DE2008272A1 - Verfahren zur Racemisierung einer alpha-substituierten d- und 1-Arylessigsäure - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE DR. W. SCHALK · DIPL.-ING. P. Wl RTH · DIPL.-I NG. G. DAN N EN BERG DR₁V₁SCHMIED-KoWARZIK · dr. P. Weinhold · dr. D. Gudel

6 FRANKFURT AM MAIN

OR. ESCHENHEIMER STRASSE 39 ÜK/SK

ΡΛ-36Ο

Synfcex Corporation
Apartado Postal 7386

Panama / Panama

- Verfahren zur Racemisierung einer o(-ßubstituierten d- und 1-Ary!essigsäure - - -

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Racemisierung '

einer ^-substituierten d- oder 1-Arylessigsäure, wobei die Racemisierungsstufe durch Erhitzen einer Lösung eines Salze der Säure mit einer asymmetrischen, optisch aktiven stickstoffhaltigen Base erfolgt. Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf Kombinationen von Racemisierungsstufen und Auftrennungs-(Kristallisierungs)-stufen zur Herstellung optisch spezifischer α-substituierter d- oder 1-Arylessigsäuren aus dl-Säuren.

Vor der vorliegenden Erfindung erfolgt die Racemisierung optisch spezifischer Carbonsäuren durch verschiedene besondere Verfahren. Das älteste Verfahren, nämlich die thermische Racemisierung der freien Säure, ist unwirksam. Gewöhnlich wurde die Behandlung der freien Säure oder des Säureesters mit einem Überschuß einer starken Base bevorzugt. Im letzteren Verfahren wurde die zu racemisierende Verbindung iw Wasser oder einem organischen Lösungsmittel gelöst und in Anwesenheit von überschüssiger Base bis zur gewünschten Racemisierung erhitzt. Organische Säuren wurden gewöhnlich als niedriger Allylester oder Metallsalz in einer Alkalimetallhydroxydlösung racemisiert.

Da die Auftrennung durch Kristallisation,von Salzen der Säuren mit optisch

Basen

aktiven stickstoff halt igen/erfolgte, wurde die Racemisierung gewöhnlich mit

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iMetallsalzen oder Alkylestern der Säuren durchgeführt, die Umwandlung einer dl-üäure in eine optische spezifische Säure erforderte wiederholte Umwandlungen der Salze mit stickstoffhaltigen Basen in Metallsalze oder Alkylester für die Racemisierung und zurück in die Salze stickstoffhaltiger Basen für die Auftrennung.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines vereinfachten, wirksameren Verfalirens zur Erzielung optisch spezif ischer ot, -substituierter Arylessigsäure aus einer dl-rMischung der Säuren, wobei die entscheidende Stufe in einer neuen thermischen Racemisierung eines dalzes der Säure mit einer asymmetrischen optisch aktiven Stickstoffb^se in organischer Lösung besteht. Durch, eine Reihe von Racemisierungs- und Auftrennungsstufen, wobei die Salze als Salz der stickstof-fhaltigen Base während beider Verfahren zurückbleibt, kann eine dl-Säuremischung vollständig in eine gewünschte, optisch spezifische d- oder 1-Säure umgewandelt werden, wie im folgenden noch näher erläutert wird.

Die erfindungsgemäide Racemisie-rungsstufe erfolgt im allgemeinen, indem man eine Losungsmittellosung aus einem Salz einer o{-substituierten, vorhersehenden d- oder 1-Arylessigsäure und einer optisch aktiven stickstoffhaltigen Base bis zur Racemisierung auf einer Racemisierungstemp-eratur hält, wodurch eine Lösung aus einem Salz racemisierter Arylessigsäure und stickstoffhaltiger Base gebildet wird. In diesen Verfahren braucht keine überschüssige Base.anwesend zu sein. Ein gewisser ÜberschuiS an Base kann anwesend sein, obgleich nicht festgestellt wurde, daß dieser die Wirksamkeit der Racemisierungsstufe. erhöht.

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Die im erfindungsRemäßen Verfahren raceraisierten und aufgetrennten o^-substituierten Arylessigsäuren haben am asymmetrischen <λ -Kohlenstoffaton ein Wasserstoff atom und außer der Ary !gruppe einen nicht-aromatischen arriam Substituenten außer dem Wasserstoff atom. Das (JL -Kohlenstoffatom ist an einen aromatischen Ring der Arylgruppe gebunden.

Die Art des nicht-aromatischen Substituenten und der Arylgruppe ist in der Racemisierungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht entscheidend. Die Arylgruppe kann jede aromatische Kohlenwasserstoffgruppe sein, einschließlieh solcher, die von Benzol, Naphthalin, Anthracen, Phenanthren, Z Inden, Diphenyl, Fluor, Fluoranthen, Pyren, Chrysen und z.B. den entsprechenden niedrigen Alkyl-, Hydroxyl-, niedrigen Alkoxy- und Halogen-substituierten Analgen derselben hergeleitet sind.

Das erfindungsgemäße Verfahr en ist besonders wirksam zur Racemisierung VörrNaphthalinessigsäuren der folgenden Formel I:

R _H

C(X)H

in welcher R für Methyl, Äthyl, Difluormethyl, Fluor oder Chlor steht und f R¹ und R" (in der 1, 4, 5. 7 oder 8 Stellung) jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, übliche, hydrolysierbare Ester desselben, Fluor, Chlor, niedrig Alkyl, Oxyäther oder Thioäther stehen.

Die Bezeichnung "niedrig Alkyl" und Derivate desselben bedeutet in der vorliegenden Anmeldung Alky!gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, lsobutyl, tert.-Butyl, Pentyl» Amyl, Hexyl usw.

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Die hier verwendete Bezeichnung "übliche hydrolysierbare Ester" bezieht sich auf die in der Technick ü'bliche-rweise verwendeten, hydro Iy s i er bare η Estergruppen, vorzugsweise auf solche, die von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, oder Phosphorsäuren und deren Salzen hergeleitet werden. Die Bezei-chnung "Kohlenwasserstoffcarbonsäure" definiert substituierte und unsubstituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäure, die vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Maid an ungesättigten Bindungen (einschliei31ich aromatischer) aufweisen können; sie können gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein und enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können sie durch funktioneile Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen raifc bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-, Halogengruppen usw. substituiert sein, die an die Kohlenwasserstoffhauptkette gebunden sind. Typische übliche hydrolysierbare Ester umfassen somit das Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, Onanthat, Caprylat, Pelargonat, Acrylat, Undecenoat, Phenoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat, Diäthylacetat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Trimethylhexanoat, Methylneopentylacetat, Gyclohexylacetat, Cyclopentylpropionat, Adamantoat, ülycolat, Methoxyacetat, Hemisuccinat, Hemiadipat, Hemi-ß,ß-dimethylglutarat; Acetoxyacetat, 2-ChIOr-^-nitrobe»zoat, Aminoacetat, Diäthylaminoacetat, Piperidinoacetat, ß-Chlorpropionat, Trichloracetat, Ö-Chlorbutyrat, Dihydro genphosphat, Dibenzylphosphat, Benzylhydrogenphosphat, Natriumbenzylphosphat, Cyclohexylammoniumbenzylphosphat, Natriumphenylphosphat, Natriumäthylphosphat, Di-ß-nitrobenzylphosphat, Natrium-o-methoxyphenylphosphat, Cyclohexylammonium-p-cyanbenzylphosphat, Natriumphenacylphosphat, Benzyl-ocarbomethoxyphenylphosphat usw.

