NO153767B - Fremgang for fremstilling av (+)-6-metoksy-alfa-metylnaftaleneddiksyre og blanding for anvendelse i fremgangsmaaten. - Google Patents
Fremgang for fremstilling av (+)-6-metoksy-alfa-metylnaftaleneddiksyre og blanding for anvendelse i fremgangsmaaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NO153767B NO153767B NO79792387A NO792387A NO153767B NO 153767 B NO153767 B NO 153767B NO 79792387 A NO79792387 A NO 79792387A NO 792387 A NO792387 A NO 792387A NO 153767 B NO153767 B NO 153767B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- methoxy
- glucamine
- acid
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical class C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- XQMPFCWHEKIBNV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 XQMPFCWHEKIBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- NMNFMTFJZIQTHX-WZTVWXICSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 NMNFMTFJZIQTHX-WZTVWXICSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 5
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- -1 epicinine Natural products 0.000 description 4
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 2
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- VXVPXMOMXZYJBW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VXVPXMOMXZYJBW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](N)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MTXSIJUGVMTTMU-JTQLQIEISA-N (S)-anabasine Chemical compound N1CCCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 MTXSIJUGVMTTMU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQPJKMLKCWQOE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=C1 BSQPJKMLKCWQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSURLQOKWRJLPY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylnaphthalen-2-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(C)=C(CC(O)=O)C=CC2=C1 GSURLQOKWRJLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 22R,25S-Solanidine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H]3N4C[C@@H](C)CC[C@@H]4[C@@H](C)[C@@H]3[C@@]1(C)CC2 JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- AYYIATOVDZJSNR-UHFFFAOYSA-N Conessine Natural products CC1C2CCC3C4(C)CC=C5CC(CCC5(C)C4CCC23CN1C)N(C)C AYYIATOVDZJSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N Glc-NH2 Natural products O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQUOYNVEQWXFHJ-UHFFFAOYSA-N Solanidin Natural products CC1CCC2C(C)C3(C)C4CCC5C(CC=C6CC(O)CCC56C)C4CC3N2C1 PQUOYNVEQWXFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-LZQZKFTPSA-N Solanidine Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]5[C@@H](C)[C@H]6N([C@@H]5C4)C[C@H](C)CC6)CC3)CC=2)CC1 JVKYZPBMZPJNAJ-LZQZKFTPSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLGAQQQNWMVMM-UHFFFAOYSA-N Trimethyl-dihydro-conkurchin Natural products C1C=C2CC(N(C)C)CCC2(C)C2C1C1CCC3C(C)N(C)CC31CC2 GPLGAQQQNWMVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- FZHXIRIBWMQPQF-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucosamine Chemical compound O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FZHXIRIBWMQPQF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930014345 anabasine Natural products 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- GPLGAQQQNWMVMM-MYAJQUOBSA-N conessine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](N(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@H]3[C@H](C)N(C)C[C@@]31CC2 GPLGAQQQNWMVMM-MYAJQUOBSA-N 0.000 description 1
- 229950001827 conessine Drugs 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VBTSYRNFJCJUHA-UHFFFAOYSA-N solanidine Natural products C1CC2(C)C3CCC4(C)C5C(C)C6CCC(C)CN6C5CC4C3CC=C2CC1OC(C(C1O)OC2C(C(O)C(O)C(C)O2)O)OC(CO)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O VBTSYRNFJCJUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical class O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte
for fremstilling av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre som er et effektivt antiflogistisk/analgetisk/antipyretisk middel, samt blanding for anvendelse i denne fremgangsmåten.
Ifølge DE patent 2.039.602 oppnås f.eks. ovennevnte forbindelse fra racematet ved selektiv biologisk nedbrytning eller ved fremstilling av diastereisomere salter av 6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med en oppløst, optisk aktiv amin-base, slik som cinchonidin, og deretter separering av de resulterende diasteroisomere forbindelser ved fraksjonert krystallisasjon. De separerte diastereisomere salter blir deretter hydrolysert med sterke syrer, hvilket gir de tilsvarende ( + )- eller (-)-6-metoksy-a-mety 1- 2-naftaleneddiksyre.
Racematet av 6-metoksy-a-metyl - 2-naftaleneddiksyre
kan ikke spaltes eller oppdeles ved spontan separering og selektiv krystallisasjon av en av enantiomerene.
I tillegg til cinchonidin foreslås følgende forbindelser bl.a. i DE patent 2.007-177 og NO uti. skrift 2.008.272 som optisk aktive aminbaser for separeringstrinnet: de natur-lige forekommende alkaloider, anabasin, brucin, konessin, cinchonidin, cinchonin, D-desoksyefedrin, L-efedrin, epikinin, morfin, kinidin, stryknin, dehydroabietylamin og solanidin samt kolesterylamin, D-mentylamin, glukosamin, primære, sekundære eller tertiære aminer slik som L-2-amino-l-propanol-L-2-amino-butanol, D-2-aminobutanol, D-treo-2-amino-l-p-nitrofenyl-1,3-propanediol, D-amfetamin, L-2-benzylamino-l-propanol, D-4-dimetylamino-l,2-difenyl-3-metyl-2-butanol, D-a-(1-naftyl)-etylamin, L-a-(l-naftyl)etylamin, D-a-metylbenzamin og L-a-metyl-benzylamin.
Alkaloidene cinchonidin, dehydroabietylamin og kinin er foretrukket ifølge DE patenter 1.934.460, 2.013.641, 2.007.177, 2.005.454, 2.039.602 og NO uti. skrift 128.606.
De andre alkaloidene og basene er nevnte i eksempel 7
i DE patent 2.077.177 og i eksempel 3 i NO uti. skrift 128.606.
