CS209866B2 - Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové - Google Patents
Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové Download PDFInfo
- Publication number
- CS209866B2 CS209866B2 CS771783A CS178377A CS209866B2 CS 209866 B2 CS209866 B2 CS 209866B2 CS 771783 A CS771783 A CS 771783A CS 178377 A CS178377 A CS 178377A CS 209866 B2 CS209866 B2 CS 209866B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- acid
- compounds
- cinnamic acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 title 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 title 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 title 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 title 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N cinnamamide Chemical class NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- REUDTFOLYDELHY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-N-ethyl-3-hydroxypropanamide Chemical compound OC(CC(=O)NCC)C1=CC(=CC=C1)Br REUDTFOLYDELHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- UTXUUSOFNXTNOK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-bromophenyl)-3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)C1=CC=CC(Br)=C1 UTXUUSOFNXTNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- LDCXGZCEMNMWIL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-ethylprop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 LDCXGZCEMNMWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEDSJQWRRJYSRA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-propylprop-2-enamide Chemical compound CCCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 BEDSJQWRRJYSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- LDCXGZCEMNMWIL-VOTSOKGWSA-N cinromide Chemical compound CCNC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 LDCXGZCEMNMWIL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- WXDKSHWEVCMKPK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 WXDKSHWEVCMKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPJRPPDRGOHFT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-ethylprop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 HTPJRPPDRGOHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDLUGXUGDYTOM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 WLDLUGXUGDYTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- -1 and after filtration Substances 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové jako biologicky aktivních amidů, přičemž vynález popisuje dále farmaceutické přípravky, obsahující uvedené látky a jejich použití v lékařství.
Bylo nalezeno, že substituované amidy kyseliny skořicové obecného vzorce I, jak jsou zde dále definovány, se vyznačují u savců protikřeČovou účinností; to je dokazováno vyhodnocením účinků popsaných sloučenin na myších za použití známých farmakologických testů.
Těmito testy jsou:
1. Test maximálního elektrošoku u myší; postup popsal Woodbury a Davenport, Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 92, 97 (1952).
2. Metrazolový test přidržení u myší; postup popsal Swinyard, Brown a Goodman, J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319 (1952).
V obecném vzorci I λ (I) znamená X chlor, brom nebo jod, R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že R má jiný význam než vodík, znamená-li X chlor, Výhodnou je trans-konfigurace sloučenin obecného vzorce I a sloučenina, kde R znamená ethylovou skupinu, X znamená brom, se vyznačuje zcela mimořádnou protikřeČovou účinností při obou zde výše zmíněných farmakologlckých testech. Jako další příklady sloučenin spadajících do rozsahu tohoto vynálezu a do rozsahu sloučenin obecného vzorce I, lze jmenovat:
N-methylamid kyseliny 3-bromskoPlcpvé, N-n-propylamid kyseliny 3-bromskořicové, N-lsopropylamid kyseliny 3-bromskořicové, N-methylamid kyseliny 3-chlorskořícové, N-ethylamidkyseliny 3-chlorskořícové, N-n-propylamid kyseliny 3-chlorskořicové,
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat tak, že se odnímá molekula vody, halogenovodíku nebo molekula halogenu ze sloučenin obecného vzorce II
CW-CH-CONHR I I A B
Λ
kde A a B mají stejné významy, a znamenají v obou případech halogen, nebo jeden ze symbolů A a B znamená halogen nebo hydroxylovou skupinu a další znamená vodík, přičemž X a R mají významy, uvedené u obecného vzorce I. Tak například eliminováním vody z a- nebo β-hydroxysloučenin obecného vzorce II, což se dá provést působením dehydratačního činidla, jako je báze, například vodný roztok hydroxidu sodného, nebo působením koncentrované sírové kyseliny nebo polyfosforečné kyseliny. Meziprodukty charakteru monohalogenovaných sloučenin se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I působením báze, například hydroxidu draselného nebo dimethylanilin, nebo je možno odštěpit halogenovodík mírným zahříváním. Meziprodukty charakteru dihalogenderivátů je možno redukovat, například zinkem a ethanolem, nebo se dají převést na odpovídající dijodderiváty, například působením jodidu draselného s následujícím odštěpením molekulárního jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat při léčbě nebo profylaxi křečových stavů u živočichů, jako jsou myši, psi a kočky, a zvláště potom v případě lidí. Mohou se použít při léčbě velkých epileptických záchvatů (grand mal) malých epileptických záchvatů (petit mal), psychometrické epilepsie a místních křečí v dávkách 2 až 200 mg/ /kg hmotnosti těla za den. Optimální dávka pochopitelně kolísá v závislosti na povaze sloučeniny, stavu léčeného a způsobu podávání, ale výhodná dávka je v rozmezí 20 až 60 mg/kg, nejvýhodněji 30 až 50 mg/kg hmotnosti těla za den. Vhodná denní dávka se s výhodou podává ve třech rozdělených dávkách. Například lze uvést mezi vhodnými formami podávání tablety, z nichž každá obsahuje 100 až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I.
