PT90212B

PT90212B - Processo aperfeicoado para a preparacao de derivados de 3-fenoloxi-3-fenil-propanaminas

Info

Publication number: PT90212B
Application number: PT90212A
Authority: PT
Inventors: David Wayne Robertson; David Taiwai Wong
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1988-04-08
Filing date: 1989-04-06
Publication date: 1994-06-30
Also published as: DK165489A; EP0336753A1; NZ228636A; HUT54976A; JPH0285236A; DK165489D0; ATE78029T1; DE68901994D1; PH27144A; DE68901994T2; CN1036562A; KR890015995A; IE891122L; EP0336753B1; GR3005662T3; HU205344B; SU1750421A3; PT90212A; ES2033525T3; CA1337128C

Description

ELI LILLY AND COMPANY

PROCESSO APERFEIÇOADO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS: DE 3—FENI— LOXI-3-FEN fL-PROPANANINAS fiEMóRIA DESCRIT IV A

Resumo

O presente invento diz respeito* a um processo para a preparação de 3-<4-fenoxi subs t· i tui do )-3-f en i 1 propanamínas capaz^s-.de-iíHêir a absorção de serotonina.

Estes compostos apresentam a fórmula geral <I>:

R.., é hidrogénio ou metilo; p é O, 1, ou 2; ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

ij referido processo de prepara ção consiste, por fazer reagir u-riã> f en i 1 prop i 1 am i na de f ôrrífU 1 a ;

e- m — x-chch₂ch₂nch₃

coro um derivado de benzeno de fórmula;

Fl·

em que R* <=? R.., são como atrás definidos, um de X e Y é hidroxi e o outro de X e Y é um grupo facilmente separável

Este invento diz respeito a propanoi e seu uso corno inibidores selectivos do consumo de serotonina

Durante a última, década , a. relação entre o consumo de monoarnina e urna variedade de doenças e condições foi analisado e investigado . For exemplo , o sal furnarato de N-metíl-3-C4-metox i f enoxi -3-f en ί 1 propanam i na é urn inibidor selectivo do consumo de ser o toni na ( 5-hi droxi tr ipta.rn i na ') como assinalado na Pa tente U.5. 4.314.031

De acordo como presente invento , fornecem—se novas 3-feniloxi3-feni1 propanaminas as quais sSo inibidores selectivos e potentes do consumo de serotonina . Mais específiramente , o presente invento diz respeito a um composto de Fórmula I novos derivados ct Γη i em .gut

oçhch₂ch₂nch

²r

Ro

H..,N3i3..- , ou ;

P._, é hidrogénio ou metilo ; p é 0 , 1 , ou 2 ; e os seus sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitaVcl5 génio ús compostos preferidos são aqueles em gue R.., é hidroTambém preferidos são os compostos em gue R é CH..,S- . 0 composto preferido destas séries i Ibenzenepropanarfiiria eseus sai s Γϊ'ι e Π t e a C e Ϊ t ê V e i S U t õ Ρ ΓΠ Ο ^Λ V U C etilo .

é N-meti1 - r- C4-(meti i tio)f enoa c 2 d o a de a d 2 c á c? f a r m* a c e u 1 í ca a 1 gui 1 ) ^Λ rer epe se a rnef 2 1 o e

Us compostos deste invento podem existir como estereo2 sómeros individuais bem como a mistura racémica

F'op consequência , os compostos do presente invento inclui pão os dl fcicematus , mas também os seus p espec ti vos opticamente activos .

não somente d- e 1-isómeros

Como antes assinalado , o invento inclui os sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos definidos pela fórmula acima. Lima vez gue os compostos deste invento são aminas , eles são de natureza básica e pop consequência reagem com qualquer número de ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais ácidos de adição ΐarmaceuticamente aceitáveis . Uma vez gue as amixfãs Li^-rass do invento são tipicamente óleos á temperatupa ambiente , é preferível converter as aminas livres nos seus correspondentes sais ácidos de adição , os quais são normalmente sólidos à temperatura ambiente , por facilidade de manuseamento Os ácidos vulgarmente empregados para formar tais sais incluem ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico , bromídrico , iodidrico , sulfurico e fosfórico , bem como ácidos orgânicos tal como ácido para-to 1uenosu1 f óni co , metanosul f óni co , oxálico , para-bromofeni1su1fónico , carbónico , succínico , citrico , benzóico e acético , e ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados Tais sais íarmaceuticamente aceitáveis incluem assim sulfato , pirosulfato , t-isulfato , sulfito , bisulfito , fosfato , dihidrogenofosfato , metafosfato , brometo , io>deto , acetato , m ο η o h 2 d r o g e π o f o s f a t pirofosfato , cloreto , d e c a η o a t o caprato , c a ρ r i 1 a t o , a c r i 1 a t- o , f o r m a t o > heptanoato , prop io la. to , oxalato sobut 2 ra to , ma lonato succinato , suberato , sebacato fumarato , rnalsato , butino—Ii4—dioato , hexíno—1,6—dioato , benzoato , clorobenzoato ,

Hieti 1 benzoato , dinítrobenzoato , hidroxibenzoato , rnetoxibenzoa, terei ta lato , sulfonato , xiíenosulfonato , feni1propionato , feni1butirato , citrato lactato , D~hidroxibutírato , glicolato , tartarato , maleato , rnetanosul fonato , propanosulfonato , naf ta 1 eno-í-su 1 fonato , to , f ta lat-, fenilacetato naftaleno-2-sulfonato , mandelato e nal 090:

Usa ι s ácidos de adição preferidos farmaceuticamente aceitáveis incluem os formados com ácidos minerais tal como ácido clorídrico e ácido bromidrico , e especialmente os formados com ácidos orgânicos tal c o m o a c i ό o o x a 1 i c o e a c i d o m a 1 e i c o

Os compostos seguintes ilustram ainda os compostos contemplados dentro do âmbito do presente invento :