DE patent 2.005-454 definerer farmasøytisk akseptable salter av 6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre som er egnet for behandling og lindring av inflammasjoner, feber osv. Blant de bredt definerte salter, men som ikke er beskrevet mer detal-jert, er N-metyl-D-glukaminsaltene. N-metyl-D-glukaminsaltet av ( + )-6-metoksy-a-metyl-2 -naftaleneddiksyre er nevnt i eksempel 26 i DE patent 2.005-454 som et mulig sluttprodukt.
Dette salt ble fremstilt ved omsetning av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin. N-metyl-D-glukaminsaltene av den racemiske blanding av 6-metoksy-ct-metyl-2-naftaleneddiksyre er imidlertid ikke tidligere beskrevet.
Asymmetriske baser med en karbohydratstruktur er generelt ukjente som oppløsende midler (kfr. N.L. Allinger og E.L. Eliel, Topics in Stereochemistry, vol. 6, Wiley-Interscience, New York, 1971, kapittel: "Resolving Agents
and Resolution in Organic Chemistry" av S.H. Wilen; og S.H. Wilen, "Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions" utgitt av E.L. Eliel, 1972, University of Notre Dame Press)
og ble før foreliggende oppfinnelse ansett som uegnet for det formål.
DE patent 2.007-177 har foreslått glukosamin for spalting av 6-metoksy-a-metylnaftaleneddiksyre. Den inneholder imidlertid intet spesifikt eksempel.
Glukosamin ( = 2-amino-2-deoksy-D-glukose) er meget vanskelig å syntetisere, kan praktisk talt bare oppnås fra kitin, og er relativt ustabil. Oppløseligheten av dens salter med ( + )- og (-)-A (hvor A er meto ksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre) ble bestemt for å vurdere hensiktsmessigheten av dette materialet som et spaltnings- eller adskillelsesmiddel (tabell 1).
Tabell 1 viser at den uønskede isomer, dvs. (-)A-formen, muligens kunne isoleres under anvendelse av glukosamin-saltet. Selv ved temperaturer så lave som 40°C, som i praksis er uunngåelig, er glukosaminsaltene ustabile siden de dekompo-nerer. Dette forringer avgjort deres fremstilling, isolering og muligens regenerering. Ut fra et kommersielt synspunkt er faktisk glukosamin uegnet som et spaltningsmiddel for blandinger av ( + )- og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre, hvilket støtter den oppfatning at assymetriske baser med en karbohydrat struktur er meget dårlige spaltningsmid-ler.
Det er nå overraskende funnet at N-metyl-D-glukamin er kommersielt egnet for spalting eller adskilling av blandinger av (+)-og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre til enatiomerene derav.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av ( + )-6-metoksy-a-metylnaftaleneddiksyre eller dens optisk aktive salt, omfattende
(a) fremstilling av en blanding av (+)- og (-)-enantiomerer med 6_metoksy-a-metyl naftaleneddiksyre-struktur eller oppløselige salter derav, en optisk aktiv organisk base, og eventuelt en organisk eller uorganisk base i et inert oppløsningsmiddel; (b) krystallisering av saltet av (+)-enantiomeren med den optisk aktive organiske base som er betydelig mindre oppløselig i det inerte oppløsningsmiddel enn saltet av (-)-enantiomeren med den optisk aktive organiske basen ved krystalliseringstemperaturen; og eventuelt (c) oppløsning av (+)-enantio<mer-saltet med den optisk aktive organiske basen i et inert oppløsningsmiddel og behandling derav med en syre eller en base for å frigjøre (+)-enantiomeren og krystallisering av (+)-enantiomeren; (d) om nødvendig, omdannelse av (+)-enantiomeren med 6-metok sy-a-metylnaftaleneddiksyre-struktur til (+ )-6-metoksy-a-metylnaftaleneddiksyre,
og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at det som optisk aktiv organisk base anvendes en N-metyl-D-glukamin.
Oppløselige salter av (+)- og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre kan alternativt spaltes med passende salter av N-metyl-D-glukamin.
( + )- og (-)-6-metPksy-a-metyl -2-naftaleneddiksyre N-metyl-D-glukaminsaltene som f.eks. oppnås, blir dekomponert individuelt ved syreavspalting, f.eks. med en mineralsyre, hvorved syrene utfelles, eller ved baseavspalting fulgt av surgjøring for dannelse av de frie syrer. Den ønskede (+)-formen kan oppnås i ren form. Deretter blir (-)-formen under
anvendelse av kjente metoder racemisert, og N-metyl-D-glukamin gjenvinnes fra de sure modervæsker.
Det er videre ifølge oppfinnelsen tilveiebragt en blanding for anvendelse i den ovenfor angitte fremgangsmåte, og denne blandingen er kjennetegnet ved at den omfatter saltene av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin og eventuelt et oppløsningsmiddel, slik som C1-C10 enverdige alkoholer, C2~cg toverdige alkoholer, Cj-C^ treverdige alkoholer, C^-C^0 ketoner, toluen eller blandinger derav.
Det er funnet at saltene av den optisk aktive
base N-metyl-D-glukamin [- 1-deoksy-l-(metylamino)-D-gluki-tol] med ( + )- og (-)-6-metoksy-ot-metyl-2-naftaleneddiksyre har meget store oppløselighetsforskjeller, hvilket er ideelt for separering av diastereoisomerene. Saltet av den ønskede (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin er meget dårligere oppløselige enn det tilsvarende salt av (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre og kan således meget lett oppnås i ren form. Oppløselighetene for de diastereoisomere saltpar av (+)- og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin i for-skjellige oppløsningsmidler, er angitt i tabell 2, hvor A
har den ovenfor angitte betydning.
Oppløselighetsforskjellene er meget tydelige selv i vann, hvilket ikke var tilfellet for noen av de andre studerte par.
