DE10053796A1 - Aminonaphthalene N-phenylsulfonamide derivatives, useful for treating central nervous system disorders, e.g. Alzheimer's disease, dementia, Parkinson's disease, are 5-HT6 receptor antagonists - Google Patents

Aminonaphthalene N-phenylsulfonamide derivatives, useful for treating central nervous system disorders, e.g. Alzheimer's disease, dementia, Parkinson's disease, are 5-HT6 receptor antagonists

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DE10053796A1
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Ulf Brueggemeier
Stephan-Nicholas Mueller
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

The use of amino-naphthalene N-phenylsulfonamide derivatives (I) as medicaments having 5-HT6 receptor antagonist activity is new. The use of amino-naphthalene N-phenylsulfonamides derivatives of formula (I) or their salts is claimed in the production of medicaments for the prevention and/or treatment of diseases treatable with 5-HT6 receptor antagonists is new. R1 = H or -CO-T; R2 = T substituted by C- or N-bonded 5- or 6-membered heterocyclyl containing 1-3 of O, S and/or N as heteroatom(s); or -CO-R4, -SO2R5, -COOR6, -S(O)T or -C(=NH)-R8; NR1R2 = up to 6C saturated or unsaturated ring, optionally having 1 or 2 ring C replaced by O, S, SO, CO or NR16 and optionally fused with a phenyl ring; R1 and R2 may both = H, if A or J = SO2T; R3 = -NHCOR17 or -CONHR17; R4 = T (optionally substituted by NH2, NHCOOT or C- or N-bonded 5- or 6-membered saturated heterocyclyl containing 1-3 of O, S and/or N as heteroatom(s)); 5- or 6-membered heteroaryl containing 1-3 of O, S and/or N as heteroatom(s); or 3-7C cycloalkyl, COOT or NR9R10; R9, R10 = H, T (optionally substituted by 1-3 of halo, OH, COOH and OT), 7-20C alkyl or phenyl (optionally substituted by COOH); NR9R10 = up to 7C saturated or unsaturated ring, optionally having 1 or 2 ring C replaced by O, S, SO, CO or NR11; R11 = H or T; R5 = T (optionally substituted by CF3, C2F5 or C- or N-bonded 5- or 6-membered saturated heterocyclyl containing 1-3 of O, S and/or N as heteroatom(s)), 3-7C cycloalkyl or NR12R13; R12, R13 = T; NR12R13 = up to 6C saturated or unsaturated ring, optionally having 1 or 2 ring C replaced by O, S, SO, CO or NR11; R6 = -CH2CH2-OCH2CH2-OT; C- or N-bonded 5- or 6-membered saturated heterocyclyl containing 1-3 of O, S and/or N as heteroatom(s) (optionally substituted by T); or T (optionally substituted by OH, OT or C- or N-bonded 5- or 6-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocyclyl containing 1-3 of O, S and/or N as heteroatom(s)); R8 = NH2, NHT or NT2; R16 = H, T (optionally substituted by halo) or -CO-T (optionally substituted by 1-3 halo); R17 = T (optionally substituted by 1-3 of OH, halo or (1-4C) alkoxycarbonyl); A, D, E, G = H, halo, NO2, CN, OH, COOH, CF3, OCF3, T, OT, OCOT, COOT or SO2T; and T = 1-6C alkyl.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Naphthalinsulfonamiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Er­ krankungen, die mit einem 5-HT6-Antagonisten behandelbar sind, insbesondere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.The present invention relates to the use of naphthalene sulfonamides for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of diseases which can be treated with a 5-HT 6 antagonist, in particular diseases of the central nervous system.

Die phototechnische Anwendung von N-Aryl-benzolsulfonamiden ist beispielsweise aus den US-A-3,482,971 und US-A-3,925,347 bekannt.The phototechnical application of N-aryl-benzenesulfonamides is for example known from US-A-3,482,971 and US-A-3,925,347.

Die WO 90/09787 offenbart N-Aryl-arensulfonamide als Radio- oder Chemosensibi­ lisierungsmittel in der Krebstherapie.WO 90/09787 discloses N-aryl-arenesulfonamides as radio or chemosensi agent in cancer therapy.

Die EP-A-0 815 861 beschreibt N-Indolyl-benzolsulfonamide mit Affinität zum 5- HT6-Rezeptor zur Bekämpfung von zentralnervösen Störungen.EP-A-0 815 861 describes N-indolyl-benzenesulfonamides with affinity for the 5-HT 6 receptor for combating central nervous disorders.

N-Aryl-arensulfonamide mit 5-HT6-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems sind aus den WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623 und WO 00/12073 bekannt.N-Aryl-arenesulfonamides with 5-HT 6 -receptor-antagonistic activity for the treatment of diseases of the central nervous system are known from WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623 and WO 00/12073.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Verwendung als antivirale Arzneimittel sind Gegenstand der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/06515.The compounds of the invention and their use as antivirals Medicinal products are the subject of International Application No. PCT / EP 00/06515.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/06515 beschriebene Verbindungen 5-HT6-Rezeptor-antagonistische Wirkung zeigen und sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Er­ krankungen eignen, die durch Antagonisierung des 5-HT6-Rezeptors behandelbar sind. Surprisingly, it was found that the compounds described in International Application No. PCT / EP 00/06515 show 5-HT 6 receptor antagonistic activity and are therefore suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases which are caused by antagonization of 5-HT 6 receptor are treatable.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
The invention therefore relates to the use of compounds of the general formula (I)

in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkanoyl steht,
R2 für (C1-C6)Alkyl steht, das durch eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, hetero­ cyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S, oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert ist, oder
R2 für eine Gruppe der Formeln
in which
R 1 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkanoyl,
R 2 stands for (C 1 -C 6 ) alkyl, which is formed by a saturated 5- to 6-membered, heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S, or N, which may also be via the N atom may be bound, substituted, or
R 2 for a group of the formulas

