸化剤の存在下に、メタノール、エタノール等
の低級アルコール類、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、あるいはトルエン、キシレン、
ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類などの反応に不活
性な溶媒中、室温から１８０℃に加熱することによって
実施される。工程５：公知の方法（例えば、特開昭61−5082号公報）
に準じて得られるウラシル誘導体（VII)とアミン(VIII)
とをメタノール、エタノール等の低級アルコール類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの反応
に不活性な溶媒単独もしくは混合溶媒中、通常５０〜１
５０℃に加熱することにより化合物（IX）を得ることが
できる。工程６：化合物（IX）とニトロソ化剤の亜硝酸ナトリウ
ム、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸誘導体とを希塩酸等の
酸性条件下に、メタノール、エタノール等の低級アルコ
ール類など反応に不活性な溶媒中、通常、室温から溶媒
の沸点で加熱することにより、化合物（Ｉ−１）を得る
ことができる。

【００２０】化合物（Ｉ）においてＲ³が低級アルキル
である化合物（Ｉ−２）は、次の反応工程に従い得るこ
とができる。

【００２１】

【化５】

【００２２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²およびＱ
は前記と同義であり、Ｒ^3aはＲ³の定義中、低級アルキ
ルの場合を表わす）工程７：上記した製造法で得られる（Ｉ−１）とアルキ
ル化剤とを必要により塩基の存在下に反応させることに
より化合物（Ｉ−２）を得ることができる。

【００２３】適当なアルキル化剤としては、アルキルハ
ライド類、ジアルキル硫酸類、ジアゾアルカン類等が例
示される。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等
の水素化アルカリ金属およびナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドなど
があげられ、反応は０〜１８０℃で通常0.５〜２４時間
で終了する。

【００２４】化合物（Ｉ）においてＸ²が硫黄である化
合物（Ｉ−４）は、次の反応工程に従い得ることができ
る。

【００２５】

【化６】

【００２６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ¹およびＱ
は前記と同義である）工程８：上記した製造法で得られる（Ｉ−３）〔化合物
（Ｉ）において、Ｘ²が酸素である化合物〕を適当なチ
オ化剤と反応させることにより、目的化合物（Ｉ−４）
を得ることができる。チオ化剤としては五硫化リン等が
例示される。反応溶媒としてはジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の他に、より好まし
くはピリジン等が使用される。反応は５０〜１８０℃で
行われ、通常１０分〜３６時間で終了する。

【００２７】化合物（Ｉ）においてＲ³が水素、Ｘ²が
酸素である化合物（Ｉ−５）は、次の反応工程に従い得
ることができる。

【００２８】

【化７】

【００２９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹およびＱは前記
と同義である）工程９：上記した工程１〜６の製造法に準じて得られる
（Ｘ）と当量のアルキル化剤とを、必要により塩基の存
在下に反応させることにより化合物（Ｉ−５）を得るこ
とができる。

【００３０】適当なアルキル化剤としては、アリルブロ
マイドあるいはプロパルギルブロマイド等のアルキルハ
ライド類、ｐ−トルエンスルホン酸プロパルギルあるい
は、メタンスルホン酸アリル等のスルホン酸エステル等
が例示される。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウ
ム等の水素化アルカリ金属およびナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ド等が例示される。反応溶媒は、メタノール、エタノー
ル等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等が単独もしくは混合して用いられ、反応
は室温から１８０℃で、通常１０分〜６時間で終了す
る。

【００３１】上述した製造法における中間体および目的
化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離精製することができる。また中
間体においては、特に精製することなく次の反応に供す
ることもできる。化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、
化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精
製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適
当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を
形成させればよい。

【００３２】また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容
される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在
することもあるが、これら付加物も本発明に包含され
る。なお、化合物（Ｉ）の中には光学異性体が存在する
が、本発明はすべての可能な立体異性体およびそれらの
混合物も包含される。化合物（Ｉ）またはその薬理的に
許容される塩は、アデノシン受容体のＡ₁受容体に対し
選択的に拮抗作用を示し、利尿作用および腎保護作用を
有している。従って、化合物 (Ｉ) またはその薬理的に
許容される塩は、利尿剤および腎保護剤として有用であ
る。

