DK153136B - Fremgangsmaade til racemisering og opspaltning af et salt af en 2-(2-naftyl)-propionsyre og en nitrogenbase - Google Patents
Fremgangsmaade til racemisering og opspaltning af et salt af en 2-(2-naftyl)-propionsyre og en nitrogenbase Download PDFInfo
- Publication number
- DK153136B DK153136B DK149770AA DK149770A DK153136B DK 153136 B DK153136 B DK 153136B DK 149770A A DK149770A A DK 149770AA DK 149770 A DK149770 A DK 149770A DK 153136 B DK153136 B DK 153136B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- salt
- naphthyl
- propionic acid
- solution
- nitrogen base
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
- C07C57/40—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/33—Polycyclic acids
- C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
- C07C63/34—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Drying Of Solid Materials (AREA)
Description
DK 153136B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til race-misering og opspaltning af et salt af en 2-{2-nafty 1)-propion-syre og en nitrogenbase med formlen Λ _ CH ’ 5 \oOR3 hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbon-atomer, alkylthio med 1-3 carbonatomer eller difluormetoxy, er en kation af en asymmetrisk, optisk aktiv nitrogenbase.
Tidligere blev racemisering af optisk specifikke carboxylsyrer udført på flere forskellige måder. Den ældste metode termisk racemisering af den frie syre er effektiv. Behandling af den 15 frie syre eller syreester med et overskud af stærk base blev i reglen foretrukket. Ved sidstnævnte fremgangsmåder blev forbindelsen, som skulle racemiseres, opløst i vand eller et organisk opløsningsmiddel og opvarmet i nærværelse af overskud af base, indtil der skete den ønskede racemisering. Organiske syrer blev i reglen racemiseret som en lavere alkylester eller metalsalt i en alkalimetalhydroxyopløsning. Da opspaltningen blev udført ved at krystallisere optisk aktive nitrogenholdige basesalte af syrerne, blev racemiseringen i reglen udført med metalsalte eller alkylestere af syrerne, idet omdannelse af en ? 5 d,l-syre til en optisk specifik syre krævede gentagne omdannelser af nitrogenholdige basesalte til metalsalte eller alkylestere til racemisering og tilbage til de nitrogenholdige basesalte til opspaltning.
30 Det er formålet med den foreliggende opfindelse at angive en forenklet mere effektiv metode til racemisering og opspaltning af et salt af den nævnte art, idet nøgletrinnet er en ny termisk racemisering af et asymmetrisk, optisk aktivt nitrogenhol d i gt basesalt af syren i organisk opløsning. Ved hjælp af 35 en række racemiseringstrin og opspaltningstrin, hvor syren forbliver som saltet af den nitrogenholdige base under begge operationer, kan en d,1-syreblanding fuldstændigt omdannes til en ønsket optisk specifik d- eller 1-syre, som nærmere beskrevet i det følgende.
2
DK 153136 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved a) racemisering af en opløsning af saltet af en overvejende d-eller 1-2-(2-nafty 1)-propionsyre og en asymmetrisk, optisk aktiv nitrogenbase ved at holde det i et racemi serende opløs- 5 ni ngsmiddel ved en racemi serende temperatur på mindst 80° C, indtil der sker racemisering, således at der dannes en opløsning af et salt af en d,1-racemiseret 2-(2-naftyl)-propionsyre og nitrogenbase, og b) opspaltning af den i trin a) fremkomne d,1-syresaltblanding 1 0 ved krystallisation af en opløsning i et krystallisationsopløsningsmiddel og fraskillelse af krystallerne af et salt af en overvejende 1- eller d-2-(2-naftyl)-propionsyre og nitrogenbasen fra .opløsningen, således at der efterlades en opløs- „ _ ning af et salt af den overvejende modsatte d- eller 1-2-(2- 1 b nafty 1)-propionsyre og nitrogenbasen, og c) eventue 1 recirkulering af opspaltningsopløsning fra trin b) til racemiser i ngen i trin a), og ?o d) eventuel gentagelse en eller flere gange af trin a) og b) i rækkefølge med fremkommet opspaltningsopløsning, og e) eventuel rekrystal1isering en eller flere gange af opspal-tede krystaller af et salt af. en overvejenden 1- eller d-2-(2-naftyl)-propionsyre og nitrogenbasen.
Overskud af base behøver ikke at være til stede ved denne fremgangsmåde. Noget overskud af base kan være til stede, men det har ikke vist sig at forøge virkningsgraden af racemise- ri ngstri nnet.