Oppløselighetsforskjellene i kald og varm metanol
er betydelig større. De er 1,3:18 (1:14) ved romtemperatur og 6,5:100 (1:15,4) ved koketemperatur, og fremmer isolering av.den ønskede isomer av (+)A-formen. Denne gunstige beting-else og den høyere absolutte verdi for oppløseligheten av saltet av (-)A med N-metyl-D-glukamin tillater økonomisk separering med et minimum oppløsningsmiddelforbruk og et maksimum av spaltningseffekt, dvs. med høyest optisk renhet av det ønskede produkt og samtidig med høyt utbytte.
Bruken av N-metyl-D-glukamin for oppløsning av 6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre er fordelaktig av den ytterligere grunn at N-metyl-D-glukamin er meget lett tilgjengelig via reduksjon av D-glukose (druesukker), som er billig og tilgjengelig i ubegrensede mengder, i nærvær av metylamin.
Spaltningen som foregår i foreliggende
oppfinnelse utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel som utviser en tydelig forskjell mellom oppløselighetene
av saltet av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin og saltet av (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med.N-metyl-D-glukamin, generelt ved temperaturer mellom romtemperatur eller omgivelsestemperatur og en forhøyet temperatur vanligvis opp til tilbakeløpstemperaturen for det benyttede oppløsningsmiddel. Saltet av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin bør være betydelig mindre oppløselig i oppløsningsmiddelet enn saltet av (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin og følgelig vil et slikt salt av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin ved avkjøling av en oppvarmet oppløsning derav, generelt til eller omkring omgivelses- eller romtemperatur, krystalliseres selektivt derfra. Egnede oppløsningsmidler omfatter som nevnt C-^C^q enverdige alkoholer, slik som f.eks. metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, butanol, pentanol, heksanol, cykloheksanol, 2-etylheksanol, benzylalkohol, furfurylalkohol og lignende;
C2 - Cg-toverdige alkoholer, slik som f.eks. etylenglykol, 1,2-propylenglykol, 1,3~propylenglykol og lignende; - C^-treverdige alkoholer, slik som f.eks. glyserol og lignende; C-, - C-^-ketoner, slik som f.eks. aceton, acetylaceton, etyl-metylketon, dietylketon, di-n-propylketon, diisopropylketon, diisobutylketon og lignende. Andre oppløsningsmidler er mono- og di(lavere)alkyleter av etylenglykol og dietylen-glykol, dimetylsulfoksyd, sulfolaner, formamid, dimetylforma-mid, N-metylpyrrolidon, pyridin, dioksan, dimetylacetamid og lignende. C, - C^-alkoholene, f.eks. metanol og isopro-panol, spesielt metanol, er nå foretrukne oppløsningsmidler. Tilstrekkelig vann kan tilsettes til oppløsningsmiddelet
om nødvendig for å oppløseliggjøre alle materialene som er tilsatt dertil.
Utgangsmaterialet tdvs. blandingen av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre] oppvarmes til en forhøyet temperatur, vanligvis til en temperatur i området fra ca.
60 - ca. 100°C eller tilbakeløpstemperaturen for oppløsnings-middelet, idet nærvær av N-rnetyl-D-glukamin for å oppløse-liggjøre alle materialene som er tilsatt til oppløsningsmiddelet. Om ønsket kan oppløsningsmiddelet holdes ved forhøyet temperatur inntil alle materialene er gått i oppløsning. Etter at oppløsningen er holdt ved den forhøyede temperatur i det ønskede tidsrom, blir den, langsomt avkjølt til omgivelsestemperatur. Under avkjølingsprosessen blir oppløsningen fortrinns-vis kimtilsatt med et salt av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin. Det krystallinske bunnfall som resulterer er anriket på saltet av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin. Slutt-temperaturen til hvilken oppløsningen bringes, velges ut fra praktiske betraktninger, men velges vanligvis slik at temperaturfor-skjellen vil være tilstrekkelig til å gi et høyt utbytte av krystaller. Den krystalliserende blanding kan holdes ved den lavere temperatur inntil krystallisasjonen er fullstendig, eller nesten fullstendig, vanligvis i ca. 30 minutter til omkring flere timer eller deromkring. Det krystallinske bunnfall som resulterer, fjernes ved filtrering og vaskes.
Det krystallinske materialet som oppnås ved dette trinn i prosessen [dvs. et materiale som er anriket på
saltet av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin], kan etter separering ved filtering og vasking, tilføres til vann og oppvarmes, om nødvendig, for å gjenoppløse det krystallinske materialet. Den resulterende oppløsning surgjøres f.eks. med en mineralsyre, slik som svovelsyre eller saltsyre, eller en organisk syre slik som eddiksyre eller p-toluensulfonsyre, og det således oppnådde krystallinske bunnfall separeres ved filtrering, vaskes og tørkes. Derved oppnås et hvitt krystallinsk produkt vesentlig anriket på (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre. Materialet som er anriket på saltet av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin, kan alternativt behandles med en sterk base,
slik som f.eks. kaliumhydroksyd eller en annen sterkt base med en pKa-verdi på større enn 10, for å spalte saltet,
fulgt av surgjøring med f.eks. en mineralsyre slik som
saltsyre eller svovelsyre eller en organisk syre slik som eddiksyre, for etter filtrering, vasking og tørking å gi et hvitt krystallinsk produkt vesentlig anriket på (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre.
Før gjenoppløsning av materialet som er anriket på saltet av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin og etterfølgende surgjøring for oppnåelse av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre, er det vanligvis ønsket å gjenoppløse det anrikede saltmaterialet i ytterligere oppløsningsmiddelmateriale, oppvarming av oppløsnings-middelet til den ønskede temperatur, fulgt av kimtilsetning av den resulterende oppløsning med saltet av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin, og avkjøling for å bevirke en eller flere ytterligere omkrystalliseringer. Hver slik omkrystallisering øker ytterligere andelen av saltet av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin i det omkrystalliserte materialet. Det kan oppnås et produkt med en renhet omkring 97 - 99% (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med kun et omkrystall-iseringstrinn før gjenoppløsningen av det resulterende krystallinske produkt og etterfølgende surgjøring.
