CS209865B2 - Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové - Google Patents
Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové Download PDFInfo
- Publication number
- CS209865B2 CS209865B2 CS771782A CS178277A CS209865B2 CS 209865 B2 CS209865 B2 CS 209865B2 CS 771782 A CS771782 A CS 771782A CS 178277 A CS178277 A CS 178277A CS 209865 B2 CS209865 B2 CS 209865B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- treated
- process according
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 title 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 title 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 title 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 title 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- -1 nickel peroxide Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N cinnamamide Chemical class NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 claims 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 claims 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- LDCXGZCEMNMWIL-VOTSOKGWSA-N cinromide Chemical compound CCNC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 LDCXGZCEMNMWIL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEMUSDCFQUBPAL-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 YEMUSDCFQUBPAL-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- LDCXGZCEMNMWIL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-ethylprop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 LDCXGZCEMNMWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXDKSHWEVCMKPK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 WXDKSHWEVCMKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEGFRDDLDFXXGY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 VEGFRDDLDFXXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEDSJQWRRJYSRA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-propylprop-2-enamide Chemical compound CCCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 BEDSJQWRRJYSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCPCUKNSDNTMD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 OUCPCUKNSDNTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPJRPPDRGOHFT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-ethylprop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 HTPJRPPDRGOHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDLUGXUGDYTOM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 WLDLUGXUGDYTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKZBHVPWUJOHCG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-propylprop-2-enamide Chemical compound CCCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 ZKZBHVPWUJOHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(54) Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové, biologicky aktivních a popisuje také farmaceutické přípravky s obsahem uvedené látky i jejich použití v lékařství.
Bylo nalezeno, že substituované amidy kyseliny skořicové obecného vzorce I, jak jsou zde dále definovány, se vyznačují u savců protikřečovým působením, jak to bylo dokázáno na myších pří vyhodnocování účinků předmětných sloučenin a za použití známých farmakologických testů.
Těmito testy jsou:
1. Test maximálního elektrošoku u myší; postup popsal Woodbury a Davenport, Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 92, 97 (1952).
2. Tetrazolový test přidržení myší; postup popsal Swinyard, Brown a Goodman, J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319 (1952).
V obecném vzorci I znamená X chlor, brom nebo jod, R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a to za předpokladu, že R má Jiný význam než vodík, znamená-li X chlor; výhodnou konfigurací je trans-uspořádání sloučenin obecného vzorce I, a sloučenina, kde v obecném vzorci I znamená R ethylovou skupinu, X znamená brom, se vyznačuje zcela mimořádnou protikřečovou účinností při obou zde výše zmíněných farmakologických testech. Jako další příklady sloučenin spadajících do rozsahu tohoto vynálezu a do rozsahu sloučenin obecného vzorce I, lze jmenovat:
N-methylamid kyseliny 3-bromskořicové, N-n-propylamid kyseliny 3-bromskořicové, N-ísopropylamid kyseliny 3-bromskořicové, N-methylamid kyseliny 3-chlorskořicové, N-ethylamid kyseliny 3-chlorskořicové, N-propylamid kyseliny 3-chlorskořicové.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat z odpovídajícího alkoholu nebo aldehydu obecných vzorců II a III b~\cH=CH-C^
W \NHR < tl)
kde X má významy, uvedené u obecného vzorce I, a to reakcí s odpovídajícím aminem obecného vzorce RNI-íz za přítomnosti peroxidu niklu a v inertním prostředí, jako je ether, benzen, tetrahydrofuran nebo petrolether, přičemž se reakce provádí za teploty do 10°C.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat při léčbě nebo profylaxí křečových stavů u živočichů, jako jsou myši, psi a kočky, a zvláště potom u lidí. Zejména se mohou použít při léčení velkých epileptických záchvatů (grand mal), malých epileptických záchvatů (petit mal), psychometrické epilepsie a místních křečí v dávkách 2 až 200 mg/kg hmotnosti těla za den. Optimální dávka pochopitelně kolísá v závislosti na povaze sloučeniny, stavu léčeného a způsobu podání, ale výhodná je dávka v rozmezí 20 až 60 mg/kg nejvýhodněji 30 áž 50 mg/kg hmotnosti těla na den. Vhodná denní dávka se s výhodou podává ve třech rozdělených dávkách. Například lze uvést mezi vhodnými formami podávání tablety, z nichž každá obsahuje 100 až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I.
