FI62309C - Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)-2-oxo-2h-(1,2,4)oxadiatzolo(2,3-a)-pyrimidin-7-karbamat - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)-2-oxo-2h-(1,2,4)oxadiatzolo(2,3-a)-pyrimidin-7-karbamat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62309C FI62309C FI780343A FI780343A FI62309C FI 62309 C FI62309 C FI 62309C FI 780343 A FI780343 A FI 780343A FI 780343 A FI780343 A FI 780343A FI 62309 C FI62309 C FI 62309C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- pyridyl
- pyrimidine
- oxo
- formula
- Prior art date
Links
- -1 3,6-DIHYDRO-1 (2H) -PYRIDYL Chemical class 0.000 title claims description 21
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- ADSNTUKNIHVUSH-UHFFFAOYSA-N 6-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CC=CCC2)=N1 ADSNTUKNIHVUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(=N)N1O DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAHVPMMPRYUIGM-UHFFFAOYSA-N 3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)N1CCC=CC1 DAHVPMMPRYUIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIQCCUFOYBAGQT-UHFFFAOYSA-N methyl n-[5-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-yl]carbamate Chemical compound N=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OC)=CC=1N1CCC=CC1 LIQCCUFOYBAGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWBDVTXCJMRAPC-UHFFFAOYSA-N CC(C)COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC(C)C)=CC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound CC(C)COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC(C)C)=CC(N2CC=CCC2)=N1 IWBDVTXCJMRAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBCQVOUWBIVKEO-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCCCCCCCC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCCCCCCCC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 WBCQVOUWBIVKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMOALEMSZBNQRU-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCCCC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound CCCCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCCCC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 YMOALEMSZBNQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMOOYWZVMKNCPB-UHFFFAOYSA-N CCOC(NC(C=C(N1CC=CCC1)N=C1)(NC(OCC)=O)N1O)=O Chemical compound CCOC(NC(C=C(N1CC=CCC1)N=C1)(NC(OCC)=O)N1O)=O SMOOYWZVMKNCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNECNPWXEVORDM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(NC(=O)OC)=[N+]1[O-] Chemical compound COC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(NC(=O)OC)=[N+]1[O-] ZNECNPWXEVORDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAYREKUNMZBMM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 LNAYREKUNMZBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCGBZXLRYVMQE-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)O.C(C)C(=O)O Chemical compound ClC(=O)O.C(C)C(=O)O CSCGBZXLRYVMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FKBUUORODLTPBX-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=CC(=[N+]1[O-])N)N1CNC=CC1 Chemical compound NC1=NC(=CC(=[N+]1[O-])N)N1CNC=CC1 FKBUUORODLTPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanoacetic acid Natural products OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OCJCSZMOHTYTLD-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[5-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-yl]carbamate Chemical compound N=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OCC)=CC=1N1CCC=CC1 OCJCSZMOHTYTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
W (ΐ1)*ϋϋ.ι·ϋΤϋβ]ϋι·ΚΑΙβϋ < 9 7 n o ΙΕΓα l J V ; UTLÄGGN I NGSSKRIFT O Z 0 - ^ c(45) rate «-.Hi r.iy .in:·:·· t ly 12 1ν.ΐ2 (51) K».lk?/lnt.C1.^ C 07 D 4-98/04- SUO M I —FI N LAN D (21) Ptt*nttlh«k«mu* —P*t«nt*n*efcnlnj 7803^3 (22) HakamltpUvI—Ameknlngidtg 02.U2.78 ^ ^ (33) AlkupUvt—Glltlfh«t*d«| 02.02.78 (41) Tulhft (vlkMcsl — BlWIt 05.08.78
Patentti- ja rek»«fHh>mtll« (4^ Nlht«v«k>lp*non J. kuuL)vtlaU«in p*m.— -,-, qq g2
Patani oeh registerstyrdsan ' ' amMud ottajd «di wi.skrtft*n puuicmd (32)(33)(31) «ueiiwu»—e^«rd priority o4.02.77
Itävalta-Österrike(AT) A 738/77, 05.12.77
Luxemburg(LU) 73639 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Grenzacherstrasse 12^-18^, Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Jean-Claude Muller, Rixheim, Ranska-Frankrike(FR), Henri Ramuz, Birsfelden, Sveitsi-Schweiz(CH) ilk) Oy Kolster Ab (5^) Analogiamenetelmä farmakologisesti aktiivisten alkyyli~5-/3,6-dihydro--1(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-A»2,Voksadiatsolo/^,3-a7pyrimidiini-7-karbamaattien valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl7-2-oxo-2H--A >2,U7oxadiatzolo/2,3-a7~pyrimidin-7-karbamat
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten farmakologisesti aktiivisten alkyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7~2-okso-2H-/1,2,^7oksadiatsolo-/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaattien sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, f ? f
ROOC--NNv^N'x«i^iI
jossa kaavassa R merkitsee C^-Cg-alkyyliä, 2 62309
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä. Erityisen edullinen on kaavan I mukainen yhdiste, jossa R merkitsee metyyliä, so. metyy-li-5-^3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-/l,2,4/oksadiatsolo-/2,3-a/pyrimidiini-7-karbamaatti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat valmistetaan keksinnön mukaan siten, että a) yleisen kaavan II mukainen dialkyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidi
H O H
\ t 1 ROOC —N'sV^N;s>|/^N "°°°Η
O
jossa kaavassa R:llä on ylläesitetty merkitys, syklisoidaan, tai b) ylläesitetyn kaavan I mukainen yhdiste vaihtoesteröidään yleisen kaavan mukaisen alkoholin kanssa,
R1 -OH
jossa R' merkitsee C^-Cg-alkyyliä, mutta eroaa kuitenkin R:stä, yleisen kaavan IA mukaiseksi yhdisteeksi:
Ϊ rY
R' OOC- T '
IA
