DE19934321A1 - New N-phenyl-naphthalenesulfonamide derivatives are antiviral agents especially useful for treating cytomegalovirus infections - Google Patents

New N-phenyl-naphthalenesulfonamide derivatives are antiviral agents especially useful for treating cytomegalovirus infections

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DE19934321A1
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Juergen Reefschlaeger
Wolfgang Bender
Siegfried Goldmann
Michael Haerter
Sabine Hallenberger
Joerg Keldenich
Olaf Weber
Kerstin Henninger
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

Amino-substituted naphthalenesulfonic acid N-phenylamide derivatives (I) are new. Amino-substituted naphthalenesulfonic acid N-phenylamide derivatives of formula (I) and their salts are new. R1 = H or 1-6C alkanoyl; R2 = alkyl substituted by saturated heterocyclyl; or -COR4, -SO2R5, -COOR6, -S(O)R7 or -C(=NH)R8, or R1, R2 = H if A or D = alkylsulfonyl, or NR1R2 = saturated or unsaturated ring containing upto 6C, one or two ring C optionally being replaced by 1 or 2 of O, S, SO, CO and NR16 and the ring optionally being fused with a benzo ring; R4 = alkyl (optionally substituted by NH2, alkoxycarbonylamino or saturated heterocyclyl), aromatic heterocyclyl, cycloalkyl, alkoxy or NR9R10; R9, R10 = H, alkyl (optionally substituted by 1-3 of halo, OH, COOH and alkoxy), 7-20C alkyl or phenyl (optionally substituted by COOH), or NR9R10 = saturated or unsaturated ring containing upto 7C, one or two ring C optionally being replaced by 1 or 2 of O, S, SO, CO and NR11; R11 = H or alkyl; R5 = 1-8C alkyl (optionally substituted by CF3, C2F5 or saturated heterocyclyl), cycloalkyl or NR12R13; R12, R13 = alkyl, or NR12R13 = saturated or unsaturated ring containing upto 6C, one or two ring C optionally being replaced by 1 or 2 of O, S, SO, CO and NR11; R6 = R15OCH2CH2OCH2CH2-, saturated heterocyclyl (optionally substituted by alkyl) or alkyl (optionally substituted by OH, alkoxy or saturated, unsaturated or aromatic heterocyclyl); R7, R15 = alkyl; R8 = NH2 or mono- or dialkylamino; R16 = H, alkyl (optionally substituted by halo) or 1-6C alkanoyl (optionally substituted by 1-3 halo); R3 = NHCOR17 or -CONHR17; R17 = alkyl (optionally substituted by 1-3 of OH, halo or (1-4C) alkoxycarbonyl), and A, D, E, G = H, halo, NO2,. CN, OH, COOH, CF3, OCF3. alkyl, alkoxy, 1-6C alkanoyloxy, alkoxycarbonyl or alkylsulfonyl; unless specified otherwise alkyl moieties have 1-6C and cycloalkyl moieties 3-7C; heterocyclyl groups are 5- or 6-membered and contain 1-3 of O, S and N as heteroatom(s). An Independent claim is included for the preparation of (I).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthyl-substituierte Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.The present invention relates to new naphthyl-substituted sulfonamides, Processes for their preparation and their use as antiviral agents, especially against cytomegaloviruses.

α,β-Naphthyl verknüpfte Phenylsulfonamide sind überwiegend aus phototechnischen Publikationen bekannt [vgl. hierzu JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP- 59 174 836-A2, DE-29 02 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US- 3 482 971, EP-284 130].α, β-Naphthyl linked phenylsulfonamides are predominantly from phototechnical Publications known [cf. see JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP- 59 174 836-A2, DE-29 02 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US- 3 482 971, EP 284 130].

Die WO 90/09 787 offenbart Sulfonamide als Radio- oder Chemosensibilisie­ rungsmittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.WO 90/09 787 discloses sulfonamides as radio or chemosensitization agents and their use in the treatment of tumors.

Außerdem ist die Verbindung N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-1-naphthalenyl]sulfonyl]- amino]phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5).In addition, the compound is N- [4 - [[[5- (dimethylamino) -1-naphthalenyl] sulfonyl] - amino] phenyl] acetamide are known (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
The present invention relates to new compounds of the general formula (I)

in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkanoyl steht,
R2 für (C1-C6)Alkyl steht, das durch eine gesättigte 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert ist, oder
R2 für eine Gruppe der Formeln
in which
R 1 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkanoyl,
R 2 stands for (C 1 -C 6 ) alkyl which is substituted by a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, which can optionally also be bonded via the N atom is, or
R 2 for a group of the formulas