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Die hier verwendete Bezeichnung "Oxyäther" bezieht sich auf die in der Arylessigsäuretechnik üblicherweise verwendeten Äthergruppen, vorzugsweise solche, die von normalkettigen, verzweigtkettigen, aromatischen 'Kohlenwasserstoffen und heterocyclischen Oxo-kohlenwasserstoffen hergeleitet sind. Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoff" bezieht sich auf gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe, wie wahlweise mit Gruppen,'wie Hydroxy-' gruppen. Alkoxygruppen, wie g3iade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff* äthergruppen mit 6 oder weniger Kohlenstoffatom'en, einschließlich Methoxy, Äthoxy, 2-Propoxy, Butoxy, 3-l^Jentoxy usw.; Halogengruppen, wie Brom, Jod, Chlor oder fluor; und niedrigen Arylthiogruppen, wie gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffthioäthergruppen mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, einschließlich Methylthio, Äthylthio, Propylthio, 2-Prbpylthio, 2-Butylthio, Pentylthio, 3-Hexylthio usw., substituiert sind. Die Kohlenwasserstoffe enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome. Typische Oxqäther sind somit u.a. niedrig Alkoxy, Difluormethoxy, niedrig Alkoxymethoxy, niedrig AlkylthiomethyIoxy, Tetrahydrofuran^¹-yloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy, ^¹-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-^¹-yloxy usw.

Die hier verwendete Bezeichnung "Thioäther" bezieht sich auf di-e in der Technik üblicherweise verwendeten Äthergruppen, vorzugsweise solche, die von normalkettigen, verzweigkettigen, cyclischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen hergeleitet werden. Diese Kohlenwasserstoffe sind wahlweise mit Gruppen, wie Hydroxygruppen, niedrigen Alkbxygruppen, niedrigen Arylthiogruppen, Halogengruppen usw. substituiert (w>bei die Gruppen die oben in Verbindung mit der Bezeichnung "Oxyäther" genannten Gruppen umfassen). Die Kohlenwasserstoffe enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome« Typische Thioäther umfassen somit niedrig Alkylthio, Dimethylthio, niedrig Alkoxymethylthio, niedrig Alkylthiomethylthio usw.

BADORlGiNAL 009842/1965 "

Die Verbindungen der Formel I und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den Anmeldungen i^f 16 68 654.7 und Uü üer.No. 7te Ö5Ö vom 2.7.I968 beschrieben.

Ein solches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein unsubstituiertes oder usubstituiertes Naphthalin mit Acetylchlorid in Nitrobenzo.1 in Anwesenheit von etwa 3 molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid zum entsprechenden 2-Acetylnaphthalinderivat umsetzt. Das erhaltene Derivat wird mit Morpholin in Anwesenheit ■

von Schwefel auf I50 C. erhitzt und das erhaltene Produkt mit konz. Salzsäure zur Bildung des entsprechenden 24iaphthylessigsäurederivates zum Hückflui3 erhitzt.

Die Naphthalinausgangsverbindung für dieses Verfahren kann durch die folgende Forniel II dargestellt werden:

in welcher R¹ und R" die obige Bedeutung haben. Die Naphthaline der Formel II sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Dann werden die 2-Naphthylessigsäuren zu den entsprechenden Estern verestert, z.B. indem man sie mit einem Alkanol in Anwesenheit von Bortrifluorid umsetzt. Der Ester wird mit einem Alkalimetallhydrid in einem Ätherlösungsmittel und dann mit einem Alky!halogenid, wie Methyljodid, zur Bildung der entsprechenden 2-(2'-Naphthyl)-2-alkylessigsäureester behandelt. Die letzteren können in einer wässrigen basischen Lösung zu den entsprechenden 2-(2'-Naphthyl)-2-alkylessigsäuren hydrolysiert werden. Vor diesem Verfahren werden die Hydroxygruppen veräthert und die Garboxygruppen verestert, um sie vor dem Angriff durch die Reaktionsteilnehmer zu achütaen. Die

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geschützten Gruppen können nach dem Verfahren durch Hydrolyse regeneriert werden.

Üie o( -Difluormethylgruppe kann eingeführt werden durch Behandlung der 2-Naphthylessigsäureesterderivate mit einem Alkalimetall oder Alkalimetallhydrid in einem Dialkylcarbon at , wie Diäthylcarbonat, zur Bildung der ents [rechondc-m d -Alkoxycarbonylderivate. Letztere werden mit Chlordifluormothan und einem Alkalimetallälkoxyd, wie Kalium-tert.-butoxyd,in einem Ätherlösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Diinethoxyäthan, zur Bildung der entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-2-difluormethylderivate behandelt, die zu den entsprechenden 2-(2^l-Naphthyl)-2-carbaxy-2-difluormethylessigsäurederivaten " hydrolysiert werden. Das entesterte Produkt wird durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 3O-15O°C. bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung decarboxyliert und liefert das entsprechende 2-(2'-Naphthyl)-2-difluormethylessigsäurederivat.

Die o( -Fluorgruppe wird eingeführt, indem man die 2-Naphthylessigsäureesterderivate mit 2 oder mehr Äquivalenten eines Alkylfor-miates, wie Äthylformiat, und 3 oder mehr Äquivalenten eines Alkalimetalls oder Alkalimetall-. hydrids in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel zur Bildung der ent-sprechenden <\ -Hydroxymethylenderivate behandelt, die mit 1 Äquivalent eines Alkalimetallhydrids und 1 Äquivalent Perchlarylfluorid zu den entsprechenden 2-Fluor-2-formylderivaten behandelt werden. Letztere werden nach üblichen Verfahren, wie z.B. mit Chromtrioxyd in Eisessig oder 8N-Schwefelsäure, oxydiert und ergeben die entsprechenden 2-Pluor-2-carboxyderivate, die Üurch Erhitzen auf Temperaturen von 1OO°C. oder mehr zu den entsprechenden 2-(2'-Naphthyl)-2-fluoressißsäureesterderivaten decarboxyliert werden. Die entsprechenden tk -Chlorderivate werden durch Verwendung von Chlor anstelle von Perchlorylfluorid im obigen Verfahren hergestellt·

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BAD

Nach der Einführung der Substituenten in der 2-Stellung der 2'-Naphthylessigsäurederivate können die folgenden Gruppen eingeführt werden: Hydroxy, Hydroxymethyl, übliche hydrolysierbare Ester, Alkoxymethyloxy, Alkylth iomethyloxy, Tetrahydrofuran-2"-yloxy, Tetrahydropy-ran-2"-yloxy, 4ⁿ-Alkoxytetrahydropyran-4"-yloxy, Alkoxymethylthio und Alkylthiomethy1-thio.