Při použití v lékařství se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat jako chemicky čisté látky, ale s výhodou se zpracovávají s vhodným nosičem do formy farmaceutického· přípravku. Nosič musí být pochopitelně přijatelný v tom smyslu, aby byl kompatibilní s dalšími složkami přípravku, a aby nepůsobil škodlivě na obal přípravku. Nosič může být pevný nebo kapalný, nebo· se může jednat o směs pevných a kapalných látek, a s výhodou se zpracovávají nosiče za přidání sloučeniny obecného vzorce I do formy přípravku pro jednotkové dávkování, například ve formě tablet, kapslí nebo voňavek pro orální podávání, nebo ve formě čípků pro rektální podávání. Mohou se současně přidat i další farmaceuticky aktivní látky do přípravků podle vynálezu a přípravky se mohou tvarovat jakýmkoli z běžných postupů, používaných ve farmacii, což v podstatě záleží v míchání složek. Přípravky s jednotnými dávkami pro orální, rektální nebo perenterální podávání (viz dále] obsahují obvykle sloučeninu obecného vzorce I v množství v rozmezí 100 až 500 mg.
Pro orální podávání mohou jemné prášky nebo granule sloučenin obecného vzorce I obsahovat ředidla, disperzní činidla a povrchově aktivní látky a může se jednat o prášky ke vsypání do vody nebo o sirupy; dále jsou vhodné kapsle nebo sáčky v suchém stavu nebo ve vodné nebo nevodné suspenzi, přičemž se může rovněž přidat 1 suspenzní činidlo; dále se mohou podávat tablety, s výhodou vyrobené z granulí účinné složky a ředidla lisováním za použití pojiv a kluzných činidel, nebo se mohou podávat suspenze ve vodě, v sirupu nebo v oleji, nebo v emulzi vody do oleje, přičemž se rovněž mohou přidávat příchutě, konzervační činidla, suspenzní činidla, zhušťovadla a emulgátory. Granule nebo tablety mohou být opatřeny krycí vrstvou, a na tabletách mohou být zářezy k rozlomení tablety.
Pro parenterální podávání (intramuskulárně nebo intraperitoneálními injekcemi] se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat v jednotkových dávkách, nebo v zásobníčkách s větším počtem dávek ve vodných nebo nevodných roztocích, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostátika nebo rozpustné sloučeniny, které upravují tlak roztoku na izotonický s krví. Nebo se mohou podávat účinné látky ve forma vodných nebo nevodných suspenzí, přičemž se mohou rovněž podávat suspenzní činidla a zhušťovadla; čas od času podávané injekční roztoky a suspenze se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí nebo tablet, které mohou obsahovat ředidla, disperzní a povrchově aktivní látky, pojivá a kluzná činidla.
Z předchozího je patrné, že ve smyslu vynálezu spadá do jeho rozsahu nový způsob, který je zde popsán, záležející hlavně, ale nikoli výlučně v přípravě sloučeniny obecného vzorce I
CH=CH-C^nhr λ (I) kde X znamená chlor, brom nebo jod, a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště potom sloučeniny uvedeného obecného vzorce s konfigurací trans, zejména přípravu N-ethylamidu kyseliny 3-bromskořicové, přičemž se syntéza uvedených sloučenin dá provést za použití jakékoli známého způsobu, zvláště potom za použití posstupů, specificky zde výše popsaných.
Vynález popisuje i farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič, dále způsob léčení nebo profylaxe křečí u savců, záležející v podávání protikřečových dávek netoxického množství sloučeniny obecného vzorce I savcům.
