FI62310C - Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-oxo-2h-(1,2,4)-oxadiazolopyrimidin-7-karbamat - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-oxo-2h-(1,2,4)-oxadiazolopyrimidin-7-karbamat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62310C FI62310C FI780344A FI780344A FI62310C FI 62310 C FI62310 C FI 62310C FI 780344 A FI780344 A FI 780344A FI 780344 A FI780344 A FI 780344A FI 62310 C FI62310 C FI 62310C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- piperidine
- oxo
- benzyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 3-pyrrolin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(=N)N1O DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 3
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- ADSNTUKNIHVUSH-UHFFFAOYSA-N 6-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CC=CCC2)=N1 ADSNTUKNIHVUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- RUEPIYNETDTHLI-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC)=CC(N2CC3CCC(CC3)C2)=N1 Chemical compound CCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC)=CC(N2CC3CCC(CC3)C2)=N1 RUEPIYNETDTHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFDATPIECHEWBM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CC2)=N1 Chemical compound COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CC2)=N1 SFDATPIECHEWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- COZBFBWIGLWWTJ-UHFFFAOYSA-N OC(NC1=CC=NC2=NCON12)=O Chemical compound OC(NC1=CC=NC2=NCON12)=O COZBFBWIGLWWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- LORCZWNRTOKHKK-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C(NC(O)=O)=C1)=C(NC(O)=O)N=C1Cl Chemical compound [O-][N+](C(NC(O)=O)=C1)=C(NC(O)=O)N=C1Cl LORCZWNRTOKHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HMWSZYCLNXOBDT-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[5-(dimethylamino)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-yl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(N(C)C)=NC2=NC(=O)ON12 HMWSZYCLNXOBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethenyl)ethenamine Chemical compound C=CN(C=C)C=C VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGCWBJAQQUDKK-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-ylcarbamic acid Chemical class C1=NC(=C2C(=N1)ON=N2)NC(=O)O NEGCWBJAQQUDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
------- Μ KUULUTUSjULKAISU . - _ - _ J&A W O1) UTLÄGGNI NGSSKRI FT 6231 0 c «jl Patentti ey-inrv: ly 10 12 1932 ' Patent eeddelat ^ ^ ^ (51) Kv.ik.3/intxi.3 c: 07 D 498/04 SUOMI —FINLAND (11) PmnttllMkiinM-PmMmeMni 7803^^ (22) Hakumtapllvi — AmOicnlnpdtt 02.02.78 ^ ^ (23) Alkuptivt—Glttlih«t*d*| 02.02.78 (41) Tullut lutklMk·! — BllvK off«nt!l| 05-08.78
Htanttl· ). rekictarihallttu* |. ^ulkukun
Patent- och registerttyrel*·!» ' ' Amakan uttajd oeh utUkrKtwi publleurud 31-08.82 (32)(33)(31) Pyy*·»/ utuolkuu* —Bugfrd prtorltuc 0l+. 02.77
Xtävalta-Österrike(AT) A 71+5/77 05.12.77 Luxemburg(LU) 7861+0 (71) F. ffoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Jean-Claude Muller, Rixheim, Ranska-Frankrike(FR), Henri Ramuz, Birs-felden, Sveitsi-Schweiz(CH) (7I+) Oy Roister Ah (5I+) Analogiamenetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-2H-/l,2,1+7--oksadiatsolopyrimidiini-7-karbamaattien valmistamiseksi - Analogiför-farande för framstalining av farmaceutiskt användbara 2-οχο-2Η-/1>2>^7~ -oxadiazolopyrimiäin-7-karbamat
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä kaavan I mukaisten farmaseuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-2H-/l,2,4/oksadiatsolo-pyrimidiini-7-karbamaattien sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi
O
H o-f'
l ' I
ROOC-N N ^ N
\i h
jossa R merkitsee C^-Cg-alkyyliä, (v, m, 0J -trihalogeeni-C^-Cg-alkyy-liä tai bentsyyliä ja R^ di-C-^-Cg-alkyyliaminoa, piperidiiniä, atsabisyklononyyliä, 3-pyrrolin-1-yy1iä, 3-hydroksi-1-piperidinyy1iä tai 4-hydroksi-l-piperidinyyliä, jolloin siinä tapauksessa, että R
2 62310 merkitsee bentsyyliä, R-^ voi lisäksi merkitä 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-l-yyliä.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä pidetään edullisina yhdisteitä, joissa R merkitsee alkyyliä. Erikoisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R merkitsee alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia. Edelleen ovat edullisia ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ merkitsee piperidiiniä tai atsabisyklononyyliä, lähinnä 3-atsabisyklo-/3,2,2/non-3-yyliä. Erityisen edullinen R^ on piperidiinin merkityksessä.
Täten erikoisen edullisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja R^ merkitsee piperidiiniä tai 3-atsabisyklo/3,2,2/-non-3-yyliä.
Erikoisen edullisia ovat etyyli-5-piperidiini-2-okso-2H-/1,2,4_7oksadiatsolo/2,3-a/-pyridiini-7-karbamaatti ja butyyli-5-piperidiini-2-okso-2H-/l, 2,4_7oksadiatsolo/2,3-a7~pyrimidiini-7-kar-bamaatti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden suolat valmistetaan keksinnön mukaan siten, että a) yleisen kaavan II mukainen 2,4-pyrimidin-dikarbamaatti-3- oksidi
HÖH ROOC-N. I N-COOR
V
Ri jonka kaavassa R:llä ja Reillä on yllämainittu merkitys, syklisoi-daan, tai että b) kaavan I mukainen yhdiste vaihtoesteröidään alkoholin kanssa, jonka yleinen kaava on
R' -OH
jossa R' merkitsee C^-Cg-alkyyliä, tu , oi -trihalogeeni-C^-Cg-alkyyliä tai bentsyyliä, mutta on kuitenkin erilainen kuin R, seuraavan yleisen kaavan mukaiseksi yhdisteeksi 3 .0 6231 0 H O-, R'.OOC-N li ia u R1 jossa R’ merkitsee samaa kuin edellä, ja c) haluttaessa näin valmistettu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi tai suola toiseksi farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla kuumentamalla lähtöainetta noin 50° - 200°C:n lämpötilassa, edullisesti noin 100° - 150°C:ssa. Reaktio voidaan suorittaa joko liuottimessa tai liuotinseoksessa, tai ilman liuotinta tai liuotinseosta. Jos reaktio suoritetaan liuottimessa tai liuotinseoksessa, liuottimina tulevat kysymykseen aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi, alkoholit, kuten butanoli tai isobutanoli, eetterit, kuten dibutyylieetteri, dioksaani tai dietyleeniglykoli-dimetyylieetteri, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi jne. tai niiden seokset. On selvää, että voidaan käyttää joko liuotinta, jonka kiehumispiste on korkeampi kuin reaktiolämpötila, tai että voidaan käyttää jotain edellämainitulla lämpötila-alueella kiehuvaa liuotinta sen palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen liuottimena dimetyyliformamidia tai tolueenia. Reaktioaika riippuu käytetystä reaktiolämpötilasta ja on 1/4 ja 18 tunnin välillä. Työskenneltäessä edullisella lämpötila-alueella, noin 100 - 150°C:n välillä, reaktioaika pitenee noin l/4:sta 12 tuntiin, edullisesti l/4:sta 2 tuntiin. Jos alkoholia käytetään liuottimena, niin on selvää, että - jos ei