Fosfato de Ν-Meti1—3-C4-<trifluorometoxi)fenoxi3-3f en i 1 F-p.Op^angnrriTia

C1 oreto de N,N-Dιmet i1-3-C 4-(tr i f 1uorometoxi)f enoxi 3-3feni1propanami na

Formato de N,N-Dimeti1 —3-f4—(meti 1 tio)fenoxi3-3f en i1ρ r opanami na

N, N-D i met- i 1 -3- f 4 - (t r i f 1 uromet i 11 ί o ) f enoxi 3-3- feni 1 pro— panamina

Sul fato de 4~f3-<Netílami no)-í-fenílpropoxi3benzenesulfonamida

Oxa1 ato de Ν-í4-f1-fen i1-3-<met i1am i nolpropoxi3 feni13 me tanesu1f onem í da

Maleato Ctí 4 C8 tdimeti lamino) 1 tenι1 ρropoxi jbenzctroide

Succinato de 4-C3-fmeti 1 amino) - 1 -f eni Ipropoxi 3benzamids £' r o m e t· o de Ν , N - d i m e t i 1 - 3 - C 4 - < m e t i 1 s u 1 f ini 1 > f e η o x i 3-3f e η i 1 f· r o p a n a m ι n a

L ac tob i a to de me t i 3-3-C 4- (.me ti 1 su 1 f i η ϊ 1 ) f enox i 3 -3íeni1 ρ popanami na

Oxa1 a to de N,N-dimet i1-3~ C 4-(me t ί1su1fonι1)f enox i 3-3f eni1propanami na

N-Me til-3-C 4— < me t i1su1 f i η i 1 ) f enoxi 3-3f eni 1 ρ p opanam i na

Brome to de N, N-d imeti 1 -3- [ 4- (. et- i 1 ti o ) fenoxi 3—3— f en i 1 pr.bpaifõTTíTha

N,N-Dimet ί1-3-C 4-< e t i1su1f i n i1)f enoxi3-3f en i1ρpopanam i na

Citrato de N, N-Di rneti 1-3-C4-< et i 1 sul f oni 1 ) fenoxi 3-3f en i 1 ρ r opanam i na.

1*1 a 1 ec< t o de N me t i 1 8 C 4 ( e t ί 11 i o ) f e η ox: i 3 3 f en i1ppopanami na

N-Me t i 1 -3- C 4- ( et i 1 su 1 f i η i 1 ) f enox: ι 3 -3f en i 1 p r opanam ina na f ta 1 ene-1 -su 1 f ona to·

N-Meti1-3-C4-Ceti1 sulfoni1)fenoxi 3-3fenilpropanamina

Ί

De acordo cora um segundo aspecto de invento , fornece—se um processo para a preparação de compostos de Fórmula I Os cempestes são preferivelmente sintetisados per tratamente de um intermediárie hidróxi cem um hidreto de metal

f o r rt>a r	osa 1	de	ΓίΊίΞ· tal s 1 Cr. 1 i ιίο
Ξέ-gui r	c om	um	c ο .ί ί p c< s t a a p r c· ρ
1i ber tacão	a	co r responden t<a
i nvent	o . Es	ta	r ta a c ç ci o p* o d ta s ta r

te :

a 1 c a 1 i nc gua1 reage pa r a a

de

3-fenoxi-3-fenilprepanamina de epresentada pele esquema seguinx-chch₂ch₂nch₃ f

r₂

MH

II

III em gue-M 'é'cmrmeta 1 alcalino e um de X e Y é hidróxi e o outro é um bem grupe de libertação

R^ e R.-, sãe cerne acima definidos tal cerne p-toluenosu1fonile , metanosulfonilo óxido de trif nilfosfina , halo e análogos . Preferivelraente X é hidróxi e Y halo

Esta reacção è efectuada per combinação de quantidades aproximadamente equimolar a um ligeiro excesso de hidreto de metal cí 1 c d 11 n*j coFíi o a 1 c ee 1 para fornecer e sal de metal alcali no hidretos típicos de metal alcalino cor respendente

Ui hidreto de sódio e hidreto de potássio incluem 0 composto reage a seguir com uma quantidade equimolar a um excesso ligeiro do composto tendo o bom grupo de libertação . A reaccão è efectuada num solvente aprótico apropriado tal como N,N-dimeti1formamida , N,N-dimetilacetamida e solventes relacionados . A reacção fica substancialmente completa após ceg+ca de 10 minutos a cerca de 24 de cerca de

hora. S qUa.ndO efectuada cl Uffia tSIVipO Γ d tl-l Γ ci na u a cerca <

de 1 SU

Ma i s preferível t-e , a m i s Lu r a rtâsenf-e ficará completa dentro de cerca de 30 rui nu toa a cerca de 'lora?

q u a n d o e f e c tuada uma temperatura na gama cerca de

H,c 7P o,'· cerca de 125 °C . U produto pode ser isolado também por condiçSes Pa d r ci c¹ Τι ρ ι c dfuen te , a rn i s tur a e dι1u i da c o r? ι a gu a e e.x t r a i da com um solvente orgânico imiscivel em âgua tal como éter dietilico , acetato de etilo , clorofórmio e análogos . Os extractos orgânicos tipicamente juntam-se e secam-se . Após evaporação do solvente orgânico o residuo isolado pode ser ainda purificado , se u desejarmos , por técnicas pad ráo ta 1 corno cristalização a partir de solventes vulgares , ou cromatografia sobre suportes sólidos tal como silica gel ou a 1umina

Os compostos do presente invento em que R._, é hidrogénio jL.

são preferivelmente preparados por desmetilação da correspondente N , N~di met i 1 propana.mi na . Preferivelmente , um reagente tal corno c 1 orofnbnVaVT^iê fenilo ou cloroformato de tricloroeti lo regiu com a N, N-dimet i 1 propane.rnϊ na para obtermos o correspondente intermediário uretano , o qual é a seguir hidrolizado em base para fornecer a correspondente N-metilpropanamina .