Materialet anriket på (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre eller N-metyl-D-glukaminsaltet derav kan behandles for å innvinne (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre som deretter kan rasemiseres ifølge kjente teknikker for dannelse av et materiale med et høyere innhold av ( + )-6-metoksy-cx-metyl-2-naftaleneddiksyre. Se f.eks.
U.S. patent nr. 3.686.183. Dette materialet kan resirkuleres, enten alene eller i kombinasjon med andre blandinger av (+)- og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre, for tilveiebringelse av ytterligere utgangsmateriale for opp-løsningsprosessen ifølge oppfinnelsen.
Mengden av N-metyl-D-glukamin som benyttes [på
en molar basis i forhold til ( + )- og (- )-6-metoksy-ot-metyl-2-naftaleneddiksyren som oppløses] varierer mellom ca. 50% og 100%.
Siden bare omkring 50% [på en molar basis i forhold til (+)- og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre som oppløses] av N-metyl-D-glukamin er nødvendig for dannelse av det mer uoppløselige salt derav med (+ )-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddik.syre,
kan imidlertid det resterende av N-metyl-D-glukamin (vanligvis av størrelsesorden opp til ca. ho - 50 molar-/?) om ønsket erstattes med en billigere base, inkludert f.eks. en uorganisk base slik som et alkalimetallhydroksyd slik som natriumhy-droksyd eller kaliumhydroksyd, eller et organisk tertiært amin slik som trietylamin, trietanolamin, tri-n-butylamin osv.
De vandige modervæsker som resulterer fra isoleringen av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre og (-)-6-metoksy-(x-metyl-2-naftaleneddiksyre inneholder, f.eks., salter av N-metyl-D-glukamin med syren benyttet i surgjørings-trinnet. Slike modervæsker kan behandles med en uorganisk base for dannelse av et uoppløselig uorganisk salt, hvilket etterlater N-metyl-D-glukamin i oppløsning, slik som f.eks. behandling med en suspensjon av kalsiumhydroksyd for å ut-felle det tilsvarende kalsiumsalt som fjernes ved filtrering. Filtratet konsentreres under vakuum ved forhøyede temperaturer til tørrhet, idet man først fjerner eventuelt ytterligere salt, f.eks. kalsiumsaltet, som er dannet under de tidligere trinn i konsentrasjonsprosessen. Resten opp-løses i et egnet oppløsningsmiddel ved en forhøyet temperatur opp til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet, og avkjøles deretter til romtemperatur for derved å gi spaltningsmiddelet som et krystallinsk bunnfall som kan anvendes på nytt, enten alene eller i kombinasjon med nytt materiale, i foreliggende fremgangsmåte. N-metyl-D-
glukamin kan alternativt gjenvinnes ved bruk av en anionisk utvekslingsharpiks og resirkuleres for ny anvendelse.
Betegnelsene "blanding av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre" er også ment å omfatte de salter derav som er opp-løselige i det oppløsningsmiddel som anvendes i foreliggende oppløsningsprosess. Slike salter inkluderer f.eks. de tilsvarende natriumsalter, kaliumsalter, litiumsalter og lignende. Slike salter kan fremstilles ved tilsetning av base slik som
et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, til en oppløsning av blandingen av (+)- og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyren. Den resulterende blanding av (+)- og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyresalter kan spaltes eller oppdeles ifølge foreliggende oppfinnelse ved bruk av et salt av det oppløsende middel som vil reagere for dannelse av et salt av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin. Egnede N-metyl-D-glukaminsalter omfatter f.eks. hydrokloridsaltet og acetatsaltet. Andre salter er propionatsalter, butyratsaltet, isobutyratsaltet, sulfatsaltet, nitratsaltet og lignende. Følgelig er det ment at betegnelsen "N-metyl-D-glukamin" omfatter de salter derav som, ved benyttelse med et annet passende salt av blandingen av (+)- og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre, vil gi den ønskede oppløsning.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksem<g>el_l
1l)l6-metoksv^a-mety_l;2-mftaleneddiks^re_N-met^l-Disiyis§mio§§i£
460,7 g rasemisk 6-metoksy-ot-metyl-2-naftaleneddiksyre (2 mol) og 390,5 g N-metyl-D-glukamin [ = 1-deoksy-l-(metylamino)-D-glusitol] (2 mol) ble oppløst i 4 liter kokende metanol.
Oppløsningen ble filtrert til klarhet og forsiktig avkjølt til 45°C under langsom omrøring. 1 g av (+)-6-metoksy-ot-mety 1-2-naftaleneddiksyre N-metyl-D-glukaminsalt-krystaller (oppnådd i et prelimenært forsøk ved avkjøling og gnidning med en glass-stav, filtrering under sug og vasking med noe metanol) ble nå tilsatt. Massiv krystalliser-
ing av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre N-metyl-D-glukaminsalt oppsto umiddelbart etter kimtilsetning. Temperaturen ble holdt ved 45°C og deretter senket langsomt
til 15°C.
De utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med litt metanol.
Utbytte: 360 g (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre N-metyl-D-glukaminsalt, dvs. 84% av det teoretiske utbytte.
Smeltepunkt: 156 - 158°C
Spesifikk rotasjon ved 20°C; kons. = 1% i vann
Det oppnådde produkt (360 g) ble gjenoppløst i 4,4 liter kokende metanol, filtrert, langsomt avkjølt, kimtilsatt med autentisk materiale, fikk utkrystallisere, ble avkjølt, filtrert og vasket.