3 0
De asymmetriske, optisk aktive nitrogenbaser, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan være enten naturlige eller syntetiske. De må kunne danne et salt med en af de angivne 2-(2-nafty 1)-prop ionsyre. Eksempler på egnede nitro-3 5 genbaser i ndbefatter cinkonin, cinkonidin, kinin, kinidin, stryknin, brucin, morfin, 1-methylamin, d-a-fenvlethylamin, Ι-α-fenylethy1 am in , d-2-amino-l-hydroxyhydri nidi n, 1-arginin, dehydroabiethylamin, cinkonicin, d-α-(1-nafty 1)-ethylamin , 1- 3
DK 153136 B
a-(l-naftyl)-ethylamin, d-a-methylbenzylamin, l-a-methylben-zylamin, koffein, L-2-amino-l-propanol, 1-2-aminobutanol, d-2-aminobutanol, D-treo-2-amino-l-p-nitrofenyl-l,3-propandiol, d-amfetamin, d-methylamin, l-methylamin, kolestery1amin, N-kole-5 stery 1 am'1 in , L-2-benzy 1 amino-l-propano 1, d-deoxyefedr in, Ί-efedrin, d-dimethylamino-l,2-difenyl-3-methyl-2-butanol, 1-dimethyl amino-1,2-difenyl-3-methyl-2-butanol, glucosamin, sola-nidin, konessin og anabasin.
1Q Racemiseringsopløsningsmidlet, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan være ethvert sædvanligt indifferent organisk opløsningsmiddel, hvori 2-(2-naftyl)-propionsyresal-tene af de asymmetrisk, optisk aktive nitrogenbaser er opløselige. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er acetone, ace-tylacetone, adiponitril, 2-amino-2-methyl-1-propanol, benzoni-tril, benzotiazol, benzylalkohol, benzylmercaptan, butylalko-hol, caprylalkohol, diacetonealkohol, diethanolamin, mono- og di(lavere)alkylethere af ethyl eng 1yco1 og diethylenglycol, di-N-propy1ani1 in, ethanol, methanol, n-propanol, i-propanol, ?0 methyl isotiocyanat, ethylisotiocyanat, ethylenglycol, 1,2-pro- pylenglycol, 1,3-propylenglycol, 2-ethy1hexanol, dimethylsul-foxyd, sulfolaner, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin, formamid, furfurylalkohol, glycerin, hydroxyethylethylendiamin, isoamylal kohol, isoamylsulfid, isobutylmercaptan, methyldisul-25 fid, dibutoxytetraethylenglycol, pyridin, trimethylenglycol, dioksan og dimethylacetamid. De foretrukne racemiser ingsopløs-ningsmidler er polære og har et kogepunkt over 90eC og koger fortrinsvis ved temperaturer over 110°C.
Foretrukne racemiseringsopløsningsmidler er dimethylacetamid, 30 ethylenglycol og pyridin.
Racemiseringen forløber med rimelig hastighed ved temperaturer over 80eC. Hastigheden, hvormed en given syre racemiseres, er en direkte funktion af temperaturen, idet jo højere temperatu-35 ren er, des større er racemiseringshastigheden. Den maksimale racemi seringstemperatur er den højeste temperatur, ved hvilken 2-(2-naftyl)-propionsyren ikke nedbrydes. Fortrinsvis er racemi ser ingstemperaturen utilstrækkelig til kendeligt at nedbryde 4
DK 153136 B
den asymmetriske, optisk aktive nitrogenbase. Foretrukne race- meseringstemperaturer til de fleste syresalte af nitrogenbaser ligger i intervallet fra 100 til 170°C. En temperatur mellem 110 og 125°C viser sig i almindelighed at være mest tilfreds-5 stillende.
For at formindske nedbrydningen af saltet udføres racemi serings (og opspaltnings) trinnene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fortrinsvis i en indifferent atmosfære såsom nitrogen.
1 n
Opspaltningstrinnet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter krystallisering af et 2-(2-naftyl)-propionsyresalt af en asymmetrisk, optisk aktiv nitrogenbase fra en krystalliseringsopløsning af saltet af syren og den nitrogenholdige base.
Dette trin skal give krystaller af saltet indeholdende en 1 5 større mængde d- eller 1-syresalt end opløsningen, hvorfra der krystalliseres. En opløsning af ovevejende den modsatte optiske isomere (1- eller d-syre) bliver tilbage. Hvilken af d-syresaltet eller 1-syresaltet af nitrogenbasen, der krystalliseres af opløsningen, afhænger af valget af opløsningsmiddel 7 o til et givet salt. Udtrykket krystallisationsopløsningsmiddel defineres som et opløsningsmiddel, der kan bevirke opspaltning af et specifikt salt af en d, 1-2-(2-nafty 1)-propionsyre og en asymmetrisk, optisk aktive nitrogenbase, når sidstnævnte krystalliseres deraf, d-aryleddikesyresaltet af nitrogenbasen 25 krystalliseres af opløsningen og efterlader en opløsning af overvejende et 1-syresalt, når d-syresaltet af nitrogenbasen er mindre opløseligt i krystallisationsopløsningsmidlet end det tilsvarende salt af 1-syren. Tilsvarende krystaller af overvejende lsyresalt fås og efterlader en opløsning af overen vejende d-syresalt, når 1-syresaltet af nitrogenbasen er mindre opløseligt i krystallisationsopløsningsmidlet end det tilsvarende salt af d-syren.