Uma variação do esquema anterior pode também ser usado para preparar os compostos sulfonamido deste inventod , Rj_ =CH.-,SO.- NH-) . A rec cão é efectuada empregando um 4-nitro- ou 4-protegido amino fenil halogeneto análogo à fórmula III com o álcool II tX=OH) para formar o correspondente 4-nitro ou 4-protegido-a.míno análogo de I . Se prepararmos o intermediário' nitro , pode ser química ou cataiicamente reduzido na amina correspondente . 0 aquecimento do composto nitro com cloreto estanhoso em etanol durante 30-60 minutos é um método preferido para efectar esta tranformacêo . Ver Tetrahedron Letters

333 -.1334) . Alternat-ivaisente , um desbloqueado por meios convenc iona grupo araino protegido pode ser s para. preparar o i ntermedi árιo amino intermediário amino pode a seguir ser convertido no composto meta.nosul f onawido deste invento por tratamento com cloreto de metanosulíonilo , preferivelmente na presença de um varredor ácido , tal como piridina

Uro método alternativo de prepar aç ão dos compostos sulfóxido <’p=li e sulfona (p=2) deste invento envolve a oxidação do derivado tio correspondente fp=O) de Fórmula I Cs derivados tio podem ser transformados nos compostos sulf óxido- correspondentes por tratamento comum agente de oxidação suave , tal como peróxido de hidrogénio- em metanol , ãcido meta-c loroperbenzóí co (MCF'&'A> em cloreto de metileno a 0 °C , ou um periodato de metal alcalino em álcool aquoso . As sulfonas correspondentes são prepa r^oía.S-.,a_-dia r t i r de compost os t io- ou sul f óxi dopor tratamento com um agente de oxidação forte tal como peróxido de hidrogénio em ácido acético ou ãcido m-cloroperbenzóico em cloreto de metileno a 20-30 °C .

Como acima observado , os isómeros ópt-icamente activos dos racematos do invento são também considerados parte deste invento Taís isómeros ópt-icamente activos podem ser preparados a partir dos seus respectivos precursores ópt-icamente activos pelos processos acima descritos , ou por transformação das misturas racérnicas Esta transformação pode ser efectuada na presença de um agente de decomposição , por cromatografia ou por cristalização repetida Agentes de transformação particularmente úteis incluem ácidos d i benzo i 1-d- e -1-t-ar tãr i co e análogos .

e η'ι ρ r e η ct d o s

de partida reduccSo hidreto , tal como condições de reacção padrão ijs compostos empregaaos como mareriais de partida síntese dos compostos do invento são também preparados por métodos padrão . Preferivelmente , empregamos as condicões padrão de reaccão Nannich a partir da cetona apropriada , formaldeído e dimetilamina , o qual é a seguir reduzido com um agente de borohidreto de sódio , empregando Os análogos contendo o grupo de libertação são também preparados por processos conhecidos ou são comercialmente disponiveisa partir de vários laboratórios organina

Os sais a c i dos de adição far m a c eu 11 c ame π te aceitáveis do invento são tipicamente formados por reacção de uma 3-feniloxi-3-fenilpropanamina do invento com uma quantidade equimolar ou excesso de ãcido Os reagentes combinam-se geralmente num solvente mutuo tal como éter dietilico ou benzeno , e o sal normalmente precipita da solução dentro de cerca de uma hora a 10 dias ',**·&‘p’díIÇf~ ser isolados por filtração

Os Exemplos seguintes ilustram ainda os compostos do presente invento e métodos para a sua síntese . Os Exemplos não pretendem limitar o âmbito do invento de qualquer modo e devem ser assim entendidos .

Ρ X ίΞ'ιϊΊΡ 1 Ο_1.

Ν , Ν—D i met i l-r-C4-<met i 11·iο ) f enoxί 3benzenepropsna»)i na etanodi oato

A. PreparacSo de 3-dimetilamino-í-feni1-1-propanol .

A uma solução de 313,7 g de cloreto de 3-dimetilamínoprupioftííiund em 750 ml de metanol e -475 ml de agua juntamos uma solução saturada de carbonato de potássio até o pH da solução ser 10 A solução foi arrefecida a 0 °C por meio de um banho externo de gelo durante cujo tempo juntamos em porções 27,8 g de borohidreto de sódio durante um período de 4 horas . 0 banho de gelo foi removido e a mistura reagente agitada á temperatura ambiente durante a noite . 0 metanol foi removido i n vacuo e a solução resultante diluída com água e extraída quatro vezes com éter dietilico . 0 conjunto dos extractos etéreos foi lavado uma vez com ágtJa ’,'^r'~u?íiã vez com solução saturada de cloreto de sódio ,

seco sobre sulfato de sódio	, e concentrado i n	vacuo para obter-
mos um óleo 0 óleo fo	i	processado em 300	ml de hexanos e
arrefecido durante a noí	te	Os cristais	resultantes foram
recuperados por filtração	f	ornecendo 172 g do	intermediário em
s u b-t i tu1o desejado c omo	um	só1i do cristalino	branco , p. f.
=45-46 °C
Análise calculada para C..H	1 7^N0
T eó rica: C , 73,70 ;H	l	3,56 ;N , 7,31 ;
Observada: C , 73,74 ;H	>	3,77 ;N , 7,73 .
&· . F*) ' t? í-' cd P ct Ç cd O ¹	de	c 1 o r e t o d e 3 - d í m e t	i1am ino -1-f en i1-

-1-propi1

) 2 A L-ΐ Γί'ι c* z> ’Ζ» 1 L-J Ç ct O >00 ml drico durante de 75,06 g do álcool do Exemplo ÍA de c 1 o* reto de meti leno borbulneííios ga.s c lo ri oxímadamente 30 minutos com arrefecimento externo de gelo A adicSo do ácido clorídrico acatou , o banho de gelo foi removido , e juntamos 32,7 ml de cloreto de tionilo ‘3ota a gota Ap'ós a adição completa , a mistura reagente foi aquecida a refluxo durante 2 horas e a seguir agitada durante a noite à temperatura ambiente . A mistura reagente foi tratada com 500 ml de hexanos e arrefecida a 0 ’C durante 2 horas . 0 precihexanos fornecendo 32,75 g do intermediário em sub—titulo desejado , p.f. 153-160 C

Análise calculada para C..H.-CIN.KC1:

16

Teórica : C , 56,42 ; Η , 7,32 ί N , 5,33 ; observada ‘ C , 56,62 ; Η , 7,17 ; N , 6,15 <-?-'· Ό : Preparação de etanoiodato de N , N-d i me t i 1-Γ-C 4-< nx tiltio)fenoxi Jbenzenepropanamina .

