CS209865B2

CS209865B2 - Method of making the substituted amids of the cinnamic acid

Info

Publication number: CS209865B2
Application number: CS771782A
Authority: CS
Inventors: Eugene M Grivsky
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1974-08-09
Filing date: 1977-03-17
Publication date: 1981-12-31
Also published as: CS209866B2

Description

(54) Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové(54) A method for producing substituted cinnamic amides

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové, biologicky aktivních a popisuje také farmaceutické přípravky s obsahem uvedené látky i jejich použití v lékařství.The invention relates to a process for the manufacture of substituted cinnamic amides, biologically active, and to pharmaceutical compositions containing the same and their use in medicine.

Bylo nalezeno, že substituované amidy kyseliny skořicové obecného vzorce I, jak jsou zde dále definovány, se vyznačují u savců protikřečovým působením, jak to bylo dokázáno na myších pří vyhodnocování účinků předmětných sloučenin a za použití známých farmakologických testů.It has been found that the substituted cinnamic amides of formula (I), as further defined herein, exhibit anticonvulsant activity in mammals, as evidenced in mice by evaluating the effects of the subject compounds and using known pharmacological tests.

Těmito testy jsou:These tests are:

1. Test maximálního elektrošoku u myší; postup popsal Woodbury a Davenport, Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 92, 97 (1952).1. Maximum electroshock test in mice; the procedure described by Woodbury and Davenport, Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 92, 97 (1952).

2. Tetrazolový test přidržení myší; postup popsal Swinyard, Brown a Goodman, J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319 (1952).2. Tetrazole mouse retention test; the procedure is described by Swinyard, Brown and Goodman, J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319 (1952).

V obecném vzorci I znamená X chlor, brom nebo jod, R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a to za předpokladu, že R má Jiný význam než vodík, znamená-li X chlor; výhodnou konfigurací je trans-uspořádání sloučenin obecného vzorce I, a sloučenina, kde v obecném vzorci I znamená R ethylovou skupinu, X znamená brom, se vyznačuje zcela mimořádnou protikřečovou účinností při obou zde výše zmíněných farmakologických testech. Jako další příklady sloučenin spadajících do rozsahu tohoto vynálezu a do rozsahu sloučenin obecného vzorce I, lze jmenovat:In formula I, X is chlorine, bromine or iodine, R is hydrogen or (C1-C3) -alkyl, provided that R is other than hydrogen when X is chloro; a preferred configuration is the trans-arrangement of the compounds of formula I, and the compound wherein in formula I, R is ethyl, X is bromo, is characterized by an extraordinary anticonvulsant activity in both pharmacological tests mentioned above. Other examples of compounds within the scope of this invention and compounds of Formula I include:

N-methylamid kyseliny 3-bromskořicové, N-n-propylamid kyseliny 3-bromskořicové, N-ísopropylamid kyseliny 3-bromskořicové, N-methylamid kyseliny 3-chlorskořicové, N-ethylamid kyseliny 3-chlorskořicové, N-propylamid kyseliny 3-chlorskořicové.3-Bromo-cinnamic acid N-methylamide, 3-bromo-cinnamic acid N-n-propylamide, 3-bromo-cinnamic acid N-isopropylamide, 3-chloro-cinnamic acid N-methylamide, 3-chloro-cinnamic acid N-ethylamide, 3-chloro-cinnamic acid N-propylamide.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat z odpovídajícího alkoholu nebo aldehydu obecných vzorců II a III b~\cH=CH-C^Compounds of formula (I) may be prepared from the corresponding alcohol or aldehyde of formulas (II) and (III).

W \NHR < tl)W \ NHR (tl)