I almindelighed opnås opspaltning ved krystallisation ved at 1p- afkøle en næsten mættet opløsning af propionsyresaltet af en nitrogenbase til en temperatur, ved hvilken opløsningen bliver overmættet med saltet. Fortsat afkøling forårsager fortsat krystallisation af det opløste salt. Fortrinsvis podes opløs- 5
DK 153136 B
ningen med små mængder af den mindst opløselige optiske form af propionsyresaltet af nitrogenbasen under afkøling, da dette fremmer højere opspaltning og forøgede udbytter af den ønskede optisk aktive form af syren. Begyndelsestemperaturen og slut-5 temperaturen af krystallisationsopløsningsmidlet vælges først og fremmest af praktiske hensyn, når blot temperaturen ikke væsentligt nedbryder propionsyren eller den asymmetriske, optisk aktive nitrogenbase. F.eks. kan den næsten mættede opløsning af d,l-2-(2-naftyl)-propionsyre have en begynde 1sestempe-10 ratur fra 50 til 100°C og kan afkøles til en siuttemperatur fra 10 til 40eC, idet temperaturforske 11 en er tilstrækkelig til at give et højt udbytte af krystaller. Den krystalliserende blanding holdes ved de lavere temperaturer, indtil krystallisationen er fuldendt eller næsten fuldendt, i reglen længere 15 end 15 minutter og fortrinsvis fra 0,5 til 2 timer. Krystallerne skilles fra den fremkomne blanding, f.eks. ved filtrering, hvorved efterlades modervæsken indeholdende (som saltet) overvejende den optiske form af 2-(2-nafty1)-propionsyre modsat den af krystallerne. Modervæsken oparbejdes så yderligere.
20
Med et givet syresalt af en given asymmetrisk, optisk aktiv nitrogenbase vælges opløsningsmidlet således, at det giver den ønskede optiske form af propionsurt salt som krystaller. Et opløsningsmiddel, hvori en d-form af en 2-(2-naftyl)-propionsyre og en given nitrogenholdig base er mindst opløselig, kan f.eks. være egnet til krystallisering af d-salte af en anden nitrogenbase. 2-(2'-naftyl)-propionsurt salt af cinkonidin danner et mindst opløseligt 1-salt i ethanol. De propionsure salte af naftylethylamin, cinkonin og kinin, danner i almindelighed 3Q mindst opløselige d-syresalte i methanol. De tilsvarende syresalte af dehydroabiethylamin danner mindst opløselige 1-syre-salte i methanol. Valg af opløsningsmiddel, som giver det ønskede mindst opløselige salt, er en rutinesag, der er velkendt indenfor dette tekniske område.
3 5
Omkrystallisation af de ovenfor fremkomne krystaller af 2-(2-naftyl)-propionsure salte af nitrogenbase indeholde en større mængde af d- eller 1-saltet end opløsningen, hvoraf den kry-
DK 153136B
6 stalliseres, giver krystaller, som har større renhed {større opspaltning) en de oprindelige krystaller. Omkrystallisationen kan udføres ved anvendelse af samme opløsningsmidler og samme fremgangsmåde, som blev fulgt ved den oprindelige krystallisa-5 tion, eller med andre opløsningsmidler, hvis dette er ønskeligt. En anden omkrystallisation giver et produktsalt med endnu større optisk renhed.
De forenede modervæsker fra hvert af krystallisationstrinnene ,n kan oparbejdes igen.
De ovennævnte racemiseringstrin og opspaltningstrin kan anvendes i flere rækkefølgekombinationer, således som det viser sig ønskeligt under specielle omstændigheder. Selv om rækkefølgerne er beskrevet som fremgangsmåder til fremstilling af d-syrer, 1 5 f.eks. til fremstilling af d-2-(6'-methoxy-21-naftyl)-propion-syre udfra den tilsvarende d,l-syre under anvendelse af en cinkonidinbase og dimethylacetamid som opløsningsmiddel, er det klart, at ved at vælge et passende system af base og opløsningsmiddel, er rækkefølgen lige så anvendelige til frem-? o stilling af 1-syrerne.
1) d,l-syreblanding bringes til at reagere med en nitrogenbase, og det fremkomne salt spaltes ved at krystallisere overvejende d-syresalt af et første krystal 1isationsopløsningsmid- 25 del, og krystallerne fraskilles og efterlader en modervæske med overvejende 1-syresait.