S
Předpokládá se, že všechny sloučeniny, odpovídající obecnému vzorci I jsou nové s výjimkou té, kde X znamená chlor a R znamená vodík. Tato látka je popsána v literatuře, viz Chem. Abstr. 72, 21.696 (1970) jako meziprodukt pro syntézu dalších derivátů, ale není jí připisována žádná farmakologická účinnost.
Další příklady popisují postup podle vynálezu, ale neznamenají jakékoli omezení rozsahu vynálezu. Všechny teplotní údaje jsou ve stupních Celsia.
Příklad
Příprava N-ethylamidu kyseliny 3-bromskořicové
A) Ethylesťer kyseliny 3-hydroxy-3-(3-bromfenyljpropionové
Připraví se roztok 83 g ethylesteru kyseliny bromoctové, 100 ml 3-brombenzaldehydu v 40 ml suchého etheru; z této směsi se přidává za míchání 15 ml k 45 g práškovaného zinku za vnějšího zahřívání asi na 60 °C, takže se tím iniciuje exothermní reakce, a potom se přidává zbytek roztoku takovou rychlostí, že reakční směs se sama udržuje v mírném varu pod zpětným chladičem (asi 30 minut). Reakční směs se navíc zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, ochladí se na 0 °C, načež se hydrolyzuje přidáním 200 ml 15% roztoku kyseliny sírové. Reakční směs se extrahuje do 200 ml benzenu, a roztok v benzenu se promyje za použití 50 ml 5% roztoku kyseliny sírové, 50 ml 5% roztoku uhličitanu sodného a dvakrát za použití vždy 50 ml vody. Potom se reakční směs extrahuje třikrát do 75 ml etheru, extrakty v benzenu a etheru se spojí, a spojený organický roztok se vysuší přidáním 10 g bezvodého síranu hořečnatého. Po filtraci a oddestilování rozpouštědel za sníženého tlaku se získá viskózní, hnědý surový produkt ve výtěžku 135 g. Destilací za sníženého tlaku se dále získá ve výtěžku 81 gramů (59 %) ethylester kyseliny 3-hydroxy-3-(3-bromfenyljpropionové o teplotě varu 112 až 114 °C/1,3 Pa. Výsledky elementární analýzy, Infračervených spekter, NMR-spekter a chromatografie na tenkých vrstvách jsou v souladu s uvedenou strukturou.
B) Amid kyseliny 3-hydroxy-3-(3-bromfenyl)-N-ethylpropionové
Směs 13,7 g ethylesteru kyseliny 3-hydroxy-3-(3-bromfenyl)propionové a 9,0 g bezvodého ethylaminu v 250 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin; během té celé doby se zavádí do reakční směsi pomalý proud ethylaminu. Potom se nadbytek ethylaminu a rozpouštědle Yy^estiluje 24 gnjženého tlaku, a krystalizací zbytku ze směsi ethanolu a vody se získá 7 g béžového produktu o teplotě tání
109 až 122 °C. Po dvou rekrystalizacích ze směsi 50 ml ethanolu a 200 ml vody se získá 4,1 g N-ethylamidu kyseliny 3-hydroxy-3-(3-bromfenyl)-propionové o teplotě tání
128,5 až 129 °C. Výsledky elementární analýzy, infračervených spekter a NMR spekter, jakož i výsledky chromatografie na tenkých vrstvách jsou v souladu s uvedenou strukturou.
C) N-Ethylamid kyseliny 3-bromskořicové
Jemně promíchaná směs 5,5 g N-ethylamidu kyseliny 3-hydroxy-3-(3-bromfeinyl)-propionové a práškovaného, taveného hydrogensíranu draselného se zahřívá 25 minut na 160 až 170 °C, načež se ochladí, rozmělní se s 100 ml benzenu, a po filtraci se azeotropickou filtrací odstraní z filtrátu voda. Zbylé rozpouštědlo se vydestiluje za sníženého tlaku, a krystalizací zbytku ze směsi ethanolu a vody se získá N-ethylamid kyseliny 3-bromskořicové, teplota tání 89 až 90 °C.