Die Verbindungen mit einer Trifluormethylgruppe können hergestellt wftrden aus den entsprechenden methylsubstitui-erten 2-Naphthylessigsäureesterderivaten durch Behandlung derselben mit Chlor und Phosphortrichlorid in Anwesenheit von Licht zur Bildung der entsprechenden Trichlorraethylderivate, die nach Erhitzen zum Rückflui3 mit Antimon tr if luor-id in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel die entsprechenden trifluormethy-lsubstituierten 2-Naphthylessigsäureesterderivate liefern.

Die Verbindungen mit Difluormethoxygruppen werden vorzugsweise aus den entsprechenden, alkoxysubstituierten 2-Naphthylessigsäureesterderivaten he-rgestellt, indem man letztere mit 48-^iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zur Bildung der freien Hydroxyderivate zum Rückfluß erhitzt, die nach Behandlung mit Chlordifluormethan und einem Alkalimetallhydroxyd in wässrigem Dioxan oder Tetrahydrofuran die en-tsprechenden difluormethoxysubstituierten 2-Naphthylessigsäureesterderi-vate liefern.

Durch Verwendung der Alkylthio-2-naphthylessigsäureesterderivate im obigen Verfahren erhält man die entsprechenden Difluormethylthioderivate.

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Die Hydroxy-gr.uppen werden nach üblichen Verfahren, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkylbrömid oder -jodid, oder durch Behsndlung · mit einem Dia-zoalk'an oder einem Alkanol in Anwesenheit von Bortrifluorid in einem Ätherlösungsmittel usw., veräthert.

Die Alkoxymethyloxygruppen werden durch Behandlung der hydroxysubstituierten 2-Naphthylessigsäurederivate mit einem Alkoxychlorme-than in Dimethylformamid eingeführt, wodurch man die entsprechenden, alkoxymethyl-

oxysubstituierten 2-Naphthylessigsäurederivate erhält. Die alkylthiomethyl- '

thiosubstituierten Derivate werden durch Verwendung eines Alkylthiochlormethans insteile von Alkoxychlormethan im obigen Verfahren hergestellt.

Die aikoxymethylthiosubstituierten 2-Naphthylessigsäurederivate werden hergestellt, indem man thiosbustituierte 2-Naphthylessigsäurederivate mit einem Alkoxychlormethan in Dimethylformamid zum RückfluiS erhitzt. Die alkylthiomethylthiosubstituierten Derivate werden erhalten durch Verwendung eines Alkylthiochlormethans anstelle von Alkoxychlormethan im obigen

Verfahren. i

-9a-

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Die Verbindungen mit Tetrahydrofuran-2¹ -yloxy -, Tetrahydropyran-Z'-yloxy- oder Ψ -Alkoxytetrahydropyran-^' -yloxygruppen werden vorzugsweise aus den entsprechenden Hydroxy-2-naphthylessigsäureesterderivaten durch Beh-andlung mit Dihydrof uran, Dihydropyran oder *»■'-Alkoxydihydropyran, wie ¹V* -Methoxydihydropyran, in Anwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt.

Die Verbindungen mit Hydroxyestergruppen werden aus den Hydroxyderivaten durch übliche Veresterung, z.B. durch Erhitzen mit einem Säureanhydrid, hergestellt.

Die im erfindungsgemäi3en Verfahren verwendeten, asymmetrischen optisch aktiven, stickstoffhaltigen Basen können natürlich oder syntheti-sch sein. Sie müssen erf indungsgemäß mit den d -substituierten Arylesssigsäuren ein Salz bilden können. Geeignete stickstoffhaltige Basen umfassen Cinchonin, Cinchonidln, Chinin, Chinidin, Strychnin, Brucin, Morphin, 1-Methylamin, d-fl(-Phenyläthylamin, l-e(- Phenyläthylamin, d-2—Amino-1 -hydroxyhydrinidin,

λ-

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JM 2003272

1-Arginin, Dehydroabietylamin, Cinchonicin, d-ö(-(l-Naphthyl)-äthylamin, 1-^ -(l-Naphthyl)-äthylamin, d-<< -Methylbenzylamin, 1-^-Methylbenzylamin, Coffein, 1-2-Amino-l-propanol, 1-2-Aminobutanol, d-2-Aminobutanol, d-threo-• 2-Amino-l-p-nitrophenyl-l_t3-propandiol, d-Amphetamin, d^imtiiylamin, l-Meithylamin, Cholesterylamin, N-Cholesterylanilin,.l-2-Benzylamino-l~proanol_t d-Desoxyephedrin, lfiphedrin, d-Dimethylamino-1 ^-diphenyl^-methyl^-tutariol, l-DMethylamino-l,2-diphenyl-3 -raethyl-2-butanol, G-lucosamin, Solanidiii, Conessin, Anabasin usw.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kann fir die Racemisierung als Lösungsmittelsystem jedes übliche inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, ύ ijß welchem die d -substituierten Arylessigsäuresalze der asymmetrischen, optisch aktiven, stickstoffhaltigen Basen löslich sind. Solche Lösungsmittel umfassen z.B. Aceton, Acetylaceton, Adiponitral, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Benzonitril, Benzothiazol, Benzylalkohol, Benzylmercaptan, Butylalkohol, Caprylalkohol, Diacetonalkohol, Diäthanolamin, Mono- und Di-(niedrige)-Alkyläther von Äthylenglykol und Diäthylenglykol, Di-N-propylanilin, Äthanol, Methanol, n-Propanol, Isopropänol, riethylisothiocyanat, Äthylisothiocyanat, Äthylenglykol, 1,2-Propylenglyk-ol, 1,3-Propylenglykol, 2-Äthyl-hexanol, " Dimethylsulfoivd, Sulfolane, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidin, Form- ^ amid, Furfurylalkohol, Glycerin, Hydroxyäthyläthylendiamin, Isoamylalkohol, Isoamylsulfid, Isobutylmercaptan, Methyldisulf id, Dibutoxytetraäthylenglykol, Pyridin, Trimethylglykol, Dioxan, Dimethylacetamid usw. Bevorzugt werden polare Hacemisierungslösungsinittel mit ei-nem Siedepunkt oberhalb -9O⁰C, vorzugsweise oberhalb 110⁰C...

