CS209866B2

CS209866B2 - Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové

Info

Publication number: CS209866B2
Application number: CS771783A
Authority: CS
Inventors: Eugene M Grivsky
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1974-08-09
Filing date: 1977-03-17
Publication date: 1981-12-31
Also published as: CS209865B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové jako biologicky aktivních amidů, přičemž vynález popisuje dále farmaceutické přípravky, obsahující uvedené látky a jejich použití v lékařství.

Bylo nalezeno, že substituované amidy kyseliny skořicové obecného vzorce I, jak jsou zde dále definovány, se vyznačují u savců protikřeČovou účinností; to je dokazováno vyhodnocením účinků popsaných sloučenin na myších za použití známých farmakologických testů.

Těmito testy jsou:

1. Test maximálního elektrošoku u myší; postup popsal Woodbury a Davenport, Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 92, 97 (1952).

2. Metrazolový test přidržení u myší; postup popsal Swinyard, Brown a Goodman, J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319 (1952).

V obecném vzorci I λ (I) znamená X chlor, brom nebo jod, R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že R má jiný význam než vodík, znamená-li X chlor, Výhodnou je trans-konfigurace sloučenin obecného vzorce I a sloučenina, kde R znamená ethylovou skupinu, X znamená brom, se vyznačuje zcela mimořádnou protikřeČovou účinností při obou zde výše zmíněných farmakologlckých testech. Jako další příklady sloučenin spadajících do rozsahu tohoto vynálezu a do rozsahu sloučenin obecného vzorce I, lze jmenovat:

N-methylamid kyseliny 3-bromskoPlcpvé, N-n-propylamid kyseliny 3-bromskořicové, N-lsopropylamid kyseliny 3-bromskořicové, N-methylamid kyseliny 3-chlorskořícové, N-ethylamidkyseliny 3-chlorskořícové, N-n-propylamid kyseliny 3-chlorskořicové,

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat tak, že se odnímá molekula vody, halogenovodíku nebo molekula halogenu ze sloučenin obecného vzorce II

CW-CH-CONHR I I A B

Λ

kde A a B mají stejné významy, a znamenají v obou případech halogen, nebo jeden ze symbolů A a B znamená halogen nebo hydroxylovou skupinu a další znamená vodík, přičemž X a R mají významy, uvedené u obecného vzorce I. Tak například eliminováním vody z a- nebo β-hydroxysloučenin obecného vzorce II, což se dá provést působením dehydratačního činidla, jako je báze, například vodný roztok hydroxidu sodného, nebo působením koncentrované sírové kyseliny nebo polyfosforečné kyseliny. Meziprodukty charakteru monohalogenovaných sloučenin se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I působením báze, například hydroxidu draselného nebo dimethylanilin, nebo je možno odštěpit halogenovodík mírným zahříváním. Meziprodukty charakteru dihalogenderivátů je možno redukovat, například zinkem a ethanolem, nebo se dají převést na odpovídající dijodderiváty, například působením jodidu draselného s následujícím odštěpením molekulárního jodu.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat při léčbě nebo profylaxi křečových stavů u živočichů, jako jsou myši, psi a kočky, a zvláště potom v případě lidí. Mohou se použít při léčbě velkých epileptických záchvatů (grand mal) malých epileptických záchvatů (petit mal), psychometrické epilepsie a místních křečí v dávkách 2 až 200 mg/ /kg hmotnosti těla za den. Optimální dávka pochopitelně kolísá v závislosti na povaze sloučeniny, stavu léčeného a způsobu podávání, ale výhodná dávka je v rozmezí 20 až 60 mg/kg, nejvýhodněji 30 až 50 mg/kg hmotnosti těla za den. Vhodná denní dávka se s výhodou podává ve třech rozdělených dávkách. Například lze uvést mezi vhodnými formami podávání tablety, z nichž každá obsahuje 100 až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I.