K*? jossa R':lla on ylläesitetty merkitys, ja c) haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan 3 62309 farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi tai suola muutetaan toiseksi farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla kuumentamalla yhdistettä noin 50-200°C:n lämpötilassa, edullisesti noin 100-150°C:ssa. Reaktio voidaan suorittaa joko liuottimessa tai liuotinseoksessa tai ilman liuotinta tai liuo-tinseosta. Jos reaktio suoritetaan liuottimessa - tai liuotinseoksessa, liuottimina tulevat kysymykseen aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi, alkoholit, kuten butanoli- tai isobutanoli, eetterit, kuten dibutyylieetteri, dioksaani- tai dietyleeniglykolidimetyyli-eetteri, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi yms. tai niiden seokset. On selvää, että voidaan käyttää joka liuotinta, jonka kiehumispiste on korkeampi kuin reaktiolämpötila, tai että voidaan käyttää jotakin edellämainitulla lämpötila-alueella kiehuvaa liuotinta tämän palautusjäähdytys lämpötilassa. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen dimetyyliformamidia tai tolueenia liuottimena. Reaktioaika riippuu käytetystä reaktiolämpötilasta ja on noin 1/4 ja 18 tunnin välillä. Jos työskennellään edullisella lämpötila-alueella noin 100-150°C:n välillä, reaktioaika nousee noin l/4:sta 12 tuntiin, edullisesti l/4:sta 2 tuntiin. Jos alkoholia käytetään liuottimena, niin on selvää, että jos ei haluta aiheuttaa mitään vaihtoesteröintiä, on käytettävä alkoholia, joka vastaa käytetyn lähtöaineen alkoholikomponenttia. Eräässä toisessa, erikoisen edullisessa suoritusmuodossa reaktio suoritetaan jonkin emäksen läsnäollessa, jolloin reaktiolämpötila voidaan pitää olennaisesti matalampana. Tässä tapauksessa työskennellään edullisesti lämpötilassa, joka on 0°:n ja 80°C:n välillä, tarkoituksenmukaisesti huoneenlämpö-tilassa. Sopivat emäkset ovat epäorgaanisia emäksiä, kuten alkali-hydroksideja, esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, maa-alkalihydroksideja, esim. bariumhydroksidi tai kalsiumhydroksidi, karbonaatteja, esim. kaliumkarbonaatti tai natriumkarbonaatti, tai bikarbonaatteja, esim. natriumbikarbonaatti, tai orgaanisia emäksiä, kuten dimetyyliamiini, trietyyliamiini, etyylidi-isopropyyliamiini yms. Jos työskennellään emäksen läsnäollessa, suoritetaan reaktio jossakin sopivassa inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa. Liuottimena tulevat kysymykseen edelleen yllämainitut liuottimet.
Jos käytetään epäorgaanista emästä, työskennellään tarkoituksenmukaisesti vettä sisältävässä liuotinseoksessa esim. veden läsnäolles -sa kaksifaasijärjestelmässä, kuten esim. metyleenikloridi/vesi- 4 62309 seoksessa. Jos halutaan tarkoituksellisesti aiheuttaa muu yllämainittu vaihtoesteröinti, työskennellään edullisesti jonkin emäksen läsnäollessa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen vaihtoesteröinti suoritetaan samoin sinänsä tunnetulla tavalla antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen ja jonkin alkoholin reagoida keskenään lämmittämällä reaktio-seos noin 25°:n ja 150°C:n väliseen lämpötilaan. Vaihtoesteröinti suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen sopivia emäksiä ovat alkalimetallialkoholaatit, alkalimetallihydrok-sidit, karbonaatit yms. On itsestään selvää, että käytettäessä alko-holaattia tämä vastaa substituoltua alkoholia. Vaihtoesteröinti suoritetaan jossakin inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä tai ksyleenissä, eetterissä, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai etyleeniglykoli-metyylieetterissä, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa yms. Jos käytetty alkoholi on reaktiolämpötilassa nestemäistä, ylimääräinen alkoholi voi toimia reaktioväliaineena.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyy-li7pyrimidiini-3-oksidin tai seuraavien kaavojen mukaisten tauto-meerien, 6-amino-4-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli^-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imino-pyrimidiinin tai 2-amino-4-/3,6-dihydro-l(2H)-pyri-dyyli7“lf6-dihydro-l-hydroksi 6-iminopyrimidiinin
OH O OH
H-N I yjm HJ ΐ NH0 HN I JJH0 yY-YV i 0 0 0 IV m v
reagoida yleisen kaavan: C1-C00R VI
mukaisen kloorimuurahaishappoesterin kanssa, jonka kaavassa R:llä on edelläesitetty merkitys. Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa hapon sitojan läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen 5 62309 sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, kuten metyleeniklori-di tai kloroformi, eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofu-raani tai dioksaani, dimetyyliformamidi yms. tai niiden seokset. Reaktio voidaan suorittaa myös jossakin vettä sisältävässä liuotti-messa tai veden läsnäollessa kaksifaasijärjestelmässä, kuten esim. metyleenikloridi/vesi-seoksessa. Hapon sitojina tulevat kysymykseen emäkset, kuten trietyyliamiini, etyylidi-isopropyyliamiini, dimetyy-liamiini, pyridiini, alkalimetallihydroksidi yms. Jos reaktio suoritetaan nestemäisen emäksen läsnäollessa, voi tämä toimia myös liuottimena. Reaktio on tarkoituksenmukaista suorittaa lämpötiloissa, jotka ovat noin -10°C:n ja huoneenlämpötilan välillä, edullisesti noin 0°:n ja 10°C:n välillä.
Erään vaihtoehtoisen menettelytavan mukaisesti voidaan kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistaa myös antamalla seuraavan yleisen kaavan,
HÖH
ROOC-Nv A Jl--COOR
y ci
Missä kaavassa R:llä on ylläesitetty merkitys, kaavan VII mukaisen di-alkyyli-6-kloori-2,4-pyrimidiinidikarbamaatti-2-oksidin reagoida 1.2.5.6- tetrahydropyridiinin kanssa.
Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa. Mainittuun tarkoitukseen soveltuvat liuottimet ovat kloorattuja hiilivetyjä, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, aromaattisia hiilivetyjä, kuten tolueeni tai ksyleeni yms. tai niiden seoksia. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä kaasussa, ensisijaisesti argonissa tai typessä, lämpötilan ollessa noin 0°:n ja 50°C:n välillä, edullisesti huoneenlämpötilassa. Inertin liuottimen tilalla voidaan käyttää myös 1.2.5.6- tetrahydropyridiinin ylimäärää.
