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Beschreibung
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Die vorliegende Erfindung betrifft optisch aktive N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure),
d. h. eine rechts- oder linksdrehende derartige Säure, ein Verfahren zu deren Herstellung
sowie deren Verwendung zur Gewinnung der entsprechenden D(-) oder L(+)-a-Aminophenylessigsäure.
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D(-)-a-Aminophenylessigsäure ist ein wichtiges Ausgangsmaterial zur
Herstellung synthetischer Penicilline. Da die Verfahren zur Synthese von G-Aminophenilessigsäure
wie alle chemischen Verfahren diese Verbindung in ihrer racemischen Form liefern,
erweist es sich als notwendig, diese Verbindung anschließend aufzuspalten, bevor
sie zur Hers ellung von Penicillinen eingesetzt wird.
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Ganz allgemein ist eine gewisse Zahl von Methoden zur Aufspaltung
racemischer Aminosäuren bekannt, die man summarisch als biochemische und chemische
Methoden klassifizieren kann.
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Verfahren, die diesen beiden Typen von Methoden zuzuordnen sind, wurden
zur Aufspaltung von a-Aminophenylessigsäure empfohlen.
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Die biochemischen Methoden, die von der Wirkung eines Enzyms Gebrauch
machen, sind wegen ihrer Anfälligkeit in der Praxis schwierig durchführbar und erfordern
für eine wirtschaftliche Anwendung die Wiedergewinnung des Enzyms.
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Die chemischen Methoden bestehen praktisch in einer Trennung der Enantiomeren
entweder durch Kombination mit optisch aktiven Verbindungen (Säuren oder Aminen),
oder durch selektive Kristallisation der Säure selbst oder eines ihrer Derivate.
Die auf einer Kombination mit optisch aktiven Verbindungen beruhenden Techniken
setzen optisch aktive Säuren oder Amine aufs Spiel, bei denen es sich um vergleichsweise
teure Produkte handelt, für die sich das Problem der Wiedergewinnung und Reinheit
aufwirft.
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Die selektive Kristallisation durch Animpfung ist frei von diesen
Nachteilen. Sie besteht praktisch darin, nur einen der beiden optischen Antipoden
auszukristallisieren durch Beimpfen mit Kristallen des betreffenden Antipoden einer
übersättigen Lösung des Racemats oder vorzugsweise einer übersättigten Lösung des
Racemats, die einen Überschuß des Antipoden, den man auszukristallisieren wünscht,
gelöst enthält.
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Das Prinzip dieser letztgenannten Methode wird in der Literatur beschrieben
(vgl. z. B. G. Amiard, Experientia, Vol.XV/1, 1959, Seite 38).
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Verfahren dieses Typs sind frei von den Nachteilen, welche die zuvor
genannten Trennmethoden besitzen, da zu ihrer Durchführung keine anderen optisch
aktiven Verbindungen benötigt werden, als diejenigen, die man zu trennen wünscht;
sie setzen vielmehr voraus, daß bei der Temperatur, bei welcher die Kristallisation
bewirkt wird, derjenige Antipode, dessen Kristallisation man hervorruft, in dem
Lösungsmittel weniger löslich ist als das Racemat oder als das partiell aufgespaltene
Gemisch. Diese Bedingung ist immer dann erfüllt, wenn das Racemat in Form eines
Konglomerats kristallisiert, d. h. in Form eines Gemenges aus zwei festen Phasen,
welches aus äguimolaren Mengen der beiden enantiomeren Moleküle besteht. Diese Voraussetzung
trifft jedoch ziemlich selten bei den Aminosäuren selbst zu; aus diesem Grunde nimmt
man daher in der Regel Zuflucht zu Derivaten der Aminosäuren, die aus diesen leicht
zugänglich sind und aus denen die Aminosäuren nach erfolgter Aufspaltung leicht
regeneriert werden können.
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DL-a-Aminophenylessigsäure kristallisiert nicht in Form des Konglomerats,
doch sind einige ihrer Derivate bekannt, welche diese Eigenschaft besitzen und deshalb
durch selektive Kristallisation getrennt werden können.
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Dies ist der Fall bei den Ammonium- oder Aminsalzen von DL-N-Acetyl-(a-aminophenylessigsäure)
(vgl. FR-PS 70 11157 und japanische Patentveröffentlichung 73 29715) und von DL-N-Benzoyl-(a-aminophenylessigsäure)
(vgl. FR-PS 72 44931). Nachteilig ist jedoch, daß die Ammonium- oder Aminsalze der
DL-N-Acetyl-(a-aminophenylessigsäure) zu ihrer Herstellung aus DL-a-Aminophenylessigsäure
eine Acetylierung, die Abtrennung des N-Acetylderivats und anschließend dessen Uberführung
in das Salz erfordern. Was die DL-N-Benzoyl-(a-aminophenylessigsäure) anlangt, so
trägt diese den vergleichsweise schweren und teuren Benzoylrest, der bei der zur
entsprechenden freien a-Aminophenylessigsäure führenden Hydrolyse verloren geht.
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Es wurde nun gefunden, da3 die DL-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure)
der Formel
die Eigenschaft besitzt, in Konglomeratform zu kristallisieren, so daß sie durch
induzierte Kristallisation leicht aufgespalten werden kann. Daraus ergibt sich,
daß die optisch aktiven a-Aminophenylessigsäuren in besonders vorteilhafter Weise
herstellbar sind. Aufgrund der geringen Herstellungskosten und der Leichtigkeit,
mit welcher die DL-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure) gewonnen werden kann,
sowie aufgrund des vergleichsweise niedrigen Gewichts des am Stickstoff sitzenden
Substituenten ermöglicht DL-N-Carbäthoxy- (a-aminophenylessigsäure) die Aufspaltung
von DL-a-Aminophenylessigsäure sehr viel einfacher und weitaus wirtschaftlicher
als die anderen Derivate dieser Säure, die bisher herangezogen wurden.
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Nach dem gegenwärtigen Wissensstand ist nicht vorhersehbar, welche
racemische Verbindungen in Form von Konglomeraten kristallisieren,
und
die bisher bekannten Derivate der a-Aminophenylessigsäure, die diese Eigenschaft
besitzen, sind die N-Acylderivate in Form der freien Säure oder der Salze; es war
daher nicht voraussehbar, daß DL-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure) die Aufspaltung
von DL-a-Aminophenylessigsäure ermöglichen würde.
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Die Kristallisation der DL-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure)
in Form des Konglomerats ist z. B. nachweisbar durch Vergleich ihres IR-Spektrums
in Feststofform (KBr-Pastillen) mit dem Spektrum ihrer optischen Antipoden. Diese
Spektren sind identisch, woraus sich ergibt, daß die kristallinen Strukturen identisch
sind. Außerdem ist, wie weiter unten noch näher erläutert wird, die racemische Form
in den zur Spaltung verwendeten Lösungsmitteln etwa doppelt so löslich wie jedes
der Enantiomeren, was ebenfalls eine bekannte Eigenschaft von Konglomeraten ist
(Meyerhoffer-Regel).
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Erfindungsgemäß wird die selektive Kristallisation eines der Enantiomeren
hervorgerufen durch Animpfen mit einer minimalen Menge von Kristallen dieses Enantiomeren
einer übersättigten Lösung von DL-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure) in einem
geeigneten Lösungsmittel, das gegenüber dieser Verbindung inert ist, oder vorzugsweise
einer übersättigten Lösung eines Racematgemisches, das, ebenfalls gelöst, eine bestimmte
Menge des Enantiomeren enthält, welches man auszukristallisieren wünscht.
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Unter diesen Bedingungen erfolgt eine Kristallisation des Enantiomeren,
das zum Beimpfen gedient hat und man erhält eine Menge an Kristallen dieses Enantiomeren,
die größer ist als diejenige, die evtl. gelöst ist in der Racematlösung.
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Nach der Trennung der Kristalle enthält die Lösung das andere Entantiomer
im Überschuß, bezogen auf die Menge an Racemat, das aufgespalten wurde. Es genügt
sodann, diese Lösung mit dem Racematgemisch zu übersättigen, um nach Animpfen mit
Kristallen des im Überschuß vorliegenden Enantiomeren eine Kristallisation
des
letzteren zu erzielen.
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Die Verfahrensoperation kann sodann in gleicher Weise fortgesetzt
und jedes der Enantiomeren kann sukzessiv auskristallisiert werden, bis die Gesamtmenge
an aufzuspaltendem Racematgemisch erschöpft ist.
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Je nach Verfahrensbedingungen und insbesondere je nach Dauer der Kristallisation
wird ein praktisch reines Enantiomer oder ein Gemisch desselben mit dem Racemat
erhalten. Aufgrund des großen Unterschieds der Löslichkeit zwischen dem Racemat
und dem Enantiomeren ist es immer möglich, diese Gemische zu reinigen durch Kristallisation
in den Lösungsmitteln, die zur Durchführung des erfindungsgeäßen Verfahrens verwendet
wurden.
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Durch geeignete Wahl der Menge an Enantiomer, die zu Beginn des Verfahrens
in der übersättigten Lösung des Racemgemisches gelöst wird, kann durch Kristallisation
eine doppelt so große Menge an Enantiomer wie die zugesetzte Menge erhalten werden.
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Es genügt sodann, nach Abtrennung der Kristalle die erhaltene Lösung
mit einer Racematmenge zu versetzen, die gleich der Menge an abgetrenntem Enantiomer
ist, um die gleichen Konzentrationsbedingungen an Racemat zu haben, wie zu Beginn
des Verfahrens, wobei jedoch diesmal das andere Enantiomer im Überschuß vorliegt.
Eine derartige Verfahrensweise erleichtert die industrielle Durchführbarkeit des
Verfahrens.
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Aus den isolierten, optisch aktiven N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäuren)
können durch Hydrolyse die entsprechenden «-Aminophenylessigsäuren erhalten werden.
Diese Hydrolyse wird vorzugsweise unter Bedingungen durchgeführt, die eine Racemisierung
verhindern, in vorteilhafter Weise in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure. Je nach
Typ der a-Aminophenylessigsäure, die man zu erhalten wünscht, ist es vorteilhaft,
die nicht erwünschte, optisch aktive N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure) zu racemisieren,
danach das erhaltene racemische Gemisch nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren
aufzuspalten und wie angegeben weiter zu verfahren. Die Racemisierung kann nach
üblichen bekannten Methoden erfolgen, insbesondere durch Erwärmen auf mäßig erhöhte
Temperatur in wäßrig-alkalischem Milieu.
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Die Temperatur, bei welcher die Kristallisationen bewirkt werden,
ist im Prinzip nicht wichtig, vorausgesetzt, daß bei dieser Temperatur das Racemat
ausreichend löslich ist, um eine wirtschaftliche Durchführung des Verfahrens zu
ermöglichen. Aus Gründen der Einfachheit und Bequemlichkeit wird jedoch bevorzugt,
bei einer Temperatur nahe Umgebungstemperatur zu arbeiten.
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Die an Racematgemisch übersättigten Lösungen können nach jeder üblichen
bekannten Methode erhalten werden, z. B. durch Abkühlung einer Lösung, die eine
die Löstichkeit übersteigende Menge an Racemat enthält, durch Konzentrierung einer
Lösung, durch Zugabe eines dritten Lösungsmittels und dergleichen. Das Lösen des
Enantiomeren, welches der Racematlösung ggf. zugesetzt wird, kann in dem Lösungsmittel
erfolgen vor, während oder nach dem Lösen des Racemats.
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Geeignete Lösungsmittel sind alle gegenüber N-Carbäthoxy-(aaminophenylessigsäure)
inerten Lösungsmittel, in denen das Racemat ausreichend löslich ist, z. B. Ester
wie Butylacetat oder Ketone wie Methylisobutylketon.
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Auch Essigsäure kann in vorteilhafter Weise als Lösungsmittel dienen
aufgrund der Löslichkeit verschiedener Formen von N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure),
die in dieser Säure höher ist als in den anderen Lösungsmitteln, was es ermöglicht,
mit der gleichen Lösungsmittelmenge bei jeder Kristallisation eine größere Gewichtsmenge
an kristallisiertem Produkt zu erhalten.
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Essigsäure stellt daher ein besonders vorteilhaftes Lösungsmittel
dar für die industrille Herstellung von optisch aktiven N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäuren).
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Die Löslichkeiten verschiedener Formen von N-Carbäthoxy-(aaminophenylessigsäure)
in Butylacetat, Methylisobutylketon und Essigsäure, angegeben in g/100 g Lösungsmittel
bei verschiedenen Temperaturen, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
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Lösungsmittel Form 50 OC 26 OC 20 OC Butylacetat DL 21,55 8,90 8,20
Kp760 = 126,5 OC D(-) 9,55 4,50 4,20 Methylisobutylketon DL 32,30 11,80 10,40 Kp760
= 117 OC D(-) - 6,75 5,60 Essigsäure, rein, DL 38 - 20 kristallisierbar D(-) 20,8
- 9,5 Bei Verwendung von Essigsäure als Lösungsmittel wird ein vergleichsweise reines
Enantiomer erhalten oder ein Gemisch desselben mit dem Racemat. Aufgrund des großen
Unterschieds der Löslichkeit zwischen dem Racemat und dem Enantiomeren, ist es immer
möglich, diese Gemische durch Umkristallisation in Essigsäure oder vorzugsweise
in einem Lösungsmittel, in welchem die verschiedenen Formen von N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure)
weniger löslich sind als in Essigsäure, z. B. in n-Butylacetat, zu reinigen.
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In der folgenden Tabelle werden die spezifischen Drehwerte optisch
reiner Produkte (c = 1 % in Methanol) bei verschiedenen Temperaturen für die Natrium-D-Linie
und für die Wellenlänge 578 nm angegeben. Diese Drehwerte wurden mit einem Polarimeter
Perkin Elmer Modell 243 bestimmt.
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20 30 30 [α]D [α]D [α]578 D(-) -159° -155,50 -1620
L(+) +1590 +155,50 +1620 DL-N-Carbäthoxy- (a-aminophenylessigsäure) ist leicht herstellbar
aus DL-Aminophenylessigsäure durch Einwirkung von Xthylchloroformiat in schwach
alkalischem Milieu (vgl. Basterfield, Wright, J. Am. Chem. Soc. 48, 2369) oder vorzugsweise
durch direkte Synthese in guten Ausbeuten aus Benzol durch Einwirkung von α-Athoxycarbonylamino-glycolsäure
der Formel C1HOH - NH - COOC2H5, einen Additionsprodukt aus einem Molekül COOH Carbamat
mit einem Molekül Glyoxylsäure, auf Benzol in schwefelsaurem Milieu, wie in den
unten angegebenen Beispielen gezeigt wird. Für die Synthese aus Benzol kann ferner,
wenn auch in weniger vorteilhafter Weise, anstelle von a-0thoxycarbonylaminoglycolsäure
Bis (äthoxycarbonylamino) essigsäure verwendet werden, das Reaktionsprodukt aus
zwei MolekUlen Xthylcarbamat mit einem Molekül Glyoxylsäure (vgl. DT+OS 2 553 689).
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Die Schmelzpunkte und Drehwerte für DL-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure)
und deren optische Antipoden sind wie folgt: Schmelzpunkt: DL 117 - 1180 D(-) 145
- 1460 L(+) 145 - 1469 Drehwert ta)20 bestimmt mit einem Polarimeter vom/2 Erent:
(c = 1 in Methanol): D(-) -152° L(+) +1520 Wie bereits erwähnt, wird die D(-)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure)
dazu verwendet, um durch Hydrolyse D(-)-a-Aminophenylessigsäure
zu
gewinnen, bei der es sich um das Ausgangsmaterial für die Herstellung synthetischer
Penicilline handelt.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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In den Beispielen 1 bis 6 wurden die spezifischen Drehwerte mit Hilfe
eines Polarimeters vom Typ Laurent bestimmt und in den Beispielen 8 bis 10 unter
Verwendung eines Polarimeters vom Typ Perkin Elmer Modell 243.
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Beispiel 1 - Herstellung von a-Äthoxycarbonylaminoglycolsäure der
Formel
148 g einer wäBrigen Lösung von 50 %iger Glyoxylsäure (1 Mol) wurden durch azeotrope
Destillation dehydratisiert mit Hilfe von 1256 g (1 1) Dichloräthan. Nach 1 Stunde
langem Erhitzen auf 76 bis 79 OC wurden 56 g Wasser abdestilliert und die Glyoxylsäure
war 80 %ig. Es wurde auf 20 OC abgekühlt, 89 g Äthylcarbamat (1 Mol) wurden zugesetzt
und es wurde 4,5 Stunden lang bei 20 OC gerührt. Nach Filtration und Trocknen im
Flüssigbett bei 20 OC wurden 173 g Verfahrensprodukt erhalten, F = 61 - 62 OC, entsprechend
einer Ausbeute von 96 %.
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Beispiel 2 - Herstellung von DL-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure
der Formel
Zu 125 g 94 obiger Schwefelsäure (1,25 Mol), die auf 10 OC gekühlt war, wurden innerhalb
von 15 Minuten 45,2 g (0,25 Mol) a-Athoxycarbonylamino-glycolsäure zugegeben; die
Temperatur stieg auf 17 OC. Es wurde auf 15 OC gekühlt und mit 39 g (0,5 Mol)
Benzol
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 16 Stunden lang ohne Kühlung belassen
(die erzielte Maximaltemperatur betrug 31 OC). Die erhaltene Lösung wurde in 200
ml Wasser geschüttet; es schied sich ein öl ab, das mit 400 ml Äthylacetat extrahiert
wurde. Die organische Lösung wurde mit 200 ml Wasser (End-pH-Wert etwa 3) gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Es wurden
52,5 g Rohprodukt (Ausbeute 94 %) erhalten, das in 260 ml Toluol umkristallisiert
wurde unter Erzielung von 44 g Verfahrensprodukt, F = 117 - 118 °C, Ausbeute = 79
%.
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Beispiel 3 - Kristallisation durch Beimpfen mit D(-)-N-Carbäthoxy-(-aminophenylessigsäure)
In 100 g n-Butylacetat wurden bei 50 OC 10 g DL-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure)
und 0,570 g D(-)-N-Carbäthoxy-(aaminophenylessigsäure) gelöst. Es wurde in einem
thermostatisierten Bad auf 20 °C gekühlt und die Lösung wurde mit 0,020 g Kristallen
von D(-)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure) angeimpft. Nach 3 Stunden langem
Belassen bei 20 OC unter Rühren wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration
abgetrennt, mit 10 ml Petroläther gewaschen und anschließend bei 40 OC unter 20
Torr getrocknet. Es wurden 1,172 g eines Produkts mit folgenden Charakteristika
erhalten: 20 Drehwert: [al = -151,90 (c = 1 % in Methanol) optische Reinheit: 100
% Beispiel 4 - Kristallisation durch Beimpfen mit L(+)-N-Carbäthoxy-(a-aminqphenylessigsäure)
Eine Lösung von 100 g n-Butylacetat mit einem Gehalt an 10,240 g DL-N-Carbäthoxy-
(a-aminophenylessigsäure) und 0,350 g L(+)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure
wurde bei 23 OC mit 0,020 g Kristallen von L (+) -N-Carbäthoxy- (a-aminophenylessigsäure)
angeimpft.
Nach 3,5 Stunden langer Kristallisation unter Rühren
bei 23 OC wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit 10 ml Petroläther gewaschen
und unter Vakuum bei 40 OC getrocknet.
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Es wurden 1,178 g eines Produktes mit folgenden Charakteristika erhalten:
Drehwert [a]20= +147,50, (c = 1 % in Methanol) D optische Reinheit 97 % Die Ergebnisse
zeigen, daß das erfindungsgemäße Verfahren eine vorteilhafte Trennung der optischen
Antipoden von DL-N-Carbäthoxy- (a-aminophenylessigsäure) ermöglicht.
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Beispiel 5 - Racemisierung von L(+)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure)
20 Eine Lösung von 1 g L(+)-Säure mit [a]D° = +1510 (c = 1 % in Methanol) in 40
g Wasser und 6 g Natriumhydroxid, wobeiIdie,LögpQ einen Drehwert/+9n,55° hatte ,
wurde bei 40 °C gehalten und die eintretende Racemisierung wurde durch Messen des
Drehwerts verfolgt, wobei gefunden wurde: Zeit in Std. 0 1 2 3 4 5 % Racemisierung
0 47,5 70 81 85 90 Dies entspricht einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde 10 Minuten.
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Nach der Racemisierung wurde die Lösung, deren pH-Wert auf 1,5 eingestellt
worden war, mit Äthylacetat extrahiert; der zur Trockene eingedampfte Extrakt ergab
0,65 g Racematgemisch.
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Beispiel 6 Eine Lösung von 74,2 g DL-N-Carbäthoxy-(ci-aminophenylessigsäure)
und 6,8 g D(-)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure) in 556 g Butylacetat wurde
bei 20 OCmit 300 mg reiner D(-)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure) angeimpft.
Es wurde bei 20 OC 49 Minuten kristallisieren gelassen, worauf die gebildeten Kristalle
filtriert und mit 15 ml Butylacetat gewaschen wurden. Nach dem Trocknen wurden 16,2
g eines Produktes mit den folgenden Charakteristika erhalten: 20 Drehwert land -135"
(c = 1 % in Methanol) optische Reinheit 89 % Die Mutterlauge und die Butylacetat-Waschflüssigkeit
wurden vereinigt zu einer 625 g ausmachenden Lösung, die versetzt wurde mit 35 g
DL-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure), gelöst in 100 g Butylacetat, so daß die
gleichen Konzentrationsbedingungen wie zu Beginn vorlagen, wobei jedoch diesmal
das L(+)-Isomere im Überschuß vorlag.
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Es wurde auf 50 OC erhitzt und anschließend auf 20 OC abgekühlt.
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Dann wurde mit 300 mg reiner L(+)-Säure angeimpft und 45 Minuten lang
kristallisieren gelassen. Nach Filtration, Waschen mit 15 ml Butylacetat und anschließendem
Trocknen wurden 16,9 g L(+)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure) mit den folgenden
Charakteristika erhalten: 20 Drehwert a1D = +136° (c = 1 % in Methanol) optische
Reinheit 89,5 % 16,5 g des zuvor erhaltenen D(-)-Isomeren wurden in 50 ml Butylacetat
bei Siedetemperatur gelöst, dann wurde 3 Stunden lang bei 20 OC kristallisieren
gelassen, worauf filtriert, mit 10 ml Butylacetat gewaschen und getrocknet wurde.
Es wurden 14,2 g reine D(-)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure) mit einem Drehwert
20
[a]D 152 OC (c = 1 % in Methanol) erhalten.
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Beispiel 7 - Hydrolyse von D(-)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure
Eine Lösung von 2,23 g D(-)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure) in 3,45 ml einer
wäßrigen 48 teigen Bromwasserstoffsäurelösung wurde 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt.
Dann wurden 10 ml Wasser zugegeben und nach Abkühlung wurde die erhaltene Lösung
auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert,
gewaschen und getrocknet. Es wurden 1,17 g D(-)-a-Aminophenylessigsäure einer optischen
Reinheit von 98 - 100 % in einer Ausbeute von 77 % erhalten.
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Beispiel 8 Bei 70 OC wurden 180 g DL-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure)
und 16 g L(+)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure) in 604 g reiner kristallisierbarer
Essigsäure gelöst. Nach Abkühlung auf 20 OC wurde die Lösung mit 4 g Kristallen
von L(+)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure) angeimpft. Nach 3 Stunden langer
Behandlung bei 20 OC wurden die gebildeten Kristalle abgetrennt und bei 40 "C unter
Vakuum getrocknet. Es wurden 36,2 g eines Produktes mit folgenden Charakteristika
erhalten: Drehwert 20 = +143,90 (c = 1 % in Methanol), optische Reinheit 90,5 %
Zu 761 g der vorstehenden Lösung wurden 28,98 g DL-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure),
3,22 g D(-)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure) und 6,8 g reine kristallisierbare
Essigsäure zugegeben, so daß die ursprünglichen Konzentrationsbedingungen wieder
hergestellt waren, jedoch diesmal mit dem D(-)-Isomeren i Uberschuß. Es wurde auf
70 OC erhitzt, auf 20 OC abgekühlt und mit 4 g reiner D(-)-Säure angeimpft. Es wurden
39,4 g eines Produktes
mit folgenden Charakteristika erhalten:
20 Drehwert [alD° = -140,70 (c = 1 % in Methanol) optische Reinheit 88,5 % Diese
Verfahrensoperation wurde mit L(+)-Säure und anschließend mit D(-)-Säure im Uberschuß
sukzessiv wiederholt, wobei erhalten wurden: 32,8 g eines Produktes mit folgenden
Charakteristika: 20 Drehwert [α]D = +148,4° (c = 1 % in Methanol optische
Reinheit 93,3 %, und 33,8 g eines Produktes mit folgenden Charakteristika: 20 Drehwert
[α]D = 1420 (c = 1 % in Methanol), optische Reinheit 89,4 % Beispiel 9 Es
wurden 69 g der in Beispiel 8 erhaltenen L(+)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure)
in 140 ml n-Butylacetat unter Erhitzen auf Rückflußtemperatur gelöst. Durch Abkühlung
auf 20 OC, Filtration und Trocknen wurden 60,4 g eines Produktes mit folgenden Charakteristika
erhalten: Drehwert 20 = +158,7° (c = 1 % in Methanol), Drehwert optische Reinheit
99,8 % Beispiel 10 Es wurden 72 g der in Beispiel 8 erhaltenen D(-)-N-Carbäthoxy-(a-aminophenylessigsäure)
in 145 ml n-Butylacetat unter erhitzen auf Rückflußtemperatur gelöst. Nach Abkühlung
auf 20 OC, Filtration und Trocknen wurden 61,2 g eines Produktes mit folgenden Charakteristika
erhalten: Drehwert [a]20 = -159° D (c = 1 8 in Methanol),
optische
Reinheit 100 %.
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Aufgrund vorstehender, vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung
erläuternder Angaben sind dem Fachmann selbstverständlich zahlreiche, im Rahmen
der Erfindung liegende Modifikationen geläufig.