Při použití v lékařství se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat jako chemicky čisté látky, ale s výhodou se zpracovávají s vhodným nosičem do formy farmaceutického· přípravku. Nosič musí být pochopitelně přijatelný v tom smyslu, aby byl kompatibilní s dalšími složkami přípravku, a aby nepůsobil škodlivě na obal přípravku. Nosič může být pevný nebo kapalný, nebo· se může jednat o směs pevných a kapalných látek, a s výhodou se zpracovávají nosiče za přidání sloučeniny obecného vzorce I do formy přípravku pro jednotkové dávkování, například ve formě tablet, kapslí nebo voňavek pro orální podávání, nebo ve formě čípků pro rektální podávání. Mohou se současně přidat i další farmaceuticky aktivní látky do přípravků podle vynálezu a přípravky se mohou tvarovat jakýmkoli z běžných postupů, používaných ve farmacii, což v podstatě záleží v míchání složek. Přípravky s jednotnými dávkami pro orální, rektální nebo perenterální podávání (viz dále] obsahují obvykle sloučeninu obecného vzorce I v množství v rozmezí 100 až 500 mg.

Pro orální podávání mohou jemné prášky nebo granule sloučenin obecného vzorce I obsahovat ředidla, disperzní činidla a povrchově aktivní látky a může se jednat o prášky ke vsypání do vody nebo o sirupy; dále jsou vhodné kapsle nebo sáčky v suchém stavu nebo ve vodné nebo nevodné suspenzi, přičemž se může rovněž přidat 1 suspenzní činidlo; dále se mohou podávat tablety, s výhodou vyrobené z granulí účinné složky a ředidla lisováním za použití pojiv a kluzných činidel, nebo se mohou podávat suspenze ve vodě, v sirupu nebo v oleji, nebo v emulzi vody do oleje, přičemž se rovněž mohou přidávat příchutě, konzervační činidla, suspenzní činidla, zhušťovadla a emulgátory. Granule nebo tablety mohou být opatřeny krycí vrstvou, a na tabletách mohou být zářezy k rozlomení tablety.

Pro parenterální podávání (intramuskulárně nebo intraperitoneálními injekcemi] se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat v jednotkových dávkách, nebo v zásobníčkách s větším počtem dávek ve vodných nebo nevodných roztocích, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostátika nebo rozpustné sloučeniny, které upravují tlak roztoku na izotonický s krví. Nebo se mohou podávat účinné látky ve forma vodných nebo nevodných suspenzí, přičemž se mohou rovněž podávat suspenzní činidla a zhušťovadla; čas od času podávané injekční roztoky a suspenze se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí nebo tablet, které mohou obsahovat ředidla, disperzní a povrchově aktivní látky, pojivá a kluzná činidla.

Z předchozího je patrné, že ve smyslu vynálezu spadá do jeho rozsahu nový způsob, který je zde popsán, záležející hlavně, ale nikoli výlučně v přípravě sloučeniny obecného vzorce I

CH=CH-C^_nhr λ (I) kde X znamená chlor, brom nebo jod, a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště potom sloučeniny uvedeného obecného vzorce s konfigurací trans, zejména přípravu N-ethylamidu kyseliny 3-bromskořicové, přičemž se syntéza uvedených sloučenin dá provést za použití jakékoli známého způsobu, zvláště potom za použití posstupů, specificky zde výše popsaných.

Vynález popisuje i farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič, dále způsob léčení nebo profylaxe křečí u savců, záležející v podávání protikřečových dávek netoxického množství sloučeniny obecného vzorce I savcům.

S

Předpokládá se, že všechny sloučeniny, odpovídající obecnému vzorci I jsou nové s výjimkou té, kde X znamená chlor a R znamená vodík. Tato látka je popsána v literatuře, viz Chem. Abstr. 72, 21.696 (1970) jako meziprodukt pro syntézu dalších derivátů, ale není jí připisována žádná farmakologická účinnost.

Další příklady popisují postup podle vynálezu, ale neznamenají jakékoli omezení rozsahu vynálezu. Všechny teplotní údaje jsou ve stupních Celsia.