Utbytte: 278 g av rent (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre N-metyl-D-glukaminsalt, dvs. 65% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 160 - l6l°C
Spesifikk rotasjon ved 20°C; kons. = 1% i vann
Mikroanalyse: C21H NOg:
beregnet: C 59,28%; N 3,29% funnet: C 59,58%; N 3,42% Modervæskene ble fullstendig inndampet for å gjen-vinne metanolen.
Resten fra inndampningen ble oppløst i vann og fortynnet saltsyre ble tilsatt for å surgjør-e saltoppløs-ningen. (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyren ble utfelt.
Mengde: 228 g av (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre, dvs. 99, 1% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 145 - 146°C
[a]p° = -45,8° (kons. = 1% i kloroform)
(589) Optisk renhet: 67,15%
Produktet kan omdannes ved rasemisering tilbake til rasematet, dvs. utgangsmaterialet, og deretter anvendes på nytt i ytterligere porsjoner under oppløsningsprosessen. Eksemgel_2
£i22§D¥S2delse_ay_moder^æ^k^ne
Den metanoliske modervæske kan anvendes direkte før regenerering i ytterligere oppløsningsoperasjoner.
En spaltningsoperasjon som beskrevet i eksempel 1, ble utført med de samme mengder utgangsmaterialer. I stedet for frisk metanol ble imidlertid den metanoliske modervæske fra en tidligere lik porsjon benyttet.
Det første produkt som ble oppnådd var:
431 g (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre N-metyl-D-glukaminsalt, dvs. 100% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 155 - 158°C
Spesifikk rotasjon ved 20°C; kons. = 1% i vann.
Etter omkrystallisering fra 4,4 liter frisk metanol, var produktet: 326 g (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre N-metyl-D-glukaminsalt, dvs. 76% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 159 - 160°C
Spesifikk rotasjon ved 20°C; kons. - 1% i vann.
Oppløsningen av rasemisk 6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre ble fortsatt ytterligere tre ganger, alltid under anvendelse av modervæsken fra den forutgående operasjon.
Følgende materialbalanse ble oppnådd:
Benyttet: 2.30355 g rasemisk 6-metoksy-a-metyl-2-naftalen
eddiksyre.
Oppnådd: 1,613,5 g (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre N-metyl-D-glukaminsalt, dvs. 75, 8% av det teoretiske.
1.120 g (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre,
[a]p° = -47 + 2°, optisk renhet 69%.
Ekse<mp>_<el>_2
i.+l;6-metoksYi2inietyl-2-naf taleneddiksyre
460,7 g rasemisk 6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre (2 mol) og 390 g N-metyl-D-glukamin oppløses i 4 liter kokende metanol. De oppnådde diastereoisomere par separeres ved den metode som er beskrevet i eksempel 1.
Oppnådd: 370 g (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre N-metyl-D-glukaminsalt, dvs. 86,9% av det teoretiske .
Smeltepunkt: 158 - 159°C
[a]p° -19,1°, [0^365"83,7° (c = 1% i vann).
De metanoliske modervæsker anvendes for å gjen-vinne (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre og N-metyl-D-glukamin.
Det oppnådde salt (370 g) oppløses i 1750 ml vann, og oppløsningen oppvarmes til 80°C og filtreres klar. Opp-løsningen surgjøres ved langsom tilsetning av 250 ml 4N svovelsyre ved 80°C under omrøring. Den oppnådde suspensjon avkjøles ned til 20°C, produktet frafiltreres og vaskes med vann. Modervæsken oppsamles. Det filtrerte produkt vaskes med surgjort vann (0,001 N saltsyre) inntil sulfationene for-svinner .
Oppnådd: 196,3 (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre,
dvs. 98% av det teoretiske utbyttet i forhold til benyttet salt og 85, 16% av det teoretiske utbytte i forhold til benyttet rasemat.
Smeltepunkt: 156 - 157°C; [a]^<0> = +65,2°
Innhold: 99,4%
Biprodukter = ubetydelig
(DC)
Tørrtap: 0,1%
Kvaliteten av det produkt som oppnås direkte på denne måten (naproksen) tilfredsstiller allerede de optiske rotasjonskrav som stilles av helsemyndighetene, f.eks. som
20 publisert i British Pharmacopeia (Addendum 75), hvor [a]^ på fra +63 til +68,5° kreves.
Eksemgel_4_
iDDYiDDiDS-iY-ilil^lSSiiSks^ 2S_Si§DYi<n>DiDS_§Y_Nl<m>§tyl-D-glukamin_(B}
Innyinning_ay_£A)
De metanoliske modervæsker fra den isomere separering ifølge eksempel 3, inndampes til tørrhet. Resten opp-løses i 2300 ml vann ved 80°C. Ved surgjøring med 290 ml 4N svovelsyre, avkjøling, filtrering og tørking, analogt med den metode som er beskrevet i detalj i eksempel 3, oppnås: 255 g (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre, som deretter kan rasemiseres ifølge kjente teknikker, for re-sirkulering .
Qi§D¥inDing_av_£B}
De vandige modervæsker fra isoleringen av (+)- og (-)-formene av 6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre fra eksempel 3j inneholdende N-metyl-D-glukaminsulfat, kombineres og til dette tilsettes langsomt en suspensjon av kalsiumhydroksyd [oppnådd ved lesking av 63,7 g kalsiumoksyd (dvs. 105% av det teoretiske, i forhold til benyttet svovelsyre) med 250 ml vann]. Kalsiumsulfat dannes og mesteparten av dette utfelles og frafiltreres og vaskes med vann. Filtratet konsentreres til et lite volum, det nydannede utfelte kalsiumsulfat frafiltreres og vaskes med litt vann. Filtratet blir deretter konsentrert ved inndampning ved 85 - 95°C i vakuum til tørrhet.
Inndampningsresten oppløses i 2400 ml 95% etanol under tilbakeløpskoking, filtreres klar i varm tilstand og avkjøles til 15°C. Dette gir utkrystallisering av N-metyl-D-glukamin.