haluta aiheuttaa vaihtoeste-röintiä - on käytettävä alkoholia, joka vastaa käytetyn lähtöaineen alkoholikomponenttia. Eräässä toisessa, erikoisen edullisessa suoritusmuodossa, reaktio suoritetaan jonkin emäksen läsnäollessa, jolloin reaktiolämpötila voidaan pitää olennaisesti matalampana. Tässä tapauksessa työskennellään edullisesti lämpötilassa, joka on 0°:n ja 80°C:n välillä, tarkoituksenmukaisesti huoneenlämpötilassa. Sopivat emäkset ovat epäorgaanisia emäksiä, kuten alkalimetallihyd-roksideja, esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, maa-alkali- 4 62310 metallihydroksideja, esim. bariumhydroksidi tai kalsiumhydroksidi, karbonaatteja, esim. kaliumkarbonaatti tai natriumkarbonaatti, tai bikarbonaatteja, esim. natriumbikarbonaatti, tai orgaanisia emäksiä, kuten dimetyyliamiini, trietyyliamiini, etyyli-di-isopropyyliamiini jne. Jos työskennellään emäksen läsnäollessa, suoritetaan reaktio jossakin sopivassa liuottiraessa tai liuotinseoksessa. Liuottimina tulevat kysymykseen yllämainitut liuottimet. Jos käytetään epäorgaanista emästä, työskennellään tarkoituksenmukaisesti vettä sisältävässä liuotinseoksessa, esim. veden läsnäollessa kaksifaasijärjestelmässä, kuten esim. metyleenikloridi/vesi - seoksessa. Jos halutaan tarkoituksellisesti aiheuttaa edelleen yllämainittu vaihtoeste-röinti, työskennellään edullisesti jonkin emäksen läsnäollessa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen vaihtoesteröinti tapahtuu samoin sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisen yhdisteen ja jonkin alkoholin välisen vaihtoreaktion kautta kuumentamalla reaktioseosta noin 25°:n ja 150°C:n välisessä lämpötilassa. Edullisesti vaihtoesteröinti suoritetaan jonkin emäksen läsnäollessa Tähän tarkoitukseen sopivia emäksiä ovat alkalimetallialkoholaatit, alkalimetalli-hydroksidit, karbonaatit jne. On itsestään selvää, että käytettäessä alkoholaattia se vastaa substituoitua alkoholia. Vaihtoesteröinti suoritetaan jossakin inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä tai ksyleenissä, eetterissä, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai etyleeni-glykolidimetyylieetterissä, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfok-sidissa jne. Jos käytetty alkoholi on nestemäistä reaktiolämpötilas-sa, ylimääräinen alkoholi voi toimia reaktioväliaineena.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia. Niitä voidaan valmistaa esimerkiksi yleisen kaavan III mukaisista yhdisteistä tai niiden tautomeereistä, jotka ovat yleisten kaavojen IV ja V mukaisia,
OH O OH
H-N | NH f I
H2NV”VNH2 HN . ^NH 2
U ^ CJ ^ iQ
I I I
R1 R1 R1 XV m v 5 62310 joissa R^:llä on yllämainittu merkitys, antamalla niiden reagoida yleisen kaavan VI mukaisen kloorimuurahaishapon esterin kanssa
C1-C00R VI
jossa R:llä on yllä esitetty merkitys. Reaktio suoritetaan inertis-sä liuottimessa tai liuotinseoksessa hapon sitojan läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, eetterit, kuten dietyylieet-teri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, dimetyyliformamidi jne. tai niiden seokset. Reaktio voidaan suorittaa myös jossakin vettä sisältävässä liuottimessa tai veden läsnäollessa jossakin kaksifaasijärjestelmässä, kuten esim. metyleenikloridi/vesi-seoksessa. Hapon sitojina tulevat kysymykseen emäkset, kuten trietyyliamiini, etyyli-di-isopropyyliamiini, dimetyyliamiini, pyridiini, alkalimetalli-hydroksidit jne. Jos reaktio suoritetaan nestemäisen emäksen läsnäollessa, se voi toimia myös liuottimena. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa, jotka ovat noin -10°C:n ja huoneenlämpötilan välillä, edullisesti noin 0°:n ja 10°C:n välillä.
Erään vaihtoehtoisen menettelytavan mukaisesti voidaan kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistaa myös antamalla yleisen kaavan VII mukaisen dialkyyli-6-kloori-2,4-pyrimidiinidikarbamaatti-3-oksidin,
H a H
i t r
ROOC..NN-COOR
y
Cl jossa R:llä on yllä esitetty merkitys, reagoida (vaihtoreaktion) kaavan VIII mukaisen amiinin kanssa
RjH VIII
jossa Reillä on yllämainittu merkitys. Vaihtoreaktio suoritetaan inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa. Mainittuun tarkoitukseen soveltuvat liuottimet ovat kloorattuja hiilivetyjä, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, aromaattisia hiilivetyjä, kuten to-lueen-i tai, ksyleeni jne. tai niiden seoksia. Vaihtoreaktio suoritetaan· edullisesti inertissä kaasussa, ensisijaisesti argonissa tai typessä, lämpötilan ollessa noin 0°:n ja 50°C:n välillä, edullises- 6 62310 ti huoneenlämpötilassa. Inertin liuottimen tilalla voidaan käyttää myös kaavan VIII mukaisen amiinin ylimäärää. Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee 3-hydroksi-l-piperidinyyliä tai 4-hyd-roksi-l-piperidinyyliä, valmistetaan ensisijaisesti näiden vaihtoehtoisten menettelytapojen mukaan, koska menetelmässä, jossa lähtöaineena ovat kaavan III mukaiset yhdisteet tai niiden tautomeerit, jotka ovat kaavojen IV ja V mukaisia, myös hydroksyyliryhmä voisi karbamoloitua, mikä ymmärrettävästi pelkistäisi kaavan II mukaisesta yhdisteestä saadun lopputuotteen.
Kaavan III mukainen yhdiste tai sen tautomeerit, joita vastaavat kaavat IV ja V, ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistamisen kanssa.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat uusia, ja ne voidaan valmistaa kaavan
O
T
H2N'^^y^NH2
Cl mukaisen 2,4-diamino-6-klooripyrimidiini-3-oksidin vaihtoreaktiolla yllä esitetyn kaavan VI mukaisen kloorimuurahaishapon esterin kanssa. Vaihtoreaktio suoritetaan kaavan III mukaisten yhdisteiden tai sen tautomeerien, jotka ovat kaavojen IV tai V mukaisia, muurahais-happoesterin kanssa tapahtuvalle vaihtoreaktiolle ilmoitetuissa reaktio-olosuhteissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa suoloiksi, esim. käsittelemällä niitä epäorgaanisella emäksellä, kuten jollakin alka-limetallihydroksidilla, esim. natriumhydroksidilla tai kaliumhydrok-sidilla, jollakin maa-alkalimetallihydroksidilla, esim. kalsium-hydroksidilla, tai jollakin orgaanisella emäksellä, kuten jollakin monoalkyyliamiinilla, esim. metyyliamiinilla, jollakin dialkyyli-amiinilla, esim. dimetyyliamiinilla, jollakin trialkyyliamiinilla, esim. trietyyliamiinilla, jollakin emäksisellä aminohapolla esim. orginiinilla, piperidiinillä, jollakin atsabisyklo-oktaanilla tai -nonaanilla esim. 3-atsabisyklo/3,2,l/oktaanilla tai 3-atsabisyklo-/5,2,2/nonaanilla ja yms. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa myös jonkin sopivan suolan kanssa tapahtuvan suolan- 7 62310 vaihtoreaktion avulla.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä sekä niiden suoloilla on pitkävaikutteisia, arvokkaita verisuonia laajentavia ja/tai verenpainetta alentavia ominaisuuksia, ja niillä voi sentähden olla käyttöä verenpainetaudin hoidossa tai myös verisuonien laajentajina perifeerisissä verenkiertohäiriöissä.