steht, worin
R4 für (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C1-C6)Alkoxy­ carbonylamino, Halogen oder eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, hetero­ cyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, eine aromatische 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder -NR9R10 steht,
worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxyl und (C1- C6)Alkoxy substituiert sein kann, (C7-C20)-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, stehen, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 7 C-Atomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N- R11 besteht, worin R11 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht, ersetzt sein können,
R5 für (C1-C8)Alkyl, das gegebenenfalls mit -CF3, -C2F5 oder mit einer gesättigten 5- bis 6-gliedrigen, heterocyclischen Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S, oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkyl oder -NR12R13 steht, worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und jeweils für (C1-C6)Alkyl stehen, oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenen­ falls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R14 besteht, worin R14 für Wasserstoff, (C1- C6)Alkyl steht, ersetzt sein können,
R6 für R15-OCH2CH2OCH2CH2-, worin R15 (C1-C6)Alkyl ist, für eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S, oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (C1- C6)Alkyl substituiert ist, oder für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebe­ nenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, eine gesättigte, ungesättigte oder aromatische 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S, oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann,
R7 für (C1-C6)Alkyl steht,
R8 für Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino steht, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste ausge­ wählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R16 besteht, worin R16 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann, oder für (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halo­ genatome substituiert sein kann, steht, ersetzt sein können, und wobei der Ring mit einem Phenylring kondensiert sein kann, oder
R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen können, wenn A oder D für (C1-C6)Alkyl­ sulfonyl steht,
R3 für
stands in what
R 4 for (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted by amino, (C 1 -C 6 ) alkoxy carbonylamino, halogen or a saturated 5- to 6-membered, heterocyclic group with one to three heteroatoms from the O series , S or N, which can optionally also be bonded via the N atom, can be substituted, an aromatic 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, (C 3 - C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 ,
wherein R 9 and R 10 are the same or different and each represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, which can optionally be substituted by one to three substituents selected from halogen, hydroxy, carboxyl and (C 1 - C 6 ) alkoxy , (C 7 -C 20 ) alkyl or phenyl which is optionally substituted by carboxyl, or
R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring with up to 7 carbon atoms, the ring carbon atoms of which are optionally selected from the group consisting of O, S, S and 1 or 2 radicals = O, C = O and N- R 11 , where R 11 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl, can be replaced,
R 5 for (C 1 -C 8 ) alkyl, optionally with -CF 3 , -C 2 F 5 or with a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S, or N, which may also be bonded via the N atom, may be substituted, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or -NR 12 R 13 , in which
R 12 and R 13 are the same or different and each represent (C 1 -C 6 ) alkyl, or
R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring with up to 7 carbon atoms, the ring carbon atoms of which are optionally selected by 1 or 2 radicals selected from the group consisting of O, S, S = O, C = O and NR 14 , in which R 14 represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, can be replaced,
R 6 for R 15 -OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, in which R 15 is (C 1 -C 6 ) alkyl, for a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the O series , S, or N, which can optionally also be bonded via the N atom and is optionally substituted by (C 1 - C 6 ) alkyl, or represents (C 1 -C 6 ) alkyl, which may be by hydroxy, ( C 1 -C 6 ) alkoxy, a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 6-membered, heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, which can optionally also be bonded via the N atom, can be substituted
R 7 represents (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 8 represents amino, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino, or
R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring with up to 7 carbon atoms, the ring carbon atoms of which may be selected by 1 or 2 radicals from the group consisting of O, S, S = O, C = O and NR 16 , in which R 16 represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, which may optionally be substituted by halogen, or (C 1 -C 6 ) alkanoyl, optionally substituted by 1 to 3 Halo genatome can be substituted, stands, can be replaced, and wherein the ring can be fused with a phenyl ring, or
R 1 and R 2 can both represent hydrogen if A or D represents (C 1 -C 6 ) alkyl sulfonyl,
R 3 for

steht, worin
R17 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist,
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkylsulfonyl stehen,
und deren Salze,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Er­ krankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.stands in what
R 17 represents (C 1 -C 6 ) alkyl which is optionally substituted one to three times in the same or different manner by hydroxy, halogen or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl,
A, D, E and G are the same or different and are for hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroxy, carboxyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or for (C 1 - C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkanoyloxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl,
and their salts,
for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of diseases which can be treated with a 5-HT 6 receptor antagonist.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er­ findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.The substances according to the invention can also be present as salts. As part of the Er Invention physiologically acceptable salts are preferred.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon­ säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro­ nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul­ fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure. Physiologically acceptable salts can be salts of the compound according to the invention with inorganic or organic acids. Salts are preferred with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfone acids, such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citrus Nenoic acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethansul fonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.  

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts compounds of the invention. Z are particularly preferred. B. sodium, Potassium, magnesium or calcium salts and ammonium salts that are derived of ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or Triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, Arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen, stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo­ mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem­ formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Be­ standteile trennen.The compounds of general formula (I) according to the invention can be found in ver different, stereochemical forms occur, which are either like image and Mirror image (enantiomers), or which are not like image and mirror image (Diastereo mere) behave. The invention relates to both the antipodes and the racem shape as well as the diastereomer mixtures. The racemic shapes can also be used as the diastereomers in a known manner in the stereoisomerically uniform Be separate components.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.Furthermore, certain compounds can exist in tautomeric forms. This is known to those skilled in the art, and such compounds are also within the scope of Invention includes.

(C1-C6)Alkanoyl sowie (C1-C6)Alkanoyl in der Definition (C1-C6)Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl und Hexanoyl.In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) alkanoyl and (C 1 -C 6 ) alkanoyl in the definition (C 1 -C 6 ) alkanoyloxy stand for straight-chain or branched-chain alkanoyl with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: formyl, acetyl, propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl and hexanoyl.

(C1-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entspre­ chend stehen (C1-C4)Alkyl bzw. (C1-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allge­ meinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl. In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) alkyl generally represents straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms. Accordingly, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 3 ) alkyl in the context of the invention generally mean straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and isohexyl.

Bezüglich (C1-C8)Alkyl sei zusätzlich auf geradkettiges oder verzweigtkettiges Heptyl oder Octyl verwiesen.With regard to (C 1 -C 8 ) alkyl, reference may additionally be made to straight-chain or branched-chain heptyl or octyl.

Eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Hetero­ atomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, schließt beispielsweise ein Pyrrolidinyl, Pyrrolidino, Piperidino, Piperidyl, Piperazino, Piperazinyl, Morpholino, Morpholinyl, Thiomorpholino, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, 1,3-Thiazolidinyl, 2,4-Dioxanyl etc.A saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three hetero atoms from the series O, S or N, which may also be via the nitrogen atom may include, for example, pyrrolidinyl, pyrrolidino, piperidino, Piperidyl, piperazino, piperazinyl, morpholino, morpholinyl, thiomorpholino, Thiomorpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, 1,3-thiazolidinyl, 2,4-dioxanyl etc.

Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in den Definitionen (C1-C6)Alkoxycarbonyl und (C1-C6)Alkoxy­ carbonylamino verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigt­ kettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ((C1-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((C1-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy.For example, the (C 1 -C 6 ) alkoxy group as used in the present invention and as used in the definitions (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy carbonylamino includes straight chain or branched chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms ((C 1 -C 4 ) alkoxy), more preferably alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms ((C 1 -C 3 ) alkoxy). For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy and isohexoxy can be mentioned. Methoxy, ethoxy and propoxy are preferred.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor­ zugt sind Chlor und Fluor.Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. before chlorine and fluorine are added.

Eine aromatische 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das Stick­ stoffatom gebunden sein kann, schließt beispielsweise ein: Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl etc. An aromatic 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three Heteroatoms from the O, S or N series, which may also be via the stick atom may include, for example: pyridyl, furyl, thienyl, Pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, Pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl etc.  

(C3-C7)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevorzugt ist Cyclopropyl.(C 3 -C 7 ) Cycloalkyl stands for cycloalkyl groups with 3 to 7 carbon atoms and includes, for example: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Cyclopropyl is preferred.

(C7-C20)Alkyl steht für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecy, Octadecyl, Nonadecyl und Eicosanyl.(C 7 -C 20 ) alkyl represents straight-chain or branched alkyl having 7 to 20 carbon atoms, such as, for. B. heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecy, octadecyl, nonadecyl and eicosanyl.

Gesättigte oder ungesättigte Ringe, die R1 und R2, R9 und R10 oder R12 und R13 gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an das sie gebunden sind, bilden, mit bis zu 7 C-Atomen, deren Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste aus­ gewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R11 bzw. NR14 bzw. NR16 besteht, worin R11, R14 und R16 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ersetzt sein können, schließen beispielsweise die oben genannten, gesättigten 5- bis 6-gliedrigen, heterocyclischen Gruppen ein, die über das Stickstoffatom gebunden sind, ein, sowie beispielsweise Morpholino, Piperazinyl, Piperidyl, das gege­ benenfalls ein- oder zweifach ungesättigt sein kann, 1-Azacycloheptan, 1,4-Diaza­ cycloheptan, 1-Azacyclooctan-1-yl, 1-Azacycloheptan-1-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl und Dihydropyrrol-1-yl. Im Falle von R1 und R2 können diese Ringe mit einem Phenylring kondensiert sein.Saturated or unsaturated rings, which form R 1 and R 2 , R 9 and R 10 or R 12 and R 13 together with the nitrogen atoms to which they are attached, with up to 7 C atoms, the ring carbon atoms of which may be 1 or 2 radicals selected from the group consisting of O, S, S = O, C = O and NR 11 or NR 14 or NR 16 , wherein R 11 , R 14 and R 16 have the meaning given in claim 1 , may be replaced, include, for example, the above-mentioned saturated 5- to 6-membered heterocyclic groups which are bonded via the nitrogen atom, and for example morpholino, piperazinyl, piperidyl, which may optionally be mono- or di-unsaturated , 1-azacycloheptane, 1,4-diaza cycloheptane, 1-azacyclooctan-1-yl, 1-azacycloheptan-1-yl, 1,3-thiazolidin-3-yl and dihydropyrrol-1-yl. In the case of R 1 and R 2 , these rings can be fused with a phenyl ring.

Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methyl, Ethylamino usw. Dies gilt auch für den Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(C1-C6)-Alkylamino­ carbonyl-Gruppe.Mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino in the context of the invention includes those whose alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms. These may be symmetrical or asymmetrical alkylamino groups, such as dimethylamino, diethylamino, methyl, ethylamino etc. This also applies to the mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino part in the mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino carbonyl group.

Bezüglich (C1-C6)Alkylsulfonyl sei auf die oben erwähnten Definitionen für (C1-C6)Alkyl verwiesen. Regarding (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl, reference is made to the definitions for (C 1 -C 6 ) alkyl mentioned above.

5-HT6-Rezeptor-Antagonisten im Sinne der Erfindung sind Verbindungen, die an den humanen 5-HT6-Rezeptor binden und dort antagonistisch wirken. Vorzugsweise zeigen diese Verbindungen im unten beschriebenen Assay, 'Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren', einen Ki von weniger als 10-5 M und in einem der unten beschriebenen, funktionellen Tests, 'cAMP-Bestimmungen' und 'h5HT6- Luciferase-Reportergen-Test', eine antagonistische Wirkung (IC50-Wert von weniger als 10-5 M).5-HT 6 receptor antagonists in the sense of the invention are compounds which bind to the human 5-HT 6 receptor and act there antagonistically. Preferably, these compounds show in the assay described below, 'binding to human recombinant 5-HT 6 receptors', a K i of less than 10 -5 M and in one of the functional tests described below,' cAMP determinations' and 'h5HT 6 - Luciferase reporter gene test ', an antagonistic effect (IC 50 value of less than 10 -5 M).

Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind, sind insbesondere Erkrankungen des Zentralen Nervensystems. Beispielsweise seien genannt kognitive Störungen, wie die Alzheimer'sche Krankheit, altersbedingte Gedächtnisstörungen, Demenz, die nach Schlaganfall auftritt, frontotemporale Demenz, vaskuläre Demenz, Korsakoff-Syndrom und andere Demenzformen (Sleight et al., "Drug News and Perspectives", 1997, 10, 214-224), die Parkinson'sche Krankheit, sowie Depression, Schizophrenie und Psychosen (Roth et al., "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 1994, 268, 1403-1410). Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Epilepsie (Routledge et al. "Br. J. Pharmacol.", 2000, 130, 1606-1612), Migräne, Angst, Panik-Attacken, Entzugserscheinungen, Zwangshand­ lungen, Schlafstörungen, Eßstörungen (Bulimie, Anorexia), Amyotropher Lateralsklerose, Multipler Sklerose, Rückenmarksverletzungen, Huntington'scher Krankheit, Schädel-Hirn-Trauma, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD; WO 00/12073) und zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.Diseases that can be treated with a 5-HT 6 receptor antagonist are, in particular, disorders of the central nervous system. Examples include cognitive disorders such as Alzheimer's disease, age-related memory disorders, dementia that occurs after a stroke, frontotemporal dementia, vascular dementia, Korsakoff syndrome and other forms of dementia (Sleight et al., "Drug News and Perspectives", 1997, 10, 214-224), Parkinson's disease, and depression, schizophrenia and psychoses (Roth et al., "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 1994, 268, 1403-1410). Likewise, the compounds according to the invention for the treatment of epilepsy (Routledge et al. "Br. J. Pharmacol.", 2000, 130, 1606-1612), migraines, anxiety, panic attacks, withdrawal symptoms, compulsive actions, sleep disorders, eating disorders (bulimia , Anorexia), amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, spinal cord injuries, Huntington's disease, traumatic brain injury, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD; WO 00/12073) and can be used to combat painful conditions.

Bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von kognitiven Störungen, insbe­ sondere der Alzheimer'schen Krankheit oder anderer Demenzformen.Their use for the treatment of cognitive disorders, in particular, is preferred especially Alzheimer's disease or other forms of dementia.

Bevorzugt stehen A, D, G und E in der allgemeinen Formel (I) für Wasserstoff.A, D, G and E in the general formula (I) are preferably hydrogen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Erfindung schließen grundsätzlich alle Positionsisomere am Naphthyl- und Phenylring ein. The compounds of the general formula (I) of the invention basically include all positional isomers on the naphthyl and phenyl ring.  

Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft jedoch die Verwendung von Verbin­ dungen der Formel (Ia):
However, a preferred embodiment relates to the use of compounds of the formula (Ia):

worin R1, R2, R3, A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze.wherein R 1 , R 2 , R 3 , A, D, E and G are as defined above, and their salts.

Eine weitere, bevorzugte Ausführungsform betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (Ib):
Another preferred embodiment relates to the use of compounds of the formula (Ib):

worin R1, R2, R3, A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze.wherein R 1 , R 2 , R 3 , A, D, E and G are as defined above, and their salts.

Weiterhin ist die Verwendung von Verbindungen der Erfindung bevorzugt, worin
R3 für
Furthermore, the use of compounds of the invention is preferred, wherein
R 3 for

steht, worin R17 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist; besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, worin R17 für tert.- Butyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxy­ carbonyl substituiert ist.stands in which R 17 stands for (C 1 -C 6 ) alkyl, which is optionally substituted one to three times the same or different by hydroxy, halogen or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl; Compounds in which R 17 is tert-butyl which is optionally substituted by hydroxy, halogen or (C 1 -C 4 ) alkoxy carbonyl are particularly preferred.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man
The compounds of the general formula (I) according to the invention can be prepared by:

  • 1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    zunächst durch katalytische Hydrierung an Palladium/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III):
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt,
    und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    T-CO-R17 (IV),
    in welcher
    R17 die oben angegebene Bedeutung hat und
    T für Hydroxy, Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt,    1. [A] Compounds of the general formula (II):
    in which
    A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above,
    first by catalytic hydrogenation on palladium / C or by reduction with SnCl 2 in inert solvents into the compounds of the general formula (III):
    in which
    A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above,
    convicted
    and finally with compounds of the general formula (IV)
    T-CO-R 17 (IV),
    in which
    R 17 has the meaning given above and
    T represents hydroxy, halogen, preferably chlorine,
    in inert solvents, optionally in the presence of a base and / or an auxiliary,

oderor

  • 1. [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) oder (Vb):
    in welcher
    E, G und R17 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst wie unter [A] beschrieben durch Hydrierung an Pd/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allge­ meinen Formel (VIa) oder (VIb):
    in welcher
    E, G und R17 die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt
    und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII):
    in welcher
    A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    V für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt.    1. [B] Compounds of the general formula (Va) or (Vb):
    in which
    E, G and R 17 have the meaning given above, initially as described under [A] by hydrogenation on Pd / C or by reduction with SnCl 2 in inert solvents into the compounds of the general formula (VIa) or (VIb):
    in which
    E, G and R 17 have the meaning given above,
    transferred
    and finally with compounds of the general formula (VII):
    in which
    A, D, R 1 and R 2 have the meaning given above, and
    V represents halogen, preferably chlorine,
    in inert solvents, optionally in the presence of a base and / or an auxiliary.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
The method according to the invention can be illustrated by the following formula schemes:

oder
or

Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Löse­ mittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel, wie Ether, z. B. Diethylether, Glykolmono- oder -di­ methylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethyl­ amin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylen­ chlorid, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dioxan.The usual inert solvents are suitable as solvents for all process steps agents that do not change under the reaction conditions. This includes preferably organic solvents, such as ethers, e.g. B. diethyl ether, glycol mono- or di methyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons, such as benzene, Toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, ethyl acetate, pyridine, triethyl amine or picoline. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned, to be used with water if necessary. Methylene is particularly preferred chloride, tetrahydrofuran, pyridine and dioxane.