2) Det overvejende d-syresalt omkrystalliseres én eller flere gange for at rense det og giver et rent d-syresalt og yderli-gere modervæske indeholdende overvejende l-syresalt. (Saltet kan spaltes for at danne d-syren og udvinde nitrogenbasen).
3) De forenede modervæsker fra ovenstående trin racemiseres i et første racemi ser ingsop1øsningsmidde1 til dannelse af en d,l-syresaltblanding.
3 5 4) Den fremkomne d, l-syresaltblanding opspaltes i et andet krystallisationsopløsningsmiddel. Den kan opspaltes for sig, eller fortrinsvis kan de forenede modervæsker recirkuleres til 7
DK 153136 B
den oprindelige d,1-syresaltblånding (trin 1) med henblik på opspaltning. I sidstnævnte tilfælde er det andet og det første krystallisationsopløsningsmiddel det samme. De opspaltede overvejende d-syresaltkrystal ler fraskilles og efterlade mo-5 dervæske indeholdende overvejende 1-syresaltkrystaller.
5) Modervæsken fra trin 4 kan racemiseres i et andet racemise-ringsopløsningsmiddel tϋ1 dannelse af en d,1-syresaltblanding. Trinnet kan udføres med modervæsken fra trin 4 alene, eller modervæsken kan recirkuleres til det første racemi ser ingsop-løsningsmiddel (trin 3), i hvilket tilfælde andet og første racemiseringsopløsningsmiddel er det samme.
6) d,l-syresaltblandingen fra trin 5 krystalliseres i et tredie krystallisationsopløsningsmiddel til dannelse af overve- 1 5 jende d-syresalt og efterlader en modervæske med overvejende 1-syresalt. Denne racemisering kan udføres for sig eller kan udføres i foregående krystallisationsopløsningsmiddel som følge af recirkulering, sammen med modervæsken før racemiser ingen eller den racemiserede opløsning før opspaltningen. I det før- r> o ste tilfælde vil det første og andet racemiseringsopløsningsmiddel og det andet og tredie krystallisationsopløsningsmiddel være det samme. I sidstnævnte tilfælde er det andet og tredie krystal 1isationsopløsnimgsmiddel det samme, eller hvis der indrettes recirkulering til tirn, er det tredie og første kry- 2 5 stallisationsopløsningsmiddel det samme.
7) De rensede salte af 2-(2-naftyl)-propionsyre og nitrogenbase syrnes så og ekstraheres til dannelse af den rensende, optisk specifikke 2-(2-nafty 1)-propionsyre.
30
Det vil være klart af ovenstående, at racemiseringen og opspaltningen ifølge opfindelsen kan kombineres i mange andre kombinationer og variationer for at give den mest effektive og økonomisk fremgangsmåde til dannelse af en optisk specifik d-eller 1-syre af den tilsvarende d,l-syre. Andre variationer kan opnås ved at blande de krystallinske produkter fra trin 4 og 6 eller deres omkrysta11 i serede produkter med krystaller af lignende renhed fremkommet i trin 1 eller 2.
8
DK 153136 B
Fremgangsmåde ifølge opfindelsen illustreres nærmere af følgende eksempler.
Eksempel 1 5
En opløsning af 1,5 g beriget 1-2-(6'-methoxy-2·-nafty1)-pro-pionsurt salt af cinkonidin i 6 ml dimethylacetamid indeholdende 5% vand blev holdt ved en temperatur på 115°C under en nitrogenatmosfære i 24 timer. Efter denne tid indeholdt opløsningen d,l-2-(6,-methoxy2,-naftyl-)propionsyresaltet af cinko- 1 0 nidin. Den oprindelige berigede 1-2-(6'-methoxy-2'-nafty1)- 2 5 propionsyre havde en [a]Q = -32° (c = i,o i CHC13). d,l-2-(6'- 25 methoxy-2’-naftyl)-propionsyren havde en [α]β = ±0°C (c = 1,0 i CHC12).
1 5
Eksempel 2
Gentagelse af fremgangsmåden i eksempel 1 med opløsninger af 1-2-(61-methoxy-2'-naftyl)-propionsurt salt af cinkonidin i hvert af opløsningsmidlerne acetone, acetylacetone, adiponi- ?0 tril, 2-amiηο-2-methyl-1-propanol, benzonitril, benzotiazol, benzyl alkohol, benzylmercaptan, butylalkohol, caprylalkohol, diacetonealkohol, diethanolamin, mono- og di(lavere)alkylethe-re af ethylenglycol og diethylenglycol, di-N-propylani1 in, ethyl al kohol, methanol, n-propanol, i-propanol, methylisotiocy- 2 5 anat, ethylisotiocyanat, ethylenglycol, 1,2-propylenglycol, 1,3-propylenglycol, 2-ethylhexanol, dimethylacetamid, formamid, furfurylalkohol, glycerin, hydroxyethylethylendiamin, isoamyl-alkohol, isoamylsulfid, isobutylmercaptan, methyldisulfid, di- butoxytetraethylenglycol, pyridin, trimethylenglycol, dioxan, 30 dimethylsulfoxid, sulfolan, N-methylpyrrolidin og dimethyl-formamid giver d,l-2-(6'-methoxy-2,-naftyl)-propionsurt salt.