Při použití v lékařství se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat jako chemicky čisté látky, ale s výhodou se zpracovávají s vhodným nosičem do formy farmaceutického přípravku. Nosič musí být pochopitelně přijatelný v tom smyslu, aby byl kompatibilní s dalšími složkami přípravku, a aby nepůsobil škodlivě na obal přípravku. Nosič může být pevný nebo· kapalný, nebo může jít o směs pevných a kapalných látek, a s výhodou se zpracovávají nosiče za přidání sloučeniny obecného vzorce I jako přípravek jednotkového dávkování, například ve formě tablet, kapslí nebo voňavek pro orální podávání, nebo ve formě čípků pro rektální podávání. Mohou se současně přidat i další farmaceuticky aktivní látky do přípravků podle tohoto vynálezu a přípravky se mohou tvarovat jakýmkoli z běžných postupů, používaných ve farmacii, což v podstatě záleží v míchání složek. Přípravky s jednotkovými dávkami pro orální, rektální nebo .parenterální podávání (viz dále) obsahují obvykle sloučeninu obecného vzorce I v množství od 100 až do 500 mg.
Pro orální podávání mohou jemné prášky nebo granule předmětných sloučenin obsahovat ředidla, disperzní činidla a povrchoa vě aktivní; látky...a4 diůže se jednat o prášky $ Re vsypáni dtířvády, n^bo o, sirupy; dále mohou být vhodnou formou kapsle nebo sáčky v sdchéih stavu nebo to mohou být vodné nebo nevodné suspenze přičemž lze přidávat i suspenzní činidla. Dále přicházejí v úvahu tablety, s výhodou vyrobené z granulí účinné složky a ředidla lisováním za použití pojiv a kluzných činidel, nebo se dají použít suspenze ve vodě, v sirupu nebo v oleji, nebo emulse vody v oleji, přičemž se rovněž mohou přidávat příchutě, konzervační činidla, suspenzní činidla, zhušťovadla a emulgá• tory. Granule nebo tablety mohou být opatřeny krycí vrstvou, a na tabletách mohou být zářezy k rozlomení tablety.
Pro parenterální podávání (intramuskulárně nebo intraperitoneálními injekcemi] se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat v jednotkových dávkách, nebo mohou být v zásobníčku s větším počtem dávek, a to ve vodných nebo nevodných injekčních roztocích, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatika nebo· rozpoustné látky, upravující tlak roztoku na izometrický s krví. Nebo se mohou podávat ve formě vodných nebo nevodných suspenzí, přičemž se mohou rovněž podávat suspenzní činidla a zahušťovadla; injekční roztoky a suspenze podávané čas od času se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí nebo tablet, které mohou obsahovat ředidla, disperzní činidla a povrchově aktivní látky, dále pojivá a kluzná činidla.
Z předchozího popisu je patrné, že ve smyslu tohotoi vynálezu spadá do jeho rozsahu nový způsob, který je zde popsán, záležející principiálně, ale nikoli výlučně v přípravě
a) sloučeniny obecného vzorce I '*
X'
CH-CH-C^ ^NHR (I) kde X znamená chlor, brom nebo jod, a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
b) sloučenin obecného vzorce I s konfigurací trans-, cj N-ethylamidu kyseliny 3-bromskořicové, dj přičemž sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat zvláště zde popsaným způsobem.
Dále se popisují farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič, přičemž předmětné látky se dají použít při léčení nebo profylaxi křečí savců, což záleží v podávání protikřečově působícího a netoxického množství sloučeniny obecného vzorce I.
Předpokládá se, že všechny sloučeniny o209865 becného vzorce I jsou nové s výjimkou té, kde X znamená chlor a R znamená vodík. Tato látka je popsána v literatuře, viz Chem. Abstr. 72, 21696 (1970] jako meziprodukt pro syntézu odpovídajících derivátů, ale není jí připisována žádná farmakologická účinnost.