Als Basen eignen sich organische Amine, insbesondere Trialkyl(C1-C6)amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen, wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Pyridin, Triethylamin und N-Methylmorpholin.Suitable bases are organic amines, in particular trialkyl (C 1 -C 6 ) amines, such as, for example, triethylamine or heterocycles, such as pyridine, methylpiperidine, piperidine or N-methylmorpholine. Pyridine, triethylamine and N-methylmorpholine are preferred.

Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) eingesetzt.The bases are generally preferred in an amount of 0.1 mol to 5 mol from 1 mol to 3 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general Formulas (III) and (IV) used.

Als Hilfsmittel eignen sich Carbodiimide, wie beispielsweise Diisopropylcarbodi­ imid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi­ imid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol oder 1,2- Oxazoliumverbindungen, wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Pro­ panphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat oder Phosphonsäurediphenyl­ esteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen, wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclo­ hexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Carbodiimides such as diisopropylcarbodi are suitable as auxiliaries imide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodi imide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2- Oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonate or Pro panphosphoric anhydride or isobutyl chloroformate or benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate or phosphonic acid diphenyl esteramide or methanesulfonic acid chloride, optionally in the presence of bases, such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or dicyclo hexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide.  

Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrig­ tem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reactions can be carried out at normal pressure, but also at elevated or low pressure (e.g. 0.5 to 3 bar). Generally one works at Normal pressure.

Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugs­ weise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.The reactions are preferred in a temperature range from 0 ° C to 100 ° C as carried out at 0 ° C to 30 ° C and at normal pressure.

Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln, wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren, wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden, wie SnCl2, oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt ist Palladium auf Tierkohle oder SnCl2.The reductions can generally be carried out by hydrogen in water or in inert organic solvents, such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or mixtures thereof, with catalysts, such as Raney nickel, palladium, palladium on animal charcoal or platinum, or with hydrides, such as SnCl 2 , or boranes in inert solvents, optionally in the presence of a catalyst. Palladium on animal charcoal or SnCl 2 is preferred.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge­ führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.

Die Reduktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis + 60°C, vorzugsweise bei + 10°C bis + 40°C durchgeführt.The reductions are generally in a temperature range from 0 ° C to + 60 ° C, preferably at + 10 ° C to + 40 ° C.

Als Lösemittel für die Acylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasser­ stoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethyl­ amin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäure­ triamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan und Pyridin. Customary organic solvents which are suitable as solvents for the acylation are do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbon substances such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or Halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, Dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, or triethyl amine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid triamid, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to mix the to use the solvents mentioned. Dichloromethane and pyridine are preferred.  

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) bzw. (Vb) wird bei­ spielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
The preparation of the compounds of the general formula (Va) or (Vb) is explained in the following reaction schemes, for example:

Darin bedeutet Pyr. Pyridin.Therein means pyr. Pyridine.

Analog lassen sich die ortho-Isomere herstellen.The ortho isomers can be prepared analogously.

Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.The preparation of the aniline 4 takes place, for. B. according to U.S. Patent No. 3,979,202.

Die Herstellung des Anilins 6 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, "J. Chem. Res. Miniprint", 5, 1657 (1986).The preparation of the aniline 6 takes place, for. B. according to S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, "J. Chem. Res. Miniprint", 5, 1657 (1986).

Die Herstellung des Anilins 7 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.The preparation of the aniline 7 takes place, for. B. according to WO 9631462.

Die Herstellung des Anilins 8 erfolgt z. B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, "Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.", 29, 807 (1994).The preparation of the aniline 8 takes place, for. B. according to R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, "Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.", 29, 807 (1994).

Die Herstellung der Aniline 5 und 9 erfolgt in analoger Weise.Anilines 5 and 9 are prepared in an analogous manner.

Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs­ beispiele verwiesen.Regarding the exact reaction conditions, see the examples and starting point examples referenced.

Die Sulfonylchloride der Formel (VII) werden in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise nach Acylierung, Sulfonierung oder Alkylierung der entsprechenden Aminonaphthalinsulfonsäuren durch Chlorierung beispielsweise mit PCl5 oder SOCl2 hergestellt, wie im nachfolgenden Schema dargestellt.The sulfonyl chlorides of the formula (VII) are prepared analogously to processes known from the literature, for example after acylation, sulfonation or alkylation of the corresponding aminonaphthalenesulfonic acids by chlorination, for example using PCl 5 or SOCl 2 , as shown in the following scheme.

Beispielsweise erwähnt seien Vorschriften von R. H. Bradbury, C. Bath, R. J. Butlin, M. Dennis, C. Heys et al., "J. Med. Chem.", 40, 6, 1997, 996-1004; A. A. Nedospasov und LG. Sharina, "Synlett", 1992, 661-662 und P. D. Stein, J. T. Hunt, D. M. Floyd, S. Moreland, K. E. J. Dickinson et al., "J. Med. Chem.", 37, 3, 1994, 329-331.For example, regulations by R.H. Bradbury, C. Bath, R.J. Butlin, Dennis Dennis, C. Heys et al., "J. Med. Chem.", 40, 6, 1997, 996-1004; A. A. Nedospasov and LG. Sharina, "Synlett", 1992, 661-662 and P.D. Stein, J.T. Hunt, D.M. Floyd, S. Moreland, K.E. J. Dickinson et al., "J. Med. Chem.", 37, 3, 1994, 329-331.

Biologische TestsBiological tests 1. Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren1. Binding to human recombinant 5-HT 6 receptors

Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an humanen rekombinanten 5- HT6-Rezeptoren kann wie folgt bestimmt werden. Membranen von HEK293-Zellen, die humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren exprimieren (RB-HS6, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD, 20705, USA) wurden im Verhältnis 1 : 40 suspendiert in eiskaltem Probenpuffer, bestehend aus 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA, 0.1% Ascorbinsäure und 10 µM Pargyline (pH 7.4) und homogenisiert (Polytron). 100 µl Membransuspension, 50 µl [3H]-LSD (spezifische Aktivität 75 Ci/mmol, Endkonzentration 1 nM) und 50 µl Testsubstanzlösung (8 verschiedene Konzentrationen, 10-5 bis 10-9 M) wurden 1 Stunde bei 37°C inkubiert und an­ schließend das am Rezeptor gebundene [3H]-LSD durch Filtration vom freien [3H]- LSD abgetrennt. Die vom Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch Szintillationsspektroskopie bestimmt. Alle Tests wurden in Dreifachbestimmungen durchgeführt. Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one-site competition). Aus dem IC50-Wert der Verbindungen (Konzentration der Testsubstanz, bei der 50% des am Rezeptor gebundenen Liganden verdrängt werden), der Dissoziationskonstante KD und der Konzentration L von [3H]-LSD wurde die Inhibitionskonstante der Testsubstanz Ki bestimmt (Ki = IC50/(1 + L/KD)).The binding of the compounds according to the invention to human recombinant 5-HT 6 receptors can be determined as follows. HEK293 cell membranes expressing human recombinant 5-HT 6 receptors (RB-HS6, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD, 20705, USA) were suspended 1:40 in ice-cold sample buffer consisting of 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl 2 , 0.5 mM EDTA, 0.1% ascorbic acid and 10 µM Pargyline (pH 7.4) and homogenized (Polytron). 100 µl membrane suspension, 50 µl [ 3 H] -LSD (specific activity 75 Ci / mmol, final concentration 1 nM) and 50 µl test substance solution (8 different concentrations, 10 -5 to 10 -9 M) were incubated for 1 hour at 37 ° C and then the [ 3 H] LSD bound to the receptor is separated from the free [ 3 H] LSD by filtration. The radioactivity retained by the filter was determined by scintillation spectroscopy. All tests were carried out in triplicate. The IC 50 values were calculated using the GraphPadPrism program (Hill equation, specifically: one-site competition). The inhibition constant of the test substance K i was determined from the IC 50 value of the compounds (concentration of the test substance at which 50% of the ligand bound to the receptor is displaced), the dissociation constant K D and the concentration L of [ 3 H] -LSD ( K i = IC 50 / (1 + L / K D )).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen Ki von weniger als 10-5 M.The compounds according to the invention have a K i of less than 10 -5 M.