Verenpainetta alentava vaikutus voidaan määrittää seuraaval-la menetelmällä käyttäen hereillä olevia, spontaanisti hypertonisia rottia:
Systolinen verenpaine ja sydämen lyöntitaajuus mitataan kaksi kertaa ennen yhdisteen antamista. Yhdiste annetaan nielusondin avulla päivittäin kaksi kertaa, aamuisin ja iltapäivisin. Molemmat parametrit mitataan 1,3,6 ja 24 tunnin kuluttua annoksen antamisesta ja lasketaan prosentuaaliset muutokset vertailuarvoihin nähden.
Systolinen verenpaine mitataan epäsuorasti rotan hännän valtimosta Gerold'n et ai. esittämän menetelmän mukaisesti (Helv. Physiol. Acta 24: 58-69, 1966; Argneimittelforschung 18: 1285-1287, 1968).
Taulukossa I on saadut tulokset esitetty yhteenvetona, jossa kulloinkin on ilmoitettu suurimmat prosentuaaliset poikkeamat vertailuarvoista sekä vaikutusaika ilmaistuna tunneissa, mikä on laskettu 5 kokeesta.
6231 0
Taulukko I
Keksinnön mukaisten yhdisteiden aiheuttama %-muutos verenpaineessa ja sydämen lyöntitaajuudessa
Yhdiste : Annos j vaikutus- ] A% vaikutusaika : mg/kg p.o. ; veren- aika tun- sydämen tunneissa ; paineessa neissa lyönti- j taajuu dessa i A ; 3 -26 >24 +15 >24 _! 10_ -35_>24_ +20_>Z4_ B '· 1 -11 >24 -5 >24 ! 10 -32 >24 +21 >24 _I--- C 3 -22 >24 -15 >24 I 10 -29 >24 +13 >24 D j 10 -15 >24 +12 6 E 1 10 -8 424 -6 424 i 30 -18 24 +10 6 A = Etyyli-5-piperidiini-2-okso-2H-/I,2,4yoksadiatsolo/2,3-a/-pyrimidiini-7-karbamaatti, B = Isobutyyli-5-piperidiini-2-okso-2H-/i,2,47-oksadiatsolo/i,3-a/-pyrimidiini-7-karbamaatti, C = Butyyli-5-piperidiini-2-okso-2H-/l, 2/4j7-oksadiatsolo/2,3-ay-py r im id iin i - 7-kar bamaa 11 i, D = Etyyli-5-/3-atsabisyklo/3,2/27non-3-yyli7-2-okso-2H-/l/2,47- oksadiatsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti, E = Bentsyyli-5-/3/6-dihydro-l(2H)-pyridyyiy7-2-okso-2H-/i,2,4/-oksadiatsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti.
9 62310
Kuten jo aikaisemmin on mainittu, kaavojen III, IV ja V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai tunnettujen yhdisteiden analogeja. Nämä yhdisteet, niiden valmistus sekä antihypertensiiviset ominaisuudet on kuvattu esim. US-patenttijulkaisuissa 3 461 461 ja 3 910 928. Esillä olevan keksinnön mukaisesti havaittiin yllättäen, että karbamyloimalla vapaa aminoryhmä ja lisäämällä edellä mainittuun rakenteeseen oksadiatsolirengas yhdisteen antihypertensiiviset ominaisuudet säilyvät, kun sitä vastoin sivuvaikutuksena esiintynyt sydämen tiheälyöntisyys saatiin eliminoiduksi tai ainakin vähennetyksi .
Esillä olevan hakemuksen mukaisten yhdisteiden edullisten ominaisuuksien osoittamiseksi suoritettiin terapeuttisia vertailu-kokeita, joissa keksinnön mukaisten yhdisteiden aiheuttamaa verenpaineen muutosta sekä sydämen lyöntitaajuuden muutosta verrattiin US-patenttijulkaisuista 3 461 461 ja 3 910 928 tunnetun erikoisen edullisen yhdisteen, 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imino-4-pipe-ridiinipyrimidiinin (tai 6-piperidiini-2,4-diaminopyrimidiini-3-oksidin) vastaaviin ominaisuuksiin. Viimeksi mainittu yhdiste tun^-netaan myös nimellä minoksidiili. Vertailukokeiden tulokset on esitetty taulukossa II (yhdisteet A, B, C ja D merkitsevät samaa kuin taulukossa I, ja F tarkoittaa minoksidiiliä, BP tarkoittaa verenpainetta ja HR sydämen lyöntitaajuutta). Kuten tuloksista ilmenee, neljä esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä aiheuttavat suunnilleen samalla verenpaineen aleneman arvolla huomattavasti vähemmän sydämen tiheälyöntisyyttä tai vieläpä jonkin verran sydämen harvalyöntisyyttä. Tuloksista ilmenee lisäksi, että esillä olevien yhdisteiden mahdollisesti aiheuttama sydämen tiheälyöntisyys kokeen edetessä vähenee, kun taas minoksidiililla sydämen tiheälyöntisyys ajan kuluessa lisääntyy, mikä lääkehoidon ollessa pitkäaikainen (kroonista verenpainetautia hoidettaessa) ei ole toivottavaa.
i S' ό x £ g w w m wig.
en w pj; (D 3 ~ ---—--------- CFJ ' Oi f 3 0« £ rttt: : era O' en Jr euro p ο χ· L χ ^ (ΰ _ π> V 3 Ο--------- — < rt 0» β Ρ· 3 **
Μ Μ Μ 3 C
σ' σ> w η σ' σ ω η σ\ οι w η π> rt- ρ· β tn en tn Dj - — X D> Ρ· <*> φ ""P Λ **
Dj 3 tn β P-β £ --------- et 3 O CK tn 3 I III l il i I I töl><3 p ro ro ro m ro ro p j= m 33¾¾ ra β jr jr en ro -j I ui ro co i m y - - - - - - Ρ -O (D f > uo ro cr. -o cd ρ p oo 3p.
:-------- xs tn co 3 rt ~ + + + + + ++ + ++ cc c> p- ra o p* -O —J OO P1 Ρ Ό M3 VO VO 33¾¾ 13 3 o - - - - I uo - «· i - - φ - UI VO M 00 -M o Ov ro ' (D. < 0 -o tn 3· --------- tn Q.
DJ p il i lii i i i i tö O tn co co ro rococo ro ρ p co 33¾¾ cj- rt » 1 p o co —o ro p -o oop- d> ra — » » » » — « « y] p,
P Ulvo O P O en co —3 tn O
W O____;__ i< φ O S 3 + + + + + + + + + + :n> 3 p ro σν p p p p co p vo en 33¾¾ ra dj 1 1 p - p co —o co - ro - 3 - -0 --- vo - co en 3 .•t ro -o p en en pp ^ 3
O; O 3 X
1 III I 11+ I III töt> <+ » p ro ro p p ro vo co p -o vo en 33¾¾ p- p -o p no jr en - - - co - - - rt β
- - - - - vo Ov O VO Jr CO DJ K
CO en jr 00 jr o DJ h n CO-----CJ. p
° - β P
o 1 III I III + + I I π:Ι> β 3 O' Ρ Ρ ro O' Ρ -Ί Ρ CO ο θ' Ο 33¾¾ βι e - Jr ro - - o - Ρ - --- φ < en -- co -o - co - —o coPvo tn φ -~o ro rvj en tn t- _______ Dj r.