Další příklady popisují provedení postupu podle tohoto vynálezu, aniž znamenají jakékoli omezení rozsahu vynálezu. Všechny teplotní údaje jsou ve stupních Celsia.
Přikladl
N-Ethylamid kyseliny 3-bromskořicové
Ze suspenze 9,5 g hydridu hlinitolithného v 100 ml bezvodého etheru se vypudí vzduch zaváděním suchého dusíku, načež se do suspenze za teploty 10 °C přikapává během asi hodiny za míchání roztok 24,5 g chloridu kyseliny 3-bromskořicové v 200 ml bezvodého etheru. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá 3 až 4 hodiny za teploty 10 až 15 °C, nadbytek redukčního činidla se rozruší opatrným přidáním 5 ml ethanolu, a potom se přidá 50 ml nasyceného vodného roztoku vinanu sodnodraselného. Vyloučená pevná bílá látka se odfiltruje a promyje etherem, podíly etheru z promývání se spojí s etherovou vrstvou z reakční směsi. Vodný podíl se promyje etherem, všechny roztoky v etheru se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 16,7 g olejovitého trans-3-bromfenylakrylalkoholu ve formě oleje.
K roztoku 5,4 g uvedeného· alkoholu a
22,5 g ethylaminu v 400 ml bezvodého etheru se přidává za neustálého míchání během přibližně hodiny a za chlazení na —20 až —25 °C po malých dávkách čerstvě připravený peroxid niklu (viz Nakagawa a spol., J. Org. Chem. 27, 1957 (1962). Reakční směs se za chlazení na —20 až —25 °C míchá další 4 hodiny, nadbytečný peroxid niklu se odfiltruje, promyje se methanolem, methanolový podíl z promývání se přidá k roztoku v etheru, a spojený roztok se zahustí za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek, který se takto získá, se důkladně promyje pentanem, načež se rozpustí v 20 ml ethanolu. K získanému roztoku v ethanolu se přidá 75 ml pentanu, a tím začne pomalu krystalovat produkt, který se překrystaluje ze směsi 10 ml ethanolu a 200 ml vody. Získá se tím N-ethylamid kyseliny traris-3-bromskořicové o teplotě tání 88 až 89 °C.
Příklad 2
Čípek se připraví z těchto složek ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové 300 mg kakaové máslo 2000 mg
Příklad 3
Měkká želatinová kapsle se naplní těmito složkami:
ethylamid kyseliny trans-3-
| -bromskořicové | 300 mg |
| laktóza | 75 mg |
| kukuřičný škrob | 20 mg |
| kysličník křemičitý | 2 mg |
| hořečnatá sůl kyseliny stearové | 3 mg |
| Příklad 4 | |
| Sirupovitá suspenze se připraví z | těchto dá- |
| le uvedených složek: | |
| N-ethylamid kyseliny trans-3- | |
| -bromskořicové | 300' mg |
| sodná sůl karboxymethylcelulózy | 20 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 100 mg |
| glycerol | 500 mg |
| polysorbát 80 | 10 ml |
| příchuť | q. s„ |
| konzervační činidlo | 0,1 % |
| sirup ze sacharózy q. | s. na 5 ml |
Příklad 5
Lisovaná tableta se připraví z těchto dále uvedených složek:
N-ethylamid kyseliny trans-3-
| -bromskořicové | 300 mg |
| kukuřičný škrob | 50 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 50 mg |
| kyselina stearová | 4 mg |
| hořečnatá sůl kyseliny stearové | 1 mg |
| tavený kysličník křemičitý | 1 mg |
P ř í k 1 a d 6
Při testu maximálního elektrošoku, jak zde byla o něm zmínka, se vyznačuje N-ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové hodnotou ED50.
při orálním podávání myším krysám mg/kg 26 mg/kg
Příklad 7
Protikřečová účinnost sloučenin pro myši byla zjištěna za použití testu maximálního elektrošoku, provedeného postupem, který popsali Woodbury a Davenport (viz výše], za použití rohovkových elektrod a přístroje „Wahlquist Elektroshock Stumulator Model E”, výrobce Wahlquist Instrument Co., Salt Láke City, Utah, USA.