kde X má významy, uvedené u obecného vzorce I, a to reakcí s odpovídajícím aminem obecného vzorce RNI-íz za přítomnosti peroxidu niklu a v inertním prostředí, jako je ether, benzen, tetrahydrofuran nebo petrolether, přičemž se reakce provádí za teploty do 10°C.wherein X is as defined in formula (I) by reaction with the corresponding amine of formula (RNI-) in the presence of nickel peroxide and in an inert medium such as ether, benzene, tetrahydrofuran or petroleum ether at a temperature of up to 10 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat při léčbě nebo profylaxí křečových stavů u živočichů, jako jsou myši, psi a kočky, a zvláště potom u lidí. Zejména se mohou použít při léčení velkých epileptických záchvatů (grand mal), malých epileptických záchvatů (petit mal), psychometrické epilepsie a místních křečí v dávkách 2 až 200 mg/kg hmotnosti těla za den. Optimální dávka pochopitelně kolísá v závislosti na povaze sloučeniny, stavu léčeného a způsobu podání, ale výhodná je dávka v rozmezí 20 až 60 mg/kg nejvýhodněji 30 áž 50 mg/kg hmotnosti těla na den. Vhodná denní dávka se s výhodou podává ve třech rozdělených dávkách. Například lze uvést mezi vhodnými formami podávání tablety, z nichž každá obsahuje 100 až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I.The compounds of formula I can be used in the treatment or prophylaxis of seizures in animals such as mice, dogs and cats, and in particular in humans. In particular, they can be used in the treatment of grand mal seizures, petit mal seizures, psychometric epilepsy and local seizures at doses of 2 to 200 mg / kg body weight per day. The optimum dose will, of course, vary depending on the nature of the compound, the condition being treated and the route of administration, but a dose in the range of 20 to 60 mg / kg most preferably 30 to 50 mg / kg body weight per day is preferred. A suitable daily dose is preferably administered in three divided doses. For example, a suitable administration form is a tablet, each containing 100 to 500 mg of a compound of formula I.

Při použití v lékařství se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat jako chemicky čisté látky, ale s výhodou se zpracovávají s vhodným nosičem do formy farmaceutického přípravku. Nosič musí být pochopitelně přijatelný v tom smyslu, aby byl kompatibilní s dalšími složkami přípravku, a aby nepůsobil škodlivě na obal přípravku. Nosič může být pevný nebo· kapalný, nebo může jít o směs pevných a kapalných látek, a s výhodou se zpracovávají nosiče za přidání sloučeniny obecného vzorce I jako přípravek jednotkového dávkování, například ve formě tablet, kapslí nebo voňavek pro orální podávání, nebo ve formě čípků pro rektální podávání. Mohou se současně přidat i další farmaceuticky aktivní látky do přípravků podle tohoto vynálezu a přípravky se mohou tvarovat jakýmkoli z běžných postupů, používaných ve farmacii, což v podstatě záleží v míchání složek. Přípravky s jednotkovými dávkami pro orální, rektální nebo .parenterální podávání (viz dále) obsahují obvykle sloučeninu obecného vzorce I v množství od 100 až do 500 mg.For use in medicine, the compounds of formula I may be administered as chemically pure substances, but are preferably formulated with a suitable carrier to form a pharmaceutical composition. Of course, the carrier must be acceptable in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the packaging of the formulation. The carrier may be a solid or a liquid, or a mixture of solids and liquids, and preferably the carriers are formulated with the addition of a compound of formula I as a unit dosage preparation, for example in the form of tablets, capsules or scents for oral administration or suppositories. for rectal administration. Other pharmaceutically active substances may be added to the compositions of the present invention at the same time, and the compositions may be shaped by any of the conventional techniques of pharmacy, which essentially depends on the mixing of the ingredients. Unit dosage formulations for oral, rectal or parenteral administration (see below) usually contain a compound of Formula I in an amount of from 100 to 500 mg.

Pro orální podávání mohou jemné prášky nebo granule předmětných sloučenin obsahovat ředidla, disperzní činidla a povrcho_a vě aktivní; látky...a₄ diůže se jednat o prášky $ Re vsypáni dtířvády, n^bo o, sirupy; dále mohou být vhodnou formou kapsle nebo sáčky v sdchéih stavu nebo to mohou být vodné nebo nevodné suspenze přičemž lze přidávat i suspenzní činidla. Dále přicházejí v úvahu tablety, s výhodou vyrobené z granulí účinné složky a ředidla lisováním za použití pojiv a kluzných činidel, nebo se dají použít suspenze ve vodě, v sirupu nebo v oleji, nebo emulse vody v oleji, přičemž se rovněž mohou přidávat příchutě, konzervační činidla, suspenzní činidla, zhušťovadla a emulgá• tory. Granule nebo tablety mohou být opatřeny krycí vrstvou, a na tabletách mohou být zářezy k rozlomení tablety.For oral administration, fine powders or granules of the present compounds contain diluents, dispersing agents, and _the surface _and in the active; the substances ... and ₄ may be powders; furthermore, they may be in the form of a capsule or sachet in the dry state, or may be aqueous or non-aqueous suspensions, and suspending agents may be added. Further suitable are tablets, preferably made of granules of active ingredient and diluent by compression using binders and glidants, or suspensions in water, syrup or oil or water-in-oil emulsions may be used, and flavors may also be added, preservatives, suspending agents, thickeners, and emulsifiers. The granules or tablets may be coated, and the tablets may have incisions to break the tablet.