Eksempel 3 35 Ved gentagelse af fremgangsmåden i eksempel 1 med beriget 1-eller d-2-(61-methoxy-21-nafty 1)-propionsyresalte af cinkonin, kinin, kinidin, stryknin, brucin, morfin, 1-methylamin, d-a-fenylethylamin, 1-a-fenylethylamin, d-2-amino-l-hydroxyhydrin- 9
DK 153136 B
din, l-arginin, cinkoniicin, d-α-(1-naf tyl) -ethyl ami η, 1-α-(1-naftyl)-ethyl ami η, d-a-methylbenzyl amin, l-a-methylbenzylamin, koffein, L-2-amino-l-propanol, Ι-α-aminobutanol, d-2-aminobuta-nol, D-treo-2-amino-l-p-nitrofenyl-l,3-propandiol, d-amfetamin, 5 d-methylamin, 1-methylamin, kolesterylamin, N-kolesterylani1 in, L-2-benzylamino-l-propanol, d-deoxyefedrin, 1-efedrin, d-di-methylamino-1,2-difeny1-3-methyl-2-butanol, 1-dimethy1 amino- 1,2-di feny1-3-methyl-butanog1ucosami n, solanidi n, conissi n, arabasin og dehydroabiethylamin fås de tilsvarende d,l-2-{6'-10 methoxy-2'-nafty1)-propionsure salte.
Eksempel 4
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1, men erstatte det berigede 1-2(61-methoxy-2“-nafty1)-propionsyre salt af cinkoni- 1 5 din med cinkonidinsalte af berigede d- eller 1-salte af følgende 2-(2-nafty1)-propionsyrer opnås racemisering: 2-(61-methoxy-2'-nafty1)-propionsyre 2-(61-di f1uormethoxy-2'-nafty 1)-propi onsyre ? 0 2-(61-methyl-2'-nafty 1)-propi onsyre 2-(6'-ethoxy-2'-nafty 1)-propi onsyre 2-(6'-ethyl-21-nafty1)-propi onsyre 2-(6 1 -i sopropyl-2'-naftyl)-propionsyre 2- (6 ' -methyl thi o-2 '-nafty1)-propi onsyre og 25 2-{6'-ethylthi o-21-naftyl)-prop ionsyre
Eksempel 5
Dette eksempel beskriver dannelsen af 2-(6'-methoxy-2'-naftyl )- propionsyresaltet af cinkonidin. 1,57 g cinkonidin blandes med 30 20 ml methanol, og blandingen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling, indtil c inkonidi net er opløst. Til denne varme opløsning (60-64°C) sættes en varm (60-64°C) opløsning af 1,21 g d,1-2-(61-methoxy-2'-nafty I)-propionsyre i 10 ml methanol, hvorved der dannes en opløsning af cinkonidinsaltet af d,l-2- 3 $ {6'-methoxy-21-nafty 1)-propionsyre. Ved at gentage denne fremgangsmåde, men erstatte cinkonidinet med cinkonin, kinin, Μη i din, stryknin, brucin, morfin, 1-methylamin, d-a-fenylethyl- 10
DK 153136 B
amin, 1-a-fenylethyl ami η, d-2-annno-l-hydroxyhydr i ndi η, L-ar-ginin, dehydroabiethylamin og andre optisk aktive nitrogenbaser beskrevet i eksempel 3 dannes de tilsvarende 2-(61-methoxy- 1 1 -naMy 1} -propionsyresa Ha éf dé M'tregefl&gsei".
5
Eksempel 6
Opløsningen af d,1-2-(6’-methoxy-2'-naftyl)-propionsurt salt af cinkonidin fremstillet ved fremgangsmåden i eksempel 1 blev afkølet til 60°C. Til denne opløsning blev der så sat 3 ml me- i 0 thanol og ren d-2-(6,-methoxy-2‘-naftyl)-propionsyrecinkoni-dinsalt som podekrystaller. Den fremkomne blanding blev langsomt afkølet til stuetemperatur og filtreret, og de udskilte faste stoffer indeholdende en blanding af 90 vægt% af cinko-nidinsaltet af d-2-(61-methoxy-21-nafty1)-propionsyre og 10 i 5 vægt% af cinkonicinsaltet af 1-2-(6'-methoxy-2'-naftyl)-propi-onsyre.