N-ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové se suspenduje v 0,5% vodné roztoku methylcelulózy za homogenizování v tkáňovém homogenizačním drtiči tak, že vznikají částečky takové velikosti, že nad 51% částeček má velikost do 5 mikronů, a nad 87% částeček má velikost pod 20 mikronů, a připraví se suspenze o koncentraci 5, 7,5, 10, 15 a 20 mg sloučeniny na 1 ml roztoku methylcelulózy. Samci myší (ICR Blue Spruce) o průměrné hmotnosti 22 g se rozdělí na 6 skupin, z nichž každá obsahuje 10 myší. Suspenze N-ethylamidu kyseliny trans-3-bromskořicové se podává hodinu před vlastním testem per os přímým injikováním do žaludku myši. Kontrolní myška dostane ekvivalentní objem vodného 0,57% roztoku methylcelulózy per os rovněž hodinu před testem. Proud 50 mA se zavede na 0,2 sekundy do rohovky myši, zjistí se doba, která uplyne mezi chvilkou elektrošoku a křečí extenzoru zadní končetiny (křečové protažení zadní končetiny), a to se zaznamená jako· latence protažení zadní končetiny. Předpokládá se, že zvířata jsou chráněna, je-li blokována křečová složka extenzoru zadní končetiny. Zvýšení průměru latencí ve srovnání s kontrolním pokusem je rovněž náznakem prOtíkřečové účinnosti.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Latence protažení zadní končetiny (v sekundách)
| Dávka, | 0 | 50 | 75 | 100 | 150 | 200 |
| mg/kg (kontrola] | ||||||
| Myš | ||||||
| ve skupině | 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. |
| 1 | 1,8 | +/ | + / | 1,2 | +/ | +/ |
| 2 | 2,0 | +/ | 2,8 | 4,8 | +/ | +/ |
| 3 | 1,5 | 1,8 | 3,3 | +/ | +/ | +/ |
| 4 | 1,8 | 1,8 | 2,1 | 2,2 | +/ | +/ |
| 5 | 1,2 | 1,2 | 3,2 | +/ | +/ | +/ |
| 6 | 1,2 | 1,2 | +/ | +/ | +/ | +/ |
| 7 | 1,2 | +/ | 1,8 | 1,8 | +/ | +/ |
| 8 | 1,8 | 1,2 | 2,8 | +/ | +/ | +/ |
| 9 | 1,8 | 1,2 | +/ | +/ | +/ | +/ |
| 10 | 1,8 | 2,2 | +/ | 1,5 | +/ | +/ |
| % chráněných | 0 | 30 | 40 | 50 | 100 | 100 |
| Průměrná | ||||||
| latence | 1,61 | 1,51 | 2,66 | 2,30 | — | — |
| +/ = chráněna | ||||||
| Z výše uvedených výsledků | testu (% o- | Každá skupina | obsahovala | 10 myší a růz | ||
| chrany] je jasné, | že N-ethylamid kyseliny | né skupiny byly | použity pro | každé dávko |
trans-3-bromskO'řicové se vyznačuje účinností vání. +/ znamená ochranu proti elektrošoku. ve smyslu prevence křečového protažení zadní končetiny u myší v důsledku elektrošoku.
Claims (7)
- PŘEDMĚTVYNALEZU1. Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové obecného vzorce I lem nebo aldehydem obecného vzorce III nebo IVX'CHzCH-ď ^NHR (I) kde X znamená chlor, brom nebo jod, a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a to za podmínky, že R má jiný význam než vodík, znamená-li X chlor, vyznačený tím, že se působí na amin obecného vzorceR—NH2, kde Ř má výše uvedené významy, alkohokde X má významy uvedené u obecného vzorce I, přičemž se reakce provádí za chlazení pod teplotu 10 °C za přítomnosti peroxidu niklu a v inertním kapalném prostředí.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se působí na sloučeninu obecného· vzorce III nebo IV, kde X znamená chlor, brom nebo jod, aminem obecného vzorce RNH2, kde R znamená alkylovou skupinu š 1 až 3 atomy uhlíku.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se působí amoniakem na sloučeninu obecného vzorce III nebo IV, kde X znamená bronlnebo jod.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že sé působí ethylaminem na sloučeninu 0becného vzorce III nebo IV, kde X znamená brom.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že še působí aminem obecného vzorceRNH2, kde R. znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, na trans-sloučeninu obecného· vzorce III nebo trans-sloučeninu obecného vzořce IV.