----*_ JH,
P
I III I III I III 0J> p VO Ρ P OO VO ΡνΟ-Ί O' 0 O' p 33¾¾ β - en o — — jr — — — — — — ον --00 en - co 00 jr σ' vo ro o ro o σ g ---------.- o + I + + + III I I + I a:t> ro ropen σ' ro co en ro p ro en 33¾¾ - — |\3 — - — — — - - - - O' θ'-co co en O ov ro -o p ro _________ro___;__ III I III I III 33> Ρ Ρ Ρ 03 Ρ Ρ Ρ en Ρ vo jr 3)¾¾ θ' -o co - en en ρ - ρ - I --- O --- en vo en 1 _ CO Xr jr Jr Jr jr Jr X O ----------------------------------- CO · + + + I + + + , I++ K[> ppp p vo no -J en p ro -o 33¾¾ 1 en en o - - - - - - - - --- co —3 ro co p cj co e»
Jr 00 —J
11 6231 0
Keksinnön mukaisia tuotteita tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää lääkeaineina esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät mainittuja tuotteita tai niiden suoloja seoksena jonkin, suoliston kautta tai paren-teraalisesti annettavaksi soveltuvan farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen inertin kantajan kanssa, joka voi olla esim. vesi, gelatiini, arabikumi, maitosokeri, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljy, polyalkyleeniglykoli, vaseliini yms. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, sokeroituina lääkerakeina, peräpuikkoina, kapseleina, tai juoksevassa muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne on mahdollisesti steriloitu ja/tai ne sisältävät apuaineita, säilöntäaineita, stabilointiaineita, detergenttejä tai emulgaattoreita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskureita. Ne voivat sisältää myös vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Päivittäinen annos suun kautta annettaessa on noin 10 ja 500 mg:n välillä. Esitetyt annokset on kuitenkin vain esimerkkejä, ja ne voidaan muuttaa aina käsiteltävän tapauksen ja hoitavan lääkärin harkinnan mukaisesti.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina. Sulamispisteet ovat korjaamattomat.
Esimerkki 1
Etyyli-5-piperidiinl-2-okso-2H/j , 2, 4.7oksodiatsoloiZ2,3-ä7~ piperidiini-7-karbamaatti 4,5 g (13 mmoolia) dietyyli-6-piperidiini-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia sekoitetaan argonatmosfäärissä 60 ml:aan tolueenia, ja seosta palautusjäähdytetään 12 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, ja sakka suodatetaan ja uudelleenkiteytetään eetteristä, jolloin saadaan puhdasta etyyli-5-piperidiini-2-okso-2H/1,2,4/-oksadiatsolo/2,3-a/pyrimidiini-7-karbamaattia, jonka sulamispiste on 209-210°C (haj.).
Analogisella tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: Käyttäen 4 g (10 mmoolia) di-isobutyyli-6-piperidiini-2,4-pyrimidiinidikarbamaatti-3-oksidia saadaan isobutyyli-5-piperidiini-2-okso-2H-/l,2,4/-oksadiatsolo/2,3-a/pyrimidiini-7-karbamaattia, sulamispiste 187-190°C.
Käyttäen lähtöaineena 10,6 g (26 mmoolia) dibutyyli-6-pipe-ridiini-2,4-pyrimidiinidikarbamaatti-3-oksidia saadaan butyyli-5-piperidiini-2-okso-2H-yT, 2,4j7-oksadiatsoloj/2,3-a/7pyramidiini-7- 12 6231 0 karbamaattia, sulamispiste 187-190°C.
12 g:sta (0,0253 moolia) dibentsyyli-6-/3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyl1/-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia valmistetaan bent-syyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-/l,2,4/oksadiatsolo-/2,3-a/-pyrimidiini-7-karbamaattia, sulamispiste 218°C.
Lähtöaineena käytettyä dietyyli-6-piperidiini-2,4-pyramidiini-dikarbamaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
Seos, jossa on 8 g 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imino-4-piperidiini-l-pyrimidiiniä 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 20 ml:ssa trietyleeniamiinia, jäähdytetään sekoittaen 5°C:seen. Seokseen lisätään 20 ml kloorimuurahaishapon etyyliesteriä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 5°C:ssa ja sitten 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Seosta uutetaan 100 ml :11a metyleenikloridia, pestään 50 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja tislataan tyhjössä. Uudelleenkitey-tettäessä metyleenikloridieetteristä saadaan dietyyli-6-piperidiini- 2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia, sulamispiste 161-162°C.
Analogisella tavalla saadaan käyttämällä lähtöaineena kloorimuurahaishapon butyyliesteriä dibutyyli-6-piperidiini-2,4-pyrimidii-ni-dikarbamaatti-3-oksidia, sulamispiste 187-190°C, ja käyttämällä lähtöaineena kloorimuurahaishapon isobutyyliesteriä di-isobutyyli-6-piperidiini-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia, sulamispiste 138-139°C.
Samoin lähtöaineena käytettyä dibentsyyl1-6-/3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyyliJ7-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia voidaan valmistaa seuraavasti: A) 144,5 g (1 moolia) 2,4-diamino-6-klooripyrimidiiniä sus-pendoidaan 2000 ml:aan etanolia. Sekoittaen lämmitetään suspensio 35°C:seen (n. 15 minuuttia), jolloin suurin osa aineesta liukenee. Tämä seos jäähdytetään sitten 6-8°C:seen ja tässä lämpötilassa noin 40 minuutin kuluessa lisätään 175 ml (noin 1 mooli) 40-% peretikka-happoa jääetikassa. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan seosta vielä 30 minuuttia 6-8°C:ssa. Tämän jälkeen seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, ja sekoitetaan kolme tuntia tässä lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 2000 ml petrolieetteriä, sekoitetaan edelleen yhden tunnin ajan ja annetaan seoksen seisoa yli yön. Erottunut sakka suodatetaan, pestään 200 ml :11a petrolieetteriä ja tislataan tyhjössä, jolloin saadaan 2,4-diamino-6-klooripyrimidiini-3-oksidia. Uudelleen-kiteyttämällä saadaan analyysipuhdas tuote, jonka sulamispiste on 193°C.
13 6231 0 B) 75 g (0,52 moolia) 2,4-diamino-6-klooripyrimidiiniä liuotetaan 35°C:ssa 1500 ml:aan etanolia. Tämä liuos jäähdytetään -10°C:seen ja lisätään hitaasti tiputtaen yhden tunnin aikana liuos, jossa on 100 g (0,57 moolia) 3-kloori-perbentsoehappoa 500 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen suspensiota sekoitetaan 7 tunnin ajan -10°C:ssa, ja sen annetaan seistä yli yön 5°C:ssa. Suspensio neutraloidaan 24 g:lla natriumhydroksia 100 mlsssa vettä. Kiinteä aine suodatetaan ja uudelleenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan puhdasta 2,4-diamino-6-klooripyrimidiini-3-oksidia.