Mengde: 351 g N-metyl-D-glukamin
Utbytte: 90% av det teoretiske
Innhold: 99%
Smeltepunkt: 127 - 128°C
[a]<2>° = -16,95°
Eksemgel_5_
5i§DYiDDiDS_åY_<N>l<m>§tYlzD-glukamin_ved_hjel Y§ksling^har£iks.
For dekomponeringen av (+)- og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre N-metyl-D-glukaminsaltene og ut-felling av (+)- og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyrene, respektivt, er det også mulig å anvende saltsyre i stedet for svovelsyre som benyttet i eksempel 3 og 4 (A).' Deretter forblir N-metyl-D-glukaminhydroklorid oppløst i den vandige fasen, hvorfra kloridionene kan fjernes lettere ved hjelp av ionevekslere enn det ville vært mulig med sulfationer.
Fra et 2 mol utgangspreparat, blir modervæskene
som derved oppnås fra utfellingen av (+)- og (-)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre som inneholder N-metyl-D-glukaminhydroklorid, nøytralisert med ammoniakk til pH J, og deretter perkolert gjennom en ioneutveksler-kolonne belagt med 1,6 liter "Amberlite IR-120". Utvekslingsharpiksen
blir deretter vasket med 3,2 liter avionisert vann. Det klorid-ione-holdige avløp kasseres.
N-metyl-D-glukaminet oppløses ut av ioneutvekslings-harpiksen ved perkolering med 2400 ml vandig ammoniakk (2,5 N) og 3,2 liter avionisert vann. Avløpene kombineres og konsentreres ved inndampning til tørrhet. Som beskrevet i eksempel 4 blir inndampningsresten omkrystallisert fra 2400 ml 95% etanol.
Mengde: 351 g N-metyl-D-glukamin
Utbytte: 90%
Innhold: 99,1%
Smeltepunkt: 127 - 128°C
[a]<2>° = -17°
Eksemgel_6
4,60 g d,l 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,01 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 20 ml 6% toluen i metanol til tilbakeløpstemperatur for oppløsnings-middelet for å oppløse d,l 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren. 1,95 g N-metyl-D-glukamin (0,5 ekvivalent) tilsettes og opp-løsningen avkjøles til romtemperatur (dvs. ca. 20 - 23°C)
for oppnåelse av 3,52 g av et materiale anriket på saltet av d 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-metyl-D-glukamin. Sistnevnte forbindelse oppløses i ca. 25 ml vann, behandles med saltsyre inntil sur tilstand, hvorved et materiale som er anriket på d 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyré utfelles fra oppløsningen og innvinnes ved filtrering ([c]D + 48,8°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-metyl-D-glukamin, om-krystalliseres fra 10 ml metanol og 20 ml etanol, konsentreres ved tilbakeløp for å fjerne 5 ml oppløsningsmiddel,
og avkjøles for oppnåelse av 0,85 g av et omkrystallisert salt. Dette materialet behandles med saltsyre som angitt i forutgående avsnitt for dannelse av vesentlig ren d 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre (ta]D + 64,6°).
Eksem£el_7
50 g d,l 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppslemmes med 432 ml metanol og 21,1 ml toluen og deretter blir 42,36 g N-metyl-D-glukamin tilsatt til oppslemmingen. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp og oppløsningen blir klar. Oppløsningen blir deretter avkjølt til 50°C og kimtilsettes med N-metyl-D-glukaminsaltet av d 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. Krystallisasjon begynner å forekomme når oppløsningen avkjøles til 45°C
Temperaturen senkes med 10°C pr. time i løpet av
3 timer, og oppløsningen holdes ved 15°C i 30 minutter. Opp-løsningen filtreres og den resulterende kake vaskes med 21
ml frisk metanol, hvilket gir 84,20 g våt kake.
Våtkaken anbringes deretter direkte i 451 ml metanol og 31,3 ml toluen og oppvarmes til tilbakeløp under omrøring, avkjøles til 50°C, kimtilsettes med N-metyl-D-glukaminsaltet avd 2-( 6-metoksy-2-naftyl )propionsyre, avkjøles ytterligere til 15°C i løpet av 2 timer, og holdes deretter ved 15°C i 30 minutter. Oppløsningen filtreres og den våte kaken vaskes med 50 ml 5% toluen i metanol og tørkes delvis og dette gir 38,77 g delvis tørket kake.
Den delvis tørkede kaken anbringes i 184 ml vann
og oppvarmes til 80°C under omrøring. Oppløsningen behandles med 0,97 g avfargende karbon i 20 minutter. Oppløs-ningen filtreres deretter gjennom et "Celite"-filter og temperaturen til oppløsningen heves til 85°C.
51 ml 3,3 N svovelsyre tilsettes i løpet av 30 minutter for dannelse av et bunnfall som er vesentlig anriket på d 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. Oppløsningen holdes ved 85°C i 30 minutter, avkjøles deretter til 15°C
i løpet av 2 timer. Oppløsningen eldes ved 15°C i 30 minutter, filtreres, vaskes til nøytralitet og tørkes.
18,84 g (direkte utbytte = 37,68%) av d 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppnås (ta]D + 64,6°).
Eksemgel_8_
Metoden i eksempel 7 gjentas for oppnåelse av
20,02 g (direkte utbytte = 40,0%) av d 2-(6-metoksy-2-naftyl) propionsyre ([alp + 65,4°).