【００３３】次に化合物 (Ｉ) の薬理作用について試験
例で説明する。試験例１急性毒性試験体重20±１ｇのdd系雄マウスを１群３匹用い、試験化合
物を経口投与した。投与後７日後の死亡状況を観察し最
小致死量(MLD) 値を求めた。化合物１はＭＬＤ＞300mg
／kgであり、毒性が弱く幅広い用量範囲で安全に用いる
ことができる。試験例２アデノシンＡ₁受容体拮抗作用 Bruns らの方法〔Proc.Natl.Acad.Sci., 77 , 5547(198
0)〕に若干の改良を加えて行った。

【００３４】モルモット大脳を、氷冷した50mMトリスヒ
ドロキシメチルアミノメタン塩酸(TrisHCl) 緩衝液(pH
7.7)中で、ポリトロンホモジナイザー(Kinematica 社
製）で懸濁した。懸濁液を遠心分離（50,000×ｇ、10分
間) し、得られた沈澱に再び同量の50mM Tris HCl 緩衝
液を加えて再懸濁し、同様の遠心分離を行った。最終沈
澱物に、100mg （湿重量) ／mlの組織濃度になるよう
に、50mM TrisHCl緩衝液を加え、懸濁した。この組織懸
濁液をアデノシンデアミナーゼ0.02ユニット／mg組織(S
igma社製) の存在下、３７℃で３０分間保温した。次い
で、この組織懸濁液を遠心分離 (50,000×ｇ、10分間)
し、得られた沈澱に、10mg (湿重量) ／mlの濃度になる
ように、50mM TrisHCl緩衝液を加え、懸濁した。

【００３５】上記調製した組織懸濁液１mlにトリチウム
で標識したシクロヘキシルアデノシン (³H −CHA ：27
キュリー／mmol ; New England Nuclear社製) 50μｌ
(最終濃度1.1nM)と試験化合物50μｌを加えた。２５
℃、90分間静置後、ガラス繊維濾紙（GF／C;Whatman 社
製) 上で急速吸引濾過し、ただちに氷冷した５mlの50mM
Tris HCl 緩衝液で３回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバ
イアルびんに移し、シンチレーター（EX−H ；和光純薬
工業社製) を加え、放射能量を液体シンチレーションカ
ウンター(Packard社製) で測定した。

【００３６】試験化合物のＡ₁受容体結合（³H-CHA結
合）に対する阻害率の算出は、次式により求めた。

【００３７】

【数１】

【００３８】（注）全結合量とは、試験化合物非存在下
での³H-CHA結合放射能量である。非特異的結合量とは、
10μM N⁶-(L-2-フェニルイソプロピル）アデノシン（Si
gma 社製）存在下での³H-CHA結合放射能量である。薬物
存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下で
の³H-CHA結合放射能量である。

【００３９】その結果を第１表に示す。なお、表中の阻
害定数（Ki値）は、Cheng-Prusoffの式より求めた。

【００４０】

【表１】

【００４１】試験結果によれば、化合物１は³H −CHA
結合（Ａ₁受容体結合）をほぼ完全に抑制した。試験例３利尿作用ウイスターラット（雄性；１５０〜３００ｇ）を、摂食
を遮断して18時間飢餓状態にした後使用した。試験化合
物を試験ラットに経口投与し、尿を６時間採取した。実
験は、１群ラット３匹とし、試験化合物当り３群につい
て実施した。尿をメスシリンダーで計量し、尿中電解質
（Na⁺およびＫ⁺) を炎光光度計（日立製 775Ａ）で測
定した。

【００４２】結果を第２表に示す。なお、表中のパラメ
ーターはすべて薬物無処理のラットを対照として、比較
して表わし、増加率を表示した。

【００４３】

【表２】

【００４４】試験結果によれば、化合物１はアミノフィ
リンあるいはフロセミドを上回る利尿作用を示した。試験例４腎保護作用（グリセロール誘発腎不全モデ
ル）腎機能が低下し、体液の恒常性が維持できなくなった状
態が腎不全である。ラットにグリセロールを皮下または
筋肉注射すると、尿細管障害を特徴とする急性腎不全が
惹起されることが知られている〔Can. J. Physiol. Pha
rmacol., 65,42(1987)〕。