Příklad

Příprava N-ethylamidu kyseliny 3-bromskořicové

A) Ethylesťer kyseliny 3-hydroxy-3-(3-bromfenyljpropionové

Připraví se roztok 83 g ethylesteru kyseliny bromoctové, 100 ml 3-brombenzaldehydu v 40 ml suchého etheru; z této směsi se přidává za míchání 15 ml k 45 g práškovaného zinku za vnějšího zahřívání asi na 60 °C, takže se tím iniciuje exothermní reakce, a potom se přidává zbytek roztoku takovou rychlostí, že reakční směs se sama udržuje v mírném varu pod zpětným chladičem (asi 30 minut). Reakční směs se navíc zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, ochladí se na 0 °C, načež se hydrolyzuje přidáním 200 ml 15% roztoku kyseliny sírové. Reakční směs se extrahuje do 200 ml benzenu, a roztok v benzenu se promyje za použití 50 ml 5% roztoku kyseliny sírové, 50 ml 5% roztoku uhličitanu sodného a dvakrát za použití vždy 50 ml vody. Potom se reakční směs extrahuje třikrát do 75 ml etheru, extrakty v benzenu a etheru se spojí, a spojený organický roztok se vysuší přidáním 10 g bezvodého síranu hořečnatého. Po filtraci a oddestilování rozpouštědel za sníženého tlaku se získá viskózní, hnědý surový produkt ve výtěžku 135 g. Destilací za sníženého tlaku se dále získá ve výtěžku 81 gramů (59 %) ethylester kyseliny 3-hydroxy-3-(3-bromfenyljpropionové o teplotě varu 112 až 114 °C/1,3 Pa. Výsledky elementární analýzy, Infračervených spekter, NMR-spekter a chromatografie na tenkých vrstvách jsou v souladu s uvedenou strukturou.

B) Amid kyseliny 3-hydroxy-3-(3-bromfenyl)-N-ethylpropionové

Směs 13,7 g ethylesteru kyseliny 3-hydroxy-3-(3-bromfenyl)propionové a 9,0 g bezvodého ethylaminu v 250 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin; během té celé doby se zavádí do reakční směsi pomalý proud ethylaminu. Potom se nadbytek ethylaminu a rozpouštědle Yy^estiluje 24 gnjženého tlaku, a krystalizací zbytku ze směsi ethanolu a vody se získá 7 g béžového produktu o teplotě tání

109 až 122 °C. Po dvou rekrystalizacích ze směsi 50 ml ethanolu a 200 ml vody se získá 4,1 g N-ethylamidu kyseliny 3-hydroxy-3-(3-bromfenyl)-propionové o teplotě tání

128,5 až 129 °C. Výsledky elementární analýzy, infračervených spekter a NMR spekter, jakož i výsledky chromatografie na tenkých vrstvách jsou v souladu s uvedenou strukturou.

C) N-Ethylamid kyseliny 3-bromskořicové

Jemně promíchaná směs 5,5 g N-ethylamidu kyseliny 3-hydroxy-3-(3-bromfeinyl)-propionové a práškovaného, taveného hydrogensíranu draselného se zahřívá 25 minut na 160 až 170 °C, načež se ochladí, rozmělní se s 100 ml benzenu, a po filtraci se azeotropickou filtrací odstraní z filtrátu voda. Zbylé rozpouštědlo se vydestiluje za sníženého tlaku, a krystalizací zbytku ze směsi ethanolu a vody se získá N-ethylamid kyseliny 3-bromskořicové, teplota tání 89 až 90 °C.

Příklad 2

Cípek se připraví z těchto složek:

ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové 300 mg kakaové máslo 2000 mg

Příklad 3

Měkká želatlnová kapsle se naplní těmito složkami:

ethylamid kyseliny trans-3-

-bromskořicové	300 mg
laktóza	75 mg
kukuřičný škrob	20 mg
kysličník křemičitý	2 mg
horečnatá sůl kyseliny stearové	3 mg

P ř í k 1 a d 4

Sirupovitá suspenze se připraví z těchto dále uvedených složek:

N-ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové 300 mg sodná sůl karboxymethylocelulózy 20 mg mikrokrystalická celulóza 100 mg glycerol polysorbát 80 příchuť konzervační činidlo sirup ze sacharózy

500 mg 10 ml q. s. 0,1% q. s. na 5 ml

Příklad 5

Lisované tablety se připraví z těchto dále uvedených složek:

N-ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové 300 mg

209886 kukuřičný škrob 50 mg mikrokrystalická celulóza 50 mg kyselina stearová 4 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové 1 mg tavený kysličník křemičitý 1 mg

Příklad 6

Při testu maximálního elektrošoku, jak zde byla o něm zmínka, se vyznačuje N-ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové hodnotou ED50 při orálním podávání myším 80 mg/kg, krysám 26 mg/kg.