2. cAMP-Bestimmungen2. cAMP regulations

Die antagonistische Wirkung von 5-HT6-Liganden kann an HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6-Rezeptoren exprimieren, bestimmt werden.The antagonistic effect of 5-HT 6 ligands can be determined on HEK293 cells which express recombinant human 5-HT 6 receptors.

HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6-Rezeptoren exprimieren, werden gewaschen, von der Kulturschale abgelöst, zweimal zentrifugiert und wieder suspendiert in Dulbecco's Modified Eagle-Medium (DMEM) ohne Phenofrot. 80 µl Suspension werden bei einer Dichte von 10000 Zellen/Loch in eine 96-Loch-Platte übertragen und bei 37°C für 30 min inkubiert. Antagonisten (10-9 bis 10-4 M) werden zusammen mit dem Agonisten 5-HT (100 nM), pargyline (20 µM) und dem Phosphodiesterase-Inhibitor Ro 20-1724 (100 µM) in einem Volumen von 20 µl/Loch zugegeben. Nach 20 min bei 37°C wird die Inkubation beendet durch Zugabe von 200 µl Ethanol, und die Proben werden bei -20°C aufbewahrt. Nach Zentrifugation bei 470 g (4°C, 5 min) werden 75 µl Aliquots des Überstands in Packard OptiPlates überführt, im Vakuum verdampft und in 0.05 M acetate-Puffer wiederaufgenommen. Die cAMP-Konzentration wird bestimmt mit dem BIOTRAK cAMP [125I] Scintillation Proximity Assay(SPA)-System (Amersham). Die Konzentration des Antagonisten, die 50% Inhibition zur Folge hat (IC50), wird berechnet durch die Formel E = B + E0.IC50/(I + IC50), wobei E die gemessene cAMP-Konzentration ist, E0 die in Gegenwart von 100 nM 5-HT ohne Antagonist produzierte cAMP-Kon­ zentration, B der Basalwert der cAMP-Konzentration, und I die Konzentration des Antagonisten. HEK293 cells expressing recombinant human 5-HT 6 receptors are washed, detached from the culture dish, centrifuged twice and resuspended in Dulbecco's Modified Eagle medium (DMEM) without phenofrot. 80 µl suspension are transferred to a 96-well plate at a density of 10,000 cells / hole and incubated at 37 ° C for 30 min. Antagonists (10 -9 to 10 -4 M) together with the agonist 5-HT (100 nM), pargyline (20 µM) and the phosphodiesterase inhibitor Ro 20-1724 (100 µM) in a volume of 20 µl / well added. After 20 min at 37 ° C, the incubation is terminated by adding 200 µl ethanol and the samples are kept at -20 ° C. After centrifugation at 470 g (4 ° C, 5 min), 75 µl aliquots of the supernatant are transferred to Packard OptiPlates, evaporated in vacuo and taken up in 0.05 M acetate buffer. The cAMP concentration is determined using the BIOTRAK cAMP [ 125 I] Scintillation Proximity Assay (SPA) system (Amersham). The concentration of the antagonist, which results in 50% inhibition (IC 50 ), is calculated using the formula E = B + E 0 .IC 50 / (I + IC 50 ), where E is the measured cAMP concentration, E 0 the cAMP concentration produced in the presence of 100 nM 5-HT without an antagonist, B the basal value of the cAMP concentration, and I the concentration of the antagonist.

3. h5HT6-Luciferase-Reportergen-Test3. h5HT 6 luciferase reporter gene test

Mit diesem biologischen Test kann die 5-HT6-agonistische Wirkung von Verbindungen bestimmt werden.With this biological test the 5-HT 6 -agonistic effect of compounds can be determined.

Stammkulturen einer HEK293-h5HT6-Reporter-Zellinie wurden analog zu der in der WO 98/37061, S. 55f. beschriebenen Methode hergestellt.Strain cultures of a HEK293-h5HT6 reporter cell line were analogous to that in the WO 98/37061, p. 55f. method described.

Für das Substanz-Screening wurde das folgende Testprotokoll verwendet: Die Stamm­ kulturen wurden in α-MEM mit 5% dialysiertem FCS bei 37°C unter 5% CO2 gezüchtet und jeweils nach 3 Tagen 1 : 10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napf in 96-well-Platten ausgesät in Optimem Medium (GIBCO) und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Die in DMSO gelösten Substanzen wurden 1 × in Medium verdünnt und zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-End­ konzentration im Testansatz: 0,5%). 10 Minuten später wurde Serotonin (5-HT) zuge­ geben und die Kulturen anschließend 4 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert.The following test protocol was used for the substance screening: The stock cultures were grown in α-MEM with 5% dialyzed FCS at 37 ° C. under 5% CO 2 and split 1:10 each time after 3 days. Test cultures were seeded with 5000 cells per well in 96-well plates in Optimem Medium (GIBCO) and grown for 70 hours at 37 ° C. The substances dissolved in DMSO were diluted 1 × in medium and pipetted to the test cultures (maximum DMSO final concentration in the test mixture: 0.5%). 10 minutes later, serotonin (5-HT) was added and the cultures were then incubated at 37 ° C. for 4 hours.

Aktivierung der 5-HT6-Rezeptoren durch 5-HT führt zur Stimulierung von Adenylatzyklase und damit zur Erhöhung der cAMP-Konzentration in der Zelle. Im HEK293-h5HT6-Luciferase-System induziert die cAMP-Erhöhung die Expression des Reportergens Luciferase. Antagonisten vermindern diese Induktion.Activation of the 5-HT 6 receptors by 5-HT stimulates adenylate cyclase and thus increases the cAMP concentration in the cell. In the HEK293-h5HT6 luciferase system, the increase in cAMP induces the expression of the reporter gene luciferase. Antagonists reduce this induction.

Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 µl Lysereagens (25 mM Triphosphat, pH 7,8 mit 2 mM DTT, 10% Glycerin, 3% TritonX100) lysiert. Direkt danach wurde Luciferase-Substrat-Lösung (2,5 mM ATP, 0,5 mM Luciferin, 0,1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt und die Luciferase-Aktivität mit einem Hamamatsu-Kamerasystem gemessen.The supernatants were then removed and the cells were lysed by adding 25 μl of lysis reagent (25 mM triphosphate, pH 7.8 with 2 mM DTT, 10% glycerol, 3% TritonX100). Immediately afterwards, luciferase-substrate solution (2.5 mM ATP, 0.5 mM luciferin, 0.1 mM coenzyme A, 10 mM tricine, 1.35 mM MgSO 4 , 15 mM DTT, pH 7.8) was added, briefly shaken and the luciferase activity measured with a Hamamatsu camera system.

Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one-site competition). The IC 50 values were calculated using the GraphPadPrism program (Hill equation, specifically: one-site competition).

Die Wirksamkeit der so identifizierten Substanzen bei der Behandlung und Präven­ tion kognitiver Störungen wird mit Hilfe von bekannten Standard-Tiermodellen für Lernen und Gedächtnis belegt (vgl. z. B. 'Alzheimer's Disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics', Iqbal et al., ed.; 1997, John Wiley, S. 781-786). Geeignete Tiermodelle hierfür sind z. B. das passive oder aktive Vermeidungsverhalten, die klassische oder operante Konditionierung, räumliche Orientierungstests oder Objekt- bzw. Subjekt-Wiedererkennungstests. Als besonders geeignetes Modell wird der sogenannte Morris-Test empfohlen, welcher auf dem räumlichen Gedächtnis beruht ("J. Neurosci. Methods", 1984, 11, 47-60).The effectiveness of the substances thus identified in the treatment and prevention tion of cognitive disorders is made using known standard animal models for Learning and memory evidenced (see e.g. 'Alzheimer's Disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics', Iqbal et al., ed .; 1997, John Wiley, pp. 781-786). suitable Animal models for this are e.g. B. the passive or active avoidance behavior that classic or operant conditioning, spatial orientation tests or object or subject recognition tests. As a particularly suitable model, the so-called Morris test recommended, which is based on spatial memory ("J. Neurosci. Methods", 1984, 11, 47-60).

4. Morris-Test4. Morris test

Mit dem Morris-Test wird räumliches Orientierungslernen bei Nagern erfasst. Der Test eignet sich hervorragend zur Bewertung der lern- und gedächtnisfördernden Wirkung von Substanzen. In diesem Test werden Ratten bzw. Mäuse trainiert, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem wasserge­ füllten Schwimmbecken zu lokalisieren. Eine bewährte Methode ist es, die Tiere viermal pro Tag über den Zeitraum von 5 Tagen zu trainieren. Die Prüfsubstanzen werden dabei versuchstäglich zu einem definierten Zeitpunkt, z. B. 30 min vor dem ersten Schwimmversuch pro Tag, verabreicht. Kontrollen erhalten das entsprechende Vehikel. Die Lernleistung der Tiere drückt sich in einer trainingsbedingten Ver­ kürzung der geschwommenen Strecke zwischen Startposition und Plattform aus sowie in einer Reduktion der Schwimmzeit bis zum Erreichen der Plattform, d. h., je besser sich das Tier an die Lokalisation der Plattform erinnert, desto kürzer wird die zurückgelegte Strecke und desto schneller wird die Plattform erreicht. Der Test wird mit kognitiv beeinträchtigten Tieren, wie alten Tieren oder Tieren mit einem experimentell induzierten Hirnschaden durchgeführt. Behandlung von Ratten mit Scopolamin führt zu einer starken Beeinträchtigung der Lernleistung im Morris-Test.The Morris test records spatial orientation learning in rodents. The Test is ideal for evaluating learning and memory-promoting Effect of substances. In this test, rats or mice are trained, one the invisible platform as the only way out of a water to locate filled swimming pools. A proven method is animals exercise four times a day for 5 days. The test substances are tried every day at a defined time, e.g. B. 30 min before first swim attempt per day. Controls receive the corresponding Vehicle. The learning performance of the animals is expressed in a training-related ver shortened the swim distance between the starting position and the platform as well as a reduction in swimming time until reaching the platform, d. i.e., each the better the animal remembers the location of the platform, the shorter it becomes distance traveled and the faster the platform is reached. The test will with cognitively impaired animals, such as old animals or animals with one experimentally induced brain damage. Treatment of rats with Scopolamine severely affects learning performance in the Morris test.

Dieses kognitive Defizit ist ein Tiermodell für die Alzheimer'sche Erkrankung. This cognitive deficit is an animal model for Alzheimer's disease.  

5. Objekt-Wiedererkennungstest5. Object recognition test

Der Objekt-Wiedererkennungstest ist ein Gedächtnistest. Er misst die Fähigkeit von Ratten (und Mäusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unterscheiden.The object recognition test is a memory test. It measures the ability of Rats (and mice), between known and unknown objects too differ.

Der Test wird wie beschrieben durchgeführt (Blokland et al. "NeuroReport", 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., "Behav. Brain Res.", 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K.,. "Psychopharmacology", 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. "Eur. J. Pharmacol.", 1997, 337, 125-136).The test is carried out as described (Blokland et al. "NeuroReport", 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., "Behav. Brain Res.", 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K.,. "Psychopharmacology", 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. "Eur. J. Pharmacol.", 1997, 337, 125-136).

In einem ersten Durchgang wird eine Ratte in einer ansonsten leeren, größeren Beobachtungsarena mit zwei identischen Objekten konfrontiert. Die Ratte wird beide Objekte ausgiebig untersuchen, d. h. beschnüffeln und berühren. In einem zweiten Durchgang, nach einem Intervall von 24 Stunden, wird die Ratte erneut in die Beobachtrungsarena gesetzt. Nun ist eines der bekannten Objekte durch ein neues, unbekanntes Objekt ersetzt. Wenn eine Ratte das bekannte Objekt wiedererkennt, wird sie vor allem das unbekannte Objekt untersuchen. Nach 24 Stunden hat eine Ratte jedoch normalerweise vergessen, welches Objekt sie bereits im ersten Durchgang untersucht hat, und wird daher beide Objekte gleichstark inspektieren. Die Gabe einer Substanz mit lern- und gedächtnisverbessernder Wirkung wird dazu führen, dass eine Ratte das bereits 24 Stunden vorher, im ersten Durchgang, gesehene Objekt als bekannt wiedererkennt. Sie wird das neue, unbekannte Objekt ausführ­ licher untersuchen als das bereits bekannte. Diese Gedächtnisleistung wird in einem Diskriminationsindex ausgedrückt. Ein Diskriminationsindex von Null bedeutet, dass die Ratte beide Objekte, das alte und das neue, gleichlang untersucht; d. h. sie hat das alte Objekt nicht wiedererkannt und reagiert auf beide Objekte, als wären sie unbekannt und neu. Ein Diskriminationsindex größer Null bedeutet, dass die Ratte das neue Objekt länger inspektiert als das alte; d. h. die Ratte hat das alte Objekt wiedererkannt. In a first run, a rat becomes an otherwise empty, larger one Observation arena faced with two identical objects. The rat becomes both Examine objects extensively, d. H. sniff and touch. In a second Pass, after an interval of 24 hours, the rat is re-entered Observation arena set. Now one of the familiar objects is replaced by a new one unknown object replaced. If a rat recognizes the familiar object, she will mainly examine the unknown object. After 24 hours one has However, the rat usually forgot which object it was in the first Has examined continuity, and will therefore inspect both objects equally. The administration of a substance with a learning and memory-improving effect becomes one lead a rat to see what was seen 24 hours before, in the first run Recognizes the object as known. It will execute the new, unknown object investigate more easily than what is already known. This memory performance is in one Discrimination index expressed. A zero discrimination index means that the rat examined both objects, the old and the new, at the same time; d. H. she has that old object is not recognized and reacts to both objects as if they were unknown and new. A discrimination index greater than zero means that the rat inspects the new object longer than the old one; d. H. the rat has the old object recognized.  