【００４５】ウィスターラット（雄性）を、摂水を遮断
して18時間後に使用した。試験化合物を腹腔内投与（投
与量；0.１ml／100g)し、30分後ラットをエーテル麻酔
し、背中の皮をつまんで50％グリセロール0.８ml／100g
を皮下投与した。グリセロール投与24時間後、ラットを
エーテル麻酔し、下行大動脈より５ml採血した。採血し
たサンプルは３０分以上放置後、3000rpm,１０分間遠心
分離し、得られた血清中のクレアチニン量、尿素窒素量
を共にオートアナライザー（オリンパスＡＵ５１０）を
用いて測定〔クレアチニンテスト(Jaffe^'法）、尿素窒
素テスト（酵素法）、共にオリンパス AU500／550 専用
試薬「片山」を使用〕するか、あるいはクレアチニン
量、尿素窒素量を各々クレアチニン−テストワコー(Jaf
fe^'法）、尿素窒素テストワコー（ジアセチルモノオキ
シム直接法）（共に和光純薬社製）を用いて測定した。

【００４６】他方、採血したラットの左側の腎臓を摘出
し、ホルマリン入りのバイアルびんに入れた。同様に摘
出した薬物無処理ラットの腎臓を対照として、病理所見
用の試料とした。結果を第３表に示す。

【００４７】

【表３】

【００４８】

【表４】

【００４９】なお、試験結果について対照群と試験化合
物群との間で統計処理〔有意差検定Student^'s t-test(n
＝8 〜10)〕を行った。試験結果によれば、化合物１は
0.1mg／kg腹腔内投与により、血清クレアチニン量およ
び血清尿素窒素量の上昇を有意に抑制した（ｐ＜0.00
1)。一方、１０mg／kg腹腔内投与により、アミノフィリ
ンは弱い抑制傾向しか示さず、フロセミドは悪化傾向を
示した。また、化合物１は、摘出腎臓の病理所見におい
ても有意な改善傾向を示した。

【００５０】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用することが
できる。本発明の製薬組成物は活性成分として、有効な
量の化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬理
上許容される担体と均一に混合して製造できる。これら
の製薬組成物は、経口的または注射による投与に対して
適する単位服用形態にあることが望ましい。

【００５１】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容しうる担体が使用でき
る。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調
製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクト
ースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、
大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類
などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント
などのフレーバー類などを使用して製造できる。粉剤、
丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコー
ス、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、でん
粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコー
ル、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結
合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンな
どの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセ
ル剤は投与が容易であるという理由で、最も有用な単位
経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には
固体の製薬担体が用いられる。

【００５２】また注射剤の溶液は、蒸留水、塩溶液、グ
ルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から
成る担体を用いて調製することができる。この際、適当
な溶解補助剤および懸濁剤を用いて溶液、懸濁液あるい
は分散液として調製される。化合物（Ｉ）もしくはその
薬理的に許容される塩の有効容量および投与回数は、投
与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通
常１日当り、１〜50mg／kgを３〜４回に分けて投与する
のが好ましい。

【００５３】以下に、本発明の実施例および参考例を示
す。

【００５４】

【実施例】

実施例１ 1,３−ジアリル−８−（３−ノルアダマンチル）キサン
チン（化合物１）３−ノルアダマンタンカルボン酸1.65ｇ (9.91ミリモ
ル）をピリジン20mlに溶解させ、０℃で塩化チオニル0.
80ml（10.8ミリモル）を滴下した。室温で１時間攪拌し
た後、再び０℃に冷却し、5,６−ジアミノ−1,３−ジア
リルウラシル〔Naunyn−Schmiedeberg's Arch. Pharmac
ol., 336, 204(1987) 〕2.00ｇ（9.01ミリモル）の塩化
メチレン20ml溶液を滴下した。反応液を更に１時間室温
で攪拌を続けた後、減圧下濃縮し、水100ml に注入し
た。クロロホルム30mlで３回抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；２％メタノール／クロロホルム）で分離
・精製し、６−アミノ−1,３−ジアリル−５−（ノルア
ダマンタン−３−カルボニルアミノ）ウラシル2.44ｇ
（収率７３％）を不定形状物質として得た。

【００５５】NMR(90MHz ；CDCl₃) δ(ppm) ： 7.41(1
H, brs), 6.20〜5.10(8H, m), 4.80 〜4.45(4H, m), 2.
76(1H, t), 2.50〜1.50(12H, m) 上記化合物2.29ｇ（6.19ミリモル）に２規定水酸化ナト
リウム水溶液２７mlおよびジオキサン１４mlを加え１時
間加熱還流した。冷却後、濃塩酸で反応液を中和し、ク
ロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた粗結晶をイソプロパノール−水から再結晶
し、化合物１を 1.55 ｇ（収率７１％）白色板状晶とし
て得た。