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Die bevorzugten Racemisierungslösungsmittel umfassen Dimethy!acetamid, Äthyleiglykol, Pyridin usw.

Die Racemisierung verläuft bei Temperaturen über 80°C. mit vernünftiger Geschwindigkeit. Die Geschwindigkeit, mit welcher eine besondere oC -substituierte Arylessigsäure racemisiert wird, ist eine direkte Funktion der Temperatur, wobei höhere Temperaturen schnellere Racemisierungsgeschwindigkeiten ergeben. Die maximale Kacemisierungstemperatur ist die höchste Temperatur, bei welcher die Arylessigsäure nicht zersetzt wird. Die Racemisierung stemperatür ist vorzugsweise für eine wesentliche Zersetzung der asymmetrischen, optisch aktiven, stickstoffhaltigen Base zu niedrig. Die für die meisten Arylessigsäuresalze stickstoffhaltiger Basen bevorzugten Racemisierungstemperaturen liegen zwischen 100-170 C, vorzugsweise zwischen 110,-125⁰C.

Zwecks verminderter Zersetzung des Salzes erfolgen die erf indungsgemäi3en Racemisierungs- (und Auftrennungs-) -stufen vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff.

Die erfindungsgemäi3e Auftrennungsstufe umfaßt im allgemeinen die Kristallisation eines^-substituierten Arylessigsäuresalze einer asymmetrischen, optisch aktiven, stickstoffhaltigen Base aus einer Kristallisationslösungsmittelösung des Salzes der Säure und stickstoffhaltigen Base. Diese Stufe soll Kristalle des Salzes mit einem höheren Anteil des d- oder 1-Arylessigsäuresalzes als die Lösung, aus welcher es kristallisiert wurde, ergeben. Zurück bleibt eine Lösung aus .vorherrschend dem entgegengesetzten optischen Isomeren (1- oder d-Arylessigsäure). Ob das d- oder 1-Arylessigsäuresalz der stickstoffhaltigen Base aus der Lösung kristallisiert wird, hängt von der

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Wahl des Lösungsmittels für jedes besondere Salz ab. Die Bezeichnung "Kfistallisationslösungsmittel" bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das die Auf trennung eines spezifischen Salzes einer dl-ίΛ-substituierten Arylessigsäure und einer asynmetrischen, optisch aktiven,, stickstoffhaltigen Base liefert, wenn dieses daraus kristallisiert wird. Das d-Arylessigsäuresalz der stickstoffhaltigen Base wird aus der Lösung kristallisiert, worauf eine ■ Lösung aus vorherrschend einem 1-Arylessigsäuresalz zurückbleibt, wenn das d-Arylessigsäuresalz der stickstoffhaltigen Base im Kristallisatfonslösungsmittel weniger löslich ist als das entsprechende Salz der 1-Arylessigsäure. Entsprechende Kristalle aus vorherrschend dem 1-Arylessigsäuresalz unter Ver- i bleiben einer Lösung vorherrschend aus dem d-Arylessigsäuresalz erhält man, wenn das 1-Arylessigsäuresalz der stickstoffhaltigen Base im Kristallisationslösungsmittel weniger löslich ist als das entsprechende Salz der d-Arylessigsäure.

Im allgemeinen erfolgt die Auftrennung durch Kristallisation durch-Abkühlen einer fast gesättigten Lösung des Arylessigsäuresalzes einer stickstoffhaltigen Base auf eine Temperatur, bei welcher die Lösung mit dem Salz übersättigt wird. Ein kontinuierliches Abkühlen bewirkt eine kontinuier-liche Kristallisation des gelösten Salzes. Die Lösung wird vorzugsweise mit geringen jj

Mengen der am wenigsten löslichen optischen Form des Arylessigsäureskizes der stickstoffhaltigen«'Base während des Abkühlens beimpft, da dies eine höhere Auftrennung und verbesserte Ausbeuten der gewünschten, optisch aktiven Form der i^äure ergibti Die Anfangs- und fclndtemparaturen des Kristallisationslösungsmittels werden, hauptsächlich aus praktischen Überlegungen gewählt, solange die Temperatur die.Arylessigaäure oder die asymmetrische, optisch aktive stickstoffhaltige Base nicht merklich zersetzt. Die fast gesätttigte Lösung

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der dl-Arylessigsäure kann z.B. eine Anfangstempsrabur von 50-100 C. haben und auf eine Endtemperatur von lO-^K) C. abgekühlt werden, wobei der Temperaturunterschied zur Erzielung einer hohen Ausbeute an Kristallen ausreicht. Die kristallisierende Mischung wird auf den niedrigeren Temperaturen gehalten, bis die Kristallisation vollständig oder fast beendet ist, was gewöhnlich mehr als 15 Minuten und vorzugsweise 0,5-2 Stunden erfordert. Die Kristalle werden von der Mischung z.B. abfiltriert und lassen die . Mutterlauge zurück, die (als "al;?,) vorherrschend die entgegengesetzte optische

Form der Arylessigsäure als die Kristalle enthält. Die Mutterlauge wird fe dann weiter behandelt.

Mit jedem besonderen Aiylessigsäuresalz einer besonderen asymmetrischen, optisch aktiven, stickst of fhaltig-en Base wird das Lösungsmittel so ausgewählt, da/3 man die gewünschte optische Form des Arylessigsäuresalzes als Kristalle erhält. So eignet sich z.B. ein Lösungsmittel, in welcher die d-Form einer Arylessigsäure und einer besonderen, stickstoffhaltigen Base am wenigsten löslich ist, zum Kristallisieren der d-Salze einer anderen, stickstoffhaltigen Base. Salze ^-substituierter Naphthalinessigsäure und Cinchonidin liefern ein in Methanol und Dimethy!acetamid am wenigsten ψ lösliches d-Säuresalz, während einige Naphthalinessigsäuren, z.B. das 2-(2'-

Naphthyl)-propionsäuresalz von Cinchonidin, ein in Äthanol am wenigsten .lös-1-iches 1-Säuresalz ergibt. Die ^-substituierten Naphthalinessigsäuresalze von Naphthyläthylamin, Cinchonin und Chinin liefern im allgemeinen die in Methanol am wenigstens löslichen d-Säuresalze. Die ent-sprechenden Säuresalze von Dehydroabietylamin bilden die in Methanol am wenigsten löslichen l-Säuresalze. Die Wahl des Lösungsmittelsystems für das gewünschte, am wenigs-ten lösliche Salz ist für den Fachmann Routine·

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• ■ - ,

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Die Umkristallisation der wie oben erhaltenen Kristalle des (^-substituierten Arylessugsä\jresalze der stickstof-fhaltigen Base mit einem größeren Anteil des d- oder 1-Salzes als die Lösung, aus welcher es kristallisiert wurde, liefert Kristalle mit größerer Reinheit (größerer Auf trennung) als die ursprünglichen Kristalle. Die Umkristallisiion kann unter Verwendung derselben Lösungsmittel und desselben Verfahren wie in der ersten Kristallisationsstufe oder mit anderen, als zweckmäßig gefundenen Lösungsmit-teln erfolgen. Eine zweite Umkristallisation ergibt ein Salz mit noch höherer optischer Reinheit.