155 g (0,967 moolia) 2,4-diamino-6-klooripyrimidiini-3-oksi-dia sekoitetaan argonatmosfäärissä 640 ml:aan ksyleeniä ja 260 mitään (2,83 moolia) 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä ja sekoitetaan. Tätä seosta palautusjäähdytetään sitten 30 minuuttia, jolloin seoksen lämpötila nousee 115-123°C välille. Seos jäähdytetään sitten 5°C:seen ja lisätään liuos, jossa on 40 g natriumhydroksidia 400 ml:ssa vettä ja sekoitetaan yksi tunti 5°C:ssa. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään 200 ml :11a vettä ja uudelleenkiteytetään 3000 ml:sta vettä, jolloin saadaan puhdasta 2,4-diamino-6-^3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-pyrimidiini-3-oksidia, jonka sulamispiste on 263-265°C (haj.).
20 g (0,0965 moolia) 2,4-diamino-6-^3,6-dihydro-l(2H)-pyri-dyyli/pyrimidiini-3-oksidia suspendoidaan 250 ml:aan metyleeniklori-dia ja 50 ml:aan N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja jäähdytetään 5°C:seen. 30 minuutin kuluessa tiputetaan 50 ml:aa (0,352 moolia) kloorimuurahaishapon bentsyyliesteriä, ja seosta sekoitetaan tämän jälkeen edelleen 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten siihen tiputetaan 200 ml vettä, faasit erotetaan ja vesifaasia estrahoidaan metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan kalium-karbonaatilla ja tislataan tyhjössä 30°C:ssa. Jäännös uudelleenkiteytetään eetteristä/etanolista, jolloin saadaan dibentsyyli-6-^3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli^-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia, jonka sulamispiste on 172°C.
Esimerkki 2
Etyyli-5-dimetyyliamino-2-okso-2H-i/l ,2,4/oksadiatsolo/2,3-a/- pyrimidiini-7-karbamaatti 1 g (32 mmoolia) dietyyli-6-dimetyyliamino-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia kuumennetaan 10 mlrssa N,N-dimetyyliform-amidia argonatmosfäärissä 30 minuutin kuluessa 140°C:seen. Tämän jälkeen liuos jäähdytetään ja liuotin tislataan tyhjössä. Kiteinen jäännös, uudelleenkiteytetään metvleenikloridietanolista, jolloin I4 6231 0 saadaan puhdasta etyyli-5-dimetyyliamino-2-okso-2H-i/I/2,4y7oksa-diatsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaattia, jonka sulamispiste on 230-240°C.
Lähtöaineena käytetty dietyyli-6-dimetyyliamino-2,4-pyri-midiini-dikarbamaatti-3-oksidi voidaan valmistaa seuraavasti: 4 g (23/8 mmoolia) 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imino-4-dimetyyliamino-l-pyrimidiiniä 100 ml:ssa raetyleenikloridia ja 15 ml trietyyliamiinia jäähdytetään sekoittaen 5°C:seen. Seokseen lisätään 10 ml kloorimuurahaishapon etyyliesteriä, ja edelleen sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseosta ekstrahoidaan sitten 100 ml:11a metyleenikloridia, pestään 60 ml:11a vettä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja tislataan tyhjössä. Jäännös uudelleenkiteyte-tään eetteristä, jolloin saadaan dietyyli-6-dimetyyliamino-2,4-pyri-imidiini-dikarbamaatti-3-oksidia, jonka sulamispiste on 237-238°C. Esimerkki 3
Etyyli-5-/3-atsabisyklo/3,2,2/-non-3-yyli7-2-okso-2H-/i,2,47-oksadiatsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti 4,1 g (10,4 mmoolia) dietyyli-6-/3-atsabisyklo/3,2,27-non-3-yyli7~2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia suspendoidaan 50 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja argonatmosfäärissä lämmitetään 140°C:seen. Liuos jäähdytetään,dimetyyliformamidi tislataan tyhjössä ja jäännös suodatetaan silikageelin läpi. Eluoimalla kloroformilla ja etanolilla saadaan etyyli-5-/3-atsabisyklo/3,2,27-non-3-yyli7-2-okso-2H-/Ϊ, 2,4y;-oksadiatsolo/2,3-a/pyrimidiini-7-karbamaattia, jonka sulamispiste on 210-215°C (haj.). Analyysipuhdasta tuotetta saadaan uudel-leenkiteyttämällä metyleenikloridieetteristä.
Lähtöaineena käytettyä dietyyli-6-/3-atsabisyklo/3,2,2jr-non- 3-yyli7-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia voidaan valmistaa seuraavasti: 4 g:aa 3-(2',4'-diamino-6'-pyrimidinyyli)-3-atsabisyklo-5,2,2\J -nonaani-3'-oksidia 150 ml:ssa metyleenikloridia ja 10 ml:ssa trietyyliamiinia jäähdytetään sekoittaen 5°C:seen. Reaktioseokseen lisätään sitten 8 ml kloorimuurahaishapon etyyliesteriä, sekoitetaan ensin 5°C:ssa 30 minuuttia ja sitten yli yön huoneenlämpötilassa. Liuosta pestään sitten 120 ml:11a vettä, ekstrahoidaan 200 ml:11a metyleenikloridia, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja tislataan tyhjössä. Uudelleenkiteytettäessä metyleenikloridieetteristä saadaan di-etyyli-6-^3-atsabisyklo-/3,2,27-non-3-yyli7-2,4-pyrimidiinidikarba-maatti-3-oksidia, sulamispiste 158°C.
15 6231 0
Esimerkki 4 (2-trikloorietyyli)-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7~2-okso- 2H/I,2, 4,/-oksadiatsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti 10 g (0,018 moolia) bis-(2-trikloorietyyli)-6-/5,6-dihydro-l (2H)-pyridyyli/-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennetaan argonatmosfäärissä 20 minuuttia 120°C:ssa. Tämän jälkeen liuos tislataan tyhjössä ja jäännös kroma-tografoidaan, jolloin saadaan (2-trikloorietyyli)-5-/3,6-dihydro-(2H)-pyridyyl i/-2 -okso -2H^1,2,4y^-oksadiat solo/2,3 -a/-pyrimidiini -7 -karba -maattaa, jonka sulamispiste on 205-207°C (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 10 g (0,0484 moolia) 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-(2H)-pyridyy-li7~pyrimidiini-3-oksidia suspendoidaan 100 ml:aan metyleenikloridia ja 20 ml:aan etyylidi-isopropyyliamiinia. Suspensio jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen tiputetaan sekoittaen 20 ml kloorimuurahaishapon trikloorietyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 3 tunnin ajan 5°C:ssa. Reaktioseos ekstrahoidaan seuraavaksi metyleeniklori-dilla. Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislataan tyhjössä. Jäännös uudelleenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan puhdasta bis-(2-trikloorietyyli)-6-/5,6-dihydro-l(2H)-pyri-dyyli7-2,4-pyrimidiinidikarbamaatti-3-oksidia, jonka sulamispiste on 210°C (haj.).