De fraskilte faste stoffer blev omkrystalliseret ved at gentage ovenstående fremgangsmåde for at forøge renheden af d-2-?Q (6'-methoxy-2'-naftyl)-propionsyresaltet af cinkonidin.
De opspaltede krystaller af d-saltet af cinkonidin blev sat til 60 ml Q,2N saltsyre. Den fremkomne blanding blev omrørt i 2 timer og derpå ekstraheret med diethylether for at udvinde 2K d-2-(6'-methoxy-2'-naftyl)-propionsyre og adskilt cinkonidin.
Eksempel 7
Den filtrerede modervæske beriget med 1-naftylpropionsyrecin-konidinsalt fra filtreringen i eksempel 6 opsamles og racemi-30 seres ved fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1, til dannelse af en opløsning af det tilsvarende racemiserede naf-tylpropionsyresalt af cinkonicin.
Eksempel 8
Den racemiserede 2-(6'-methoxy-2-nafty 1)-propionsyresa!topløsning fremkommet ved fremgangsmåden i eksempel 2 behandles ved fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 6 og filtreres, og 35 11
DK 153136 B
de fraskilte faste stoffer omfatter en blanding af opspaltet d-2-(6'-methoxy-21-naffyl)-propionsurt salt og uopspaltet d,1-2-(6'-methoxy-2'-naftyl)-propionsurt salt.
5 Som en alternativ fremgangsmåde bliver den racemiserede l-naf-tylpropionsyresaltopløsining fremkommet i eksempel 7 recirkuleret og blandet med frisk cinkonidinsaltopløsning af d,l-2-(6*-methoxy-2'-naftyl)-propionsyre (fremstillet ved fremgangsmåden i eksempel 1) og behandlet ved krystallisationsmetoden, der er beskrevet i eksempel 6.
Eksempel 9
Opløsningen af d,1-2-(S1-methoxy-2'-nafty1)-propionsyresa1tet af dehydroabiethylamin fremstillet ved fremgangsmåden i eksem-15 pel 3 blev afkølet til 60eC. Til denne opløsning blev der så sat 3 ml methanol og ren 1-2-(61-methoxy-2'-naftyl)-propionsy~ re-dehydroabiethyl amin som podekrystaller. Den fremkomne blanding blev langstom afkølet til stuetemperatur og filtreret, og de udskilte faste stoffer indeholdt en blanding af opspaltet 2 0 1-2-(61-methoxy-21-nafty 1)-prop i onsyre-dehydroabiethy1 am i nsalt og uopspaltet d,1-2-(61methoxy-21-nafty1)-propi onsyre-dehydro-abiethylamin.
De fraskilte faste stoffer blev omkrystal 1 i seret ved at genta-25 ge ovenstående fremgangsmåde for at forøge renheden af 1-2- (6 '-methoxy-2 '-naf tyl )-ipropionsyresaltet af dehydroabiethylamin.
De opspaltede krystaller af 1-saltet af dehydroabiethylamin blev sat til de 60 ml 0,2N saltsyre. Den fremkomne blanding 3 0 blev omrørt i 2 timer og derpå ekstraheret med diethylether for at udvinde 1-2-(6'-methoxy-2-nafty 1)-propionsyre og dehydroabiethylamin.
Eksempel 10 35
Den filtrerede modervæske beriget med d-syresalt fra filtreringstrinnet i eksempel 9 samles og racemiseres ved fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1, til dannelse af en opløsning af det tilsvarende racemiserede d,1-syresalt.
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til racemisering og opspaltning af et salt af 2Q en 2-(2-naftyl)-propionsyre og en nitrogenbase med formlen \)0r3 25 hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbon-atomer, alkylthio med 1-3 carbonatomer eller difluormethoxy, R3 er en kation af en asymmetrisk, optisk aktiv nitrogenbase, kendetegnet ved, 3 0 a) racemisering af en opløsning af saltet af en overvejende tiel ler 1-2-{2-naftyl)-propionsyre og en asymmetrisk, optisk aktiv nitrogenbase ved at holde det i et racemiserende opløsningsmiddel ved en racemiserende temperatur på mindst 80eC, indtil der sker racemisering, således at der dannes en opløs- 35 ning af et salt af en d,1-racemiseret 2-(2-naftyl)-propionsyre og nitrogenbase, og b) opspaltning af den i trin a) fremkomne d,1-syresaltblanding DK 153136 B ved krystallisation af en opløsning i et krystal!isationsopløsningsmiddel og fraskillelse af krystallerne af et salt af en overvejende 1- eller d-2-(2-naftyl)-propionsyre og nitrogenbasen fra opløsningen, således at der efterlades en opløsning 5 af et salt af den overvejende modsatte d- eller l-2-(2-naf-tyl)-propionsyre og nitrogenbase, og c) eventuel recirkulering af opspaltningsopløsning fra trin b) til racemisering i trim a), og d) eventuel gentagelse en eller flere gange af trin a) og b) i 10 rækkefølge med fremkommet opspaltningsopløsning, og e) eventuel rekrystallisering en eller flere gange af opspal-tede krystaller af et salt af en overvejende 1- eller d-2-(2-naftyl)-propionsyre og nitrogenbasen. 1Γ 2) Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i O R er methyl, methoxy eller methylthio.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er methoxy, og R1 er cinkonidinkation.