Die vereinigten Mutterlaugen aus jeder Kristallisationsstufe können erneut behandelt werden.

Die oben genannten Racemisierungs- und Auftrennungsstufen.können in verschiedener Kombinationsfolge verwendet werden, wie sie sich unter besonderen Bedingungen als zweckmäßig erweist. Obgleich die Folgen als Verfahren zur Herstellung von d-Säuren, z.B. zur Erzielung von d^-io'-Methoxy-Z'-naphthyl)-propionsäure aus der entsprechenden dl-Säure unter Verwendung einer Cinchonidinbase und eines Dimethylacetamidlösungsmittels, beschrieben werden, ist die Kombinationsfolge durch Wahl eines entsprechenden Base/Lösxtngsmittel-Systems selbstverständlich auch für die Erzielung der 1-Säuren anwendbar.

(1) die dl-Säuremischung wird mit einer stickstoffhalt-igen Base umgesetzt, das erhaltene Salz wird durch Kristallisation von vorherrscheind dem d-Säuresalz aus einem ersten Kristallisationslösungsmittel aufgetrennt, und die Kristalle werden abgetrennt und lassen eine Mutterlauge aus vorherrschend dem 1-Säuresalz zurück.

(2) Das vorherrschende d-Säuresalz wird ein oder mehrere Male zur Reinigung umkristallisiert und ergibt ein reines d-Säuresalz und weitere Mutterlauge mit vorherrschend dem 1-Säuresalz. (Das Salz kann zur Erzielung der d-Säure

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und Rückgewinnung der stickstoffhaltigen Base aufgespalt-en werden.)

(3) Die vereinigten Mutterlaugen aus den obigen Stufen werden in einem ersten Racemisierungslösungsmittel zur Bildung ei-ner dl-Säuresalzmischung raceraisiert.

(^)Die erhaltene dl-Säuresalzmischung wird in einem zweiten Kristallisations-

lösungsmittel aufgetrennt. Sie kann einzeln aufgetrennt werden, oder die ver-. einigten Mutterlaugen werden vorzugsweise zur ursprünglichen dl-Säuresalzmischung (Stufe l) zur Auftrennung zurückgeführt. Im letzteren Fall sind das zweite und erste Kristallisationslösungsmittel gleich. Die aufgetrennten, vor-™ herrschenden d-Säuresalζkristalle werden abgetrennt und lassen weitere Mutterlauge mit vorherrschend 1-Säuresalzkristallen zurück.

(5) Die Mutterlauge aus Stufe ^ kann in einem zweiten Racemisie-rungslÖsungsmittel zur Bildung einer dl-Säuresalzsmischung racemisiert werden. Die Stufe kann mit der Mutterlauge aus Stufe k per se durchgeführt werden, oder die Mutterlauge kann zum ersten Racemisierungslösungsmittel zurückgeführt werden (Stufe 3)· in diesem Fall sind das zweite und erste Racemisierungslösungsmittel gleich.

(6)Die dl-Säuresalzmischung aus Stufe 5 wird in einem dritten Kristallisationslösungsmittel zur Erzielung von vorherrschend dem d-Säuresalz kristallisiert und hinterläßt eine Mutterlauge aus vorrherschend dem 1-Säuresalz. Diese Racemisierung kann getrennt durchgeführt werden oder ii einem vorherigen Kristallisationslösungsmittel als Ergebnis der Rückführung mit der Mutterlauge vor der Racemisierung oder der racemisierten Lösung vor der Auftrennung erfolgen. Im ersten Fall wären die ersten und zweiten Raceraisierungslösungsmittel und die zweiten und dritten Kristallisationslösungsmit-tel dieselben. Im letzteren Fall sind das zweite und dritte Kristallieationslösungsmittel gleich oder, falls die Rückführung zu Stufe 1 erfolgt, das dritte und erste

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Kristallisationslösungsmittel dieselben. '

(7) Dann werden die gereinigten Kristalle des Salzes aus Arylessigsäure und stickstoffhaltiger Base angesäuert und extrahiert und liefern die gereinigte, optisch spezifische Arylessigsäure.

Selbstverständ lieh können die obigen Racemisierungs- unf Auftrennungss-tufen der vorliegenden Erfindung auf verschiedene and-ere Weise zur Schaffung des wirksamsten und wirtschaftlichsten Verfahren zur Herstellung einer optisch spezifischen d-.oder 1-Säure aus der entsprechenden dl-Säure kombiniert werden. Weitere Änderungen erhält man durch Mischen der kristallinen _Λ

Produkte von Stufe k und 6 oder deren umkristallisierter Produkte mit Kristallen vergleichbarer Reinheit aus Stufe 1 oder 2.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorlie-gende Erfindung, ohne' sie zu beschränken.

Beispiel 1

uiine Lösung aus 1,5 g angereichtertem l-2-(6' -Methoxy-2'-naph'thyl)-propionsäuresalz van üihchonidin in 6 ecm Dimethylacetmid, die 5 '/> Wasser enthielten, wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden auf 115°C. gehalten. Nach

dieser Zeit enthielt die Lösung das dl-2-(6'-Methoxy-2' -naphthyl)-propion- M

säuresalz von Cinchonidin. Die ursprüngliche, angereichtere l-2-(6'-Methoxy-

2·-naphthyl)-propionsäure hatte einen C°<]f? = -32° (C= 1,0 in CHClJ. Die

dl-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure hatte einen C^Ju = + 0°

= 1,0 in CHGl₉). . . ^Zi₇ , , ·—i

² λ 4^*^WiW^^vj^ly^

BAD-ORIGINAL*

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Beispiel 2

Durch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 1 mit Losungen des l-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuresalzies von Cinchonidin jeweils in Aceton, Acetylaceton, Adiponitril, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Benzonitril, Benzothiazol, Benzylalkohol, Benzylmercaptan, Butylalkohol, Caprylalkohol, Diacetonalkohol, Diäthancilamin, Mono- und JJi-(niedrig)-alkyläthern von Athylenglykol und Diäthylenglykol·, Di-N-propylanilin, Äthylalkohol, Methanol, n-Propanol, Isopropanol, Athylisothiocyanat, isothiocyanat, Athylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propylenglykol, 2-Äthylhexanol, Dimethylacetamid, Formamid, Furfurylalkohol, ulycerin, Hydroxyäthyläthylendiarain, Isoamylalkohol, Isoamylsulfid, lsobutylmercaptan, Methyldisulfid, Dibutoxytetraäthylenglykol, Pyridin, ^Trimethylglykol, Dioxan, Dimethylsulfoxyd, SuIfolan, N-rMethylpyrrolidin,und Dimethylformamid erhielt man das dl-2-(6'-Methoxy-2¹-naphthyl)-propionsäuresalz.

Beispiel 2

Durch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 1 mit angereicherten 1- oder d-2-(6'-4iethoxy-2' -naphthyl)-propionsäuresalzen von Cinchonin, Chinin, Chinidin, Strychnin, Brucin, Morphin, 1-üenthylamin, d-^f-Phenyläthylamin, 1-oi-Phenyläthylamin, d-2-Amino-l-hydroxyhydrindin, 1-Arginin, Cinchonicin, d-(X-(l-Naphthyl)-äthylamin, l-<^-(l-Naphthyl)-äthylamin, d-o(-Methylbenzylamin, l-o(-Methylbenzylamin, Coffein, L-2-Amino-l-propanol, l-(?{-Amiiiobutanol, d-2-Aminobutanol, D-threo-2-Alnino-l-p-nitrophenyl-l,3-PΓopandiol, d-Amphetamin, d-tBrithylamin, l-M^hy^amin, Cholesterylamin, N-Cholesterylanilin, L-2-Benzylamino-l-propanol, d-Desoxyephedrin_f 1-ttphedrin, d-Dimethylamino-1 ^-diphenyl^-methyl^-butanol, 1-Dimethylamino-l, 2-diphenyl-3-methyl-2-butano—glucosamin, Solanidirw Conissin, Arabasin und Dehydroabietylamin erhielt man die entsprechenden dl-2-(6! -Methoxy-2¹-naphthyl)-propionsäuresalze,

009842/1965 BADORiGiNAL

Beispiel '±

Wurde im Verfahren von Beispiel 1 das anßoreichorto l-ü-(6' -Rolhoxy-?.¹ naphthyl)-propionsnuresalz von Cinchonidin durch Cinchonidirinalzo an/ceroichorter d- oder !-Salze rior folgenden Arylessigsäuren ersetzt, so wurde ο ine Kacemisiorung erzielt:

2-(2'-Naphthyl)-propionsäure 2-(6'-Methoxy-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-(6¹-Äthinyl-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-(6'-Difluorraethylthio-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-(6'-Difluormethoxy-2'-naphthyl)-propionsäure 2-(7'-üifluorraethoxy-2¹ -naphthyl)-propionsäure.

2-(l^l-Difluormethoxy-6^l-difluormethylthio-2^l-naphthyl)-propionsäure J

2-(6'JHethoxymethyloxy -2■-naphthyl)-propionsäure 2-( 2· -Naphthyl)-3,3-dif luorpropionsäure

2-(6'-Me thoxy-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-(6'-Difluormethoxy-8¹-chlor-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-Naphthylchloresüißsäure 2-(6' -i-lethoxy-2¹ -naphthyl)-propionsäure 2-(6·-Fluor-7¹-methoxy-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-Naphthylfluoressifisäure 2-(6^l-Difluormethylthio-l^l-methoxy-2^l-naphthyl)-buttersäure 2-(6·-Isopropoxymethyloxy-^¹-naphthyl)-propionsäure 2-(6¹ -Methylthioraethyloxy-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-(6'-Methoxymethylthio^¹-naphthyl)-propionsäure 2-(6'-Methyl thiomethylthio-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-(4',6'-Di-(methoxymethyloxy)-2·-naphthyl)-propionsäure 2-(6· ,7* -Di-(methoxymethylthio)-2' -naphthyl)-propionsäure 2-(6'-Wethoxymethylthio-2¹-naphthyl)-3,3-di£Luorpropionsäure 2-< 6·-Hydroxy-2¹-naphthyl)-3 t 3-difluor-pro pionsaure 2-/6' -(k" -Methoxyto trnhydropyran-Ψ¹ -yloxy) -2-naphthyl7-3 .•3-diQ.uorpropionaäuro 2-/(>«-(Yo trahydropyran^¹¹ -yloxy)-2'--naphthyl7-3,3-dif luorpro pionsäure

0098A2/1965

BAD

2003272

6,β-Βis-( Tetrahydroi'uran-2' -yloxy) -2-naphthylfluoror.r> ί^παι

2-(6' -Trifluormeth.yl-Z¹ -naphthyl)-propionsäure 2-( 1' -Methoxy-6¹ -tr.UM.uormethyl-2¹ -naphthyl)-but tornäuro 2-(7'-Trifluormethyl-2¹-naph thyl)-propionsäure 2-(6'-Trifluormethyl-2'-naphthyl)-3»3-difluorpropionsäure

2-(6'-Hydroxymethyl-2'-naphthyl)-propionsäure 2-/6' -(1"-Hydroxyä thyl)-2' -naphthyl7-3f3-d3ίluorρropionsäure 2-(6'-Methyl-2·-naphthyl)-buttersäure W 2-(I¹-Methyl-2'-naphthyl)-propionsäure

2-(1'-Fluor-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-( 1 · -ilethoxy-2' -naphthyl) -propionsäure 2-( 1' ,6'-Dimethylthio-2¹ -.naphthyl)-propionsäure 2-(ψ-Äthyl-2'-naphthyl)-buttersäure 2-( -tf -Ghior-2' -naphthyl) -propionsäure 2-(if' -Methoxy-2¹ -naphthyl)-propionsäure 2-(4'-Methyl-6·-fluor-2'-naphthyl)-propionsäure 2-(4'-Fluor-6¹-raethoxy-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-(6·-Äthoxy-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-(6¹-Äthyl-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-(6· -Wethoxymethyl-2'-naphthyl)-propionsäure

2-(6·-Isopropyl-2¹-naphthyl)-propionsäure

2-(6·-Chlorpropyl-2'-naphthyl)-propionsäure 2-( 6¹ -Fluor-2¹ -naphth,yl)-propionsäure 2-(6'-Chlor-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-(6'-Chlor-2·-naphthyl)-buttersäure 2-(6'-Acetyl-2¹-naphthyl)-propionsäure

2-(6·-Äthylthio-2 · ^naphthyl)-propionsäure

2-(6· -Fluor-7· -methyl-2· -naphthyl)-propioneäure _BAD QFiQiNAL

009842/1965

2-(ό' -Methyl-?¹ -methoxy-2¹ naphthyl)-propionsäure 2-(b¹-Methylthio-7¹-fluor-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-(7'-GhIor-2¹-naphthyl)-propionsäure

2-(7'-rMethoxy-2¹ -naphthyl)-propionsäure <

2-(7'-riethyl-2'-naphthyl)-propionsäure 2-(b^M-Methyl-2'-naphthyl)-propionsäure 2-(b'-Athoxy-2¹-naphthyl)-propionsäure 2-(d'-i''luor-2'-naphthyl)-propionsäure

2-(B^l-Isopropylthio-2^l-naphthyl)-propionsäure "

2-(ό',8'-D3jnethyl-2'-naphthyl)-propionsäure 2-(6· ,8' -Dichlor-8¹ -inethyl-2'-naphthyl)-propionsäure 2-(ό·-Athoxymethyl-2'-naphthyl)-propionsäure 2-(6^l-Üifluormethoxy-2'-naphthyl)-3,3-difluorpropionsäure 2-(ö^l-Methylthio-2'-naphthyl)-propionsäure 2-(6'-Acetoxy-2'-naphthyl)-propionsäure und 2-(6'-Hydroxy-2¹-naphthyl)-propionsäure.