Příklad 2
Cípek se připraví z těchto složek:
ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové 300 mg kakaové máslo 2000 mg
Příklad 3
Měkká želatlnová kapsle se naplní těmito složkami:
ethylamid kyseliny trans-3-
| -bromskořicové | 300 mg |
| laktóza | 75 mg |
| kukuřičný škrob | 20 mg |
| kysličník křemičitý | 2 mg |
| horečnatá sůl kyseliny stearové | 3 mg |
P ř í k 1 a d 4
Sirupovitá suspenze se připraví z těchto dále uvedených složek:
N-ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové 300 mg sodná sůl karboxymethylocelulózy 20 mg mikrokrystalická celulóza 100 mg glycerol polysorbát 80 příchuť konzervační činidlo sirup ze sacharózy
500 mg 10 ml q. s. 0,1% q. s. na 5 ml
Příklad 5
Lisované tablety se připraví z těchto dále uvedených složek:
N-ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové 300 mg
209886 kukuřičný škrob 50 mg mikrokrystalická celulóza 50 mg kyselina stearová 4 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové 1 mg tavený kysličník křemičitý 1 mg
Příklad 6
Při testu maximálního elektrošoku, jak zde byla o něm zmínka, se vyznačuje N-ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové hodnotou ED50 při orálním podávání myším 80 mg/kg, krysám 26 mg/kg.
Příklad 7
PrOtikřečová účinnost sloučenin pro myši byla zjištěna za použití testu maximálního elektrošoku provedeného postupem, který' popsali Woodbury a Davenport (viz výšej za použití rohovkových elektrod a přístroje „Wahlquist Electroshock Stimulator Model E” (výrobce Wohlquist Instrument Co., Salt Lake City, Utah, USA).
Ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové se suspenduje v 0,5% vodném roztoku methylcelulózy za homogenizování v tkáňovém homogenizačním drtiči tak, že vznikají částečky takové velikosti, že nad 51 % částeček má velikost do 5 mikronů, a nad 87 % částeček má velikost pod 20 mikronů, a připraví se suspenze o koncentraci 5, 7,5, 10, 15 a 20 mg sloučeniny na 1 ml roztoku methylcelulózy. Samečci myší (ICR Blue Spruce) o průměrné hmotnosti 22 g se rozdělí na 6 skupin, z nichž každá obsahuje 10 myší. Suspenze N-ethylamidu kyseliny trans-3-hromskořicové se podává hodinu před vlastním testem per os přímým injikováním do žaludku myši. Kontrolní myška dostane ekvivalentní objem vodného roztoku 0,57% roztoku methylecelulózy per os rovněž hodinu před testem. Proud 50 mA se zavede na 0,2 sekundy do rohovky myší, zjistí se doba, která uplyne mezi chvilkou elektrošoku a křečí extenzoru zadní končetiny (křečové protažení zadní končetiny), a to se zaznamená jako latence protažení zadní končetiny. Předpokládá se, že zvířata jsou chráněna, je-li blokována křečová složka extensoru zadní končetiny. Zvýšení průměru latencí ve srovnání s kontrolním pokusem je rovněž náznakem protikřečové účinnosti.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Latence protažení zadní končetiny (v sekundách)
| Dávka, | 0 | 50 | 75 | 100 | 150 | 200 |
| mg/kg | (kontrola) | |||||
| Myš | ||||||
| ve skupině | 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. |
| 1 | 1,8 | +/ | + / | 1,2 | +/ | +/ |
| 2 | 2,0 | +/ | 2,8 | 4,8 | +/ | +/ |
| 3 | 1,5 | 1,8 | 3,3 | +/ | +/ | +/ |
| 4 | 1,8 | 1,8 | 2,1 | 2,2 | +/ | +/ |
| 5 | 1,2 | 1,2 | 1,2 | +/ | +/ | +/ |
| 6 | 1,2 | 1,2 | +/ | +/ | +/ | +/ |
| 7 | 1,2 | +/ | 1,8 | 1,8 | +/ | +/ |
| 8 | 1,8 | 1,2 | 2,8 | +/ | +/ | +/ |
| 9 | 1,8 | 1,2 | +/ | +/ | +/ | +/ |
| 10 | 1,8 | 2,2 | +/ | 1,5 | +/ | +/ |
| % chráněných | 0 | 30 · | 40 | 50 | 100 | 100 |
| průměrná | ||||||
| latence | 1,61 | 1,51 | 2,66 | 2,30 | — | — |
| ‘7 = chráněna |
Z výše uvedených výsledků testu (% ochranyj je jasné, že ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové se vyznačuje účinností ve smyslu prevence křečového protažení zadní končetiny u myši v důsledku elektrošoku.