A uma solução de 3,0 g de 4-meti1tiofenol em 40 ml de dimeti1formamida arrefecida por meio de um banho externo de gelo juntamos 2,56 g de uma dispersão de hidreto* de sódio a 60% em Após acabar a libertação de hidrogénio , juntamos ã intermediário cloro do Exemplo 13 anterior Após agitação durante a noite à temperatura ambiente .juntamos água à mistura reagente , e juntamos solução* de hidróxido de sódio 5W para ajustar o pH a 14 .A solução foi extraída 0 c o n j u n t o* d o* s e x: t r a c tos óleo mistura reagente 5 g do t re c om éter d i et ί1ico euereos foi lavado* duas vezes com água , uma vez com solução saturada de cloreto de sódio , seco* sobre sulfato de sódio* , e concentrado i n 0 produto resultante foi purificado* por cromatografia vac uo liquida de alta pressão sobre silica gel eluindo* com um gradiente d e 3 % fú e t· ά no 1 / í % h i d r ó x i >

amor i o/ c ι o reto met i leno r a c c 8e ·=> a ρ r o p r i a d a s j u n t a r a rd—se e c onc sn t· r a r a m—s & in vacuo U ea 1 oxslato rssul tanta

As pa ra f oi obterKGs 4,55 g de um óleo claro preparado por tratamento de 432 mg do óleo com um equivalente de acido oxalico e cristalizado a partir de acetato de etι1o/metano1 para obtermos 300 mg do produto desejado em titulo , p.f. 1-33-155 °C .

Análise calculada para C _oH_o.-,N03. 3'...Η..,0

Teórica ; C·’ , 31,38 tb se r vaca : 6- , 51,14

2'4

Η , 3,44; N , 3,58 ; Η , 6,33; N , 3,46 .

Exernp1*

E tanod i oa to de N-met i l-r-E4-( met- i 11 i o ) f enox i 3 benzenepropan-im ι na

A uma solução de 2,45; g da base N, N-dimet i 1 — Γ-C 4-(me— ti 11io)fenoxi1benzenepropanamina do Exemplo 1C anterior em 100 m1 de tolueno juntamos 1,1 ml de cloroformato de fenilo enquanto a solução foi aquecida a refluxo Após adição completa , a solução foi aquecida a refluxo durante 3 horas e agitada durante a noite ã temperatura ambiente . 8 tolueno foi lavado sequencialmente com hidróxido de sódio IN (duas vezes) , água , ácido clorídrico IN ί duas vezes ) _t agua , e uma sedução saturada de c loret-o de sódio , seco sobre sulfato de sódio , e concentrado in vacuo para obtermos 4,3 g do intermediário fenil ureta.no o qual foi a seguir dissolvido em 100 ml de propileno glicol . -Juntamos dez equivalentes de hidróxido de sódio 5N e a solução foi aquecida a 110 °C durante 3 horas . Após arrefecimento á temperatura ambiente , a solução foi diluida com água e extraida tres vezes c om éter

- 1Δ dietilic.

d conjunto coro àgue

díCO 5út	>re sulf
ttríiiOS χϊ /	3 g de
1 I ‘J tz* õd d 1	ci onado
i 1 o . ij	Ρ·rec i p i
ig i nando	1,22 g

;xtractos foi

L ri V ci. d O v e z c o rn s o 1 u ç ã o s a i u r a d a de cl o r e t o d e

Ci S

SÓdi O ;ód i

Análise calculada pana C _H.- NO: C.-.H.-Õ

X f X- X X' ubse r v a d rf C, 6 O , 6 A H , : onc on t- r a do i n_y ct c uρ o. r rf

f o i	d Í ζ5'Ξ5’_· 1 V 1 d O	OTh 3Cet'5,’Ό de
¹ rf. C I	d* ·—* .·*·. <zt Ί. i c^[	Oni Ξ?. C fc? t -cd t -O O O
f o i	reco1h ί do	por f í1 tração
itul	o desejado	, P.f. 153-159
ll
4
N, 3	/71 ;
N, 3	_f 93

Exemplo <·'

E’t anodi oato de N-meti 1 -r- C 4- [ < t r i f 1 uororiiei i 1 .'> t i o 1 f eno: i 1 befTfêríe^Topãnam i na

A uma suspensão de 2 g de urna dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral e juntamos 25 ml de N,N-dime—

t i 1 a c e ia ro 2 dd rf	ume sol uç	CF _ .4 _ cío d te
benzeneme t· ano 1	em 75	ml de
periodo de 30	mi nut os	Após
mistura foi aquecida a	50—60⁰
sulfureto de p-	-bromofen i	1 trifl

foi aquecida a 100°C durante 2,5 horas l lacetarnida durante um durante uma hora , a. 3 0 m ί n u t o s . J u π t a. m o s <12,35 g.'> e a mistura Após arrefecimento , a mi st ura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite oluc-rfo foi deitada em com ét er dieti1i c.

ri

250 ml de ãgua fria e extra ida tres vezes c u n j u n t *..* d u s e x t r rf f s e t e r e o s f o i lava d o primeiro com água , a seguir com uma solução saturada de cloreto de sódio , seco sobre sulfato de sódio , e evaporado in vacuo . 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia liquida de alta

P¹ r e s s ã o sobre silica gel eíuindo com cl to de meti1eno/metanol/hidróxido de aisónio f 100 ; 5 : 1 . Juntamos as fracções apropriadas e evaporamos para obtermos 1,53 g do produto base em titulo como u.ri> óleo U sal oxalato foi produzido em acetato de etilo e o produto resultante cristalizou a partir de isopropanol para obtermos 1,64 g do produto em titulo como cristais incolores , p.f. 173-174^6 (coro decomposição)

Análise calculada para 6,,.11.-....6..1-(3^5

23

Teór í c a. úbser vada

6,

C,

4,67; N, 3,25 ; 4,30; N, 3,03 .