Kaavan III mukainen yhdiste tai sen tautomeerit, jotka ovat kaavojen IV ja V mukaisia, voidaan valmistaa yhdenmukaisesti tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien kanssa. Kaksi valmistustapaa on esitetty seuraavassa kaavoissa I. Mitä tulee tarkkoihin reaktio-olosuhteisiin, viitataan esimerkkiosaan.
62309
Kaavio I
H
H2N\^N^/NH2 /-N\
α Vili X
I nc-ch2 ^,0
t I
IX XI
Cl NC ,f HC>^ ^OCH3 /N\
XII
O
HoN^ /N. ^NH2
2 NC CN
I 1 li
L^N H2C\c-^N
T -- i ^ n
kck||( XIII
7 62309
Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat uusia. Ne voidaan valmistaa antamalla kaavan IX mukaisen 2,4-diamino- 6-klooripyrimidiini-3-oksidin reagoida ylläesitetyn kaavan VI mukaisen kloorimuurahaishappoesterin kanssa. Reaktio suoritetaan kaavan in mukaisen yhdisteen tai sen kaavojen IV ja V mukaisten tautomeerien sekä kaavan VI mukaisen kloorimuurahais-happoesterien välillä tapahtuvalle vaihtoreaktiolle ilmoitetuissa reaktio-olosuhteissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa suoloiksi, esim. käsittelemällä niitä epäorgaanisella emäksellä, kuten alkalimetalli hydroksidilla, esim. natriumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla, maa-alkalimetalli-hydroksidilla,esim. kalsiumhydroksidilla, tai epäorgaanisella emäksellä, kuten monoalkyyliamiinilla? esim. metyyliamiinilla, dialkyyli-amiinilla, esim. dimetyyliamiinilla, trialkyyliamiinilla, esim. tri-etyyliamiinilla, emäksisellä aminohapolla esim. orginiinilla, pi-peridiinillä, atsabisyklo-oktaanilla tai -nonaanilla, esim. 3-atsa-bisyklo/3,2,l/oktaanilla tai 3-atsabisyklo/3,2,2ymonaanilla Y™s. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa myös sopivien suolojen kanssa tapahtuvan vaihtoreaktion kautta. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloista ovat ensisijaisia farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä sekä niiden suoloilla on pitkävaikutteisia, arvokkaita verisuonia laajentavia ja/tai verenpainetta alentavia ominaisuuksia ja niillä voi sentähden olla käyttöä verenpainetaudin hoidossa tai myös verisuonia laajentavina aineina perifeerisissä verenkiertohäiriöissä.
Verenpainetta alentava vaikutus voidaan määrittää seuraavalla menetelmällä käyttäen hereillä olevia, spontaanisti hyperto-misia rottia.
Systolinen verenpaine ja sydämen lyöntitaajuus mitataan kaksi kertaa ennen tutkittavan yhdisteen antamista. Aine annetaan nielusondin avulla päivittäin kaksi kertaa, aamuisin ja iltapäivisin, molemmat parametrit mitataan 1,3,6 ja 24 tunnin kuluttua annoksen antamisesta ja lasketaan prosentuaaliset muutokset kontrolliarvoihin nähden.
Systolinen verenpaine mitataan epäsuorasti rotan hännän valtimosta Gerold'n et ai. esittämän menetelmän mukaisesti (Helv. Physiol. Acta 24: 58-69, 1966; Arzneimittel-forschung 18: 1285-1287, 1968).
62309
Verisuonia laajentava vaikutus määritetään seuraavan menetelmän mukaisesti käyttäen hereillä olevia, pysyvästi implantoituja koiria: Käytetään naaraspuolisia, sekarotuisia Schäfereitä, joiden paino on noin 25 kg ja steriilejä varokeinoja käyttäen sijoitetaan vatsa-aortan ympärille elektromagneettinen virtausmittari ja suonen supistaja. Nollavirtaus määritetään sulkemalla suoni sulkijalla. Sykkivän virtauksen laukaisema sydämen lyöntitaajuus ja aortan virtaus merkitään jatkuvasti muistiin ensimmäisten kolmen tunnin aikana aineen antamisesta ja 6,24,48 ja 78 tunnin kuluttua, jolloin koira lepää koelaatikossa kunkin mittauksen aikana rauhallisesti, ilman rauhoittavaa lääkettä. Aineet annetaan suun kautta gelatiini-kapseleissa.
Molemmissa seuraavissa taulukoissa on saadut tulokset esitetty yhteenvetona, jossa kussakin tapauksessa on ilmoitettu suurimmat prosentuaaliset poikkeamat kontrolliarvoista sekä vaikutusaika tunneissa ilmaistuna, mikä on laskettu keskiarvona 5:stä (rotta) tai 3:sta (koira) kokeesta.
62309 9
Taulukko I
Yhdiste Annos A% veren- Vaikutusaika Δ% sydämen Vaikutus- mg/kg p.o. paineessa tunteina lyöntitaa- aika juudessa tunteina 1 -10 24 -11 >24 * 3 -24 >24 +9 >6
A
10 -25 >24 +22 >24 30 -43 >24 +22 >24 1 - 5 >6 -16 >24 B -3 -27 >24 +16 >24 10· 1 -31 >24 +16 >24 30 -43 >24 +23 >24 3 +9 >24 - 5 >24 C 10 -20 >24 +12 >24 30 -19 >24 - 7 >3 100 -29 >24 +16 >24
Taulukko II
Yhdiste Annos ..Δ % Vaikutusaika Δ % sydämen Vaikutus- mg/kg p.o. AABF tunteina lyöntitaa- aika juudessa tunteina 0,3 +51 48 +16 48 A I + 30 72 +21 < 48 . 3 . +206 >72 +47 >72 1 +29 48 +33 >48 B 3 +140 >72 +76 >72 10 +140 > >72 +60 >72 +21 >24 +3 6 c 3 +51 >24 +8 24 10 + 88 >24 . +19 >24 30 +111 >48 +29 >72 _ — I- - — - - — --—1- 62309 10 A = Etyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-/l,2, 4?-oksadi-atsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti · B = lsobutyyli-5-/3,6-dihydro-l (2H)-pyrimidyyli,7-2-okso-2H-/1,2,47“ oksadiatsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti.
C = Metyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyl4?“2-okso-2H-/i,2,4/-oksadi-atsolo^/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti .
AABF = abdominaalinen aortan verivirtaus.
Kuten aikaisemmin on mainittu, kaavan III mukainen yhdiste ja sen kaavojen IV ja V mukaiset tautomeerit ovat tunnettuja yhdisteitä. Nämä yhdisteet sekä niiden valmistus ja antihypertensiiviset ominaisuudet on kuvattu esim. US-patenttijulkaisuissa 3 461 461 ja 3 910 928. Esillä olevan keksinnön mukaisesti havaittiin yllättäen, että karbamy-loitaessa vapaa aminoryhmä ja lisäämällä mainittuun rakenteeseen oksa-diatsolirengas yhdisteen antihypertensiiviset ominaisuudet säilyvät muuttumattomina, kun sitä vastoin sivuvaikutuksena esiintynyt sydämen tiheälyöntisyys ja veden ja natriumin kerääntyminen elimistöön hävisivät tai ainakin vähenivät voimakkaasti.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisten ominaisuuksien osoittamiseksi suoritettiin terapeuttisia vertailukokeita, joissa tutkittiin esillä olevan hakemuksen mukaisen yhdisteen, metyyli-5-,/3,6-di-hydro-1(2H)-pyridyyli7“2-okso-2H-/I,2,47oksadiatsolo/2,3-a7pyrimidii-ni-7-karbamaatin ja edellä mainituista US-patenttijulkaisuista tunnetun edullisen yhdisteen, minoksidiilin, vaikutusta virtsan, natriumin kaliumin ja kloridin erittymiseen (koe-eläiminä käytettiin beggle-koiria) sekä näiden yhdisteiden vaikutusta angiotensiinin esiintymiseen plasmassa. Angiotensiini I:n pitoisuudet määritettiin 3 tunnin kuluttua tutkittavan yhdisteen antamisesta koe-eläimille (koiria). Tulokset on esitetty taulukossa III ja kuviossa I.
Taulukko III
Metyyli-5-/3,6-dihydro-l (2H) -pyridyyli7“2-okso-2H-i/l,2,4/-oksa-diatsolo/2,3-§7pyrimidiini-7-karbamaatin (C) ja minoksidiilin vaikutus virtsan, natriumin, kaliumin ja kloridin erittymiseen.
11 62309
Yhdiste Annos n V nax K35 Clx
Yhdiste mg/kg p.o. ml/kg/6 h /umol/kg 6 h /umol/~ AimolAg/6 h kg/6 h 10 4,68 + 0,51 734 + 90 324 + 34 461 + 79 C 10 5 4,36 + 0,44 825 ± 112 439 + 86 451 + 59 30 5 5,25 + 0,32 780 + 173 393 + 74 494 + 85
Minoxidil 1 5 3,95 + 0,41 561 + 30 388 +118 504 + 79 3 5 3,52 + 0,57 423 + 78a 288 + 31 338 + 61 10 5 3,04 + 0,57 486 + 85 256 + 37 355 + 58 30 5 2,69 + 0,43a 270 + 49a 227 + 41 179 + 21a a Arvo, joka poikkesi huomattavasti (P00,05) kontrollista.
x Angiotensiini I:n pitoisuudet määritettiin 3 tunnin kuluttua tutkittavan yhdisteen antamisesta koe-eläimille (koiria).
Menetelmällä valmistettuja tuotteita tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla suoloja voidaan käyttää lääkeaineina esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa, valmisteina, jotka sisältävät mainittuja tuotteita tai niiden suoloja seoksena jonkin suoliston kautta tai parenteraalisesti annettavaksi soveltuvan farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen inertin kantajan kanssa, joka voi olla esim. vesi, gelatiini, arabikumi, maitosokeri, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljy, polyalkyleeniglykoli, vaseliini yms. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, sokeroituina lääkeaineina, peräpuikkoina, kapseleina tai juoksevassa muodossa esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne on mahdollisesti steriloitu ja/tai ne sisältävät apuaineita, säilöntäaineita, stabilointiaineita, detergenttejä tai emulgaattoreita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskureita. Ne voivat sisältää myös vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Päivittäinen annos suun kautta annettaessa on noin 10 ja 500 mg:n välillä. Esitetyt annokset on kuitenkin ymmärrettävä vain esimerkeiksi ja voidaan muuttaa käsiteltävän tapauksen ja hoitavan lääkärin harkinnan mukaisesti.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina. Sulamispisteet ovat korjaamattomat.
62309 12
Esimerkki 1
Metyyli-5-/3,6-dihydro-l (2H) -pyridyyll_7-2-okso-2H-Zl, 2,47-oksa- diatsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti 50 g (0,171 M) dimetyyli 6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia argonatmosfäärissä, 300 ml:ssa dimetyyliformamidia,kuumennetaan sekoittaen 140°:ssa 30 min ajan. Dimetyyliformamidi poistetaan tislaamalla tyhjössä ja kiteytetään uudelleen metanoli/metyleenikloridista. Saadaan metyyli-5-/3,6-dihydro-l (2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-/l,2,47oksadiatsolo/2,3-a7pyrimidii-ni-7-karbamaatti, sp. 213-215° (haj.).
Lähtöaineena käytetty dimetyyli 6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyy-li7~2,4-pyrimidiinidikarbamaatti-3-oksidi voidaan valmistaa seuraa-vassa esitetyllä tavalla: A) 144,5 g (1 M) 2,4-diamino-6-klooripyrimidiiniä suspendoi-daan 2 000 ml:aan etanolia. Suspensio lämmitetään sekoittaen 35°:seen (noin 15 min), jolloin suurin osa aineesta liukenee. Tämä seos jäädytetään sitten 6-8°:seen, ja tässä lämpötilassa tiputetaan seokseen 175 ml (noin 1 M) 40-% peretikkahappoa jääetikassa 40 min kuluessa. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan seosta vielä 30 min ajan 6-8°:ssa.
Tämän jälkeen annetaan seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitetaan 3 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 2 000 ml petrolieetteriä, sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan ja jätetään seos seisomaan yön yli. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 200 ml:11a petrolieetteriä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 2,4-diamino-6-klooripyrimidiini-3-oksidi. Uudelleenkiteyty-tettäessä saadaan analyysipuhdasta tuotetta, jonka sulamispiste on 193°.