Beispiel 5 ■

Herstellung des 2-(6·-Methoxy-2¹-naphthyl)-propionsäuresalzes von Cinchonidin -■..-■-

1,57 g Ginchonidin wurden mit 20 ecm Methanol gemischt und die Mischung unter Rühren bis zum Lösen des Uinchonidins auf KückfluiBtemperaturen erhitzt. Zu dieser heiüen Lösung (6ü-6^°C.) wurde eine heiße (60-64⁰C.) Lösung aus 1,21 g dl^-io'-Mihoxy^¹ -naphthyl) -propionsäure in 10 ecm Methanol gegeben,

wodurch sich eine Losung des Cinchonidinsalzes der dl-2-(6'-Methoxy-2¹-naphthyl)-propionsäure bildete. > '

Wurde in diesem Verfahren das Cinchonidin durch Cinchonin, Chinin, Chinidin, Strychnin, Brucin, Morphin, 1-Menthylamin, d-jX-Phenyläthylamin, l-fl(-Phenyläthylamin, d-2-Amino-l-hydroxyhydrindin, L-Arginin, Dehydroabüylamin und andere, in Beispiel 3 beschriebene, optisch aktive Stickstoffbasen ersetzt, so erhielt man die 2-(6'_Methoxy-2'-naphthyl)-propionaäuresalze der entsprechenden 3 tickstofi'base.

00 9 842/196 5 BAD

Beispiel

Die nach Beispiel 1 hergestellte Lösung des dl-2-(6'-Methoxy-2'_naphthyl)-propionsäuresalzes von Cinchonidin wurde auf 6ü G. abgekühlt und dazu 3 ecm Methanol und reine dl-2-(o'_Methoxy-2' .naphthylj-propionsäurecinchonidinsalzkristalle zum Animpfen zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert; der abgetrennte Feststoff bestand aus einer Mischung von 90 üew.-/o des Cinchonidinsalzes der d-2-(6' -Methoxy-2¹-naphthyl)-propionsäure und IU Gsw.-^ des Ginchonidinsalzes der l-2-(6' -rfothoxy-2¹-naphthyl)-propionsäure.

Der abgetrennte Feststoff wurde durch Wiederholung des obigen Verfahrens zur Erhöhung der Reinheit des d^-io'-Methoxy^'-naphthylJ-propionsäuresalz.es von Cinchonidin umkristallisiert.

Die aufgetrennten Kristalle des d-Salzes von Cinchonidin wurden zu 6ü ecm 0,2N-SaI?."Hure zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Ütunden gerührt und dann mit Üiäthyläther extrahiert, wodurch man d^-io'-^iethoxy^¹-naphthyl)-propionsäure und abgetrenntes Cinchonidin erhielt.

Beispiel 2

Die mit dem l-Arylessigsäurecinchonidinsalz angereicherte, abfiltrierte Mutterlauge aus den Filtrationsstufen von Beispiel 6 wurde gesammelt und nach dem Verfahren von Beispiel 1 racemisiert, wodurch man eine Lösung des entsprechenden racemisierten Arylessigsäuresalzes von Cinchonidin erhielt.

BAD ORIGINAL

009842/1965

Beispiel 8

Die aus Beispiel 7 erhaltene racemisierte Arylessigsäuresalz-lösung wurde Remäß Beispiel 6 behandelt und filtriert; der abgetrennte Feststoff bestand aus einer Mischung des aufgetrennten d-2-( 6'-Methox,y-2'_naphthyl)-propionsäuresalzes und nicht aufgetrenntem dl-2-(6' 41ethoxy-2'-.naphthyl)-pro pionsäuresalz. .

Als Alternativverfahren kann die in Beispiel 7 erhaltene racemisierte Arylessigsäuresalzlb'sung zurückgeführt und mit frischer CinchonidinsalZi-löung der dl-2-(6'-Methoxy-2¹-naphthyl)-propionsäure (hergestellt gemäß Beispiel 1)

.1 gemischt und nach dem Kristallisationsverfahren von Beispiel 6 behandelt . .""

werden.

Beispiel 2

Die gemäß Beispiel 3 erhaltene Lösung des dl-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuresalzes von Dehydroabietylamin wurde auf 6O°C. abgekühlt und dazu 3 ecm Methanol und reine !^-(o'-Methoxy^'-naphthylJ-propionsäuredehydroabielylaminkristalle zum Animpfen zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde .langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert; der abgetrennte Feststoff bestand aus einer Mischung des aufgetrennten !^.-(o'-Methoxy^'-naphthyl)-propionsäuredehydroabietylaminsalzes und nicht aufgetrenntem dl-2-(6'-Methoxy- jj|

2' -naphthyl)-propionsäuredehydroabietylamin.

Der abgetrennte Feststoff wurde durch Wiederholung des obigen Verfahrens zur Erhöhung der Reinheit des l-2-(6'-Methoxy-2¹-naphthyl)-propionsäuresalzes von Dehydroabietylamin umkristallisiert.

Die aufgetrennten Kristalle des 1-Salzes von Dehydroabietylamin wurden zu 60 ecm Ü,2N-Salzsäure zugefügt, die erhaltene Mischung 2 Stunden gerührt und dann extrahiert (mit üiäthylather). So erhielt man l-2~(6·-Methoxy-2'..naphthyl)-propionsäure und Dehydroabietylamin.

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BADORlGiNAL

Heispiel 10 V* I

Die mit dem d-Säuresalz angereicherte, abfiltrierte Mutterlauge aus den K iltrat ions stufen von Beispiel 9 wurde gesammelt und gemäl3 Beispiel 1 racemisiert; so erhielt man eine Lösung des entsprechenden racemisierten dl-Säuresalzes.