steht, worin
R4 für (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C1-C6)Alkoxy­ carbonylamino, Halogen oder eine gesättigte 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, eine aromatische 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder -NR9R10 steht,
worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxyl und (C1-C6)Alkoxy substituiert sein kann, (C7-C20- Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, stehen, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 7 C-Atomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R11 besteht, worin R11 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht, ersetzt sein können,
R5 für (C1-C8)Alkyl, das gegebenenfalls mit -CF3, -C2F5 oder mit einer gesättigten 5- bis 6gliedrigen heterocyclischen Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkyl oder -NR12R13 steht, worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und jeweils für (C1-C6)Al­ kyl stehen, oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, dessen Ringkohlen­ stoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R14 besteht, worin R14 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl steht, ersetzt sein können,
R6 für R15-OCH2CH2OCH2CH2-, worin R15 (C1-C6)Alkyl ist, für eine gesättigte 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (C1-C6)Al­ kyl substituiert ist, oder für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, eine gesättigte, ungesättigte oder aromatische 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann,
R7 für (C1-C6)Alkyl steht,
R8 für Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino steht,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste aus­ gewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R16 besteht, worin R16 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann, oder für (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, steht, ersetzt sein können, und wobei der Ring mit einem Phenylring kondensiert sein kann,
oder
R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen können, wenn A oder D für (C1-C6)Alkyl­ sulfonyl steht,
R3 für
stands in what
R 4 for (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted by amino, (C 1 -C 6 ) alkoxy carbonylamino, halogen or a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N , which may optionally also be bonded via the N atom, may be substituted, an aromatic 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 ,
wherein R 9 and R 10 are the same or different and each represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, which may optionally be substituted by one to three substituents selected from halogen, hydroxy, carboxyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy , (C 7 -C 20 alkyl or phenyl which is optionally substituted by carboxyl, or
R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring with up to 7 carbon atoms, the ring carbon atoms of which are optionally selected from the group consisting of O, S, S and 1 or 2 radicals = O, C = O and NR 11 , where R 11 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl, can be replaced,
R 5 for (C 1 -C 8 ) alkyl, optionally with -CF 3 , -C 2 F 5 or with a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, which optionally can also be bonded via the N atom, can be substituted, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or -NR 12 R 13 , in which
R 12 and R 13 are the same or different and each represent (C 1 -C 6 ) alkyl, or
R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring with up to 7 carbon atoms, the ring carbon atoms of which are optionally selected by 1 or 2 radicals selected from the group consisting of O, S, S = O, C = O and NR 14 , in which R 14 represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, can be replaced,
R 6 for R 15 -OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, in which R 15 is (C 1 -C 6 ) alkyl, for a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, the Al is optionally also via the N atom can be attached, and is optionally substituted by (C 1 -C 6) substituted alkyl, or alkyl is (C 1 -C 6), optionally substituted by hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, which can optionally also be bonded via the N atom, can be substituted,
R 7 represents (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 8 represents amino, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino,
or
R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring with up to 7 carbon atoms, the ring carbon atoms of which may be selected from the group consisting of O, S, S = by 1 or 2 radicals O, C = O and NR 16 , in which R 16 represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, which may optionally be substituted by halogen, or (C 1 -C 6 ) alkanoyl, optionally substituted by 1 to 3 Halogen atoms can be substituted, stands, can be replaced, and the ring can be fused to a phenyl ring,
or
R 1 and R 2 can both represent hydrogen if A or D represents (C 1 -C 6 ) alkyl sulfonyl,
R 3 for

steht,
worin
R17 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist,
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für (C1-C6)Al­ kyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkylsulfonyl stehen,
und deren Salze.stands,
wherein
R 17 represents (C 1 -C 6 ) alkyl which is optionally substituted one to three times in the same or different manner by hydroxy, halogen or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl,
A, D, E and G are the same or different and are for hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroxy, carboxyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, ( C 1 -C 6 ) alkanoyloxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl,
and their salts.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er­ findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.The substances according to the invention can also be present as salts. As part of the Er Invention physiologically acceptable salts are preferred.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon­ säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro­ nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul­ fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.Physiologically acceptable salts can be salts of the compound according to the invention with inorganic or organic acids. Salts are preferred with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfone acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citrus Nenoic acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethansul fonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts compounds of the invention. Z are particularly preferred. B. sodium, Potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts, which are derived of ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or Triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, Arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo­ mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem­ formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds of general formula (I) according to the invention can be found in ver different stereochemical forms occur, which are either like image and Mirror image (enantiomers), or which are not like image and mirror image (Diastereo mere) behave. The invention relates to both the antipodes and the racem shape as well as the diastereomer mixtures. The racemic shapes can also be used  as the diastereomers in a known manner in the stereoisomerically uniform Separate components.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt.Furthermore, certain compounds can exist in tautomeric forms. This is known to those skilled in the art, and such compounds are also within the scope of Invention includes.

(C1-C6)Alkanoyl sowie (C1-C6)Alkanoyl in der Definition (C1-C6)Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl und Hexanoyl.In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) alkanoyl and (C 1 -C 6 ) alkanoyl in the definition (C 1 -C 6 ) alkanoyloxy stand for straight-chain or branched-chain alkanoyl with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: formyl, acetyl, propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl and hexanoyl.

(C1-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entspre­ chend stehen (C1-C4)Alkyl bzw. (C1-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allge­ meinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Pro­ pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl. Bezüglich (C1-C8)Alkyl sei zusätzlich auf geradkettiges oder verzweigtkettiges Heptyl oder Octyl verwiesen.In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) alkyl generally represents straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms. Accordingly, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 3 ) alkyl in the context of the invention generally mean straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and isohexyl. With regard to (C 1 -C 8 ) alkyl, reference may additionally be made to straight-chain or branched-chain heptyl or octyl.

Eine gesättigte 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, schließt beispielsweise ein Pyrrolidinyl, Pyrro­ lidino, Piperidino, Piperidyl, Piperazino, Piperazinyl Morpholino, Morpholinyl, Thiomorpholino, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, 1,3-Thiazolidinyl, 2,4-Dioxanyl etc.A saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three Heteroatoms from the series O, S or N, which may also be via the Nitrogen atom may include, for example, pyrrolidinyl, pyrro lidino, piperidino, piperidyl, piperazino, piperazinyl morpholino, morpholinyl, Thiomorpholino, thiomorpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, Pyrazolidinyl, imidazolidinyl, 1,3-thiazolidinyl, 2,4-dioxanyl etc.

Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in den Definitionen (C1-C6)Alkoxycarbonyl und (C1-C6)Alkoxycarbonylamino verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ((C1-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((C1-C3)Alkoxy). Bei­ spielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.The (C 1 -C 6 ) alkoxy group as used in the present invention and as also used in the definitions (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl and (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonylamino includes, for example, straight-chain or branched chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms ((C 1 -C 4 ) alkoxy), more preferably alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms ((C 1 -C 3 ) alkoxy). Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy and isohexoxy. Methoxy, ethoxy and propoxy are preferred.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor­ zugt sind Chlor oder Fluor.Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Before chlorine or fluorine are added.

Eine aromatische 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das über das Stickstoffatom gebunden sein kann, schließt beispielsweise ein: Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, etc.An aromatic 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three Heteroatoms from the O, S or N series, which may also be via the Nitrogen atom may include, for example: pyridyl, furyl, Thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, Isoxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, etc.

(C3-C7)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevorzugt ist Cyclopropyl.(C 3 -C 7 ) Cycloalkyl stands for cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms includes, for example: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Cyclopropyl is preferred.

(C7-C20)Alkyl steht für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecy, Octadecyl, Nonadecyl und Eicosanyl.(C 7 -C 20 ) alkyl represents straight-chain or branched alkyl having 7 to 20 carbon atoms, such as, for. B. heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecy, octadecyl, nonadecyl and eicosanyl.

Gesättigte oder ungesättigte Ringe, die R1 und R2, R9 und R10 oder R12 und R13 gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an das sie gebunden sind, bilden, mit bis zu 7 C-Atomen, deren Ringkohlenstoffatome gegebenfalls durch 1 oder 2 Reste aus­ gewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R11 bzw. NR14 bzw. NR16 besteht, worin R11, R14 und R16 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ersetzt sein können, schließen beispielsweise die oben genannten gesättigten 5- bis 6gliedrigen heterocyclischen Gruppen ein, die über das Stickstoffatom gebunden sind, ein, sowie beispielsweise Morpholino, Piperazinyl, Piperidyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach ungesättigt sein kann, 1-Azacycloheptan, 1,4-Diazacycloheptan, 1-Azacyclooctan-1-yl, 1-Azacycloheptan-1-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl und Dihydropyrrol-1-yl. Im Falle von R1 und R2 können diese Ringe mit einem Phenylring kondensiert sein.Saturated or unsaturated rings, which form R 1 and R 2 , R 9 and R 10 or R 12 and R 13 together with the nitrogen atoms to which they are attached, with up to 7 C atoms, the ring carbon atoms of which may be 1 or 2 radicals selected from the group consisting of O, S, S = O, C = O and NR 11 or NR 14 or NR 16 , wherein R 11 , R 14 and R 16 have the meaning given in claim 1 , may include, for example, the above-mentioned saturated 5- to 6-membered heterocyclic groups which are bonded via the nitrogen atom, and for example morpholino, piperazinyl, piperidyl, which may optionally be mono- or di-unsaturated, 1-azacycloheptane, 1,4-diazacycloheptane, 1-azacyclooctan-1-yl, 1-azacycloheptan-1-yl, 1,3-thiazolidin-3-yl and dihydropyrrol-1-yl. In the case of R 1 and R 2 , these rings can be fused with a phenyl ring.

Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methyl, Ethylamino usw. Dies gilt auch für den Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(C1-C6)-Alkylamino­ carbonyl-Gruppe.Mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino in the context of the invention includes those whose alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms. These may be symmetrical or asymmetrical alkylamino groups, such as dimethylamino, diethylamino, methyl, ethylamino etc. This also applies to the mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino part in the mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino carbonyl group.

Bezüglich (C1-C6)Alkylsulfonyl sei auf die oben erwähnten Definitionen für (C1-C6)Alkyl verwiesen.Regarding (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl, reference is made to the definitions for (C 1 -C 6 ) alkyl mentioned above.

Bevorzugt stehen A, D, G und E in der allgemeinen Formel (I) für Wasserstoff.A, D, G and E in the general formula (I) are preferably hydrogen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Erfindung schließen grundsätzlich alle Positionsisomere am Naphthyl- und Phenylring ein.The compounds of the general formula (I) of the invention basically include all positional isomers on the naphthyl and phenyl ring.

Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft jedoch Verbindungen der Formel (Ia)
However, a preferred embodiment relates to compounds of the formula (Ia)

worin R1, R2, R3 A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze.wherein R 1 , R 2 , R 3 A, D, E and G are as defined above, and their salts.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel (Ib)
Another preferred embodiment relates to compounds of the formula (Ib)

worin R1, R2, R3 A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze.wherein R 1 , R 2 , R 3 A, D, E and G are as defined above, and their salts.

Weiterhin sind Verbindungen der Erfindung bevorzugt, worin
Compounds of the invention are further preferred, wherein

steht,
worin R17 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist, besonders bevorzugt sind dabei Verbindung, worin R17 für tert.-Butyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist.stands,
wherein R 17 is (C 1 -C 6 ) alkyl, which is optionally mono- to trisubstituted or substituted by hydroxy, halogen or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, particularly preferred are compounds in which R 17 is tert .-Butyl, which is optionally substituted by hydroxy, halogen or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man
The compounds of the general formula (I) according to the invention can be prepared by:

  • 1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    zunächst durch katalytische Hydrierung an Palladium/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt,
    und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    T-CO-R17 (IV)
    in welcher
    R17 die oben angegebene Bedeutung hat
    und
    T für Hydroxy, Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt,
    oder    1. [A] compounds of the general formula (II)
    in which
    A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above,
    initially by catalytic hydrogenation on palladium / C or by reduction with SnCl 2 in inert solvents into the compounds of the general formula (III)
    in which
    A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above,
    convicted,
    and finally with compounds of the general formula (IV)
    T-CO-R 17 (IV)
    in which
    R 17 has the meaning given above
    and
    T represents hydroxy, halogen, preferably chlorine,
    in inert solvents, optionally in the presence of a base and / or an auxiliary,
    or
  • 2. [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) oder (Vb)
    in welcher
    E, G und R17 die oben angegebene Bedeutung haben,
    zunächst wie unter [A] beschrieben durch Hydrierung an Pd/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allge­ meinen Formel (VIa) oder (VIb)
    in welcher
    E, G und R17 die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt
    und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
    in welcher
    A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    V für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt.    2. [B] Compounds of the general formula (Va) or (Vb)
    in which
    E, G and R 17 have the meaning given above,
    initially as described under [A] by hydrogenation on Pd / C or by reduction with SnCl 2 in inert solvents into the compounds of the general formula (VIa) or (VIb)
    in which
    E, G and R 17 have the meaning given above,
    transferred
    and finally with compounds of the general formula (VII)
    in which
    A, D, R 1 and R 2 have the meaning given above,
    and
    V represents halogen, preferably chlorine,
    in inert solvents, optionally in the presence of a base and / or an auxiliary.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
The method according to the invention can be illustrated by the following formula schemes:

oder
or

Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlen­ wasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dioxan.The customary inert solvents are suitable for all process steps Solvents that do not change under the reaction conditions. For this preferably include organic solvents such as ether z. B. diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as Benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogen carbons Hydrogen such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, or Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, ethyl acetate, Pyridine, triethylamine or picoline. It is also possible to use mixtures of the above Solvent, if necessary also to be used with water. Particularly preferred are methylene chloride, tetrahydrofuran, pyridine and dioxane.

Als Basen eignen sich organische Amine, insbesondere Trialkyl(C1-C6)amine wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Pyridin, Triethylamin und N- Methylmorpholin.Suitable bases are organic amines, in particular trialkyl (C 1 -C 6 ) amines such as, for example, triethylamine or heterocycles such as pyridine, methylpiperidine, piperidine or N-methylmorpholine. Pyridine, triethylamine and N-methylmorpholine are preferred.

Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) eingesetzt.The bases are generally preferred in an amount of 0.1 mol to 5 mol from 1 mol to 3 mol in each case based on 1 mol of the compounds of the general Formulas (III) and (IV) used.

Als Hilfsmittel eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodi­ imid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi­ imid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2- Oxazolidumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Pro­ panphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat oder Phosphonsäurediphenyl­ esteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclohexylcarbodümid und N-Hydroxysuccinimid. Carbodiimides such as diisopropylcarbodi are suitable as auxiliaries imide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodi imide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2- Oxazolidum compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonate or Pro panphosphoric anhydride or isobutyl chloroformate or benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate or phosphonic acid diphenyl esteramide or methanesulfonic acid chloride, optionally in the presence of bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or Dicyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide.  

Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrig­ tem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reactions can be carried out at normal pressure, but also at elevated or low pressure (e.g. 0.5 to 3 bar). Generally one works at Normal pressure.

Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vor­ zugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.The reactions are carried out in a temperature range from 0 ° C to 100 ° C preferably carried out at 0 ° C to 30 ° C and at normal pressure.

Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden wie SnCl2 oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt ist Palladium auf Tierkohle oder SnCl2.The reductions can in general by hydrogen in water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or mixtures thereof, with catalysts such as Raney nickel, palladium, palladium on charcoal or platinum, or with hydrides such as SnCl 2 or boranes in inert Solvents, if appropriate in the presence of a catalyst. Palladium on animal charcoal or SnCl 2 is preferred.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge­ führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.

Die Reduktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, vorzugsweise bei +10°C bis +40°C durchgeführt.The reductions are generally in a temperature range from 0 ° C to + 60 ° C, preferably at + 10 ° C to + 40 ° C.

Als Lösemittel für die Acylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasser­ stoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Tri­ ethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor­ säuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan und Pyridin. Customary organic solvents which are suitable as solvents for the acylation are do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbon substances such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, Dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, or tri ethylamine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphorus acid triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible To use mixtures of the solvents mentioned. Dichloromethane is preferred and pyridine.  

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) bzw. (Vb) wird beispielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
The preparation of the compounds of the general formula (Va) or (Vb) is explained, for example, using the following reaction schemes:

Darin bedeutet Pyr. Pyridin.Therein means pyr. Pyridine.

Analog lassen sich die ortho-Isomere herstellen.The ortho isomers can be prepared analogously.

Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.The preparation of the aniline 4 takes place, for. B. according to U.S. Patent No. 3,979,202.

Die Herstellung des Anilins 6 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).The preparation of the aniline 6 takes place, for. B. according to S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).

Die Herstellung des Anilins 7 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.The preparation of the aniline 7 takes place, for. B. according to WO 9631462.

Die Herstellung des Anilins 8 erfolgt z. B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).The preparation of the aniline 8 takes place, for. B. according to R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29: 807 (1994).

Die Herstellung der Aniline 5 und 9 erfolgt in analoger Weise.Anilines 5 and 9 are prepared in an analogous manner.

Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs­ beispiele verwiesen. Regarding the exact reaction conditions, see the examples and starting point examples referenced.  

Die Sulfonylchloride der Formel (VII) werden in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise nach Acylierung, Sulfonierung oder Alkylierung der entsprechenden Aminonaphtalinsulfonsäuren durch Chlorierung beispielsweise mit PCl5 oder SOCl2 hergestellt, wie im nachfolgenden Schema dargestellt.
The sulfonyl chlorides of the formula (VII) are prepared analogously to processes known from the literature, for example after acylation, sulfonation or alkylation of the corresponding aminonaphtalinsulfonic acids by chlorination, for example using PCl 5 or SOCl 2 , as shown in the scheme below.

Beispielsweise erwähnt seien Vorschriften von R. H. Bradbury, C. Bath, R. J. Butlin, M. Dennis, C. Heys et al., J. Med. Chem., 40, 6, 1997, 996-1004; A. A. Nedospasov und I. G. Sharina, Synlett, 1992, 661-662 und P. D. Stein, J. T. Hunt, D. M. Floyd, S. Moreland, K. E. J. Dickinson et al., J. Med.Chem., 37, 3, 1994, 329-331.For example, regulations by R.H. Bradbury, C. Bath, R.J. Butlin, Dennis Dennis, C. Heys et al., J. Med. Chem., 40, 6, 1997, 996-1004; A. A. Nedospasov and I. G. Sharina, Synlett, 1992, 661-662 and P. D. Stein, J. T. Hunt, D. M. Floyd, S. Moreland, K.E. J. Dickinson et al., J. Med. Chem., 37, 3, 1994, 329-331.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden.The compounds of the general formula (I) according to the invention do not show one predictable surprising spectrum of action. They have an antiviral effect to representatives of the group of herpes viridae, especially to the human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore suitable for treatment and Prophylaxis of diseases caused by herpes viruses, in particular diseases, caused by human cytomegalovirus (HCMV).

Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro­ titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (Cymevene®-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti­ kum, bestimmt. The anti-HCMV activity was determined in a screening test system in 96-well micro titer plates with the help of human embryonic pulmonary fibroblasts (HELF) cell cultures determined. The influence of substances on the spread of the cytopathogenic effect was compared to the reference substance ganciclovir (Cymevene® sodium), a clinically approved anti-HCMV chemotherapeuti cum, definitely.  

Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro­ titerplatten (96-Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50-100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30 × 105 nicht­ infizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50-100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet. Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:The substances (50 mM) dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide) are examined on micro titer plates (96-well) in duplicate (4 substances / plate). Toxic and cytostatic effects are also included. After the corresponding substance dilutions (1: 2) on the microtiter plate, a suspension of 50-100 HCMV-infected HELF cells and 30 × 105 uninfected HELF cells in Eagle's MEM with 10% fetal calf serum is added to each well, and the plates Incubated at 37 ° C in a CO 2 incubator for several days. After this time, the cell lawn in the substance-free virus controls, starting from 50-100 infectious centers, is completely destroyed by the cytopathogenic effect of HCMV (100% CPE). After staining with neutral red and fixation with formalin / methanol, the plates are evaluated using a projection microscope (plaque viewer). The results for some compounds are summarized in the following table:

Tabelle table

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Vermehrung des HCMV in HELF-Zellen in z. T. 10-50fach niedrigeren Konzentrationen als CymevenR-Natrium hemmen und einen mehrfach höheren Selektivitätsindex auf­ weisen.It has now been found that the compounds according to the invention, the propagation of the HCMV in HELF cells in z. T. concentrations 10-50 times lower than Inhibit CymevenR sodium and have a selectivity index that is several times higher point.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomegalievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
The compounds according to the invention are therefore valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases which are triggered by human cytomegalovirus. The following can be mentioned as indication areas:

  • 1. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).1. Treatment and prophylaxis of HCMV infections in AIDS patients (Retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • 2. Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen­ mark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infek­ tionen oft lebensbedrohlich erkranken.2. Treatment and prophylaxis of cytomegalovirus infections in bones marrow and organ transplant patients suffering from HCMV pneumonitis, -Encephalitis, as well as gastrointestinal and systemic HCMV infections cations often become life-threatening.
  • 3. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.3. Treatment and prophylaxis of HCMV infections in newborns and Toddlers.
  • 4. Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.4. Treatment of acute HCMV infection in pregnant women.
In vivo-WirkungIn vivo effect TiereAnimals

5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, wurden von einem kommerziellen Züchter (The Jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.5 week old male mice, strain NOD / LtSz-Prkdc (scid) / J, were from a commercial breeder (The Jackson Lab., Bar Harbor). The animals were made under sterile conditions (including bedding and feed) in isolators held.

Virus/InfektionVirus / infection

Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c) passagiert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Der Titer wurde mit Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten unter­ sucht. Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5 × 105 pfu in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode. Murine cytomegalovirus (MCMV), Smith strain, was passaged in vivo (BALB / c) and purified by fractional centrifugation. The titer was examined using a plaque assay on primary embryonic mouse fibroblasts. The mice were infected with a dose of 5 × 10 5 pfu in a total volume of 0.2 ml intraperitoneally. This dose leads to death in 100% of the infected animals after approx. 11 days.

Behandlung/AuswertungTreatment / evaluation

24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5%igen Tylosesuspension. 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldrüse, Leber und Niere entnommen.24 hours after infection, the mice were exposed for 8 days Treated with os twice a day (morning and evening). The dose was 25 mg / kg body mass, the application volume 10 ml / kg body mass. The The substances were formulated in the form of a 0.5% tylose suspension. 16 The animals were killed painlessly hours after the last substance application and saliva, liver and kidney.

Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der Formel OD260 × 50 = mg/ml.Genomic DNA was purified from 25 mg of the tissue by phenol / chloroform extraction. The DNA was quantified photometrically and using the formula OD 260 × 50 = mg / ml.

Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD260/OD280 kontrolliert und die DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.The purity of the DNA was checked using the quotient OD 260 / OD 280 and the DNA was then adjusted to pH = 8.0 with Tris-EDTA.

Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie­ rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, ebenfalls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem Bereich MCMV, Smith, HindIII J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in 1 × Digoxygenin-Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in 1 × Digoxygenin Blockierungs­ lösung inkubiert. Die Filter wurden danach für 30 Minuten in 20 ml/100 cm2 Membran mit der Anti-DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 : 20 000 in 1 × Digoxygenin Blockierungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Wasch­ schritte mit 1 × Digoxygenin-Waschpuffer schlossen sich an. Es folgten 5 Minuten Äquilibrierung der Filter in 1 × Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml/100 cm2 Membranfläche 1 : 100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach Ausstreichen der CDP-Star-Lösung und 5minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgenfilm (Kodak) oder Lumilmager (Boehringer Mannheim). The MCMV-DNA was quantified using DNA dot blot hybridization. A digoxygenin-labeled (Boehringer-Mannheim, also listed buffer, unless otherwise described) 1.2 kb fragment from the MCMV range, Smith, HindIII J, was used as the probe. The signals were detected by means of chemiluminescence. For this, the membrane was washed in 1 × digoxygenin wash buffer 1 for 3 minutes. The filters were then incubated for 30 minutes at room temperature with shaking in 1 × digoxygenin blocking solution. The filters were then incubated for 30 minutes in 20 ml / 100 cm 2 membrane with the anti-DIG alkaline phosphatase conjugate solution (1: 20,000 in 1 × digoxygenin blocking solution). This was followed by two 15-minute washing steps with 1 × digoxygenin washing buffer. This was followed by equilibration of the filters in 1 × digoxygenin detection buffer for 5 minutes and detection by means of 1 ml / 100 cm 2 membrane area 1: 100 diluted CDP-Star solution. After spreading out the CDP-Star solution and incubating for 5 minutes in a dark box, the chemiluminescence was detected or evaluated using X-ray film (Kodak) or Lumilmager (Boehringer Mannheim).

Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika; StatSoft Inc.).All results were backed up statistically (analysis of variance using statistics; StatSoft Inc.).

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen. Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be converted into the usual in a known manner. Wording are transferred, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emuls ions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here, the therapeutically active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, d. H. in amounts that are sufficient are in order to achieve the specified dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of use of water as a diluent, optionally organic solvents as auxiliary solvents can be used.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravital gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.The application takes place in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, especially perlingually, intravenously or intravitally, if necessary as a depot in an implant.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parenteral use, solutions of the active ingredients can be found below Use of suitable liquid carrier materials can be used.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Amounts from about 0.001 to 10 mg / kg, preferably about 0.01 to 5 mg / kg body weight to give effective results, and oral appli cation is about 0.01 to 25 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg Body weight.  

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei­ chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit, weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannnte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary from the amounts mentioned deviate, depending on the body weight or the type of Appli cation path, from individual behavior towards the drug, the type of its formulation and the time or interval at which the administration is done. So in some cases it may be sufficient to use less than that the aforementioned minimum quantity, while in other cases the called upper limit must be exceeded. In the case of the application Larger quantities, it may be advisable to over these in several single doses to distribute the day.

Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren. It may make sense to use the compounds of the invention to combine other active ingredients.  

LaufmittelgemischeSolvent mixtures

A Methylenchlorid: Methanol 100 : 0
B Methylenchlorid: Methanol 100 : 1
C Methylenchlorid: Methanol 100 : 2
D Methylenchlorid: Methanol 100 : 3
E Methylenchlorid: Methanol 100 : 5
F Methylenchlorid: Methanol 10 : 1
G Methylenchlorid: Methanol: Ammoniak 10 : 1 : 0,1
H Methylenchlorid: Cyclohexan 1 : 1
I Cyclohexan: Essigester 95 : 5
K Cyclohexan: Essigester 90 : 10
L Cyclohexan: Essigester 85 : 15
M Cyclohexan: Essigester 80 : 20
N Cyclohexan: Essigester 75 : 25
O Cyclohexan: Essigester 70 : 30
P Cyclohexan: Essigester 60 : 40
Q Cyclohexan: Essigester 50 : 50
R Cyclohexan: Essigester 40 : 60
S Cyclohexan: Essigester 30 : 70
T Butanol: Eisessig: Wasser 4 : 1 : 1
U Methylenchlorid: Methanol 9 : 1
V Acetonitril: Wasser 9 : 1
W Cyclohexan: Essigester 1 : 10
X Acetonitril: Wasser 95 : 5
Y Methylenchlorid: Methanol 95 : 5
Z Petrolether: Essigester 1 : 1
ZA Petrolether: Essigester 1 : 2
ZB Petrolether: Essigester 1 : 3 A methylene chloride: methanol 100: 0
B methylene chloride: methanol 100: 1
C methylene chloride: methanol 100: 2
D methylene chloride: methanol 100: 3
E methylene chloride: methanol 100: 5
F methylene chloride: methanol 10: 1
G methylene chloride: methanol: ammonia 10: 1: 0.1
H methylene chloride: cyclohexane 1: 1
I cyclohexane: ethyl acetate 95: 5
K Cyclohexane: ethyl acetate 90:10
L cyclohexane: ethyl acetate 85:15
M cyclohexane: ethyl acetate 80:20
N cyclohexane: ethyl acetate 75:25
O cyclohexane: ethyl acetate 70:30
P Cyclohexane: ethyl acetate 60:40
Q Cyclohexane: ethyl acetate 50:50
R cyclohexane: ethyl acetate 40:60
S Cyclohexane: ethyl acetate 30:70
T butanol: glacial acetic acid: water 4: 1: 1
U methylene chloride: methanol 9: 1
V acetonitrile: water 9: 1
W Cyclohexane: ethyl acetate 1:10
X acetonitrile: water 95: 5
Y methylene chloride: methanol 95: 5
Z Petroleum ether: ethyl acetate 1: 1
ZA petroleum ether: ethyl acetate 1: 2
Eg petroleum ether: ethyl acetate 1: 3

Ausgangsverbindungen Output connections

Beispiel I Example I

N-(4-Nitrophenyl)-pivaloylamid N- (4-nitrophenyl) pivaloylamide

20 g (0,14 mol) 4-Nitroanilin werden im 1-l-Dreihalskolben in 400 ml Methylenchlorid und 100 ml Dioxan gelöst. Anschließend wird mit 23,4 ml Pyridin versetzt. Unter Eiskühlung werden 19,2 g (0,16 mol) Pivalinsäurechlorid zugetropft. Es wird 24 h bei RT gerührt. Danach wird 3 × mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird einrotiert und der Rückstand in 100 ml Diisopropylether 2 h gut gerührt, abgesaugt, mit Diisopropylether und Pentan gewaschen und der Rückstand getrocknet.
Ausbeute: 30 g (93% d. Th.).20 g (0.14 mol) of 4-nitroaniline are dissolved in 400 ml of methylene chloride and 100 ml of dioxane in a 1 liter three-necked flask. Then 23.4 ml of pyridine are added. 19.2 g (0.16 mol) of pivalic acid chloride are added dropwise with ice cooling. The mixture is stirred at RT for 24 h. Then it is shaken out 3 × with 200 ml of water and the organic phase is dried with sodium sulfate. The organic phase is evaporated in a rotary evaporator and the residue is stirred well in 100 ml of diisopropyl ether for 2 hours, filtered off with suction, washed with diisopropyl ether and pentane and the residue is dried.
Yield: 30 g (93% of theory).

Beispiel II Example II

N-(4-Aminophenyl)-pivaloylamid N- (4-aminophenyl) pivaloylamide

25 g (0,11 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden im 1-l-Rundkolben in 500 ml Dioxan unter Rühren gelöst. Anschließend wird mit Argon überschichtet und 5 g 10% Pd auf Aktivkohle zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur und Normaldruck 20 h hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und die Mutterlauge einrotiert. Der Rückstand wird in 200 ml Heptan 2 h gut verrührt, abgesaugt und mit Heptan gewaschen, die Kristalle werden getrocknet.
Ausbeute: 19,6 g (90,6%).25 g (0.11 mol) of the compound from Example III are dissolved in 500 ml of dioxane in a 1 liter round-bottom flask with stirring. The mixture is then covered with argon and 5 g of 10% Pd on activated carbon are added. It is hydrogenated at room temperature and normal pressure for 20 h. The catalyst is suctioned off through kieselguhr and the mother liquor is spun in. The residue is stirred well in 200 ml of heptane for 2 hours, suction filtered and washed with heptane, the crystals are dried.
Yield: 19.6 g (90.6%).

Beispiele Examples

Beispiel 77 Example 77

3-Fluoro-2,2-dimethyl-N-{4-[({5-[(3-morpholinopropanoyl)amino]-1- naphthyl}sulfonyl)amino]phenyl}propanamid (77) 3-fluoro-2,2-dimethyl-N- {4 - [({5 - [(3-morpholinopropanoyl) amino] -1-naphthyl} sulfonyl) amino] phenyl} propanamide (77)

0.30 g [1.4 mmol] N-(4-Aminophenyl)-3-fluoro-2,2-dimethylpropanamid und 0.23 g [2.9 mmol] Pyridin werden in 7 ml Dioxan vorgelegt und mit 0.66 g [1.7 mmol] 5-[(3-Morpholinopropanoyl)amino]-1-naphthalinsulfonyl chlorid versetzt.0.30 g [1.4 mmol] N- (4-aminophenyl) -3-fluoro-2,2-dimethylpropanamide and 0.23 g [2.9 mmol] pyridine are placed in 7 ml of dioxane and 0.66 g [1.7 mmol] 5 - [(3-morpholinopropanoyl) amino] -1-naphthalenesulfonyl chloride added.

Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 h wird zur Aufarbeitung 40 ml Wasser zugesetzt und kräftig gerührt. Nach Abdekantieren des Wassers wird diese Prozedur dreimal wiederholt, die Kristalle aus der wässrigen Phase abgenutscht, mit Wasser und Pentan nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet.After stirring at room temperature for 18 h, 40 ml of water are worked up added and stirred vigorously. After decanting the water, this procedure repeated three times, the crystals sucked off from the aqueous phase, with water and washed with pentane and dried in a high vacuum.

Man erhält 0.21 g [26% d. Th.] des Herstellbeispiels 77 als Feststoff.
Rf-Wert: = 0.01 (Z).
MS (ESI): (m/z) = 557 (100%, [M+H]+).
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 1.14 (s; 6H), 2.49 (s, breit, teils von DMSO verdeckt; 4H), 2.68 (s, breit; 4H), 3.64 (s, breit; 4H), 4.41 (d, J = 48 Hz; 2H), 6.92 (d, J = 9 Hz; 2H), 7.34 (d, J = 9 Hz; 2H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.75 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 9.14 (s; 1H), 10.42 (s; 2H).0.21 g [26% of theory] is obtained. Th.] Of Preparation 77 as a solid.
Rf value: = 0.01 (Z).
MS (ESI): (m / z) = 557 (100%, [M + H] + ).
1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 1.14 (s; 6H), 2.49 (s, broad, partly covered by DMSO; 4H), 2.68 (s, broad; 4H), 3.64 (s , broad; 4H), 4.41 (d, J = 48 Hz; 2H), 6.92 (d, J = 9 Hz; 2H), 7.34 (d, J = 9 Hz; 2H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz ; 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz; 1H ), 8.75 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 9.14 (s; 1H), 10.42 (s; 2H).

Analog wurden die Beispiele in den folgenden Tabellen hergestellt.
The examples in the following tables were prepared analogously.

Claims (11)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkanoyl steht,
R2 für (C1-C6)Alkyl steht, das durch eine gesättigte 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert ist, oder
R2 für eine Gruppe der Formeln
steht, worin
R4 für (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C1-C6)Alkoxy­ carbonylamino, Halogen oder eine gesättigte 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, eine aromatische 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder -NR9R10 steht,
worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxyl und (C1-C6)Alkoxy substituiert sein kann, (C7-C20)- Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, stehen, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 7 C-Atomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R11 besteht, worin R11 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht, ersetzt sein können,
R5 für (C1-C8)Alkyl, das gegebenenfalls mit -CF3, -C2F5 oder mit einer gesättigten 5- bis 6gliedrigen heterocyclischen Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S, oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkyl oder NR12R13 steht, worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und jeweils für (C1-C6)Alkyl stehen, oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R14 besteht, worin R14 für Wasserstoff, (C1-C6)Al­ kyl steht, ersetzt sein können,
R6 für R15-OCH2CH2OCH2CH2-, worin R15 (C1-C6)Alkyl ist, für eine gesättigte 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (C1-C6)Al­ kyl substituiert ist, oder für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, eine gesättigte, ungesättigte oder aromatische 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann,
R7 für (C1-C6)Alkyl steht,
R8 für Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino steht,
oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R16 besteht, worin R16 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann, oder (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, steht, ersetzt sein können, und wobei der Ring mit einem Phenylring kondensiert sein kann,
oder
R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen können, wenn A oder D für (C1-C6)Al­ kylsulfonyl steht,
R3 für
steht,
worin
R17 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Al­ koxycarbonyl substituiert ist, A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkylsulfonyl stehen,
und deren Salze.1. Compounds of the general formula (I),
in which
R 1 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkanoyl,
R 2 stands for (C 1 -C 6 ) alkyl which is substituted by a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, which can optionally also be bonded via the N atom is, or
R 2 for a group of the formulas
stands in what
R 4 for (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted by amino, (C 1 -C 6 ) alkoxy carbonylamino, halogen or a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N , which may optionally also be bonded via the N atom, may be substituted, an aromatic 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 ,
wherein R 9 and R 10 are the same or different and each represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, which may optionally be substituted by one to three substituents selected from halogen, hydroxy, carboxyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy , (C 7 -C 20 ) - alkyl or phenyl which is optionally substituted by carboxyl, or
R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring with up to 7 carbon atoms, the ring carbon atoms of which are optionally selected from the group consisting of O, S, S and 1 or 2 radicals = O, C = O and NR 11 , where R 11 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl, can be replaced,
R 5 for (C 1 -C 8 ) alkyl, optionally with -CF 3 , -C 2 F 5 or with a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S, or N, the can optionally also be bonded via the N atom, can be substituted, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or NR 12 R 13 , in which
R 12 and R 13 are the same or different and each represent (C 1 -C 6 ) alkyl, or
R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring having up to 6 carbon atoms, the ring carbon atoms of which are optionally selected from the group consisting of O, S, S = O by 1 or 2 radicals , C = O and NR 14 , in which R 14 represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, can be replaced,
R 6 for R 15 -OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, in which R 15 is (C 1 -C 6 ) alkyl, for a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, the Al is optionally also via the N atom can be attached, and is optionally substituted by (C 1 -C 6) substituted alkyl, or alkyl is (C 1 -C 6), optionally substituted by hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, which can optionally also be bonded via the N atom, can be substituted,
R 7 represents (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 8 represents amino, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino,
or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring having up to 6 carbon atoms, the ring carbon atoms of which are optionally selected by 1 or 2 radicals selected from the group consisting of O, S, S = O, C = O and NR 16 , in which R 16 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, which may optionally be substituted by halogen, or (C 1 -C 6 ) alkanoyl, which may have 1 to 3 halogen atoms may be substituted, stands, may be replaced, and the ring may be fused to a phenyl ring,
or
R 1 and R 2 can both represent hydrogen if A or D represents (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl,
R 3 for
stands,
wherein
R 17 represents (C 1 -C 6 ) alkyl, which is optionally mono- to trisubstituted or substituted by hydroxyl, halogen or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, A, D, E and G are identical or different and for hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroxy, carboxyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkanoyloxy, (C 1 - C 6 ) alkoxycarbonyl or (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl,
and their salts. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A, D, G und E für Wasserstoff stehen.2. Compounds according to claim 1, wherein A, D, G and E are hydrogen. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (Ia)
worin R1, R2, R3 A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze. 3. Compounds according to claim 1 of formula (Ia)
wherein R 1 , R 2 , R 3 A, D, E and G are as defined above, and their salts. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
worin R1, R2, R3 A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze.4. Compounds according to claim 1 of the formula
wherein R 1 , R 2 , R 3 A, D, E and G are as defined above, and their salts. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R3 für
steht,
worin
R17 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Al­ koxycarbonyl substituiert ist.5. Compounds according to claim 1, wherein
R 3 for
stands,
wherein
R 17 stands for (C 1 -C 6 ) alkyl, which is optionally substituted one to three times the same or different by hydroxy, halogen or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl. 6. Verbindung nach Anspruch 6, worin R17 für tert.-Butyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist.6. A compound according to claim 6, wherein R 17 is tert-butyl which is optionally substituted by hydroxy, halogen or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • 1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    zunächst durch katalytische Hydrierung an Palladium/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
    und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    T-CO-R17 (IV)
    in welcher
    R17 die oben angegebene Bedeutung hat
    und
    T für Hydroxy, Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt,
    oder
  • 2. [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) oder (Vb)
    in welcher
    E, G und R17 die oben angegebene Bedeutung haben,
    zunächst wie unter [A] beschrieben durch Hydrierung an Pd/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allge­ meinen Formel (VIa) oder (VIb)
    in welcher
    E, G und R17 die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt
    und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
    in welcher
    A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    V für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt.
7. A process for the preparation of compounds of the above general formula (I), which is characterized in that
  • 1. [A] compounds of the general formula (II)
    in which
    A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above,
    initially by catalytic hydrogenation on palladium / C or by reduction with SnCl 2 in inert solvents into the compounds of the general formula (III)
    in which
    A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above,
    and finally with compounds of the general formula (IV)
    T-CO-R 17 (IV)
    in which
    R 17 has the meaning given above
    and
    T represents hydroxy, halogen, preferably chlorine,
    in inert solvents, optionally in the presence of a base and / or an auxiliary,
    or
  • 2. [B] Compounds of the general formula (Va) or (Vb)
    in which
    E, G and R 17 have the meaning given above,
    initially as described under [A] by hydrogenation on Pd / C or by reduction with SnCl 2 in inert solvents into the compounds of the general formula (VIa) or (VIb)
    in which
    E, G and R 17 have the meaning given above,
    transferred
    and finally with compounds of the general formula (VII)
    in which
    A, D, R 1 and R 2 have the meaning given above,
    and
    V represents halogen, preferably chlorine,
    in inert solvents, optionally in the presence of a base and / or an auxiliary.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Arzneimittel. 8. Compounds according to claim 1, for use as a medicament.   9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit mindestens einem pharmazeu­ tisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.9. Pharmaceutical composition, which is a compound of general Formula (I) according to claim 1 in admixture with at least one pharmazeu includes table-compatible carriers or excipients. 10. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.10. Use of the compound of general formula (I) according to claim 1 for Manufacture of a drug. 11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.11. Use of a compound of general formula (I) according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of viral infections, especially cytomegalovirus infections.
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