Příklad 7

PrOtikřečová účinnost sloučenin pro myši byla zjištěna za použití testu maximálního elektrošoku provedeného postupem, který' popsali Woodbury a Davenport (viz výšej za použití rohovkových elektrod a přístroje „Wahlquist Electroshock Stimulator Model E” (výrobce Wohlquist Instrument Co., Salt Lake City, Utah, USA).

Ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové se suspenduje v 0,5% vodném roztoku methylcelulózy za homogenizování v tkáňovém homogenizačním drtiči tak, že vznikají částečky takové velikosti, že nad 51 % částeček má velikost do 5 mikronů, a nad 87 % částeček má velikost pod 20 mikronů, a připraví se suspenze o koncentraci 5, 7,5, 10, 15 a 20 mg sloučeniny na 1 ml roztoku methylcelulózy. Samečci myší (ICR Blue Spruce) o průměrné hmotnosti 22 g se rozdělí na 6 skupin, z nichž každá obsahuje 10 myší. Suspenze N-ethylamidu kyseliny trans-3-hromskořicové se podává hodinu před vlastním testem per os přímým injikováním do žaludku myši. Kontrolní myška dostane ekvivalentní objem vodného roztoku 0,57% roztoku methylecelulózy per os rovněž hodinu před testem. Proud 50 mA se zavede na 0,2 sekundy do rohovky myší, zjistí se doba, která uplyne mezi chvilkou elektrošoku a křečí extenzoru zadní končetiny (křečové protažení zadní končetiny), a to se zaznamená jako latence protažení zadní končetiny. Předpokládá se, že zvířata jsou chráněna, je-li blokována křečová složka extensoru zadní končetiny. Zvýšení průměru latencí ve srovnání s kontrolním pokusem je rovněž náznakem protikřečové účinnosti.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Latence protažení zadní končetiny (v sekundách)

Dávka,	0	50	75	100	150	200
mg/kg	(kontrola)
Myš
ve skupině	1.	2.	3.	4.	5.	6.
1	1,8	+/	+ /	1,2	⁺/	⁺/
2	2,0	+/	2,8	4,8	+/	⁺/
3	1,5	1,8	3,3	+/	+/	+/
4	1,8	1,8	2,1	2,2	+/	⁺/
5	1,2	1,2	1,2	+/	⁺/	⁺/
6	1,2	1,2	+/	+/	+/	+/
7	1,2	+/	1,8	1,8	+/	⁺/
8	1,8	1,2	2,8	+/	+/	⁺/
9	1,8	1,2	⁺/	+/	+/	⁺/
10	1,8	2,2	+/	1,5	+/	⁺/
% chráněných	0	30 ·	40	50	100	100
průměrná
latence	1,61	1,51	2,66	2,30	—	—
‘7 = chráněna

Z výše uvedených výsledků testu (% ochranyj je jasné, že ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové se vyznačuje účinností ve smyslu prevence křečového protažení zadní končetiny u myši v důsledku elektrošoku.

Každá skupina obsahovala 10 myší, a různé skupiny byly použity pro každé dávkování. +/ znamená ochranu proti elektrošoku,

Claims

PREDMET

VYNÁLEZU

Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové obecného vzorce I

CH=CHC' 'NHR (I) kde X znamená chlor, brom nebo jod, a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku s podmínkou, že R má jiný význam než vodík, znamená-11 X chlor, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde X a R mají významy, uvedené u obecného vzorce I, a A i B mají totožné významy, a v tom případě znamenají oba halogen, nebo jeden ze symbolů A a B znamená halogen a druhý znamená vodík, nebo jeden ze symbolů A a B znamená hydroxylovou skupinu a druhý vodík, dehalogenuje, dehydrohalogenuje nebo dehydratuje zahříváním na 160 až 170 °C po dobu 25 minut a/nebo působením dehalogenačního, dehydrohalogenačního nebo dehydratačního činidla, přičemž se jako dehydratační činidlo používá báze, hydrogensíran draselný, koncentrovaná kyselina sírová nebo kyselina polyfosforečná, jako dehydrohaloganační činidlo báze a jako dehalogenační činidlo zinek v ethanolu nebo jodid draselný.