Esimerkki 5
Metyyli-5-piperidiini-2-okso-2H-/l,2,47-oksodiatsolo/2,3-a/- pyrimidiini-7-karbamaatti 5 g (0,015 moolia) dimetyyli-6-piperidiini-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia ja sekoitetaan 100 ml:aan vettä. Voimakkaasti sekoittaen säädetään reaktioseoksen pH arvoon 12,5 väkevällä natriumhydroksidilla, ja sekoitetaan tässä pH-arvossa 3 tuntia. Senjälkeen erotetaan faasit toisistaan, ja vesifaasin pH säädetään arvoon 4 väkevällä suolahap-poliuoksella. Muodostunut valkea sakka suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan kevyesti ja uudelleenkiteytetään metyleenikloridin ja meta-nolin seoksesta, jolloin saadaan puhdasta metyyli-5-piperidiini-2-okso-2H-/i,2,4j7-oksadiatsolo/2,3-a7pyramidiini-7-karbamaattia, sula-mispiste 210-214°C (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 56 g (0,349 moolia) 2,4-diamino-6-klooripyrimidiini-3-oksidia 500-ml:ssa dimetyyliformamidia ja 100 ml:aa trietyyliamiinia jääh- 16 6231 0 dytetään 0°C:seen. Sen jälkeen seokseen tiputetaan sekoittaen yhden tunnin aikana 80 ml (1,015 moolia) kloorimuurahaishapon metyylies-teriä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan 48 tunnin ajan. Sen jälkeen sakka suodatetaan ja lietetään seokseen, jossa on 2500 ml mety-leenikloridia ja 500 ml metanolia, ja sekoitetaan 80 minuuttia. Liukenematon jäännös suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan puhdasta dimetyyli-6-kloori-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia, sulamispiste 204°C (haj.).
Orgaaninen faasi pestään vedellä ja väkevöidään, jolloin saadaan lisää puhdasta ainetta.
Suspensioon, jossa on 7,5 g (0,027 moolia) dimetyyli-6-kloo-ri-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia 35 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisätään 14,5 ml (0,146 moolia) piperidiiniä, ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 18 tunnin ajan. Muodostunut valkea sakka suodatetaan ja uudelleenkiteytetään metyleenikloridin ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan puhdasta dimetyyli-6-piperi-diini-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia, jonka sulamispiste on 202°C (haj.).
Esimerkki 6
Metyyli-5-/3-pyrrolilni-l-yyli7-2-okso-2H-/l,2,47oksadiatsolo- /2,3-a/pyrimidiini-7-karbamaatti 4,5 g (0,0145 moolia) dimetyyli-6-/3-pyrroliini-l-yyli7-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia suspendoidaan seokseen, jossa on 200 ml metyleenikloridia ja 200 ml vettä, seoksen pH säädetään 12,5:teen väkevällä natriumhydroksidiliuoksella, ja seosta sekoitetaan tässä pH:ssa 3 tunnin ajan. Sen jälkeen faasit erotetaan, ja vesifaasin pH säädetään 3 reen väkevällä suolahappoliuoksella. Erottunut valkea sakka suodatetaan, kuivataan ja uudelleenkiteytetään metyleenikloridin ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan puhdasta metyyli-5-/3-pyrroliini-l-yyli/-2-okso-2H-/I , 2, 4j7oksadiatsolo-/2,3-a^-pyrimidiini-7-karbamaattia, jonka sulamispiste on 230-234°C (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 12,5 g (0,045 moolia) dimetyyli-6-kloori-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia 100 mlrssa metyleenikloridia, lisätään 15 g (0,217 moolia) 3-pyrroliinia, ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 26 tunnin ajan. Muodostunut valkea sakka suodatetaan ja uudelleenkiteytetään metyleenikloridin ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan puhdasta dimetyyli-6~/3-pyrroliini-l-yyli/-2,4-pyrimidiinidikarbamaatti-3-oksidia, jonka sulamispiste on 206c>c (haj.).
17 6231 0
Esimerkki 7 ras-5-(4-hydroksi-l-piperidinyyli)-2-okso-2H-/i,2,47~oksa- diatsolo/2,3-a/pyrimidiini-7-karbamaatti 3,1 g (9 mmollia) dimetyyli-ras-6-(4-hydroksi-l-piperidinyy-li)-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia suspendoidaan seokseen, jossa on 100 ml metyleenikloridia ja 100 ml vettä ja seoksen pH säädetään 12,6:teen väkevällä natriumhydroksidilla, ja sekoitetaan tässä pH:ssa 3,5 tuntia. Sen jälkeen faasit erotetaan, ja vesifaasin pH säädetään 3,2:teen väkevällä suolahappoliuoksella. Erottunut valkea sakka suodatetaan, kuivataan ja uudelleenkiteytetään metyleeni-kloridistä ja metanolista, jolloin saadaan puhdasta metyyli ras-5-(4-hydroksi-l-piperidinyyli) -2-okso-2H-/l ,2,4y7-oksadiatsolo/2,3-a/-pyrimidiini-7-karbamaattia, jonka sulamispiste on 250-260°C (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 2,5 g (9 mmoolia) dimetyyli-6-kloori- 2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 10 g (99 mmoolia) 4-hydroksipiperidiiniä, ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 70 tuntia. Erottunut sakka suodatetaan ja uudelleenkiteytetään metyleenikloridin ja meta-nolin seoksesta, jolloin saadaan puhdasta dimetyyli-ras-6-(4-hydrok-si-l-piperidinyyli)-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia, jonka sulamispiste on 265-266°C.
Esimerkki 8
Metyyli-ras-5- (3-hydroksi-l-piperidinyyli) -2-okso-2H/l, 2,4^7- oksadiatsolo/2,3-a/pyrimldiini-7-karbamaatti 5,6 g (0,172 moolia) dimetyyli-ras-6-(3-hydroksi-l-piperidinyyli) -2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia suspendoidaan seokseen, jossa on 100 ml metyleenikloridia ja 100 ml vettä, ja seoksen pH säädetään 12,7:ään väkevällä natriumhydroksidilla. Seosta sekoitetaan yhden tunnin ajan, sitten erotetaan faasit ja vesifaasin pH säädetään 3:een väkevällä suolahappoliuoksella, jolloin saostuu valkoinen sakka. Tämä sakka suodatetaan ja uudelleenkiteytetään metyleenikloridin ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan puhdasta metyyli-ras-5- (3-hydroksi-l-piperidinyyli) -2-okso-2H./l ,2,4^7-oksadiat-solo./2,3-a/pyrimidiini-7-karbainaattia, jonka sulamispiste on 244-247°C (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 5,2 g (0,019 moolia) dimetyyli-6-kloo-ri-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia 300 ml:ssa metyleeniklo- 18 6231 0 ridia, lisätään 124 g (0,12 moolia) 3-hydroksi-piperidiiniä ja sekoitetaan 60 tuntia argonatmosfäärissä. Sen jälkeen suodatetaan liukenematon jäännös ja reaktioliuos väkevöidään, jolloin saostuu valkea sakka. Tämä suodatetaan ja uudelleenkiteytetään metyleeni-kloridin ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan puhdasta dimetyyli-ras-6-(3-hydroksi-l-piperidinyyli)-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia, jonka sulamispiste on 255°C (haj.).
Esimerkki 9
Etyyli-5-piperidiini-2-okso-2H-/l,2,4/-oksadiatsolo-/2,3-aJ- pyrimidiini-7-karbamaatti 1 g (2,98 millimoolia) butyyli-5-piperidiini-2-okso-2H-/1,2,4/oksadiatsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaattia liuotetaan 50 ml:aan etanolia, joka sisältää 50 mg natriumia. Seosta sekoitetaan 70 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen se tehdään happameksi suolahapolla, ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan metylee-nikloridiin ja pestään vedellä. Vesi- ja orgaaninen faasi erotetaan toisistaan, ja orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään uudestaan etanoli/eetteristä, jolloin saadaan etyyli-5-piperidiini-2-okso-2H-^l,2,4/oksadiatsolo-/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti, sp. 209-211°C (haj.).