Pro parenterální podávání (intramuskulárně nebo intraperitoneálními injekcemi] se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat v jednotkových dávkách, nebo mohou být v zásobníčku s větším počtem dávek, a to ve vodných nebo nevodných injekčních roztocích, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatika nebo· rozpoustné látky, upravující tlak roztoku na izometrický s krví. Nebo se mohou podávat ve formě vodných nebo nevodných suspenzí, přičemž se mohou rovněž podávat suspenzní činidla a zahušťovadla; injekční roztoky a suspenze podávané čas od času se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí nebo tablet, které mohou obsahovat ředidla, disperzní činidla a povrchově aktivní látky, dále pojivá a kluzná činidla.For parenteral administration (intramuscularly or intraperitoneal injections), the compounds of the invention may be administered in unit doses, or may be in a multi-dose container, in aqueous or non-aqueous injection solutions, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats or solubilizers. solution pressure adjusters to isometric with blood, or may be administered in the form of aqueous or non-aqueous suspensions, and may also contain suspending agents and thickeners, and injectable solutions and suspensions may be prepared from time to time from sterile powders, granules or tablets; which may contain diluents, dispersing agents and surfactants, binders and glidants.

Z předchozího popisu je patrné, že ve smyslu tohotoi vynálezu spadá do jeho rozsahu nový způsob, který je zde popsán, záležející principiálně, ale nikoli výlučně v přípravěIt will be apparent from the foregoing description that within the meaning of the present invention, the novel process described herein is within the scope of this invention, which is principally, but not exclusively, in preparation.

a) sloučeniny obecného vzorce I '*(a) compounds of formula I '*

X'X '

CH-CH-C^ ^NHR (I) kde X znamená chlor, brom nebo jod, a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,CH-CH-C 1-4 NHR (I) wherein X is chloro, bromo or iodo, and R is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl,

b) sloučenin obecného vzorce I s konfigurací trans-, cj N-ethylamidu kyseliny 3-bromskořicové, dj přičemž sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat zvláště zde popsaným způsobem.b) compounds of the formula I having the trans-, cj-3-bromo-cinnamic acid N-ethylamide configuration, dj, wherein the compounds of the formula I can be prepared in particular as described herein.

Dále se popisují farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič, přičemž předmětné látky se dají použít při léčení nebo profylaxi křečí savců, což záleží v podávání protikřečově působícího a netoxického množství sloučeniny obecného vzorce I.Further disclosed are pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the subject compounds can be used in the treatment or prophylaxis of a mammalian spasm depending on the administration of an anti-convulsive and non-toxic amount of a compound of Formula I.

Předpokládá se, že všechny sloučeniny o209865 becného vzorce I jsou nové s výjimkou té, kde X znamená chlor a R znamená vodík. Tato látka je popsána v literatuře, viz Chem. Abstr. 72, 21696 (1970] jako meziprodukt pro syntézu odpovídajících derivátů, ale není jí připisována žádná farmakologická účinnost.All compounds of Formula I989865 of Formula I are believed to be new except where X is chlorine and R is hydrogen. This substance is described in the literature, see Chem. Abstr. 72, 21696 (1970) as an intermediate for the synthesis of the corresponding derivatives, but is not attributed to it any pharmacological activity.

Další příklady popisují provedení postupu podle tohoto vynálezu, aniž znamenají jakékoli omezení rozsahu vynálezu. Všechny teplotní údaje jsou ve stupních Celsia.Further examples describe embodiments of the process of the invention without limiting the scope of the invention. All temperature data are in degrees Celsius.