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av (+)-6-metoksy-a-metylnaftaleneddiksyre eller dens optisk aktive salt, omfattende
(a) fremstilling av en blanding av (+)- og (-)-enantio-merer med 6-metoksy-a-metylnaftaleneddiksyre-struktur eller oppløselige salter derav, en optisk aktiv organisk base, og eventuelt en organisk eller uorganisk base i et inert opp-løsningsmiddel ; (b) krystallisering av saltet av (+)-enantiomeren med den optisk aktive organiske basen som er betydelig mindre opp-løselig i det inerte oppløsningsmiddel enn saltet av (-)-enantiomeren med den optisk aktive organiske basen ved krystalliseringstemperaturen; og eventuelt (c) oppløsning av (+)-enantiomer-saltet med den optisk aktive organiske basen i et inert oppløsningsmiddel og behandling derav med en syre eller en base for å frigjøre (+)-enantiomeren og krystallisering av (+)-enantiomeren; (d) om nødvendig, omdannelse av (+)-enantiomeren med 6-metoksy-a-metylnaftaleneddiksyre-struktur til (+)-6-metoksy-a-metylnaf taleneddiksyre ,
karakterisert ved at det som optisk aktiv organisk base anvendes N-metyl-D-glukamin.
2. Blanding for anvendelse i fremgangsmåten ifølge krav 1', karakterisert ved at den omfatter saltene av (+)-6-metoksy-a-metyl-2-naftaleneddiksyre med N-metyl-D-glukamin og eventuelt et oppløsningsmiddel, slik som C^-C^q enverdige alkoholer, C2~^ S toverdige alkoholer, C^-C^ treverdige alkoholer, C3~C^g ketoner, toluen eller blandinger derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH777778A CH641432A5 (de) | 1978-07-19 | 1978-07-19 | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792387L NO792387L (no) | 1980-01-22 |
| NO153767B true NO153767B (no) | 1986-02-10 |
| NO153767C NO153767C (no) | 1986-05-21 |
Family
ID=4330302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO79792387A NO153767C (no) | 1978-07-19 | 1979-07-18 | Fremgang for fremstilling av (+)-6-metoksy-alfa-metylnaftaleneddiksyre og blanding for anvendelse i fremgangsmaaten. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4246164A (no) |
| EP (1) | EP0007116B1 (no) |
| JP (3) | JPS5935381B2 (no) |
| AT (1) | ATE4585T1 (no) |
| AU (1) | AU532625B2 (no) |
| CA (1) | CA1131660A (no) |
| CH (1) | CH641432A5 (no) |
| CS (1) | CS220790B2 (no) |
| DD (1) | DD145531A5 (no) |
| DE (2) | DE2928873C2 (no) |
| DK (1) | DK152488C (no) |
| ES (1) | ES482596A1 (no) |
| FI (1) | FI64796C (no) |
| FR (1) | FR2456081A1 (no) |
| GB (1) | GB2025968B (no) |
| GR (1) | GR65256B (no) |
| HK (1) | HK986A (no) |
| HU (1) | HU181962B (no) |
| IL (1) | IL57812A (no) |
| IT (1) | IT1121009B (no) |
| MY (1) | MY8600323A (no) |
| NO (1) | NO153767C (no) |
| NZ (1) | NZ191033A (no) |
| PH (1) | PH19001A (no) |
| PL (2) | PL138374B1 (no) |
| PT (1) | PT69920A (no) |
| SG (1) | SG84185G (no) |
| SU (1) | SU1029826A3 (no) |
| YU (1) | YU41440B (no) |
| ZA (1) | ZA793502B (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| IT1154663B (it) * | 1980-07-30 | 1987-01-21 | Alfa Chimica Italiana Spa | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT1168387B (it) * | 1981-04-01 | 1987-05-20 | Alfa Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT1136598B (it) * | 1981-05-18 | 1986-09-03 | Blasinachim Spa | Risoluzione dell'acido dl 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico |
| ZA828453B (en) * | 1981-12-08 | 1983-12-28 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| ZA833838B (en) * | 1982-05-27 | 1985-01-30 | Syntex Pharma Int | Process for the preparation of(d)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor |
| JPS5967525A (ja) * | 1982-10-09 | 1984-04-17 | Fuji Xerox Co Ltd | 複写機の走査露光装置 |
| IT1194152B (it) * | 1983-03-07 | 1988-09-14 | Secifarma Spa | Procedimento di risoluzione enantiomerica di miscele di acidi d- e l-6-metossi-alfa-metil-2-naftalenacetici ed agenti di risoluzione per detto procedimento |
| FR2544928A1 (fr) * | 1983-04-20 | 1984-10-26 | Elektromotoren Z Elprom | Moteur electrique asynchrone a vitesse de rotation controlable |
| IT1208109B (it) * | 1983-11-23 | 1989-06-06 | Alfa Chem Ital | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
| IT1196197B (it) * | 1984-07-23 | 1988-11-10 | Ravizza Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)(-) 2-(2'-(p-fluorofenil)--5'-benzossazolil)-propionico |
| IT1196334B (it) * | 1984-11-22 | 1988-11-16 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscugli racemi di acidi alfanaftil-propionici |
| IT1203605B (it) * | 1985-04-18 | 1989-02-15 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici |
| JPS61188967U (no) * | 1985-05-17 | 1986-11-25 | ||
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| JPS63177281U (no) * | 1987-05-06 | 1988-11-16 | ||
| US5358717A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Directly-compressible naproxen or naproxen sodium compositions |
| US5621140A (en) * | 1994-12-22 | 1997-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Resolution of ibuprofen |
| US5536870A (en) * | 1995-02-17 | 1996-07-16 | Albemarle Corporation | Process for preparing olefins |
| US5677469A (en) * | 1995-05-18 | 1997-10-14 | Sepracor, Inc. | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols |
| WO1997047572A1 (en) * | 1996-06-10 | 1997-12-18 | Albemarle Corporation | Racemization process for optically active carboxylic acids or salts or esters thereof |
| US5756851A (en) * | 1996-10-21 | 1998-05-26 | Albemarle Corporation | Production of nabumetone or precursors thereof |
| US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
| US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
| US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