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be introduced into the usual formulations in a known manner are transferred, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emuls ions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. This is where the therapeu table-active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight the total mixture is present, d. H. in amounts that are sufficient to achieve the specified dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of use of water as a diluent, optionally organic solvents as auxiliary solvents can be used.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravitreal gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.The application takes place in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually, intravenously or intravitreal, optionally as Depot in an implant.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter, flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parenteral use, solutions of the active ingredients can be found below Use of suitable, liquid carrier materials.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Amounts from about 0.001 to 10 mg / kg, preferably about 0.01 to 5 mg / kg body weight to give effective results, and oral appli cation is about 0.01 to 25 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg Body weight.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver­ teilen.Nevertheless, it may be necessary from the amounts mentioned deviate, depending on the body weight or the type of Appli cation path, from individual behavior towards the drug, the type of its formulation and the time or interval at which the administration  he follows. So in some cases it may be sufficient to use less than that the aforementioned minimum quantity, while in other cases the aforementioned upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities it may be advisable to mix these in several single doses throughout the day divide.

Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren. It may make sense to use the compounds of the invention to combine other active ingredients.  

LaufmittelgemischeEluent mixtures

A Methylenchlorid : Methanol 100 : 0
B Methylenchlorid : Methanol 100 : 1
C Methylenchlorid : Methanol 100 : 2
D Methylenchlorid : Methanol 100 : 3
E Methylenchlorid : Methanol 100 : 5
F Methylenchlorid : Methanol 10 : 1
G Methylenchlorid : Methanol : Ammoniak 10 : 1 : 0,1
H Methylenchlorid : Cyclohexan 1 : 1
I Cyclohexan : Essigester 95 : 5
K Cyclohexan : Essigester 90 : 10
L Cyclohexan : Essigester 85 : 15
M Cyclohexan : Essigester 80 : 20
N Cyclohexan : Essigester 75 : 25
O Cyclohexan : Essigester 70 : 30
P Cyclohexan : Essigester 60 : 40
Q Cyclohexan : Essigester 50 : 50
R Cyclohexan : Essigester 40 : 60
S Cyclohexan : Essigester 30 : 70
T Butanol : Eisessig : Wasser 4 : 1 : 1
U Methylenchlorid : Methanol 9 : 1
V Acetonitril : Wasser 9 : 1
W Cyclohexan : Essigester 1 : 10
X Acetonitril : Wasser 95 : 5
Y Methylenchlorid : Methanol 95 : 5
Z Petrolether : Essigester 1 : 1
ZA Petrolether : Essigester 1 : 2
ZB Petrolether : Essigester 1 : 3 A methylene chloride: methanol 100: 0
B methylene chloride: methanol 100: 1
C methylene chloride: methanol 100: 2
D methylene chloride: methanol 100: 3
E methylene chloride: methanol 100: 5
F methylene chloride: methanol 10: 1
G methylene chloride: methanol: ammonia 10: 1: 0.1
H methylene chloride: cyclohexane 1: 1
I cyclohexane: ethyl acetate 95: 5
K Cyclohexane: ethyl acetate 90:10
L cyclohexane: ethyl acetate 85:15
M cyclohexane: ethyl acetate 80:20
N cyclohexane: ethyl acetate 75:25
O cyclohexane: ethyl acetate 70:30
P Cyclohexane: ethyl acetate 60:40
Q Cyclohexane: ethyl acetate 50:50
R cyclohexane: ethyl acetate 40:60
S Cyclohexane: ethyl acetate 30:70
T butanol: glacial acetic acid: water 4: 1: 1
U methylene chloride: methanol 9: 1
V acetonitrile: water 9: 1
W Cyclohexane: ethyl acetate 1:10
X acetonitrile: water 95: 5
Y methylene chloride: methanol 95: 5
Z Petroleum ether: ethyl acetate 1: 1
ZA petroleum ether: ethyl acetate 1: 2
Eg petroleum ether: ethyl acetate 1: 3

Ausgangsverbindungenstarting compounds

Beispiel I Example I

N-(4-Nitrophenyl)-pivaloylamid N- (4-nitrophenyl) -pivaloylamid

20 g (0,14 mol) 4-Nitroanilin werden im 1-l-Dreihalskolben in 400 ml Methylen­ chlorid und 100 ml Dioxan gelöst. Anschließend wird mit 23,4 ml Pyridin versetzt. Unter Eiskühlung werden 19,2 g (0,16 mol) Pivalinsäurechlorid zugetropft. Es wird 24 h bei RT gerührt. Danach wird 3 × mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird einrotiert und der Rückstand in 100 ml Diisopropylether 2 h gut gerührt, abgesaugt, mit Diiso­ propylether und Pentan gewaschen und der Rückstand getrocknet.
Ausbeute: 30 g (93% d. Th.)20 g (0.14 mol) of 4-nitroaniline are dissolved in 400 ml of methylene chloride and 100 ml of dioxane in a 1 liter three-necked flask. Then 23.4 ml of pyridine are added. 19.2 g (0.16 mol) of pivalic acid chloride are added dropwise with ice cooling. The mixture is stirred at RT for 24 h. Then it is shaken out 3 × with 200 ml of water and the organic phase is dried with sodium sulfate. The organic phase is evaporated in a rotary evaporator and the residue is stirred well in 100 ml of diisopropyl ether for 2 hours, filtered off with suction, washed with diisopropyl ether and pentane and the residue is dried.
Yield: 30 g (93% of theory)

Beispiel II Example II

N-(4-Aminophenyl)-pivaloylamid N- (4-Aminophenyl) -pivaloylamid

25 g (0,11 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden im 1-l-Rundkolben in 500 ml Dioxan unter Rühren gelöst. Anschließend wird mit Argon überschichtet und 5 g 10% Pd auf Aktivkohle zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur und Normaldruck 20 h hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und die Mutterlauge einrotiert. Der Rückstand wird in 200 ml Heptan 2 h gut verrührt, abgesaugt und mit Heptan gewaschen; die Kristalle werden getrocknet.
Ausbeute: 19,6 g (90,6%) 25 g (0.11 mol) of the compound from Example III are dissolved in 500 ml of dioxane in a 1 liter round-bottom flask with stirring. The mixture is then covered with argon and 5 g of 10% Pd on activated carbon are added. It is hydrogenated at room temperature and normal pressure for 20 h. The catalyst is suctioned off through kieselguhr and the mother liquor is spun in. The residue is stirred well in 200 ml of heptane for 2 h, suction filtered and washed with heptane; the crystals are dried.
Yield: 19.6 g (90.6%)

BeispieleExamples

Beispiel 77 Example 77

3-Fluor-2,2-dimethyl-N-{4-[({5-[(3-morpholinopropanoyl)amino]-1-naphthyl}- sulfonyl)amino]phenyl}propanamid (77) 3-fluoro-2,2-dimethyl-N- {4 - [({5 - [(3-morpholinopropanoyl) amino] -1-naphthyl} - sulfonyl) amino] phenyl} propanamide (77)

0.30 g [1.4 mmol] N-(4-Aminophenyl)-3-fluor-2,2-dimethylpropanamid und 0.23 g [2.9 mmol] Pyridin werden in 7 ml Dioxan vorgelegt und mit 0.66 g [1.7 mmol] 5-[(3-Morpholinopropanoyl)amino]-1-naphthalinsulfonyl-chlorid versetzt.0.30 g [1.4 mmol] N- (4-aminophenyl) -3-fluoro-2,2-dimethylpropanamide and 0.23 g [2.9 mmol] pyridine are placed in 7 ml of dioxane and 0.66 g [1.7 mmol] 5 - [(3-morpholinopropanoyl) amino] -1-naphthalenesulfonyl chloride added.

Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 h wird zur Aufarbeitung 40 ml Wasser zugesetzt und kräftig gerührt. Nach Abdekantieren des Wassers wird diese Prozedur dreimal wiederholt, die Kristalle aus der wässrigen Phase abgenutscht, mit Wasser und Pentan nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet.After stirring at room temperature for 18 h, 40 ml of water are worked up added and stirred vigorously. After decanting the water, this procedure repeated three times, the crystals sucked off from the aqueous phase, with water and washed with pentane and dried in a high vacuum.