20. K 30 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80995769A | 1969-03-24 | 1969-03-24 | |
| US80995769 | 1969-03-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK153136B true DK153136B (da) | 1988-06-20 |
| DK153136C DK153136C (da) | 1988-10-31 |
Family
ID=25202591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK149770A DK153136C (da) | 1969-03-24 | 1970-03-24 | Fremgangsmaade til racemisering og opspaltning af et salt af en 2-(2-naftyl)-propionsyre og en nitrogenbase |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3686183A (da) |
| JP (1) | JPS4931981B1 (da) |
| BE (1) | BE747864A (da) |
| CH (1) | CH545263A (da) |
| DK (1) | DK153136C (da) |
| ES (1) | ES377842A1 (da) |
| FI (1) | FI52712C (da) |
| FR (1) | FR2037244B1 (da) |
| GB (1) | GB1296493A (da) |
| IL (1) | IL33847A (da) |
| NL (1) | NL147116B (da) |
| NO (1) | NO128606B (da) |
| SE (1) | SE385868B (da) |
| ZA (1) | ZA70810B (da) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904683A (en) * | 1972-08-10 | 1975-09-09 | Syntex Corp | Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
| US4033816A (en) * | 1973-06-18 | 1977-07-05 | The Upjohn Company | Process for inhibiting platelet aggregation |
| GB1497044A (en) * | 1974-03-07 | 1978-01-05 | Prodotti Antibiotici Spa | Salts of phenyl-alkanoic acids |
| JPS535134A (en) * | 1976-06-30 | 1978-01-18 | Sumitomo Chem Co Ltd | Racemization of optical active 2-(4)chlorophenyl)-3-methylbutylic acid |
| PT67743A (en) * | 1977-03-08 | 1978-04-01 | Boots Co Ltd | Preparation of therapeutic agents |
| US4209638A (en) * | 1977-03-08 | 1980-06-24 | The Boots Company Limited | Preparation of therapeutic agents |
| DE2733425C2 (de) * | 1977-07-23 | 1982-08-26 | Riedel-De Haen Ag, 3016 Seelze | Verfahren zur Herstellung von D(-)-Mandelsäure aus DL-Mandelsäure durch racemische Spaltung |
| JPS54151912A (en) * | 1978-05-18 | 1979-11-29 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Manufacture of photoactive sulfur contained carboxylic acid |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| US4259521A (en) * | 1979-10-09 | 1981-03-31 | American Cyanamid Company | Process for resolving DL-mandelic acid |
| US4260815A (en) * | 1979-10-09 | 1981-04-07 | American Cyanamid Company | Process for preparing a solution of DL-mandelic acid |
| IT1154663B (it) * | 1980-07-30 | 1987-01-21 | Alfa Chimica Italiana Spa | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT1168387B (it) * | 1981-04-01 | 1987-05-20 | Alfa Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT1164319B (it) * | 1983-07-27 | 1987-04-08 | Blaschim Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+-)2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico |
| IT1208109B (it) * | 1983-11-23 | 1989-06-06 | Alfa Chem Ital | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
| IT1196332B (it) * | 1984-11-20 | 1988-11-16 | Secifarma Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)-6-metossi-alfa-metil-2-naftalen acetico nei corrispondenti antipodi ottici |
| IT1203605B (it) * | 1985-04-18 | 1989-02-15 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici |
| NL8602767A (nl) * | 1986-10-31 | 1988-05-16 | Gantax Nv | Organisch zuuranhydride, alsmede farmaceutisch preparaat op basis van een prodrug. |
| US5266723A (en) * | 1989-05-16 | 1993-11-30 | Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg | Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids |
| NL9001703A (nl) * | 1990-07-27 | 1992-02-17 | Westspur Investment Ltd | Werkwijze voor de bereiding van s(+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naftaleen-azijnzuur. |
| WO1997047572A1 (en) * | 1996-06-10 | 1997-12-18 | Albemarle Corporation | Racemization process for optically active carboxylic acids or salts or esters thereof |
| US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
| US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
| US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
| US5859292A (en) * | 1997-12-11 | 1999-01-12 | Albemarle Corporation | Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate |
| US5874614A (en) * | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK140007B (da) * | 1969-07-09 | 1979-06-05 | Syntex Corp | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(6'-methoxynapht-2'-yl)propionsyre. |
-
1969
- 1969-03-24 US US809957A patent/US3686183A/en not_active Expired - Lifetime
-