【００５６】融点：202.0 〜204.3 ℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂ 計算値；Ｃ 68.16，Ｈ 6.86, Ｎ 15.89 実測値；Ｃ 68.20，Ｈ 6.97, Ｎ 15.63 IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ：3190, 2940, 1704, 1658, 16
51, 1550, 1498 NMR(90MHz ；CDCl₃) δ(ppm) ： 6.30 〜5.70(2H, m),
5.60 〜5.00(4H, m), 4.90 〜4.60(4H, m), 2.80(1H,
t), 2.55〜1.50(12H, m) ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２（Ｍ⁺）

【００５７】実施例２３−アリル−８−（３−ノルアダマンチル）−１−プロ
パルギルキサンチン（化合物２）参考例１で得られる３−アリル−８−（３−ノルアダマ
ンチル）キサンチン1.10ｇ（3.21ミリモル）をジメチル
ホルムアミド32mlに溶解し、氷冷下60％水素化ナトリウ
ム257mg(6.42ミリモル）を加えた。室温で30分間攪拌
後、プロパルギルブロマイド0.25ml（3.36ミリモル）を
ゆっくりと滴下した。室温で４時間攪拌後、得られた反
応液を水 300mlに注入した。反応液を１規定塩酸で中和
後、クロロホルム50mlで３回抽出し、有機層を水で２回
ついで飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：40％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で分離・精製した後、得られた粗結晶をジメチルス
ルホキシド−水から再結晶し、化合物２を 110mg（収率
23％）白色粉末として得た。

【００５８】融点：256.3 〜257.1 ℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂ 計算値；Ｃ 68.55，Ｈ 6.32, Ｎ 15.98 実測値；Ｃ 68.62，Ｈ 6.45, Ｎ 16.05 IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ：1700, 1659, 1649, 1548, 14
96 NMR(270MHz；CDCl₃) δ(ppm) ： 11.58(1H, brs), 6.1
0 〜 5.90(1H,m), 5.45〜5.20(2H, m), 4.90 〜4.70(4
H, m), 2.80(1H, t), 2.50〜 1.90(8H, m), 1.80〜1.60
(5H, m) ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０（Ｍ⁺）

【００５９】参考例１３−アリル−８−（３−ノルアダマンチル）キサンチン３−ノルアダマンタンカルボン酸3.22ｇ（19.4ミリモ
ル）をピリジン80mlに溶解し、氷冷下塩化チオニル1.54
ml（21.1ミリモル）を滴下した。室温で50分間攪拌した
後、１−アリル−5,6 −ジアミノウラシル（米国特許2,
673,848 号公報）3.21ｇ（17.6ミリモル）を氷冷下ゆっ
くりと加えた。室温で２時間攪拌後、得られた反応液を
減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（５：
１）で５回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。残渣に、ジオキサン30mlお
よび１規定水酸化ナトリウム水溶液60mlを加え、30分間
加熱還流した。冷却後、反応液を１規定塩酸で中和後、
クロロホルム50mlで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で
１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
下留去し、表記化合物を4.92ｇ（収率90％）淡黄色板状
晶として得た。

【００６０】融点：＞２７０℃（エタノール−水より再
結晶）元素分析（％）：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂ 計算値；Ｃ 65.36，Ｈ 6.45, Ｎ 17.93 実測値；Ｃ 64.98，Ｈ 6.72, Ｎ 17.86 IR(KBr) ν_max(cm ^-1) ：1685, 1648, 1643, 1498, 14
25 NMR(90MHz ；CDCl₃) δ(ppm) ： 12.10(1H, brs), 7.2
0(1H, s), 6.20〜5.65(1H, m), 5.45 〜5.05(2H, m),
4.80 〜4.45(2H, m), 2.71(1H, t),2.55〜1.50(12H，m)

【００６１】製剤例１錠剤常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。

【００６２】化合物１２０mg 乳糖６０mg 馬鈴薯でんぷん３０mg ポリビニルアルコール３mg ステアリン酸マグネシウム１mg

【００６３】

【発明の効果】本発明によれば、アデノシンＡ₁受容体
に対し選択的に拮抗作用を示し、利尿作用および腎保護
作用を有する新規キサンチン誘導体が提供される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、アリル
またはプロパルギルを表わし、Ｒ³は水素または低級ア
ルキルを表わし、Ｘ¹およびＸ²は同一または異なっ
て、酸素または硫黄原子を表わし、Ｙは単結合またはア
ルキレンを表わし、ｎは０または１を表わす）で表わさ
れるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される
塩。