Exemplo ~

Etanodioato de 4-C 5-C di me t-i 1amino)-1-feni lpropoxi Jbenzenestrif d h ã í í í 1 TTa.

A uma mistura de 20,-5 g de 4-h i drox i benzenesu 1 fona.m ida em 160 ml de metanol juntamos 4,3 g de grânulos de hidróxido de sódio Após ocorrer a dissolução , juntamos 3,4 g de cloreto de 3-dimeti1amino-1-feni1-1-propi1 e a mistura reagente aquecida a refluxo durante 46' horas . Após arrefecimento , o metanol foi removido por evaporação e juntamos excesso de hidróxido de sódio 5N ,A mistura foi extraída tres vezes com éter dietílico . A solução aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída tres vezes com éter dietílico . 3 conjunto dos extractos etéreos foi lavado com água , uma solução de bicarbonato de sódio a 10% , _e |_j_ma solução saturada de cloreto de sódio , seco sobre sulfato de sódio , e evaporado in vacuo . 3 sal oxalato foi p r ep a r a d o em a c e t a t- o etilo quente e recristalizado a partir de . f .

metanol pa. r a OOCermOS Sc» / m3 CC Ρ Γ 179—131 °C (com decoraposiçSo) luto ϊι titulo desejado

Análise calcul	a. d a	pCT	Γ ci C	1 9^H2	Ϊ' ÍL	<-A, X_ z	s
Teórica ;	c,		, 76;	H,	5	ι 7 0 /	N,	5
Observada ;	C,	54	, 02;	H >		· )	N,	íí

o;

Exemp I o 5 f onafii ida

N-Í4-C1-Feni 1

1' d 1 a Πί i DO 1 P' r o, i Jfeni 1 ImetanosulPreparação de

N, N—dimet-í l-r-(4-ni trof enoxi )benzen e p r opa na rn ina >roc tsso til arn i no-1-f en ι 1 - 1 -propano 1 e do Ex.emρ 1 o o _f 17,9 3 de 9 'd ϊ me 14,1 '3 de 1-f luoro-4-ni trobenzeno g do intermediário em sub-titulo reagirar.» para fornecer 26,54

como um óleo	verme1ho	A preparação	*30	s-a	11 exalato	de	U ΠΊ ct
pequ ena ρ o rcão	do ó1eo	f o r nec eu c r i s t-a i s	ct ííl ct	rei	. os com um	ρο π t	o de
fusão de 15S-1	57 ^aC( c om	dec empesiç ão i

Preparação de N, N-dimeti 1-Γ-( 4-am. i nofer nepropanamina

Tres gramas do composto nitro do Exemplo SA anterior foram dissol vioas em 2b fui de etanol 2E· sob urna atmosfera de azo t- o . c- om agi t- a ç a o , j u n tamo s 11,-43 de cl o r e to esta nos o dihidratado . Apôs aquecimento a 70°C durante 30 minutos , a solução foi arrefecida e deitada em 200 ml de gelo . A mistura foi tornada básica com somucão de hidróxido de sódio SN e

sul rato de sódio , t· evaporada um óleo o qual cristalizou em tfXtrriidci COfíl £ΪΟΓ diet ί I ÍCO O 6XC -Γ a t-O θΓ'3άΠ1ΰΟ T O 1 laVS.do dua vezes com uma soluçSo ssiurads de cloreto ds sódio , seca sobre i n vs c uo psrs obtermos 1 , 8-6- g do A re-epouso num frigori iico cristalização a. partir de hexanos forneceu 810 mg do intermediário em sub-tituli desejado , p.f. 82-84^ÚC

C . Preparação de N- ( 4-C 1 -f en i 1-8- ( di met· i 1 amino Ipropoxi1feni1ímetanosulfonamida .

Uma solução de 5,25 g de N, N-dimet-i 1 -r-<4-aminof enoxi )benzenepropanarnina em 30 ml de piridina. arrefecida num banho erterno de gelo foi tratada com 1,36 ml de cloreto de metanosulfonilo sob uma atmosfera de azoto . 0 banho de gelo foi removido e a mistura reagente agitada à temperatura ambiente durante a noite P\ solução foi deitada em 30 ml de água , tratada com ácido e evaporada in vacuo . ΰ residuo foi purificado por cromatogr a f-i.á- 'Ti^gcriLÍa de alta pressão sobre sílica gel eluindo com cloreto de isetileno/metanol/hidróxido de amónio (100:5:1) •Juntamos as fracçCes apropriadas e concentramos in vacuo obtendo 4,15 g de um óleo o gual cristalizou por arrefecimento A recristalização a partir de etanol forneceu 2,5 g do produto em titulo desejado como cristais quase brancos , p.f. 145-147°C .