- 6. Způsob podle bdu 1, vyznačený tím, že se působí ethylaminem na trans-sloučeninu obecného vozrce III, kdb X znamená, urom nebo trans-sloučeninu obecného· vzorce IV, kde X znamená brom.
- 7. Způsob podlá bodů 1 až 6, vyznačený tím, že se působí na sloučeninu obecného vzorce III nebe IV aminem obecného vzorce RNH2, kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zá přítomnosti etheru, benzenu, tetrahydrofuřanu nebo uhlovodíku z ropy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB35279/74A GB1519762A (en) | 1974-08-09 | 1974-08-09 | Cinnamamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CS755508A CS209864B2 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Method of making the substituted amids of the cinnamic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209865B2 true CS209865B2 (cs) | 1981-12-31 |
Family
ID=25746182
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS771783A CS209866B2 (cs) | 1974-08-09 | 1977-03-17 | Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové |
| CS771782A CS209865B2 (cs) | 1974-08-09 | 1977-03-17 | Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS771783A CS209866B2 (cs) | 1974-08-09 | 1977-03-17 | Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS209866B2 (cs) |
-
1977
- 1977-03-17 CS CS771783A patent/CS209866B2/cs unknown
- 1977-03-17 CS CS771782A patent/CS209865B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS209866B2 (cs) | 1981-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE19544687A1 (de) | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| KR870000741B1 (ko) | 벤젠설폰 아미도 유도체의 제조 방법 | |
| RU2057120C1 (ru) | N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью | |
| JPH11503110A (ja) | Ｉｌ−８受容体拮抗剤 | |
| DE60221508T2 (de) | Aminosäurederivate als hiv-protease-inhibitoren | |
| EP1214291A1 (de) | Biphenylderivate als nhe-3-inhibitoren | |
| AU6354300A (en) | Phosphate transport inhibitors | |
| CA1284329C (en) | [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1h-fluoren-7-yl) oxy] ethanimidamides and [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a- substituted-1h-fluoren-7-yl) oxy]-ethanimidic acid hydrazides,their derivatives and their salts | |
| MXPA02011160A (es) | Inhibidores del transporte de fosfato. | |
| US3506680A (en) | Method of treating hypertension in animals with aminoguanidines | |
| US3097136A (en) | Process for producing a depressant-like effect on the central nervous system | |
| US4720580A (en) | N-(aminoalkylene)benzenesulfonamides | |
| US4683245A (en) | Laevorotatory antipode of moprolol as an antihypertensive | |
| JPS63297364A (ja) | 抗腫瘍化合物 | |
| CS209865B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové | |
| US3372164A (en) | Benzenesulfonyl semicarbazides | |
| US4897423A (en) | Dinitrobenzenesulfonamides | |
| JPH08193050A (ja) | ９，１０− ジオキソアントラセン−２− カルボン酸誘導体及び該化合物を含む組成物 | |
| US3789125A (en) | Pharmaceutical compositions containing halo-substituted 2-amino-benzylamine-amides | |
| CS209864B2 (en) | Method of making the substituted amids of the cinnamic acid | |
| US3342846A (en) | Asymmetrical diisothiocyanato benzenes | |
| ES2207325T3 (es) | ((aminoiminomethil) amino) alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapeuticas. | |
| EP0213924A2 (en) | p-Acylaminobenzamides | |
| US3562258A (en) | (**1-(p-amino benzene sulfonyl)-n**3-(4,5-dimethyl oxazolyl-(2)) guanidine | |
| DE19934321A1 (de) | Naphthyl-substituierte Sulfonamide |