PřikladlHe did

N-Ethylamid kyseliny 3-bromskořicové3-Bromocinnamic acid N-ethyl amide

Ze suspenze 9,5 g hydridu hlinitolithného v 100 ml bezvodého etheru se vypudí vzduch zaváděním suchého dusíku, načež se do suspenze za teploty 10 °C přikapává během asi hodiny za míchání roztok 24,5 g chloridu kyseliny 3-bromskořicové v 200 ml bezvodého etheru. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá 3 až 4 hodiny za teploty 10 až 15 °C, nadbytek redukčního činidla se rozruší opatrným přidáním 5 ml ethanolu, a potom se přidá 50 ml nasyceného vodného roztoku vinanu sodnodraselného. Vyloučená pevná bílá látka se odfiltruje a promyje etherem, podíly etheru z promývání se spojí s etherovou vrstvou z reakční směsi. Vodný podíl se promyje etherem, všechny roztoky v etheru se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 16,7 g olejovitého trans-3-bromfenylakrylalkoholu ve formě oleje.From a suspension of 9.5 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of anhydrous ether, air is expelled by introducing dry nitrogen, and a solution of 24.5 g of 3-bromocinnamic acid chloride in 200 ml of anhydrous ether is added dropwise to the suspension at 10 ° C with stirring. . After the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 3 to 4 hours at 10 to 15 ° C, the excess reducing agent is destroyed by the careful addition of 5 ml of ethanol, and then 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium potassium tartrate is added. The precipitated white solid was filtered off and washed with ether, and the ether washes were combined with the ether layer from the reaction mixture. The aqueous portion was washed with ether, all ether solutions were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 16.7 g of oily trans-3-bromophenylacrylalcohol as an oil.

K roztoku 5,4 g uvedeného· alkoholu aTo a solution of 5.4 g of the above alcohol and

22,5 g ethylaminu v 400 ml bezvodého etheru se přidává za neustálého míchání během přibližně hodiny a za chlazení na —20 až —25 °C po malých dávkách čerstvě připravený peroxid niklu (viz Nakagawa a spol., J. Org. Chem. 27, 1957 (1962). Reakční směs se za chlazení na —20 až —25 °C míchá další 4 hodiny, nadbytečný peroxid niklu se odfiltruje, promyje se methanolem, methanolový podíl z promývání se přidá k roztoku v etheru, a spojený roztok se zahustí za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek, který se takto získá, se důkladně promyje pentanem, načež se rozpustí v 20 ml ethanolu. K získanému roztoku v ethanolu se přidá 75 ml pentanu, a tím začne pomalu krystalovat produkt, který se překrystaluje ze směsi 10 ml ethanolu a 200 ml vody. Získá se tím N-ethylamid kyseliny traris-3-bromskořicové o teplotě tání 88 až 89 °C.22.5 g of ethylamine in 400 ml of anhydrous ether are added with constant stirring over about an hour and cooled to -20 to -25 ° C in small portions of freshly prepared nickel peroxide (see Nakagawa et al., J. Org. Chem. 27 1957 (1962) The reaction mixture is stirred for an additional 4 hours while cooling to -20 to -25 ° C, the excess nickel peroxide is filtered off, washed with methanol, the methanol portion from the wash is added to a solution in ether, and the combined solution is concentrated The oily residue thus obtained is washed thoroughly with pentane, then dissolved in 20 ml of ethanol, 75 ml of pentane are added to the obtained solution in ethanol, whereupon the product crystallizes slowly and recrystallizes from a mixture of 10 ml. ethanol and 200 ml of water to give traris-3-bromocinnamic acid N-ethylamide, m.p. 88-89 ° C.

Příklad 2Example 2

Čípek se připraví z těchto složek ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové 300 mg kakaové máslo 2000 mgSuppository is prepared from these components trans-3-brominnamic acid ethylamide 300 mg cocoa butter 2000 mg

Příklad 3Example 3

Měkká želatinová kapsle se naplní těmito složkami:The soft gelatin capsule is filled with the following ingredients:

ethylamid kyseliny trans-3-trans-3- ethylamide

-bromskořicové -brominoceros 300 mg 300 mg laktóza lactose 75 mg 75 mg kukuřičný škrob cornstarch 20 mg 20 mg kysličník křemičitý silicon dioxide 2 mg 2 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové magnesium stearic acid salt 3 mg 3 mg Příklad 4 Example 4 Sirupovitá suspenze se připraví z A syrupy suspension is prepared from těchto dá- these data- le uvedených složek: The following components: N-ethylamid kyseliny trans-3- Trans-3- N -ethylamide -bromskořicové -brominoceros 300' mg 300 mg sodná sůl karboxymethylcelulózy sodium carboxymethylcellulose 20 mg 20 mg mikrokrystalická celulóza microcrystalline cellulose 100 mg 100 mg glycerol glycerol 500 mg 500 mg polysorbát 80 polysorbate 80 10 ml 10 ml příchuť flavor q. s„ q. with" konzervační činidlo preservative 0,1 % 0.1% sirup ze sacharózy q. sucrose syrup q. s. na 5 ml to 5 ml

Příklad 5Example 5

Lisovaná tableta se připraví z těchto dále uvedených složek:The compressed tablet is prepared from the following ingredients:

N-ethylamid kyseliny trans-3-Trans-3- N -ethylamide

-bromskořicové -brominoceros 300 mg 300 mg kukuřičný škrob cornstarch 50 mg 50 mg mikrokrystalická celulóza microcrystalline cellulose 50 mg 50 mg kyselina stearová stearic acid 4 mg 4 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové magnesium stearic acid salt 1 mg 1 mg tavený kysličník křemičitý fused silica 1 mg 1 mg

P ř í k 1 a d 6Example 1 a d 6

Při testu maximálního elektrošoku, jak zde byla o něm zmínka, se vyznačuje N-ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové hodnotou ED50.In the maximum electroshock test, as mentioned herein, trans-3-bromocinnamic acid N-ethylamide is characterized by an ED 50 value.

při orálním podávání myším krysám mg/kg 26 mg/kgwhen administered orally to rats mg / kg 26 mg / kg

Příklad 7Example 7

Protikřečová účinnost sloučenin pro myši byla zjištěna za použití testu maximálního elektrošoku, provedeného postupem, který popsali Woodbury a Davenport (viz výše], za použití rohovkových elektrod a přístroje „Wahlquist Elektroshock Stumulator Model E”, výrobce Wahlquist Instrument Co., Salt Láke City, Utah, USA.The anticonvulsant activity of the compounds for mice was determined using the maximum electroshock test, as described by Woodbury and Davenport (see above), using corneal electrodes and a Wahlquist Electroshock Stumulator Model E, manufactured by Wahlquist Instrument Co., Salt Lake City, Utah, USA.

N-ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové se suspenduje v 0,5% vodné roztoku methylcelulózy za homogenizování v tkáňovém homogenizačním drtiči tak, že vznikají částečky takové velikosti, že nad 51% částeček má velikost do 5 mikronů, a nad 87% částeček má velikost pod 20 mikronů, a připraví se suspenze o koncentraci 5, 7,5, 10, 15 a 20 mg sloučeniny na 1 ml roztoku methylcelulózy. Samci myší (ICR Blue Spruce) o průměrné hmotnosti 22 g se rozdělí na 6 skupin, z nichž každá obsahuje 10 myší. Suspenze N-ethylamidu kyseliny trans-3-bromskořicové se podává hodinu před vlastním testem per os přímým injikováním do žaludku myši. Kontrolní myška dostane ekvivalentní objem vodného 0,57% roztoku methylcelulózy per os rovněž hodinu před testem. Proud 50 mA se zavede na 0,2 sekundy do rohovky myši, zjistí se doba, která uplyne mezi chvilkou elektrošoku a křečí extenzoru zadní končetiny (křečové protažení zadní končetiny), a to se zaznamená jako· latence protažení zadní končetiny. Předpokládá se, že zvířata jsou chráněna, je-li blokována křečová složka extenzoru zadní končetiny. Zvýšení průměru latencí ve srovnání s kontrolním pokusem je rovněž náznakem prOtíkřečové účinnosti.The trans-3-bromocinnamic acid N-ethylamide is suspended in a 0.5% aqueous methylcellulose solution by homogenization in a tissue homogenizer to produce particles of a size such that over 51% of the particles are up to 5 microns in size and over 87% of the particles have size below 20 microns, and suspensions of 5, 7.5, 10, 15 and 20 mg of compound per ml of methylcellulose solution are prepared. Male mice (ICR Blue Spruce) with an average weight of 22 g are divided into 6 groups, each containing 10 mice. The trans-3-bromocinnamic acid N-ethylamide suspension is administered one hour prior to the actual test orally by direct injection into the stomach of the mouse. A control mouse receives an equivalent volume of an aqueous 0.57% methylcellulose solution per os also an hour before the test. The current of 50 mA is applied to the cornea of the mouse for 0.2 seconds, the time elapsing between the time of the electroshock and the hind limb extensor spasm (cramp stretch of the hind limb) is recorded, and this is recorded as the hind limb stretch latency. Animals are believed to be protected when the hind limb extensor seizure component is blocked. An increase in the latency average compared to the control is also an indication of antisense efficacy.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:The results are shown in the following table:

Latence protažení zadní končetiny (v sekundách)Hind Leg Stretch Latency (in seconds)

Dávka, Dose, 0 0 50 50 75 75 100 100 ALIGN! 150 150 200 200 mg/kg (kontrola] mg / kg (control) Myš Mouse ve skupině In the group 1. 1. 2. 2. 3. 3. 4. 4. 5. 5. 6. 6. 1 1 1,8 1,8 ⁺/ ⁺ / ⁺ / ⁺ / 1,2 1,2 +/ + / +/ + / 2 2 2,0 2,0 ⁺/ ⁺ / 2,8 2.8 4,8 4.8 ⁺/ ⁺ / +/ + / 3 3 1,5 1.5 1,8 1,8 3,3 3.3 +/ + / +/ + / +/ + / 4 4 1,8 1,8 1,8 1,8 2,1 2.1 2,2 2.2 +/ + / +/ + / 5 5 1,2 1,2 1,2 1,2 3,2 3.2 +/ + / +/ + / ⁺/ ⁺ / 6 6 1,2 1,2 1,2 1,2 ⁺/ ⁺ / +/ + / +/ + / +/ + / 7 7 1,2 1,2 +/ + / 1,8 1,8 1,8 1,8 +/ + / +/ + / 8 8 1,8 1,8 1,2 1,2 2,8 2.8 +/ + / +/ + / ⁺/ ⁺ / 9 9 1,8 1,8 1,2 1,2 +/ + / ⁺/ ⁺ / +/ + / ⁺/ ⁺ / 10 10 1,8 1,8 2,2 2.2 +/ + / 1,5 1.5 +/ + / +/ + / % chráněných % protected 0 0 30 30 40 40 50 50 100 100 ALIGN! 100 100 ALIGN! Průměrná Average latence latency 1,61 1.61 1,51 1.51 2,66 2.66 2,30 2.30 — - — - +/ = chráněna +/- protected Z výše uvedených výsledků From the above results testu (% o- test (% o- Každá skupina Each group obsahovala it contained 10 myší a růz 10 mice and different chrany] je jasné, protection] is clear že N-ethylamid kyseliny The compound of claim 1, wherein the N-ethylamide of the acid né skupiny byly groups were použity pro used for každé dávko every dose

trans-3-bromskO'řicové se vyznačuje účinností vání. ⁺/ znamená ochranu proti elektrošoku. ve smyslu prevence křečového protažení zadní končetiny u myší v důsledku elektrošoku.trans-3-bromo-cinnamic is characterized by the efficacy of blowing. ^+/- means electroshock protection. in the sense of preventing hind limb spasm in mice due to electroshock.

Claims

SUBJECT

VYNALEZU

A process for the preparation of substituted cinnamic amides of the formula I with an aldehyde or an aldehyde of the formula III or IV

X '

CH 2 CH-ďNHR (I) wherein X is chloro, bromo or iodo, and R is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, provided that R is other than hydrogen when X is chloro; by treating the amine of the general formula

R = NH2, wherein R is as defined above, alcohol X is as defined in formula I, wherein the reaction is carried out under cooling below 10 ° C in the presence of nickel peroxide and in an inert liquid medium.

2. A process according to claim 1, wherein a compound of formula III or IV wherein X is chlorine, bromine or iodine is treated with an amine of formula RNH2 wherein R is C1-C3 alkyl.

3. A process according to claim 1, wherein ammonia is treated to a compound of formula III or IV wherein X is bronl or iodine.

4. A process according to claim 1 wherein the compound of formula (III) or (IV) is treated with ethylamine, wherein X is bromine.

5. A process as claimed in any one of Claims 1 to 4, which comprises treating with an amine of the formula

RNH 2, where R is a C 1 -C 3 alkyl group, to a trans compound of formula III or a trans compound of formula IV.

6. A process according to claim 1, wherein the trans compound of formula (III), wherein X is urine or the trans compound of formula (IV), wherein X is bromine, is treated with ethylamine.

7. A process according to any one of claims 1 to 6, wherein the compound of formula III or IV is treated with an amine of formula RNH2, wherein R is a C1-C3 alkyl group, in the presence of an ether, benzene, tetrahydrofuran or petroleum hydrocarbon. .