Každá skupina obsahovala 10 myší, a různé skupiny byly použity pro každé dávkování. +/ znamená ochranu proti elektrošoku,
Claims (1)
- PREDMETVYNÁLEZUZpůsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové obecného vzorce ICH=CHC' 'NHR (I) kde X znamená chlor, brom nebo jod, a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku s podmínkou, že R má jiný význam než vodík, znamená-11 X chlor, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde X a R mají významy, uvedené u obecného vzorce I, a A i B mají totožné významy, a v tom případě znamenají oba halogen, nebo jeden ze symbolů A a B znamená halogen a druhý znamená vodík, nebo jeden ze symbolů A a B znamená hydroxylovou skupinu a druhý vodík, dehalogenuje, dehydrohalogenuje nebo dehydratuje zahříváním na 160 až 170 °C po dobu 25 minut a/nebo působením dehalogenačního, dehydrohalogenačního nebo dehydratačního činidla, přičemž se jako dehydratační činidlo používá báze, hydrogensíran draselný, koncentrovaná kyselina sírová nebo kyselina polyfosforečná, jako dehydrohaloganační činidlo báze a jako dehalogenační činidlo zinek v ethanolu nebo jodid draselný.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB35279/74A GB1519762A (en) | 1974-08-09 | 1974-08-09 | Cinnamamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CS755508A CS209864B2 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Method of making the substituted amids of the cinnamic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209866B2 true CS209866B2 (cs) | 1981-12-31 |
Family
ID=25746182
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS771783A CS209866B2 (cs) | 1974-08-09 | 1977-03-17 | Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové |
| CS771782A CS209865B2 (cs) | 1974-08-09 | 1977-03-17 | Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS771782A CS209865B2 (cs) | 1974-08-09 | 1977-03-17 | Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS209866B2 (cs) |
-
1977
- 1977-03-17 CS CS771783A patent/CS209866B2/cs unknown
- 1977-03-17 CS CS771782A patent/CS209865B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS209865B2 (cs) | 1981-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0196222B1 (en) | Hypoglycemic agent | |
| KR101441146B1 (ko) | Ｎｐｙ ｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 아민 유도체 | |
| US4226861A (en) | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| FR2502153A1 (fr) | Acides (2-oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio) acetiques, leurs sels et leurs esters, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0177392A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0124476A1 (de) | Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten | |
| EP0022118A1 (fr) | Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0484378B1 (en) | Antiarrhythmic tertiary amine-alkenyl-phenyl-alkanesulfonamides | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| JPS5925794B2 (ja) | 尿素のヘテロシクリルカルボニル誘導体 | |
| CH648285A5 (fr) | Acides benzoyl-3-nitro-2-phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires, procede et composes pour leur preparation. | |
| GB1575147A (en) | N-2-imidazolidylidene-benzeneamine and salts thereof | |
| CS209866B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové | |
| CA1082716A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de 5- thiazole methane amine | |
| CS209864B2 (en) | Method of making the substituted amids of the cinnamic acid | |
| KR950014866B1 (ko) | 에르골리닐 헤테로사이클 | |
| US3562258A (en) | (**1-(p-amino benzene sulfonyl)-n**3-(4,5-dimethyl oxazolyl-(2)) guanidine | |
| FR2575159A1 (fr) | Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation, leur utilisation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| AU617353B2 (en) | Pyridylethanolamines | |
| EP0078431A1 (en) | Methyl 3-acetamido-2-(5-methoxy-indol-3-yl) propanoate | |
| US4024259A (en) | 3-Anilino-2,4-diazabicyclo[3.2.1]octenes | |
| DE69025102T2 (de) | 3-Aryl- und 3-Heteroaryl-2-fluor-1-olefine mit pharmazeutischer Wirkung | |
| RU2065855C1 (ru) | Производные 3-(2-замещенный фенил)-2-(замещенный имино)-тиазолидинов или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, обладающая антиангинальным и/или антиневралгическим эффектом | |
| JPH05255289A (ja) | 新規チアゾール | |
| EP0573391A1 (de) | Thiosemicarbazonsäureester und ihre Anwendung als Arzneimittelwirkstoff |