Beispiel tL

Üie in Beispiel 10 erhaltene racemisierte Arylessigsäuresalzlö'sung wurde gemäß Beispiel 9 behandelt und filtriert; der abgetrennte Feststoff bestand aus einer Mischung des aufgetrennten l-2-(6' -Methoxy-2¹ -naphthyl)-propion- - säuresalzes und nicht aufgetrenntem dl-2-(6'-Methoxy-2¹-naphthyl)-propionsäure-

salz.

Als Alternativverfahren wird die in Beispiel 10 erhaltene racemisierte Arylessigsäuresalzlösung zurückgeführt und mit frischer Dehydroabietylaminsalzlösung von dl-2-(6'-Methoxy-2¹-naphthyl)-propbnsäure (hergestellt gemäß Beispiel 3) gemischt und durch Kristallisation gemäI3 Beispiel 9 behandelt.

BAD ORiGiNAL

009842/1965

Claims (1)

1. Patentansprüche
   /!./Verfahren zur Racemisierung einer ©(-substituierten d- oder 1-Arylessigsäure mit einem asymmetrischen oi-Kohlenstoffatom, Wasserstoffatom, einem anderen, nicht-aromatischen Substituenten außer Wasserstoff und einer Arylgruppe, wobei das oi-Kohlenstoffatom an den aromatischen Ring der Arylgruppe gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, dal;) man zuerst eine inerte organische rtacemisierungslösungsmittellösung eines Salzes vorherrscheind der d- oder 1-Arylessigsäure und einer asymmetrischen, optisch aktiven stickstoffhaltigen Base auf einer Racemisierungstemperatur bis zur erfolgten Racemisierung hält, wodurch man eine Lösung aus einem Salz racemisierter Ary !essigsäure¹ und 'Stickstoffbase erhält.

   2,- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daJ3 man eine Kristallisationsstufe des Arylessigsäuresalzes der Stickstoffbase aus einer zweiten ■Kristallisatbnslösungsmittellösung des Salzes der racemisierten Säure und der Stickstoffbase zur Erzielung von Kristallen des Salzes mitverwendet, die einen gröiJorenJAnteil an d~Arylessigsäuresalz enthalten als die Lösung, aus welcher 3ie kristallisiert wurden, und eine Lösung aus vorherrschend dem 1-Arylossigsäuresalz zurücklassen, wobei das d-Arylessigsäuresalz der Stickstoff base im Kristallisationslösungsmittel weniger löslich ist als das entsprechende Salz der 1-Arylessigsäure,

   3.- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dai3 mindestens ein. Teil de3 Salzes von vorherrschend d- oder 1-Arylessigsäure und-einer optisch aktiven stickstoffhaltigen Base in der ersten inerten organischen Racemisierungslösungsmittellösung hergestellt wird durch Auskristallisieren von Kristallen vorherrschend der entsprechenden, entgegengesetzten 1- oder d-Arylegsigaäure aus einer racemischon Mischung der 1- und d-Säuren in einer ersten Kriatallisationslösungsmittellösung.

   0098*2/1365 ^r bad original

   4,- Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dai3 die erste und zweite Kristallisationslösungsmittellösungen gleich sind.

   5.- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine zweite Racemisierungslösungsmittellösung aus vorherrschend dem 1-Arylessigsäuresalz bis zur erfolgten Racemisierung zur Bildung einer Lösung eines Salzes der racemisierten Arylessigsäure und Stickstoffbase¹ auf Kacemisierungstemperatur gehalten wird und das Arylessigsäuresalz der stickstoffhaltigen Base aus einer dritten Kristallisationslösungsmittellösung des Salzes der racemisierten Säure und stickstoffhaltigen Base zur j£rzielung von Kristallen des Salzes kristallisiert wird, die einen gröi3eren Anteil an d-Arylessigsäuresalz als die Lösung enthalten, aus welcher sie kristallisiert wurden.

   ό.- Verfahren nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet, daß die erste und zweite R-icemisierungslösungsmittellösung gleich sind und die zweite und dritte Kristallisationslösungsmittälösung gleich sind.

   7.- verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Arylessigsäuresalz der stickstoffhaltigen Base aus einer zweiten Kristallisationslösungsmittellösung des Salzes der racemisierten Säure und Stickstoffbase zur Erzielung von Kris ballen des Salzes kristallisiert, die einen größeren Anteil an 1-Arylessigsäuresalz als die ursprüngliche Kristallisationslösungsmittellösung enthalten und eine Lösung von vorherrschend dem d-Arylessigsäuresalz hinterlassen, in welcher das 1-Arylessigsäuresalz der Stickstoffbase weniger löslich im Kristallisationslösungsmittel als das entsprechende Salz der d-Arylessigsäure.ist.

   BAD

   009842/196 5

   : StI

   ii_t- Verfahren nach Anspruch.7, dadurch gekennzeichnet, daU"mindestens ein Toil dos Ünizcs von vorherrschend d- oder l-Arylesaigsäure und einer optisch aktiven stickstoffhaltigen Base in der prsten inerten organischen Rac.emisieriing-slösungsmittellösung hergestellt wird durch Kristallisieren von Kristallen vorherrschend der entsprechenden entgegengesetzten 1- oder d-Arylossigsäure aus einer racemischen Mischling der 1- und d-Säuren in einer ersten Kristallisationslösungsmittellösung.

   9.- Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die erste und ■ zweite Kristallisationslösungsmittellösung gleich sind.

   10,- Verfahren nach Anspruch 7Ί dadurch gekennzeichnet, dal.l eine zweite KacemisierungslÖsung aus vorherrschend dem d-Arylessigsäuresalz bis zur erfolgten Racemisierung zur Bildung einer Lösung eines Salzes der racemisierten Arylessigsäure und stickstoffhaltigen Base auf Racemisierungstemperatur gehalten wird und das Arylessigsäuresalz der Stickstoffbase aus einer dritten Kristallisationslösungsmittellösung des Salzes der racmisierten Säure und Stickstoffbase zur Bildung von Kristallen des Salzes kristallisiert wird, die einen gröi3eren Anteil an 1-Aryiessigsäuresalz als die Lösung enthalten, aus der sie kristallisiert wurden. · -

   11·- Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die erste und zweite Racemisierungslösungsmittellösung gleich sind .und die zweite und dritte Kristallisationslösungsmittellösung gleich sind.

   BAD ORIGINAL 009842/1965 "

   12.- Verfahren zur Herstellung einer. q(-substituierten Arylessigsäure mit Wasserstoff und einem nicht-aromatischen bubstituenten am (/-Kohlenstoffatom, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung eines Salzes einer stickstoffhaltigen Base und der ^-substituierten Arylessigsäure ansäuert und die o(-substituierte Arylessigsäure von der erhaltenen Mischung abtrennt·

   Der Patentanwalt:

   BAD ORIGiNAL

   009842/1965