2/4-diamino-6-klooripyrimidiini-3-oksidi voidaan myös valmistaa seuraavasti: 75 g (0,52 M) 2,4-diamino-6-klooripyrimidiiniä liuotetaan 35°:ssa 1 500 ml:aan etanolia. Tämä liuos jäähdytetään -10°:seen, ja siihen tiputetaan hitaasti 1 tunnin kuluessa liuos, jossa on 100 g (0,57 M) 3-kloori-perbentsoehappoa 500 ml:ssa etanolia.
Seosta sekoitetaan noin 7 tunnin ajan -10°:ssa ja jätetään seisomaan yön yli 5°:seen. Suspensio neutraloidaan 24 g:lla natrium-hydroksidia 100 ml:ssa vettä. Kiinteä aine poistetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan puhdasta 2,4-di-amino-6-klooripyrimidiini-3-oksidia.
155 g (0,967 M) 2,4-diamino-6-kloori?yrimidiini-3-oksidia sekoitetaan argonatmosfäärissä 640 ml:aan 0-ksyleeniä ja 260 ml:aan (2,83 M) 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä ja sekoitetaan. Tätä seosta palautusjäähdy- 13 62309 tetään sitten 30 min ajan, jolloin seoksen lämpötila nousee 115°:sta 123°:seen. Sen jälkeen seos jäähdytetään 5°:seen ja siihen lisätään liuos, jossa on 40 g natriumhydroksidia 400 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 5°:ssa 1 tunnin ajan. Syntynyt sakka poistetaan suodattamalla ja pestään 200 ml:11a vettä sekä kiteytetään uudelleen 3 000 ml:sta vettä, jolloin saadaan puhdasta 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7pyrimidiini-3-oksidia, jonka sulamispiste on 263-265° (haji.).
2,4-diamino-6-^3,6-dihydro-l-(2H)-pyridyyli^-3-pyridiini-3- oksidia voidaan valmistaa myös seuraavasti 83 g (IM) 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä sekoitetaan argonat-mosfäärissä 113 g:n kanssa (IM) syaanietikkahapon esteriä ja kuumennetaan 110°:een, jolloin muodostunut etanoli jatkuvasti tislautuu pois. 18 tunnin kuluttua seos tislataan tyhjössä, jolloin saadaan N-(2'-syanoasetyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä, jonka sp. on 58-59°.
Liuosta, jossa on 25 g (0,167 M) N-(2’-syanoasetyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä ja 32,2 g (0,218 M) trimetyylioksoniumtetra-fluoriboraattia 230 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, sekoitetaan 20 tunnin ajan argonatmosfäärissä. Sen jälkeen se kaadetaan kylmään liuokseen, jossa on 31,8 g kaliumkarbonaattia 34,5 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 30 minuuttia 0°:ssa. Orgaaninen faasi eroitetaan pestään kaliumkarbonaattiliuoksella, kuivataan kaliumkarbonaatin päällä ja tislataan tyhjössä. Jäännös liuotetaan argonatmosfäärissä 150 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään sen jälkeen 6 g syanamidia, sekoitetaan yön ajan, ja sen jälkeen liuokseen lisätään 5 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja 15 g kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan 35 : tuntia huoneen lämpötilassa. Saostuneet suolat poistetaan suodattamalla ja pestään etanolilla. Suodos tislataan ja jäännös kiteytetään vedestä, jolloin saadaan 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-pyrimidiini-3-oksidi, sp. 262-266°.
45 g (0,218 M) 2,4-diamino-6-^3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-pyrimidiini-3-oksidia 600 ml:ssa metyleenikloridia sekoitetaan 90 ml:aan trietyyliamiinia ja jäähdytetään 5°:seen. Sekoittaen tiputetaan seokseen 90 ml (1,14 M) kloorimuurahaishapon metyyliesteriä. Seosta sekoitetaan 30 min ajan 5°:ssa ja 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen sekoitetaan siihen 100 ml metanolia, ja tämän jälkeen uutetaan 400 ml:11a metyleenikloridia, pestään vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja tislataan tyhjössä. Uudelleenkiteytettäessä jäännös metanolista saadaan dimetyyli-6-/.3,6-dihydro-l (2H)-pyr.idyyli/- 62309 14 2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia, sp. 202-203°. Tämä yhdiste voidaan valmistaa myös seuraavalla tavalla: 20 g (0,0965 M) 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyrimidyyli/-pyrimidiini-3-oksidia suspendoidaan 100 mitään metyleenikloridia ja 200 mitään vettä ja sekoitetaan. Jäähdyttäen tiputetaan siihen samanaikaisesti seos, jossa on 25 ml (0,317 M) kloorimuurahaishapon metyy-liesteriä 50 mltssa metyleenikloridia ja 30 ml 28 %:sta natronlipeää, niin että pH-arvo pysyy 7,5 tn ja 8,5 tn välillä. Lisäyksen jälkeen suspensiota sekoitetaan vielä yhden tunnin ajan, ja muodostunut sakka poistetaan sen jälkeen suodattamalla. Suodos pestään metyleeni-kloridilla ja yhdistetään sen jälkeen sakan kanssa. Tämän jälkeen suoritetaan uudelleenkiteyttäminen metyleenikloridi/metanolista, jolloin saadaan dimetyyli 6-/3,6-dihydro-l (2H)-pyridyyli_7~2,4-pyrimi-diini-dikarbamaatti-3-oksidi, sp. 202-206° (haj.).
B) Seos, jossa on 56 g (0,349 M) 2,4-diamino-6-klooripyrimi-diini-3-oksidia 500 mltssa dimetyyliformamidia ja 100 mltssa tri-etyyliamiinia, jäähdytetään 0°tseen. Sekoittaen tiputetaan siihen sen jälkeen tunnin kuluessa 80 ml (1,015 M) kloorimuurahaishapon metyyliesteriä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan 48 tunnin ajan. Sen jälkeen sakka poistetaan suodattamalla ja lietetään seokseen, jossa on 2 500 ml metyleenikloridia ja 500 ml metanolia, ja sekoitetaan 80 minuutin ajan. Liukenematon jäännös poistetaan suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan puhdasta dimetyyli-6-kloori-2,4-pyrimi-diinidikarbamaatti-3-oksidia, sp. 204° (haj.).