| US5936118A (en) * | 1997-04-04 | 1999-08-10 | Albemarle Corporation | Process for chiral enrichment of optically active carboxylic acids or salts or esters thereof |
| US5859292A (en) * | 1997-12-11 | 1999-01-12 | Albemarle Corporation | Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate |
| US5874614A (en) * | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
| IN189741B (no) * | 1998-11-09 | 2003-04-19 | Council Scient Ind Res | |
| US6268526B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-07-31 | Albemarle Corporation | Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2016962A (en) * | 1932-09-27 | 1935-10-08 | Du Pont | Process for producing glucamines and related products |
| US2016963A (en) * | 1932-09-27 | 1935-10-08 | Du Pont | Product comprising glucamines and related substances |
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| BR6915470D0 (pt) * | 1969-03-24 | 1973-03-13 | Syntex Corp | Processo para preparar derivados de acido 2-(6'substituido 2'naftil)propionico e de seus sais |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| US3904683A (en) * | 1972-08-10 | 1975-09-09 | Syntex Corp | Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
| US3906038A (en) * | 1973-01-17 | 1975-09-16 | Syntex Corp | 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)propionic acid |
-
1978
- 1978-07-19 CH CH777778A patent/CH641432A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-07-06 US US06/055,427 patent/US4246164A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-12 ZA ZA00793502A patent/ZA793502B/xx unknown
- 1979-07-12 FI FI792184A patent/FI64796C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-13 CS CS794937A patent/CS220790B2/cs unknown
- 1979-07-13 DK DK295479A patent/DK152488C/da active
- 1979-07-13 GR GR59600A patent/GR65256B/el unknown
- 1979-07-13 PT PT69920A patent/PT69920A/pt unknown
- 1979-07-14 PL PL1979244082A patent/PL138374B1/pl unknown
- 1979-07-14 PL PL1979217117A patent/PL130321B1/pl unknown
- 1979-07-16 YU YU1736/79A patent/YU41440B/xx unknown
- 1979-07-16 IL IL7957812A patent/IL57812A/xx unknown
- 1979-07-16 CA CA331,852A patent/CA1131660A/en not_active Expired
- 1979-07-17 EP EP79102502A patent/EP0007116B1/en not_active Expired
- 1979-07-17 DE DE2928873A patent/DE2928873C2/de not_active Expired
- 1979-07-17 PH PH22792A patent/PH19001A/en unknown
- 1979-07-17 NZ NZ191033A patent/NZ191033A/xx unknown
- 1979-07-17 DE DE7979102502T patent/DE2966131D1/de not_active Expired
- 1979-07-17 IT IT7968488A patent/IT1121009B/it active
- 1979-07-17 FR FR7918486A patent/FR2456081A1/fr active Granted
- 1979-07-17 GB GB7924942A patent/GB2025968B/en not_active Expired
- 1979-07-17 AT AT79102502T patent/ATE4585T1/de active
- 1979-07-18 HU HU79SI1709A patent/HU181962B/hu unknown
- 1979-07-18 SU SU792788706A patent/SU1029826A3/ru active
- 1979-07-18 DD DD79214430A patent/DD145531A5/de unknown
- 1979-07-18 JP JP54090464A patent/JPS5935381B2/ja not_active Expired
- 1979-07-18 ES ES482596A patent/ES482596A1/es not_active Expired
- 1979-07-18 NO NO79792387A patent/NO153767C/no unknown
- 1979-07-18 AU AU49036/79A patent/AU532625B2/en not_active Expired
-
1983
- 1983-08-23 JP JP58152604A patent/JPS59193845A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-09 SG SG841/85A patent/SG84185G/en unknown
-
1986
- 1986-01-02 HK HK9/86A patent/HK986A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY323/86A patent/MY8600323A/xx unknown
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2331001A patent/JPH03246253A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO153767B (no) | Fremgang for fremstilling av (+)-6-metoksy-alfa-metylnaftaleneddiksyre og blanding for anvendelse i fremgangsmaaten. | |
| DK153136B (da) | Fremgangsmaade til racemisering og opspaltning af et salt af en 2-(2-naftyl)-propionsyre og en nitrogenbase | |
| US8252922B2 (en) | Method for crystallizing sucralose | |
| JP5052234B2 (ja) | コハク酸の製造方法 | |
| CA1207338A (en) | Process for the preparation of (d) 2-(6-methoxy-2- naphthyl)propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor | |
| US4395571A (en) | Process for the preparation of d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| JPH04234342A (ja) | Ｓ（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン−酢酸の製造方法 | |
| KR820001179B1 (ko) | 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체를 그의 대장체로 분할하는 방법. | |
| US4239912A (en) | Process for resolving DL-Mandelic acid with novel 2-benzylamino-1-butanols | |
| DK157003B (da) | Anvendelse af n-methyl-d-glucamin eller salte deraf som spaltningsmiddel ved fremstillingen af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre | |
| IE48592B1 (en) | Method for resolving racemic 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic acid into its enantiomers | |
| EP0065867B1 (en) | Optical resolution of dl-cysteine | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| JP2632952B2 (ja) | 光学分割法 | |
| NO151742B (no) | Blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med en optisk aktiv base til bruk ved fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav | |
| CN114478573A (zh) | 一种左氧氟沙星的合成方法 | |
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| CN115368233A (zh) | 从右美沙芬中间体废液中回收r-扁桃酸的方法 | |
| CN1194259A (zh) | 一种高纯度2.4－二氯苯氧乙酸的制备方法 | |
| CN101066936B (zh) | 乙二腙的精制方法 | |
| CN111087397A (zh) | 一种单乙酰更昔洛韦母液回收利用方法 | |
| JPH0440349B2 (no) | ||
| JPH052659B2 (no) | ||
| NO902688L (no) | Fremgangsmaate og forbindelse som kan anvendes til opploesning av 1-metyl-3-fenylpropylamin. | |
| JPH04108766A (ja) | 光学活性１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの製法 |