Análise calculada para C H 11..,0..,8 :

’Σ· xí -4 xi' ·Σ·

Teórica : C, 62,04; H, 6-, 34; N, 8,04 ;

Observada ; C, 6-1,34; Η, 6·,36·; N, 7,31

Um terceiro aspecto deste invento é um método para inibir select-ivamente o consumo de serot-onina , bem como para o tratamento de uma variedade de desordens as ligadas ao decréscimo da neurot-ransmissão de serotonina em ¹ , dep r es s ão , quais tem mamíferos incluindo obesidade alc001i smo dor péfdct de me mop ia j ?.Π51tdede , furtar , e s1 egos , composto de Fórmula I Portanto outra execucSo invanto e um mètooo P*ara a inibição do consumo de empresando um ’ do presente ser o ton i na om ííít* m i f t* r ·_, que onina do orna dO 1 nVSiVtO

mamíferos o	ρ L-í c·. 1 c Γί · ρ p tf tb* n tz*	a a d m n i s t r a. ç á o
precisa de	ct LíΠΊ =? Π t- ct P ct Η Ξ L.-í ϊ	oc ransmi	3 c Et CJ ’Σί ct
quanti dade	f Et Ρ Λ«'ι <?. C c? U1 i C ct ff? c? Π t- t?	eficaz: d	e uro con

U t e r mo ” quantidade f a r ma c eu 11 c <am en tt? eficaz , c orno asui usado ι representa uma suant-idade do um composto do* i nvento o qual é capaz de inibir o consumo de serotonina A dose particular do composto administrado de acordo com este invento será , claro, está. , determinado pelas circunstancias particulares que envolvem o caso , incluindo, o composto administrado , a via de administração , a condicão particular a ser tratada , e considerações análogas Os compostos podem ser administrados por uma variedade de vias incluindo a oral , rectal , transdermal , subcutânea , intravenosa , intramuscular ou intranasal Os conipost-órs cív invento inesperadamente inibem selectivamente o> consumo de serotonina em mamíferos . d um aspecto especial dos compostos que eles tem boa biodisponibί1idade oral sem perder o seu potente efeito inibidor substancial do consumo de serotonina é também um efeito especial dos compostos do presente invento em se observar que eles demonstram um grau surpreendetemente

b a i >:·.o dede to x i c	i dade	em marnif	e r o 3	Urna dose	diária	t i p i c a
conterá de cerca	de 0,	,01 mg/kg	et c £ r c a	de 20 mg/k	g do	c omposto
activo deste i nve	nto .	As doses	•d ί ct P 1 ct 3	prefer idas	s e r ã o	cerca, de

0,05 a	C tí P C 3 Cj θ	10 mg/kg ,	i de a. 1 men te cerca de	0, I	a cerca de 5
mg/kg
	UíYic· V c*	riedade de	f unçdes f isi ,_· 1 dg i ·_ a.s	tem	sido observa-
do ser	ppopenso	a influenc	iar sistemas neura.is	ser	ia ton í nér g icos

do cérebro . Como tal , os compostos do presente invento acredita se terem a capa.c idade para tratarem uma variedaoe de desordens em mamíferos associa da s com estes sistemas neura i s tal c o mo

ÚC	'331 dítdê		depres	5 cf. O	ι —
an	□ 130 a. ó *□?		f umar	o J Lz	*r t an
HÍCZ¹	todos	, Ψ	r a t a < o e	nto
Pd	r a a i η ϊ	bi	C Sc* do	c con	'Sumo

ι P 1 C Ο Ο* 1 I =>iiiO _f 'J¹-' r , ρ*& F *3 a *j- mem ó Fia , o presente invento também fornece d c ι m a

ή experiencia seguinte foi efectuada para deraonstrar c apa c í da de do s c o n su m o de ser >:

mpos tos :onina <=>. ρ r e s e π t a d ο ρ o r W o* n g t·: ÉS?·⁷-403 ( 1 SSS j present-i invento para inibir e norepinefrina *t-e processo geral e t e. 1 i n Prug__Deve1opment Research

Ratos macho Sprague-Dawley <110-150 g) de Harlan Industries (Cumberland , IN) foram alimentados com Purina Chow ad líbitum durante pelo menos tres dias antes de serem usados nos estudos . Os ratos foram mortos por decapitação . Todos os cérebros foram removidos e dissecados : 0 córtex cerebral foi honiogen i zado ecu 4 vulunits de uri meio* contend·-* sacarose D , oz M e gl i cc*5&'' iO^nTTT As preparações s i napf osoma i s em bruto foram isoladas após centrifugação diferencial a 1000 g durante 10 min. e 1 7000 g durante 28 min . Õs grânulos finais foram suspensos no* mesmo meio e mantidos em gelo* ate serem usados no* mesmo dia consumo sinaptosomal de Ή-ser ot-on i n < '-5-hi droxí tr iptamina , ’^_Ή-5ΗΓ) e ^C-í-norepinefrina(^C-NE) foi determinado como se segue . Os sinaptosomas corticaís (equivalente a 1 mg de proteína) foram incubados a 37 °C durante 5 min em 1 ml de meio

Krebs-bicarbonato contendo também glicose 10 mM , íproniazida 0,1 14

Ή-5ΗΤ e C-NÉ . A c*_*ηι z ml de tampão com mM , ácido ascórbico 1 mM , EDTA 0,17 mM mistura, reagente foi i medi a tamente diluída

Krebs-fc*icarbonato arrefecido por gelo e filtrado sob vácuo uma ceifeira de células <Prandel , Gaithersburg , M0 ) . Os filtros foram lavados duas vezes com aproximadamente 5 ml de solução salina a 0,3% arrefecida por gelo e foram transferidos para um frasco de contagem contendo 10 ml de fluido de cintilação — ζ» ·

<F'CS , Amersharn , Arlington Heights , IL

A r a d i o a c 11 v i *Z3 —* d — f ο ι Γίίθ^ι-ί i da po r um espec t r o f o t-órne 14,-.

t· r o ie cint-i lação líquida dcumulacãu de ~H~5HT e * 'ο—NE a. 4°C·' representou os antecedentes e Tui subtraída de todas a.s amostras

Us resultados da avaliação dos vários compostos do invento são apresentados a seguir na Taíoeia I Na

Tabela , a coluna 1 identifica o número do E.xemp 1 odos compostos avaliados , e as colunas 2 e 3 fornecem a concentração do composto de teste a 10 ' N< nM') necessário para inibir 50% de serotonina

C5HT) ou norepinefrina , respectivamente e está índicaoa na abe la c omo ICSí')

Os números em parêntesis representam a percenabe la I

INI fci IÇ Ά ϋ D ι j C ij N S 0ΙΊ 0 D E 6 Η f E N 0 E E1'	I NtFE I NA	IN VITEO
Composto do
Exemplo No.		ICC - <nM3
	5ΗΓ	ívh— NE
1	í 60	>1000 <16 3
xt	46'	704
“õ	> 1 000	(33) 31000 <93

4	> 1000	<163 >1000 <03
s	> 1000	< 303 >1000 <153
0 s c o m ρ o s t o s d o pr es e n t·	e invente	:· são preferi velment·
formulados antes da administração .	Portanto	, ainda outro aspect
do presente invento é uma formula	c So f arma c eu tica c omp reendend

um composto de Fórmula I em combinação com um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis , diluentes ou excipientes para esse f i m

preparadas métodos i d_*s us ct i í di ng r &d : β! ι tes b em conhec i do:

invento , & ingrediente activo será norma1mente misturado com ur <m suporte , ou diluído por um suporte , ou encerrado dentro de um

L-í P’ ·

Ó3f_.-*d 1 Π 3 T OPTifct CjbJ Uu’lsi C ct P' 5 CÍI õ⁴ tri '-3 L-í 1 rd papel ou outro contentor Quando o suporte serve como diluente , pode ser um sólido , semi-sólido ou liquido o qual actua corno um veiculo , excipiente ou meio para o ingrediente activo as composições podem estar na forma d , rebuçados , sáquias , comprimidos emulsões , xaropes , aerosol t como u ) , unt-imentos contendo , por exemplo c empos t u a c t i vo , cap*sul as de gel a t· i na m>.

, soluções injectáveis estéreis e pós estéreis embalado;

Ass i m

pas t i1has	_t pílulas i pós
e1i x i res	, suspensões ,
sólido ou	num meio liquido
ci , até	10% em peso do
mole e dur	a , supositórios

Alguns exemplos de suportes , excipientes e diluentes ap r op rA'a-ó’o'é 7 incluem lactose , dextrose , sacarose , sorbitol , manítol , amidos , goma acácia , fosfato de cãlcio , alginatos , tragacanto , gelatina , si li cato de cálcio , celulose microcristaline. , ρ o 1i v i niIpi rro 1i do na , celulose > xa r ορe de ãgua , metil celulose , metil— e propi lhidroxibenzoatos , talco , estearato de magnésio e óleo mineral . As formulações podem incluir adiciona1mente agentes lubrificantes , agentes molhantes , agentes emulsificantes e de suspensão , agentes preservantes , agentes de adoçamento ou agentes fragrantes . As composições do invento podem ser formuladas de modo a fornecer uma libertação rápida , sustida ou retardada do ingrediente activo após admnistracão ao doente por emprego de processos bem conhecidos na arte

As composições são preferivelmente formuladas numa forma de dosagem unitária , contendo cada, dose de cerca de 5 a

cerca de i?00 mg , mais usualmente de cerca de 25 a cerca de 300 mg , do ingrediente activo 0 termo ” forma de dosagem unitária refere □ e a c.4nidades f 15icamente discretas prορr 1 as como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos , contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado , em assoe i a ç dO com u r íi s u ρ o r te f a. r m a. c e 1.4 tico a p r ο< p r í a d o õs exemplos de formulação seguintes são sômente ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito do invento de qualquer modo

F o)' íi! u 1 a ç ã o 1

As cápsulas de gelatina dura são preparadas usando os ingredientes seguintes :

Etanodioato de Ν , N-di me t· i 1-T-C4< m eti11 io)f eηox i]benzenep r opana m ina amido , seco estearato de magnésio·

Total

Quant i dade C mg/ c á. p s u la?

250

200

0

450 mg c típsulas

Os ingredientes anteriores são misturados e cheios em duras de gelatina em quantidades de 450 mg 'ormul açi

Preparamos urna pastilha usando os os ingredientes se gu i n tes '

Ua n 11 dada mg/pasti lha

Etanodioato de N-met-i 1 — r —l 4-< met i 11 io ') f enoxiIbenzenepropanaroína 250 celulose , microcrist-al ina 400 dióxido de silicio , fumado 10 ácido esteárico 5

Total Ρ.ζ.ζ. mg

Os componentes são misturados e comprimidos para formar pastilhas cada uma pesando 665 mg ·-c

Uma t C'Pmu I ac So n o sol c o n t e nd o o s c ο m ρ· o nsn tes sequi π

Etanod i oato de N-met- i 1 -Γ-£4-£ ( t r i f 1 uor m eti 1 t i o 3 f e η o .< i ) benzen e p r o p a n a m i n a e tano1

Propelante 22 (cl o r o d i f 1 uo r eme t a ne 3 3'et-al

70,00

00,00 c e m ρ o s t e a c t i v o adi c i caiada.'•«a-Tníia. porção de p transferida para um meie de ê a seguir carregada num ce reste de propelante As ê m i s t u r a d o c e rn repelante 22 , enchi mente A g ntentor de aco válvulas sSo a e tano a r r e f e c uant i da i nox e segui r i e a mistura ida a Ό o C· e de necessária diluída cem o montadas no c onfentor

Ρ ο t* fti U1 a L. a O 4 cada uma fcO mg do ingrs« sur i c a>jí<.s como se segue

E t a η o d i o a. t o d e 4 - E 3 - t d i m e 11 1 a m ί n o > -1 - f e ι benzenesu l f o n a m i d a am i do celulose microcristalina po 1 i v i n i 1 p i i- r o 1i dona tcomo uma solução lo% em agua. .) amido carboximeti 1 de sódio mg estuarato de magnésio ta 1 co