Esimerkki 10
Butyyli-5-/3-atsabisyklo/3,2, %7-nonyyli7-2-okso-2H-./I,2,47- oksadiatsolo/2,3-a/pyrimidiini-7-karbamaatti 1 g (2,98 millimoolia) butyyli-5-piperidiini-2-okso-2H/l,2,4j7-oksadiatsolo-/2,3-a/pyrimidiini-7-karbamaattia lietetään asetonit-riiliin, ja lietteeseen lisätään 0,6 g (5 millimoolia) 3-atsabi-syklo/3,2,2/nonaania 10 ml:ssa asetonitriiliä. Ensin muodostuu kirkas liuos, josta kuitenkin vastaava 3-atsabisyklo/3,2,2/nonaani-suola nopeasti saostuu. Uudelleenkiteytettäessä saadaan puhdas suola, sp. 110-112°C.
Claims (6)
1. Analogiamenetelmä kaavan I mukaisten farmaseuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-2H-/I,2,^/-oksadiatsolopyrimidiini-7-karba-maattien sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi H o f ROOC-N ^ N\^N ! 0 R1 jossa R merkitsee C^-Cg-alkyyliä, , 0 -trihalogeeni-C^-Cg-alkyy- liä tai bentsyyliä ja R^ di-C^-Cg-alkyyliaminoa, piperidiiniä, atsabisyklononyyliä, 3-pyrrolin-l-yyliä, 3-hydroksi-l-piperidinyy-liä tai 4-hydroksi-l-piperidinyyliä, jolloin siinä tapauksessa, että R merkitsee bentsyyliä, R^ voi lisäksi merkitä 1,2,5,6-tetra-hydropyridin-l-yyliä, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan II mukainen 2,4-pyrimidin-dikarbamaatti- 3-oksidi H S H I T I ROOC—-N\ N -COOR R1 jonka kaavassa R:llä ja Ritilä on yllämainittu merkitys, syklisoi-daan, tai että b) kaavan I mukainen yhdiste vaihtoesteröidään alkoholin kanssa, jonka yleinen kaava on R' -OH jossa R' merkitsee C^-Cg-alkyyliä, ίο , U) , 0 -trihalogeeni-C^-Cg-alkyyliä tai bentsyyliä, mutta on kuitenkin erilainen kuin R, seu-raavan yeisen kaavan mukaiseksi yhdisteeksi 20 6231 0 H O*-γ r »ooc—ii l * T i R1 jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, ja c) haluttaessa näin valmistettu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi tai suola toiseksi farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia 2-okso-2H-/l,2,4/-oksadiatsolopyrimidiini-7-karbamaatteja joissa R merkitsee C^-Cg-alkyyliä, M, U, f*/-trihalogeeni-C^-Cg-alkyyliä tai bentsyyliä ja R^ merkitsee C^-Cg-dialkyyliaminoa, piperidiiniä tai atsabisyklonyyliä, tunnettu siitä, että käytetään sellaista kaavan II mukaista lähtöainetta, jossa R on C^-Cg-alkyyli, v, UJ, iV-trihalogeeni-C^-Cg-alkyyli tai bentsyyli ja R^ merkitsee C^-Cg-dialkyyliaminoa, piperidiiniä tai atsabisyklonyyliä, jolloin siinä tapauksessa, että R merkitsee bentsyyliä R^ voi lisäksi merkitä 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yyliä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia 2-okso-2H-/l,2,4/-oksadiatsolopyrimidiini- 7-karbamaatteja, joissa R merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyy-liä ja R^ merkitsee piperidiiniä tai 3-atsabisyklo/3,2,2/non-3-yyliä, tunnettu siitä, että käytetään sellaista kaavan II mukaista lähtöainetta, jossa R merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä ja R^ merkitsee piperidiiniä tai 3-atsabisyklo/3,2,2/non-3-yyliä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia 2-okso-2H-/l,2,4(7-oksadiatsolopyrimidiini-7-karba-maatteja, joissa R on etyyli ja R·^ on piperidiini, tunnettu siitä, että käytetään sellaista kaavan II mukaista lähtöainetta, jossa R on etyyli ja R^ on piperidiini.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia 2-okso-2H-/l,2,4/-oksadiatsolopyrimidiini-7-karbamaatteja, joissa R on butyyli ja R^ on piperidiini, tunnet-t u siitä,että käytetään sellaista kaavan II mukaista lähtöainetta, jossa R on butyyli ja R^ on piperidiini. 21 62310
1. Analogiförfarande för framställning av farmaceutiskt användbara 2-oxo-2H-^Tf2,47-oxadiazolopyrimidin-7-karbamat med den allmänna formeln I samt farmaceutiskt användbara salter därav, H O-f" ROOC-A I I I XN ^ N J [ R1 väri R betyder C^-Cg-alkyl, <jj , ty , ui-trihalogen-C^-Cg-alkyl eller bensyl och R^ di-C^-Cg-alkylamino, piperidin, azabicyklononyl, 3-pyrrolin-1-yl, 3-hydroxi-l-piperidinyl eller 4-hydroxi-l-piperi-dinyl, varvid ifall R betyder bensyl, R-^ ytterligare kan betyda 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, kännetecknat därav, att man a) cykliserar en 2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oxid med den allmänna formeln II HÖH I T 1 ROOC-N. ' N—COOR Ί 'n II R1 väri R och R^ har ovan angivna betydelse, eller att man b) omförestrar föreningen med formeln I med en alkohol med den allmänna formeln R' -OH väri R' betyder C1~Cg-alkyl, ίυ, ω, -trihalogen-Cj^-Cg-alkyl eller bensyl, men dock är olik R, tili en förening med den allmänna formeln
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT74577 | 1977-02-04 | ||
| AT74577A AT351037B (de) | 1977-02-04 | 1977-02-04 | Verfahren zur herstellung von neuen oxadiazolo- pyrimidinderivaten und deren salzen |
| LU7778640A LU78640A1 (fi) | 1977-02-04 | 1977-12-05 | |
| LU78640 | 1977-12-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780344A7 FI780344A7 (fi) | 1978-08-05 |
| FI62310B FI62310B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62310C true FI62310C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=25593802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780344A FI62310C (fi) | 1977-02-04 | 1978-02-02 | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-oxo-2h-(1,2,4)-oxadiazolopyrimidin-7-karbamat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4150131A (fi) |
| JP (1) | JPS6026115B2 (fi) |
| AU (1) | AU515104B2 (fi) |
| BE (1) | BE863609A (fi) |
| CA (1) | CA1096862A (fi) |
| CH (1) | CH638216A5 (fi) |
| DE (1) | DE2804519A1 (fi) |
| DK (1) | DK50778A (fi) |
| ES (2) | ES466590A1 (fi) |
| FI (1) | FI62310C (fi) |
| FR (1) | FR2383931A1 (fi) |
| GB (2) | GB1566672A (fi) |
| GR (1) | GR71603B (fi) |
| HU (1) | HU178012B (fi) |
| IE (1) | IE46320B1 (fi) |
| IL (2) | IL53926A (fi) |
| IT (1) | IT1092333B (fi) |
| MC (1) | MC1184A1 (fi) |
| NL (1) | NL7801289A (fi) |
| NO (1) | NO780395L (fi) |
| NZ (1) | NZ186335A (fi) |
| PT (1) | PT67615B (fi) |
| SE (1) | SE7801312L (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1103245A (en) * | 1978-07-21 | 1981-06-16 | Jean-Claude Muller | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives |
| NZ190915A (en) * | 1978-07-31 | 1984-07-31 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4307093A (en) * | 1980-06-23 | 1981-12-22 | The Upjohn Company | Animal feed and process |
| US4316901A (en) * | 1980-06-23 | 1982-02-23 | The Upjohn Company | Animal feed and process |
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