1970
- 1970-02-05 IL IL33847A patent/IL33847A/xx unknown
- 1970-02-05 ZA ZA700810A patent/ZA70810B/xx unknown
- 1970-02-24 GB GB1296493D patent/GB1296493A/en not_active Expired
- 1970-02-26 CH CH285870A patent/CH545263A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-02 FI FI700556A patent/FI52712C/fi active
- 1970-03-03 NO NO00749/70*[A patent/NO128606B/no unknown
- 1970-03-23 ES ES377842A patent/ES377842A1/es not_active Expired
- 1970-03-23 SE SE7003931A patent/SE385868B/xx unknown
- 1970-03-23 FR FR7010419A patent/FR2037244B1/fr not_active Expired
- 1970-03-24 NL NL707004197A patent/NL147116B/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-24 JP JP45024794A patent/JPS4931981B1/ja active Pending
- 1970-03-24 BE BE747864D patent/BE747864A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-24 DK DK149770A patent/DK153136C/da not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK140007B (da) * | 1969-07-09 | 1979-06-05 | Syntex Corp | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(6'-methoxynapht-2'-yl)propionsyre. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1296493A (da) | 1972-11-15 |
| ZA70810B (en) | 1971-09-29 |
| IL33847A (en) | 1974-06-30 |
| IL33847A0 (en) | 1970-04-20 |
| US3686183A (en) | 1972-08-22 |
| FI52712B (da) | 1977-08-01 |
| ES377842A1 (es) | 1973-01-01 |
| NL7004197A (da) | 1970-09-28 |
| DK153136C (da) | 1988-10-31 |
| CH545263A (de) | 1973-12-15 |
| BE747864A (fr) | 1970-08-31 |
| DE2008272B2 (de) | 1977-06-02 |
| FR2037244A1 (da) | 1970-12-31 |
| FI52712C (fi) | 1977-11-10 |
| DE2008272A1 (de) | 1970-10-15 |
| SE385868B (sv) | 1976-07-26 |
| NL147116B (nl) | 1975-09-15 |
| NO128606B (da) | 1973-12-17 |
| JPS4931981B1 (da) | 1974-08-27 |
| FR2037244B1 (da) | 1974-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK153136B (da) | Fremgangsmaade til racemisering og opspaltning af et salt af en 2-(2-naftyl)-propionsyre og en nitrogenbase | |
| EP0007116B1 (en) | Method for resolving racemic 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalene acetic acid into its enantiomers and resolving medium | |
| EP0298395B1 (en) | A process for the optical resolution of 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid | |
| US3739019A (en) | Preparation of optically active trans chrysanthemic acid | |
| US4585595A (en) | Optically active derivatives of mercaptoisobutyric acid and methods of preparation thereof | |
| US4172846A (en) | Process for separating a mixture of an optically active phenylglycine amide and an optically active phenylglycine | |
| US6670484B2 (en) | Process for the production of r(+)α-lipoic acid | |
| US5621140A (en) | Resolution of ibuprofen | |
| KR860001228B1 (ko) | d-및 l-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산 혼합물의 광학적 분할방법 | |
| US4340751A (en) | Method of optical resolution of (±)-2-amino-1-butanol and/or (±)-mandelic acid | |
| EP0450684B1 (en) | A process for the preparation of D-(-)-4-hydroxyphenylglycine and L-(+)-4-hydroxyphenylglycine, starting from D.L.-4-hydroxyphenylglycine | |
| CA2128521A1 (en) | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids | |
| DE2501957C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von optisch aktivem p-Hydroxyphenylglycin | |
| US4542235A (en) | Method for producing an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| DE69514461D1 (de) | Verfahren zur Reinigung O,S-dimethyl N-acetylphosphoramidothioates | |
| EP0169302B1 (en) | Process for the resolution of (+) 2-/2'-(p-fluorophenyl)-5'-benzoxazolyl/-propionic acid | |
| DE2008272C3 (de) | Verfahren zur Racemisierung und Auftrennung eines Salzes einer 2-(2-NaphthyO-propionsäure und einer stickstoffhaltigen Base | |
| JPH035382B2 (da) | ||
| GB2131022A (en) | Process for the preparation of optically active cyclopropane carboxylic acids | |
| JPS58124749A (ja) | （±）−エリトロ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノ−ルの光学分割法 | |
| DE2748072A1 (de) | Optisch aktive n-carbaethoxy-(alpha- aminophenylessigsaeuren), verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben | |
| JPH023627A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| CH420104A (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen | |
| CS208915B1 (cs) | Způsob štěpení D,L-threo-l-(p-nitrofenyl)-2-amino, 1,3-propandiolu na opticky aktivní isomery | |
| JPH04108766A (ja) | 光学活性１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |