DE2039253A1 - Verfahren zur Herstellung von L-DOPA - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von L-DOPA

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DE2039253A1 DE19702039253 DE2039253A DE2039253A1 DE 2039253 A1 DE2039253 A1 DE 2039253A1 DE 19702039253 DE19702039253 DE 19702039253 DE 2039253 A DE2039253 A DE 2039253A DE 2039253 A1 DE2039253 A1 DE 2039253A1
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Heinz-Guenter Dr-Ing Budka
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Boehringer Mannheim GmbH
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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH ■· I713
Verfahren zur Herstellung von L-DOPA
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von L-DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanin) aus D,L-N-Benzoy1-3,4-dimethoxyphenylalanin.
L-DOPA ist ein bekanntes Naturprodukt, für das bereits eine Reihe von Synthesen beschrieben worden sind. Die Entdeckung, daß diese Substanz bei fortgesetzter Verabreichung gewisse Formen der Parkinson'sehen Krankheit zu lindern oder zu heilen vermag, hat das Interesse an einem einfaohen, wirtschaftlichen Herstellungsverfahren wieder geweckt.
Da praktisch alle Synthesen über razemische Zwischenstufen verlaufen, ist deren Auftrennung in die optisch aktiven Antipoden ein besonders kritischer und kostenentscheidender Schritt der Synthese. In neuerer Zeit wurden deshalb mehrere Vorschläge zur Lösung des Problems gemacht, die aber alle noch keine optimale Lösung darstellen; vgl. z.B. BeIg. Patent 721.591 und die dort angegebene Literatur.
Pur ein solches wirtschaftliches Verfahren ist zu fordern, daß
1. die Ausgangsstoffe leicht und billig herzustellen sind,
2. die Trennmittel (optisch aktive Hilfsstoffe) preisgünstig sind, d.h. entweder billig sind oder mit sehr hoher Ausbeute zurückgewonnen werden können,
3. die Kosten für Lösungsmittel und sonstige Chemikalien gering sind und
4. Apparative Einrichtungen, Arbeite- und Energieaufwand ebenfalls geringe Kosten verursaohen.
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Überraschenderweise wurde nunmehr ein Razematentrennungsverfahren gefunden, das alle diese Bedingungen in hohem Maße erfüllt und den bisherigen Verfahren überlegen ist. D,L-N-Benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin (im weiteren Text als.B,L-BDA abgekürzt) wird dabei in wässriger Lösung mit D(-)-threo-l-m-Nitrophenyl-2-amino-propandiol-1,3 (im weiteren Text als D-NAP abgekürzt) in ein diastereomeres Salz-Paar überführt, welches aufgrund der verschiedenen Löslichkeiten fraktioniert kristallisiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von L-DOPA ist demgemäß dadurch gekennzeichnet, daß man razemisohes N-Benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin mit 1/2 bis 1 Äquivalent D(-)-threo-l-m-Nitrophenyl-2-amino-propandiol-l,3 und l/2 bis 0 Äquivalenten Natriumhydroxyd in mindestens 50 C warmem W&sser löst, die Lösung durch Zugabe von wenig Säure bzw. Alkali etwa neutral oder schwach alkalisoh stellt, auf oa. 300C abkühlt, mit etwas kristallinem D(-)-threo-l-m-Nitrophenyl- propan-l,3-diol-2-ammonio-L-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanat versetzt, die Lösung .unter ständigem Rühren langsam abkühlt, den Niederschlag abfiltriert, erneut in warmem Wasser löst, mit verdünnter Säure zersetzt, das ausfallende L-N-Benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin abtrennt und in an sich bekannter Weise in L-DOPA überführt.
Im Gegensatz zu allen vorbekannten Verfahren, die in niedrigsiedenden, organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren in Wasser durchführen, woduroh praktisoh die Kosten für das Lösungsmittel, dessen Wiedergewinnung und die bei Feuergefährlichkeit des Lösungsmittels notwendigen Schutzmaßnahmen eingespart werden.
Das als Ausgangsprodukt dienende D,L-BDA kann z.B. aus Veratrumaldehyd in einer Aminosäuresynthese nach Erlenmeyer preiswert hergestellt werden.
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r2Ö39253
Das Trennmittel (D-NAP) ist ein.bisher praktisch wertloses Abfallprodukt der Ghloramphenicolsynthese gemäß DBP Nr. 972 977 ; seine Wiedergewinnung aus den Mutterlaugen der Trennoperation ist sehr leicht möglich. Entsprechende Trennungen lassen sioh auoh mit einigen Zwischenprodukten der Ghloramphenicolsynthese durchführen, (D(-)-threo-l-Phenyl-2-amino-propandiol-l,3 und D(-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-amino-propandiol-l,3) die jedoch als Zwischenprodukte wertvoller sind als das erfindungsgemäße Trennmittel. Ihre Verwendung für ein wirtschaftliches Verfahren ist deshalb auf die Fälle beschränkt, wo das Trennmittel wiedergewonnen werden kann.
Die Geschwindigkeit, mit der sich D,L-BDA und D-NAP in Wasser lösen, ist wesentlich von der Temperatur des Lösungsmittels bestimmt. Temperaturen von 50 G bis zum Siedepunkt des Wassers haben sich bewährt, solche um 70 C werden als optimaler Kompromiss zwischen Zeit und Energieaufwand bevorzugt.
Beim Lösen zurückbleibende und die Lösung färbende Verunreinigungen können auf einfache Weise mit etwas Aktivkohle entfernt werden.
Der pH-Wert bei der Trennoperation ist an sich nicht kritisch, jedoch darf die Lösung nur schwaoh sauer sein, da sonst freies D-N-Benzoyl-3,'4-dimethoxyphenylalanin mit ausfällt;und nicht zu stark alkalisch, da sich sonst die Verbindungen zersetzen. Ein pH-Wert von 6,5-8,0 wird daher bevorzugt und das Arbeiten am Heutralpunkt scheint optimal zu sein.
Die Löslichkeiten der reinen Salze in Wasser wurden bei 25 C mit 5,4 g/100 ml für das D-BDA/D-NAP-Salz und 1,6 g/100 ml für das L-BDA/D-HAP-Salz bestimmt; sie liegen jedoch für das zu trennende Gemisch durch die lösungsvermittelnde Wirkung der übrigen Bestandteile erheblioh höher. Da die Lösliohkeiten der diastereomeren Salze sich nach dem vorstehenden nur um den Faktor 3*4 unter-
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scheiden, fallen bei zu konzentrierten Lösungen unreine Produkte an. Andererseits ist die Löslichkeit des ge ./uns ch ten L-BDA/D-NAP-Salzes nicht zu vernachlässigen, co άαΛ3 bod verdünnten Lösungen die Ausbeute merklich sinkt. Als brauchbarer Kompromiss haben sich experimentell Substanz/Lösunganiittel-Verhä]tnisse von 1:2 bis 1:20 erwiesen, wobei die Lösungsmitteliflenge um si stärker erhöht werden kann, je höher der Anteil von D-NAP und je geringer die Menge des zur pH-Einstellung zugesetzten Natriumhydro (.yds ist. Bevorzugt werden Substanz/Lösungsmittelverhältnisse vm 1:3 bis 1:10, da dabei praktisch reines L-BDA/D-NAP-Salz in oefriedigenden Ausbeuten anfällt.
In den folgenden Beispielen ist das erfinduigsgemäße Verfahren anhand von Beispielen näher erläutert.
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BAD OBiQlNAl
Be i 3 pi θ 1
a) Racematenspaltung von D^-N-Benzoyl-^^-d^ raethox^phenylalanin
D^-2-threo-l-m-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-l,3
200 g D,L-BDA (0,608 MoI), 77,3 S ΰ-ΝΑΡ (»,365 Mol) und 9,7 g Ätznatron (0,243 Mol) werden in 700 nil Wasser bei 700C gelöst. Der pH-Wert beträgt 5,0. Man kühlt auf-500C ab, stellt mit ■ konzentrierter Natronlauge auf pH 7» gibt 6 g Aktivkohle hinzu und rührt 10 Min. bei 50 C. Nach dem Absaugen und Waschen mit 20 ml Wasser von 50 C wird das Filtrat auf JO C abgekühlt und mit 0,6 g L-BDA-D-NAP-OaIz angeimpft. Man rührt 3 Stunden bei. 30 C, 2 Stunden bei 10 G, saugt ab, wäscht mit 100 ml Wasser von 1O0C, trooknet bei 40°C und erhält 101,8 g L-BDA-D-NAP-SaIz, das sind 61 ,8?6 . d.Th.; Fp.s 152-157°G; [ά|Ο + 20,7° (.2 a/o Methanol). Bei Bedarf kann das Salz aus Wasser umkristalliafert werden. ·
Zur tfberführung von L-BDA-D-NAP-SaIz in L-BDA werden z.B. 100 g L-BDA-D-NAP-SaIz in 1,5 1 Wasser bei 50°C gelöst. Unter Rühren läßt man bei 50 C in 30 Min. etwa 150 ml 2n-Salzsäure . bis pH 1 zulaufen. L-BDA fällt aus. Man rührt 30 Min. bei 5O0C, kühlt mit Eis ab, rührt 1 Stunde bei +5 bin +10 C, saugt ab, wäscht gut mit Wasser und trooknet bei etwa 70 C· Ma*1 erhält 60,3 S L-BDA, das sind etwa 98,9 "/> d.Th,; Pp.: 174/176-1780C; [α] - 34,6 (2 °/o Methanol). Durch Verseifung mit Bromwasserstoffsäure läßt sioh L-BDA mit einer Ausbeute von etwa 75 ia d.Th. in L-DOPA ([a]^° - 12° (5 fi, ln-Sal«säure)) überführen.
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b) Gewinnung_von_D,L-li-Benzoyl-3 ,4-diniethoxyi'henylalanin (D,L-BDA] aus den Mutterlaugen der Raoematentrennun,;
Das Piltrat und die Waschwässer werden zur Gewinnutig von D-BJ)A auf 50 C erwärmt und unter Rühren mit 220 ml 2n-Salzsäure auf pH 1,0 gestellt. Man rührt 1/2 Stunde bei 50°C und 1 Stunde bei 5-10 C, saugt ab, wäsoht 6 χ mit je KjO ml Wa3uer und trocknet bei ca. 70 C. Man erhält 156 g Gemisch eus D-BBA und D,L-BDA, das sind 97,5$ d.Th.; Fp.: 166-176°C; [a]^° + 16.7° (2 $ Methanol). Die hier anfallende Mutterlauge enthält D-NAP, deöaen Rückgewinnung unter 0) beschrieben ist.
Die Racemisierung des Gemisches aus D-BDA und D1L-BDA erfolgt mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat in wT.ßriger Lösung. 200 g Gemisch aus D-BDA und D1L-BDA werden in 2 1 Wasser unter Zugabe von 280 ml 2n-Natronlauge bei 6O0C gelöst., der pH-Wert beträgt 8,2. Man gibt 80 g Natriumacetat (mit 3 Xrista^.lwasser) hinzu, kühlt auf 50 C ab und läßt unter Rühren 4OO ml Ussigsäureanhydrid zulaufen. Die Temperatur steigt hierbei auf 58 C an. Man erwärmt auf 800C und rührt 30 Min. bei 800C nach, der pH-Wert beträgt jetzt 3>8. Es fällt zunächst ein gelbes Öl aus. Man kühlt auf 500C ab; hierbei kristallisiert das gelbe Öl. Durch Zugabe von 435 ml konzentrierter Natronlauge (50 $ig) bis pH 8,2 erhält man eine klare Lösung. Man gibt 20 g Aktivkohle zu, rührt 15 Min. bei 500C, saugt ab und wäscht mit 200 ml Vasser. Zum Filtrat gibt man unter Rühren bei 5O0C innerhalb 30 Min. 1,6 1 konzentrierte Salzsäure bis der pH-Wert 1,0 beträgt. Man rührt I/2 Stunde bei 50°C, 1 Stunde bei 5-100C, saugt ab, wäscht mit 4 χ je 4OO ml Wasser und trooknet bei 700C. Man erhält 183,4 S D,L-BDA, das sind 91,7 i» d.Th.j Fp. 178-1820C; [a]^° + 0,2· (2 #, Methanol). Das so gewonnene D,L-BDA kann wieder in die Racematenspaltung eingesetzt werden.
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o) Rückgewinnung von D£-}-threo-l-m-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-l,3
Zur Rückgewinnung von D-NAP werden die te im Abtrennen von D-BDA und L-DOPA erhaltenen Filtrate vereinigt md mit Natronlauge auf pH 9 gestellt. Man gibt Benzaldeyd (io $ Überschuß) hinzu, rührt 2 1/2 Stunden nach und hält dabei dan pH-Wert durch Zugabe von Katronlauge auf pH 9· Nach dem Absaugan und Trocknen erhält man D-NAP als Benzalverbindung in einer Ausbeute von über 95 /° d.Th. Die D-NAP-Benzalverbindung wiri mit Salzsäure verseift und nach Abtrennen des Benzaldehyde mit Natronlauge ' bei pH 10,6 das D-NAP mit einer Ausbeute von etwa 80-90 <fo d.Th. ausgefällt. Der Rest des D-NAP1 s wird dunh Zugabe von'Benzaldehyd bei pH 9 als D-NAP-BenzaIverbindung ausgefällt, die bei der nächsten Verseifung mit eingesetzt wird.
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Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von L-DOPA, daduich gekennzeichnet, daß man razemisches N-Benzoyl-3,4-din)ethoxypherylalanin mit l/2 bis 1 Äquivalent D(-)-threo-l-Hi-Nitrophenyl-2-c raino-propandiol-1,3 und l/2 bis O Äquivalenten liatriumhydroxyd in mindestens 50°C warmem Wasser löst, die Lösung durch Zugabc- von wenig Säure bzw. Alkali etwa neutral oder achwach alkalisch stellt, auf ca. 30°C abkühlt, mit etwas kristallinem D(~)-threo~l-m-Iiitrophenylpropan-l,3-ö.iol-2-aramonio-L-K-benzoyl~3,4-( imethoxyphenylalanat versetzt, die Lösung unter ständigem Rühren langsam abkühlt, den Niederschlag abfiltriert, erneut in warmem Wasser löst, mit verdünnter Säure zersetzt, das ausfallende L-N-Benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin abtrennt und in an sich bekannter Weise in L-DOPA überführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das aus den Mutterlaugen der Razematentrennung gewinnbare Gemisch von D- und L-N-Benzoyl-3 ,4-<3-in]ethoxyphenylalan:.n in an sioh bekannter Weise razemisiert und in den Prozeß zurückführt.
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