Man erhält 0.21 g [26% d. Th.] des Herstellbeispiels 77 als Feststoff.
Rt-Wert: = 0.01 (Z).
MS (ESI): (m/z) = 557 (100%, [M + H]+).
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 1.14 (s; 6H), 2.49 (s, breit, teils von DMSO verdeckt; 4H), 2.68 (s, breit; 4H), 3.64 (s, breit; 4H), 4.41 (d, J = 48 Hz; 2H), 6.92 (d, J = 9 Hz; 2H), 7.34 (d, J = 9 Hz; 2H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.75 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 9.14 (s; 1H), 10.42 (s; 2H).0.21 g [26% of theory] is obtained. Th.] Of Preparation 77 as a solid.
Rt value: = 0.01 (Z).
MS (ESI): (m / z) = 557 (100%, [M + H] + ).
1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 1.14 (s; 6H), 2.49 (s, broad, partly covered by DMSO; 4H), 2.68 (s, broad; 4H), 3.64 (s , broad; 4H), 4.41 (d, J = 48 Hz; 2H), 6.92 (d, J = 9 Hz; 2H), 7.34 (d, J = 9 Hz; 2H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz ; 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz; 1H ), 8.75 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 9.14 (s; 1H), 10.42 (s; 2H).

Analog wurden die Beispiele in den folgenden Tabellen hergestellt. The examples in the following tables were prepared analogously.  

Claims (9)

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkanoyl steht,
R2 für (C1-C6)Alkyl steht, das durch eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert ist, oder
R2 für eine Gruppe der Formeln:
steht, worin
R4 für (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C1- C6)Alkoxycarbonylamino, Halogen oder eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Hetero­ atomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, eine aromatische 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, (C3- C7)Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder -NR9R10 steht,
worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxyl und (C1-C6)Alkoxy substituiert sein kann, (C7-C20)- Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Carboxyl sub­ stituiert ist, stehen, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 7 C-Atomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R11 besteht, worin R11 für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht, ersetzt sein können,
R5 für (C1-C8)Alkyl, das gegebenenfalls mit -CF3, -C2F5 oder mit einer gesättigten 5- bis 6-gliedrigen, heterocyclischen Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkyl oder NR12R13 steht, worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und jeweils für (C1- C6)Alkyl stehen oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R14 besteht, worin R14 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl steht, ersetzt sein können,
R6 für R15-OCH2CH2OCH2CH2-, worin R15 (C1-C6)Alkyl ist, eine gesättigte 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (C1-C6)Alkyl substituiert ist, oder für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1- C6)Alkoxy, eine gesättigte, ungesättigte oder aromatische 5- bis 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch über das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann,
R7 für (C1-C6)Alkyl steht,
R8 für Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino steht,
oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R16 besteht, worin R16 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann, oder (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, steht, ersetzt sein können, und wobei der Ring mit einem Phenylring kondensiert sein kann, oder
R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen können, wenn A oder D für (C1- C6)Alkylsulfonyl steht,
R3 für
steht, worin
R17 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1- C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist,
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)Alkylsulfonyl stehen,
und deren Salze,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.1. Use of compounds of the general formula (I):
in which
R 1 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkanoyl,
R 2 stands for (C 1 -C 6 ) alkyl, which is formed by a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, which may also be bonded via the N atom can, is substituted, or
R 2 for a group of the formulas:
stands in what
R 4 is (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted by amino, (C 1 - C 6) membered 6-alkoxycarbonylamino, halogen or a saturated 5- to heterocyclic group having one atoms to three heteroatoms from the series O, S or N, which may also be bonded via the N atom, may be substituted, an aromatic 5- to 6-membered, heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, (C 3 - C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 ,
wherein R 9 and R 10 are the same or different and each represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, which may optionally be substituted by one to three substituents selected from halogen, hydroxy, carboxyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy , (C 7 -C 20 ) - alkyl or phenyl which is optionally substituted by carboxyl, or
R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring with up to 7 carbon atoms, the ring carbon atoms of which are optionally selected from the group consisting of O, S, S and 1 or 2 radicals = O, C = O and NR 11 , where R 11 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl, can be replaced,
R 5 for (C 1 -C 8 ) alkyl, optionally with -CF 3 , -C 2 F 5 or with a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N , which may optionally also be bonded via the N atom, may be substituted, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or NR 12 R 13 , in which
R 12 and R 13 are the same or different and each represent (C 1 - C 6 ) alkyl or
R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring having up to 6 carbon atoms, the ring carbon atoms of which are optionally selected from the group consisting of O, S, S = O by 1 or 2 radicals , C = O and NR 14 , in which R 14 represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, can be replaced,
R 6 for R 15 -OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, in which R 15 is (C 1 -C 6 ) alkyl, a saturated 5- to 6-membered, heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, which may optionally also be bonded via the N atom and is optionally substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl, or represents (C 1 -C 6 ) alkyl which may be substituted by hydroxy, (C 1 - C 6 ) alkoxy, a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 6-membered heterocyclic group with one to three heteroatoms from the series O, S or N, which can optionally also be bonded via the N atom, can be substituted,
R 7 represents (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 8 represents amino, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino,
or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring having up to 6 carbon atoms, the ring carbon atoms of which are optionally selected by 1 or 2 radicals selected from the group consisting of O, S, S = O, C = O and NR 16 , in which R 16 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, which may optionally be substituted by halogen, or (C 1 -C 6 ) alkanoyl, which may have 1 to 3 halogen atoms may be substituted, stands, may be replaced, and wherein the ring may be fused to a phenyl ring, or
R 1 and R 2 can both represent hydrogen if A or D represents (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl,
R 3 for
stands in what
R 17 represents (C 1 -C 6 ) alkyl which is optionally substituted one to three times in the same or different manner by hydroxy, halogen or (C 1 - C 4 ) alkoxycarbonyl,
A, D, E and G are the same or different and are for hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroxy, carboxyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkanoyloxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl,
and their salts,
for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of diseases which can be treated with a 5-HT 6 receptor antagonist. 2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei A, D, G und E für Wasserstoff stehen.2. Use according to claim 1, wherein A, D, G and E are hydrogen. 3. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der Formel (Ia):
worin R1, R2, R3, A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze.3. Use according to claim 1 of compounds of formula (Ia):
wherein R 1 , R 2 , R 3 , A, D, E and G are as defined above, and their salts. 4. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der Formel (Ib):
worin R1, R2, R3, A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze.4. Use according to claim 1 of compounds of formula (Ib):
wherein R 1 , R 2 , R 3 , A, D, E and G are as defined above, and their salts. 5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei
R3 für
steht, worin
R17 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1- C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist.5. Use according to claim 1, wherein
R 3 for
stands in what
R 17 represents (C 1 -C 6 ) alkyl which is optionally substituted one to three times in the same or different manner by hydroxy, halogen or (C 1 - C 4 ) alkoxycarbonyl. 6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei R17 für tert.-Butyl steht, das gegebe­ nenfalls durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist.6. Use according to claim 5, wherein R 17 is tert-butyl, which is optionally substituted by hydroxy, halogen or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl. 7. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems. 7. Use of compounds according to one of claims 1 to 6 for Manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of Central nervous system disorders.   8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Erkrankung eine kognitive Störung ist.8. Use according to one of claims 1 to 7, wherein the disease is cognitive disorder. 9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Erkrankung die Alzheimer'sche Krankheit oder eine andere Demenzform ist.9. Use according to any one of claims 1 to 7, wherein the disease Alzheimer's disease or another form of dementia.
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