| US4411690A (en) * | 1981-01-26 | 1983-10-25 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Fused [1,2,4]oxadiazolylidenebenzenesulfonamides and their use as herbicides and plant growth regulants |
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| WO1986000616A1 (en) * | 1984-07-13 | 1986-01-30 | Gail Sansone Bazzano | Substituted pyrimidine oxides useful for hair growth promotion |
| HU196061B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of pirimidine-derivatives |
| LU86547A1 (fr) * | 1986-08-07 | 1988-03-02 | Oreal | Suspension pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute a base de derives de la pyrimidine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3382248A (en) * | 1965-11-01 | 1968-05-07 | Upjohn Co | 6-amino-4, 5-di(substituted amino)-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines |
| DE2118261A1 (de) * | 1971-04-15 | 1972-11-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| BE786028A (fr) * | 1971-07-08 | 1973-01-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2,3-dihydro-oxo-imidazo(1,2-a)-pyrimidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
| BE790008A (fr) * | 1971-10-15 | 1973-04-12 | Fmc Corp | Nouveaux composes herbicides |
| DE2210633C2 (de) * | 1972-03-06 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2252122A1 (de) * | 1972-10-24 | 1974-04-25 | Hoechst Ag | Oxazolo-chinazoline und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2253555A1 (de) * | 1972-11-02 | 1974-05-09 | Hoechst Ag | Oxazolo-pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3910928A (en) * | 1974-04-26 | 1975-10-07 | Upjohn Co | 3-(Cyanimino)-propionitriles |
-
1978
- 1978-01-10 CH CH22878A patent/CH638216A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-23 CA CA295,439A patent/CA1096862A/en not_active Expired
- 1978-01-27 NZ NZ186335A patent/NZ186335A/xx unknown
- 1978-01-27 US US05/873,183 patent/US4150131A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-30 HU HU78HO2047A patent/HU178012B/hu unknown
- 1978-01-30 IL IL53926A patent/IL53926A/xx unknown
- 1978-01-30 IE IE198/78A patent/IE46320B1/en unknown
- 1978-01-30 IT IT19785/78A patent/IT1092333B/it active
- 1978-01-31 AU AU32858/78A patent/AU515104B2/en not_active Expired
- 1978-02-02 JP JP53009965A patent/JPS6026115B2/ja not_active Expired
- 1978-02-02 DE DE19782804519 patent/DE2804519A1/de active Granted
- 1978-02-02 FI FI780344A patent/FI62310C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 MC MC781281A patent/MC1184A1/fr unknown
- 1978-02-03 GB GB4449/78A patent/GB1566672A/en not_active Expired
- 1978-02-03 DK DK50778A patent/DK50778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-03 NO NO780395A patent/NO780395L/no unknown
- 1978-02-03 ES ES466590A patent/ES466590A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 SE SE7801312A patent/SE7801312L/xx unknown
- 1978-02-03 BE BE184861A patent/BE863609A/xx unknown
- 1978-02-03 PT PT67615A patent/PT67615B/pt unknown
- 1978-02-03 NL NL7801289A patent/NL7801289A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-03 GB GB2537/79A patent/GB1566673A/en not_active Expired
- 1978-02-22 GR GR55336A patent/GR71603B/el unknown
- 1978-07-10 FR FR7820486A patent/FR2383931A1/fr active Granted
- 1978-09-29 ES ES473787A patent/ES473787A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-03-25 IL IL59713A patent/IL59713A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK50778A (da) | 1978-08-05 |
| SE7801312L (sv) | 1978-08-05 |
| CA1096862A (en) | 1981-03-03 |
| IL53926A (en) | 1980-12-31 |
| FI62310B (fi) | 1982-08-31 |
| GR71603B (fi) | 1983-06-17 |
| PT67615A (en) | 1978-03-01 |
| MC1184A1 (fr) | 1978-12-22 |
| GB1566672A (en) | 1980-05-08 |
| CH638216A5 (de) | 1983-09-15 |
| AU515104B2 (en) | 1981-03-19 |
| US4150131A (en) | 1979-04-17 |
| HU178012B (en) | 1982-02-28 |
| IT7819785A0 (it) | 1978-01-30 |
| ES473787A1 (es) | 1979-05-16 |
| DE2804519C2 (fi) | 1990-06-13 |
| FR2383931A1 (fr) | 1978-10-13 |
| JPS5398993A (en) | 1978-08-29 |
| PT67615B (en) | 1980-03-03 |
| IL59713A0 (en) | 1980-06-30 |
| FR2383931B1 (fi) | 1980-07-25 |
| JPS6026115B2 (ja) | 1985-06-21 |
| BE863609A (fr) | 1978-08-03 |
| FI780344A7 (fi) | 1978-08-05 |
| NZ186335A (en) | 1980-04-28 |
| IE780198L (en) | 1978-08-04 |
| IL53926A0 (en) | 1978-04-30 |
| IT1092333B (it) | 1985-07-06 |
| ES466590A1 (es) | 1978-10-01 |
| NO780395L (no) | 1978-08-07 |
| DE2804519A1 (de) | 1978-08-10 |
| NL7801289A (nl) | 1978-08-08 |
| GB1566673A (en) | 1980-05-08 |
| IE46320B1 (en) | 1983-05-04 |
| AU3285878A (en) | 1979-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20040087335A (ko) | 질소 함유 복소환 화합물 | |
| FI62310C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-oxo-2h-(1,2,4)-oxadiazolopyrimidin-7-karbamat | |
| EP0070562B1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4216216A (en) | Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils | |
| EP2021324B1 (en) | Nitrated heterocyclic compounds as endothelin receptor antagonist | |
| US3280122A (en) | Diphenylalkyloxadiazoles | |
| PL151110B1 (fi) | ||
| US4683234A (en) | 2,6-Dimethyl-3N,5-disubstituted-4-(substituted phenyl)3,4-dihydropyrimidine compounds and a method for treating disorders of cardiocircular system | |
| US4220772A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| FI62309C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)-2-oxo-2h-(1,2,4)oxadiatzolo(2,3-a)-pyrimidin-7-karbamat | |
| EP0254119A1 (en) | 1,2,4,7-Tetrahydro-2-oxopyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives | |
| US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
| NO761537L (fi) | ||
| KR810001973B1 (ko) | 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| US5185341A (en) | Substituted 5-(phenoxyalkanoylamino)-uracil compounds, methods for making same and pharmaceutical compositions based on same | |
| KR820001387B1 (ko) | 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH0559056A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| US4175190A (en) | 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| US4176119A (en) | 2,4-Pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| US4175189A (en) | 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| KR810000804B1 (ko) | 헥사하이드로 피리미딘 화합물의 제조방법 | |
| HU177642B (hu) | Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására | |
| EP0370821B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4182867A (en) | 6-[3,6-Dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxides | |
| JPH0687864A (ja) | ピリミドフルオキサン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. |