Orgaaninen faasi pestään vedellä ja väkevöidään, jolloin saadaan lisää puhdasta ainetta.
Suspensioon, jossa on 10 g (0,036 M) dimetyyli-6-kloori-2,4-pyrimidiinikarbamaatti-3-oksidia 40 mltssa metyleenikloridia, lisätään 20 ml (0,22 M) 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä, ja seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Muodostunut sakka poistetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen metyleenikloridin ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan puhdasta dimetyyli 6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7~2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia, sp. 203°.
Esimerkki 2
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisesti esimerkin 1 kanssa.
A) gtsta (25 gtsta (0,071 M) dietyyli-6-/3,6-dihydro-l (2H)-pyridyyli/-? ,4-pyrimidi.ini-dikarbamaatti-3-oksidista etyyli-3-/3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyyli/-2-okso-2H-/l, 2,4_7oksaäiatsolo/2,3-a/pyrimi-diini-7-karbamaatti, sp. 205° (haj.).
15 62309 B) 40,7 g:sta (0,1 M) di-isobutyyli-6-/*3,6-dihydro-l (2H)-pyridyyli7~2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidista isobutyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyl^-2-okso-2-okso-2H-/l,2,4/oksadiatsolo-/2,3-a7“Pyrimidiini-7-karbamaatti, sp. 201-203° (haj.)· C) 3,1 g:sta (7,61 mM) dibutyyli 6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyy-li7~2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia butyyli-5-/3,6-dihydro- 1(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-/l,2,47oksadiatsolo/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti, sp. 188-189° (haj.).
D) 8 g:sta (0,0154 M) dioktyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyy-li/-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia oktyyli-5-/3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyyli7~2-okso-2H-/1,2,47oksadiatsolo/2,3-a"7pyrimidiini-7-karbamaatti, sp. 170° (haj.).
Lähtöaineina käytetyt dikarbamaatit voidaan valmistaa seuraavasti : A) 30 g (0,145 M) 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l (2H) -pyridyyljj?-pyrimidiini-3-oksidia 400 ml:ssa metyleenikloridia sekoitetaan 65 ml:aan etyylidi-isopropyyliamiinia ja jäähdytetään 5°:seen. Seokseen lisätään tämän jälkeen 70 ml (0,735 M) kloorimuurahaishapon etyyli-esteriä samalla sekoittaen ja sekoitetaan 30 min 5°:ssa ja tämän jälkeen 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos uutetaan 200 ml:11a metyleenikloridia, pestään 200 ml:11a vettä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja tislataan tyhjössä. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan dietyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7~2,4-pyrimidiini-dikar-bamaatti-3-oksidi, sp. 154-155°.
B) 20,7 g (0,1 M) 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-pyrimidiini-3-oksidia sekoitetaan 250 ml:aan metyleenikloridia ja 35 ml:aan trietyyliamiinia ja jäähdytetään 5°:seen, fcamalla sekoittaen lisätään pisaroittain 40 ml (0,308 M) kloorimuurahaishapon iso-butyyliesteriä. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan 15 min 5°:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuokseen lisätään sitten 200 ml vettä, ja se uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi tislataan ja jäännös kiteytetään etanolista. Saadaan di-isobutyyli-6-/3,6-di-hydro-1(2H)-pyridyyli/-2,4-pyrimidiinidikarbamaatti-3-oksidi, sp.
137-139° (haj.).
C) 20 g (0,0965 M) 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-pyrimidiini-3-oksidia sekoitetaan 250 ml:aan metyleenikloridia ja
O
35 ml:aan trietyyliamiinia, sekoitetaan ja jäähdytetään 5 :seen.
Tähän seokseen lisätään 45 ml (0,345 M) kloorimuurahaishapon butyyli-esteriä ja sekoitetaan 6 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen 62309 saatu reaktioseos pestään vedellä, uutetaan metyleenikloridilla ja tislataan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan dibutyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7~2,4-pyrimi-diinidikarbamaatti-3-oksidi, sp. 131-132°.
D) 10 g (0,0484 M) 2,4-diamino-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7“ pyrimidiini-3-oksidia suspendoidaan 150 ml:aan metyleenikloridia ja 20 ml:aan trietyyliamiinia. Suspensio jäähdytetään 5°:seen, ja siihen lisätään pisaroittain 28 g (0,145 M) kloorimuurahaishapon oktyylieste-riä. Reaktioseosta jäähdytetään edelleen 30 min ajan ja sekoitetaan sen jälkeen 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja tislataan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen metyleeniklorid/-etanolista, jolloin saadaan dioktyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/- 2,4-pyrimidiinidikarbamaatti-3-oksidi, sp. 64°.
Esimerkki 3
Metyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-/l,2,47oksa- diatsolo/2,3-a7pyrlmidiini-7-karbamaatti 32,3 g (0,1 M) dimetyyli 6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia metyleenikloridin ja 3 %:isen natriumhydroksidin seoksessa sekoitetaan 3 tunnin ajan. Faasit erotetaan ja vesifaasi tehdään happameksi, jolloin saadaan metyyli-6-/3,6-dihydro-l (2H) -pyridyyli7~2-okso-2H-/l, 2,47*oksadiatsolo-/2,3-a7~ pyrimidiini-7-karbamaatti, sp. 210-212°.
Esimerkki 4
Butyyli-5-/3,6-dlhydro-l(2H)-pyridyylj7-2-okso-2H-/I,2,47~ oksadiatsolo/2,3-a7pyrimldiini-7-karbamaatti 2,0 g (6,¾ mM) metyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-/I,2,4/oksadiatsolo/2,3-a7-nyrimidiini-7-karbamaattia 100 mlrssa n-butanolia palautusjäähdytetään argonatmosfäärissä 50 mg:n kanssa natriumia. 6 tunnin kuluttua tehdään liuos happameksi suolahapolla ja tislataan. Kromatografisesti erottamalla saadaan dibutyyli-6-/3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli7-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidi, sp. 126-128°, ja butyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-/T,2,47“ oksadiatsolo/_2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatti , sp. 183-187°.
17 62309
Esimerkki 5
Isobutyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyll7-2-okso-2H-/l/2,4/-oksadiatsoloZ2,3-,a7pyrlmidiini-7-karbamaattl 3 g (9,3 mM) dimetyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidia 100 mg:n kanssa kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa isobutanolia palautusjäähdytetään argonatmosfäärissä. Reaktioseos jäähdytetään sen jälkeen, tehdään suolahapolla happameksi, ja poistetaan liuotin tislaamalla. Jäännös uutetaan kloroformilla ja pestään vedellä. Orgaaninen liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelil-lä, jolloin saadaan di-isobutyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/- 2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidi ja isobutyyli-5-/3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli7~2-okso-2H-/l,2,47oksadiatsolo/2,3-a/pyrimidiini-7-karbamaatti, sp. 201-203°.
Esimerkki 6
Natrium-5-/3,6-dlhydro-l (2H) -pyridyyljJ7-2-okso-2H-/l,2 ,4/-oksadiatsolo/2,3-a7pyrli^ldiini-7-karbamaatti 3 g (10,5 mM) metyyli 5-/3,6-dihydro-l(2H)-pvridyyli/-2-okso-2H/1,2,4/oksadiatsolo/2,3-§7pyrimidiini-7-karbamaattia liuotetaan 2N natronlipeään ja jätetään seisomaan. Jäähdytettäessä saostuu vastaava natriumsuola, joka uudelleen kiteytetään asetonitriilistä ja vedestä, ja joka alkaa hajota 145°:ssa.
Esimerkki 7 3-atsabisyklo/3,2,2/nonyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyrldyyli/-2-okso-2H-/l,2,4/oksadiatsolo-/2,3-a7pyrimidiini-7-karba-maatti 2 g (6,9 mM) metyyli 5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-/1,2,4/oksadiatsolo/2,3-a/pyrimidiini-7-karbamaattia lietetään asetonitriiliin ja siihen lisätään 1,6 g 3-atsabisyklo/3,2,27-nonaa-nia 20 mlissa asetonitriiliä. Ensin muodostuu kirkas liuos, jolloin kuitenkin hyvin nopeasti vastaava 3-atsabisyklo/3,2,2/nonaanisuola saostuu, jonka rakenne määritetään röntgenrakenneanalyysin avulla. Kiteyttämällä uudelleen saadaan puhdas suola, jonka sp. on 164-168°.
Claims (5)
- 62309 18
- 1. Analogiamenetelmä kaavan I mukaisten farmakologisesti aktiivisten alkyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-/Ϊ ,2,4/°ksadiatsolo-^2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaattien sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, ✓ 0 i r-f ROOC—Ns. N v jossa kaavassa R merkitsee C^Cg-alkyyliä, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan II mukainen dialkyyli-6-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2,4-pyrimidiini-dikarbamaatti-3-oksidi I t i ROOC J5L ' JR COOR TX o jossa kaavassa R:llä on ylläesitetty merkitys, syklisoidaan, tai b) ylläesitetyn kaavan I mukainen yhdiste vaihtoesteröidään yleisen kaavan mukaisen alkoholin kanssa: R'-OH * t 19 62309 jossa R' merkitsee C^-Cg-alkyyliä, mutta eroaa kuitenkin R:stä, yleisen kaavan IA mukaiseksi yhdisteeksi: L R'OOC— TT o jossa R':lla on ylläesitetty merkitys, ja c) haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi tai suola muutetaan toiseksi farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi toiseksi suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukaisia alkyyli-5-/3,6-dihydro-l(2H)pyridyyli7-2-okso-2H-/i,2,4/-oksadiatsolo-/2,3-a7pyrimidiini-7-karbamaatteja, t u n n e t t u siitä, että alkyyli ryhmässä on 1-4-hiiliatomia.
- 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä valmistaa metyyli- 5-/3,6-dihydro-l-(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-/l,2,4/ oksadiatsolo/2,3-a/-pyrimidiini-7-karbamaattia, tunnettu siitä, että käytetään sellaista kaavan II mukaista lähtöainetta missä R on metyyli. 62309 20
- 1. Analogiförfarande för framställning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-/3,6-dihydro-l (2H) -pyridyl/-2-oxo-2H-Zl, 2,4/oxadi-azoloZ2,3-a7pyrimidin-7-karbaxnat med formeln I sarat farmaceutiskt användbara salter därav, f r-f ROOC-N N I V i vilken formel R betyder C^-Cg-alkyl, kännetecknat därav, att raan a) cykliserar en dialky1-6-Z3,6-dihydro-l(2H)-pyridy1/-2,4-pyrimidin-dikarmamat-3-oxid med den ällinänne formeln I H H I * 1 ROOC N ^ I N COOR VV o väri R har ovan angivna betydelse, eller att man b) omförestrar en förening med ovanstäende formel I med en alkohol med den allmänna formeln: R'-OH väri R' är C^-Cg-alkyl, med dock är olik R, tili en förening med den allmänna formeln I A
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI813544A FI813544L (fi) | 1977-02-04 | 1978-02-02 | Pyrimidinderivat |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT73877 | 1977-02-04 | ||
| AT73877A AT351036B (de) | 1977-02-04 | 1977-02-04 | Verfahren zur herstellung von neuen oxadiazolopyrimidinderivaten und von deren salzen |
| LU78639 | 1977-12-05 | ||
| LU7778639A LU78639A1 (fi) | 1977-02-04 | 1977-12-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780343A7 FI780343A7 (fi) | 1978-08-05 |
| FI62309B FI62309B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62309C true FI62309C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=25593772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780343A FI62309C (fi) | 1977-02-04 | 1978-02-02 | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)-2-oxo-2h-(1,2,4)oxadiatzolo(2,3-a)-pyrimidin-7-karbamat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4150132A (fi) |
| JP (1) | JPS6024794B2 (fi) |
| AR (1) | AR223642A1 (fi) |
| CA (1) | CA1092108A (fi) |
| CH (1) | CH638215A5 (fi) |
| DE (1) | DE2804518C2 (fi) |
| DK (1) | DK50878A (fi) |
| ES (2) | ES466589A1 (fi) |
| FI (1) | FI62309C (fi) |
| FR (2) | FR2379538A1 (fi) |
| GB (2) | GB1563888A (fi) |
| GR (1) | GR72280B (fi) |
| IE (1) | IE46318B1 (fi) |
| IL (2) | IL53925A (fi) |
| IT (1) | IT1092334B (fi) |
| MC (1) | MC1183A1 (fi) |
| NL (1) | NL179585C (fi) |
| NO (2) | NO780396L (fi) |
| NZ (1) | NZ186334A (fi) |
| PH (3) | PH13962A (fi) |
| PT (1) | PT67614B (fi) |
| SE (1) | SE7801311L (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1103245A (en) * | 1978-07-21 | 1981-06-16 | Jean-Claude Muller | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives |
| NZ190915A (en) * | 1978-07-31 | 1984-07-31 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4307093A (en) * | 1980-06-23 | 1981-12-22 | The Upjohn Company | Animal feed and process |
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
| CA1179344A (en) * | 1981-07-15 | 1984-12-11 | Jean-Claude Muller | Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides |
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| WO1986000616A1 (en) * | 1984-07-13 | 1986-01-30 | Gail Sansone Bazzano | Substituted pyrimidine oxides useful for hair growth promotion |
| JPH04249875A (ja) * | 1991-01-08 | 1992-09-04 | Yazaki Corp | 電線を端子化するための成形用電極及び端子化電線 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3382247A (en) * | 1965-11-01 | 1968-05-07 | Upjohn Co | 6-amino-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-phenoxypyrimidines |
| CA1020558A (en) * | 1971-04-07 | 1977-11-08 | Richard C. Thomas (Jr.) | 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines |
| DE2118261A1 (de) * | 1971-04-15 | 1972-11-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| BE786028A (fr) * | 1971-07-08 | 1973-01-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2,3-dihydro-oxo-imidazo(1,2-a)-pyrimidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
| BE790008A (fr) * | 1971-10-15 | 1973-04-12 | Fmc Corp | Nouveaux composes herbicides |
| DE2210633C2 (de) * | 1972-03-06 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2252122A1 (de) * | 1972-10-24 | 1974-04-25 | Hoechst Ag | Oxazolo-chinazoline und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2253555A1 (de) * | 1972-11-02 | 1974-05-09 | Hoechst Ag | Oxazolo-pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3901928A (en) * | 1973-01-10 | 1975-08-26 | Robert Henry Hesse | 1' ,3' -dihydroxy steroid-5-enes method of preparing same and their use for preparing 1' -hydroxy-25-hydrogen vitamin d compounds |
-
1978
- 1978-01-10 CH CH22778A patent/CH638215A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-23 CA CA295,438A patent/CA1092108A/en not_active Expired
- 1978-01-27 NZ NZ186334A patent/NZ186334A/xx unknown
- 1978-01-27 US US05/873,182 patent/US4150132A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-30 IT IT19786/78A patent/IT1092334B/it active
- 1978-01-30 IE IE197/78A patent/IE46318B1/en unknown
- 1978-01-30 IL IL53925A patent/IL53925A/xx unknown
- 1978-02-02 GR GR55335A patent/GR72280B/el unknown
- 1978-02-02 MC MC781280A patent/MC1183A1/fr unknown
- 1978-02-02 FR FR7802908A patent/FR2379538A1/fr active Granted
- 1978-02-02 DE DE2804518A patent/DE2804518C2/de not_active Expired
- 1978-02-02 JP JP53009964A patent/JPS6024794B2/ja not_active Expired
- 1978-02-02 FI FI780343A patent/FI62309C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 GB GB2536/79A patent/GB1563888A/en not_active Expired
- 1978-02-03 NL NLAANVRAGE7801288,A patent/NL179585C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 PT PT67614A patent/PT67614B/pt unknown
- 1978-02-03 DK DK50878A patent/DK50878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-03 AR AR270966A patent/AR223642A1/es active
- 1978-02-03 SE SE7801311A patent/SE7801311L/xx unknown
- 1978-02-03 ES ES466589A patent/ES466589A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 GB GB4450/78A patent/GB1563887A/en not_active Expired
- 1978-02-03 NO NO780396A patent/NO780396L/no unknown
- 1978-02-06 PH PH20750A patent/PH13962A/en unknown
- 1978-02-06 PH PH20749A patent/PH14637A/en unknown
- 1978-07-11 FR FR7820654A patent/FR2383941A1/fr active Granted
- 1978-08-28 ES ES472875A patent/ES472875A1/es not_active Expired
- 1978-11-19 PH PH21786A patent/PH15009A/en unknown
-
1980
- 1980-03-14 IL IL59627A patent/IL59627A0/xx unknown
- 1980-10-23 NO NO803160A patent/NO803160L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| US4495101A (en) | Antiinflammatory 5H-tetrazolo (5,1-c)(1,4)benzodiazepine derivatives | |
| FI62309C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)-2-oxo-2h-(1,2,4)oxadiatzolo(2,3-a)-pyrimidin-7-karbamat | |
| CA1317597C (en) | 3,6-dihydro-1,5(2h)-pyrimidinecarboxylic acid esters | |
| US5254574A (en) | New tetrazole derivatives, process for their preparation and their use | |
| NZ203956A (en) | Imidazo(1,2,-a)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3515723A (en) | 2 - (5 - amino - 1h - 1,2,4 - triazol - 3 - yl)- 3-aminopyrazines and processes for their preparation | |
| FI62310B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-oxo-2h-(1,2,4)-oxadiazolopyrimidin-7-karbamat | |
| US4256886A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| US4697020A (en) | Derivatives of 2,4-thiazolidinedione | |
| US3507865A (en) | 3-hydroxy- and 3-mercaptopyrazinamidoguanidines the corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation | |
| EP0003016A1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4342764A (en) | Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| US4175189A (en) | 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| US4287203A (en) | Antihypertensive 1,4-thiazepine-ones, 1,4-thiazonine-ones, and method of use thereof | |
| NO761537L (fi) | ||
| US4182867A (en) | 6-[3,6-Dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxides | |
| DK148826B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade | |
| KR820001387B1 (ko) | 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| NO177749B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 2,4,8-tri-substituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaace-naftylen-3,5-(4H)-dioner | |
| HU177642B (hu) | Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására | |
| US4591597A (en) | Antidiabetic iminosulphonamides | |
| US4176119A (en) | 2,4-Pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| US4175190A (en) | 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| PL154357B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of dioxazocine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. |