Total tO mg 45 mg 35 mg mg

ISO mg , -* · - * · H «ivag r e d i e n t· e activo , a m i d o e celul o s e através de um peneiro 0.5. No. 45 mesh e misturado

A solução de polivinilpirrolidona é misturada

- CT £j :i Zj ZZ iZj

U.S. No. 14 mesh ús granulo c om nu:

peneiro assim produzidos são secos a 50°C

No.15 mesh e passados

U Γι'ι peneιro

U 5

c arbo	ximetil de sódιo ,	estearato	de magnésio u
rnen te	passados através	de um pene i.	ro 0.5. No. 60
adi c i	o n a d o s a o s g r a η u 1 o	s os quais	, após mistura

U a m 1 d o préviaί S tf '3 d 1 P dos numa máquina de pastilhas para obtermos pastilhas pesando cada uma 150 mg

F o r m υ 1 a ç á c_o

Capsul as cuní-tínój Cciuri uma 30 mg de medi c ameni·*..¹

PPuduzi das cse segue .'

E t a no d i va t o de N- < 4- C 1-feni 1-3- < d i me ti la m i no ) ρ r ορόχ i J

feni1Ime	t· a η o sul f o n a m i d a	80	mg
am i do		53	mg
celulose	rn i c roc r i s ta 1 i na	53	mg
estearat··	o de magnésio	2	jmg
Total		200	mg

u ingrediente activo , celulose , amido e estea r a t o d e magnésio são misturados , passados através de um peneiro U.S. No. 45 mesh , e cheios em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg .

F O' r mu 1 a ç ão_6

S u Ρ o s i t ó r i os c a d a u m c o n t e n d o activo podem ser feitos como se segue ;

mg de ingrediente

Sulfato de N—met· i 1 -r-< 4-C (tr i f 1 uororoeti 1 ) t i oJf enox i1benzenepropanami na glicéridos de ácido gordo saturado Total

22-5 mg 2000 mg

2225 mg ingrediente activo U.S, No. 60 mesh e suspenso nos do prèviamente fundidos usando mistura é a seguir deitada num è passado através de um peneiro glicéridos de ácido gordo saturais calor minirao necessário A molde supositório de capacidade nominal de g e deixado arrefecer

Ρ ^ι_^ι Ρ Γϋ U ί r. Çc*.¹ -¹ /

Suspensões contendo cada uma 50 mg de medicament ouse de 5 ml são iei tas como se segue o reto de N metil p C 4 f me 11 111 <_j) í e nox i 3 — benz enep ropanamina carboximeti 1 celulose de sódio xarope solução de ácido benzóico aroma.

c orante água purificada até o total

5u mg 50 mg

1,25 ml 0, 1 õ m I

g. v.

ml

EJ med í c a men to é pass a dc· a t r a. vés de um penei r *_* V . s . No , 45 mesh e misturado com a carboximeti 1 celulose de sódio e xarope para formar uma pasta suave . A solução de ácido benzóico , aroma e coraxite· -«s-ãe—di Luidos com alguma da ãgua e adicionados com agitação Juntamos a seguir água suficiente para produzir o volume necessário ι- o r mu I aç ao y

Uma f o r rnulação int r av&ηos a po de

SêfaUcí o s f a t· o de 4-C 3 - < d i rn eti la rn i η o ) -1 - f e n i 1 p r o p o .·< i 3 benzenesu 1 f onani i da solução salina isotónica

100 mg 1000 ml

A solução dos ingredientes anteriores é admnístrada intravenosamente com um caudal de 1 ml por minuto a um indivíduo sofrendo de depressão .

Claims

R£IVINDICAÇÕES :

1 si. Processo para a preparação de um c oro posto formula I:

R, // X

-oçhch₂ch₂nch₃r₂ em que

Rt ^(C1-^C2 alqui 1 ,)-S<0) - , CF' P ,S-, CF .iÇ-, H.-NCD-,

HNSCl— , ou CH - SCi. NH — ;

. · R-r—e- h i drogóni o ou metilo;

p é 0, 1, qu 2; ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável; caracterizado por compreender:

(a) a reaccSo de uma f en i 1 propi 1 am i na de fórmula:

X-CHCH₂CH₂NCH₃

I ι

O com um derivado de benzeno de fórmula;

R, em que R e R._ são como atrás definidos, um de X e Y è hidróx o outro de X e Y é um grupo facilmente separável;

Cb) a desmetilação de um composto de Fórmula:

OCHCH₂CH₂NCH₃

R;

em que R^, é como eiras def inido e R'.- é metilo, pe.re se obter composto de Fórmula I em que R'.., é hidrogénio;

Cc) o tratamento de um composto amino de Fórmula I:

Uí

OCHCH₂CH₂NCH₃

I Ί r₂ em gue R._, e como atrás definido e R é Η,,Ν—, com cloreto de metanossulfonilo para se obter um composto· de Fórmula I em gue R ( dl a oxidação de um contpOsto de Fórmula I

.......

oçhch₂ch₂nch ²r r₂ em gue R._, é como atrás definido, R, é (C,-C._, alquiiiz. 1 1 .J

SCO) - e p é 0 ou 1, para se obter um composto em que ρ é 1 ou 2;

e (ei a conversão opcional do produto resultante num sal farmaceuticamente aceitável.
2à. - Processo de acordo com a Reivindicacão 1 caracterizado por se preparar um composto em que R._, é hidrogénio.

a, c te

Lâ. - Proí rifado por se pr&parsr um composto em gue F\e meti lo
4ã . — Processo de acordo com a Reivindicação 1 cara.cte r i zadο ρo r se ρreparar N-meti 1 — r — C 4 - < ro et iIii o 3feηox i 3 benzenoρr o Pa n arn ι n a ou um seu acido de adição f a r ma. c eu 11 ca men te aceitável .

Sã. — Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracte rizado por se preparar N,N-dimetil-r-C4-<meti1 tio)fenoxiJbenzen propan_:iniina ou um seu sal ácido de adição íarmaceuticament acei tave1.