DD260086A1 - Verfahren zur enzymatischen herstellung von optische reinen estern von r-(+)phenoxypropionsaeuren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Estern von R-()-Phenoxypropionsaeuren durch selektive Lipase-katalysierte Veresterung in einem organischen Loesungsmittel unter Reaktionsbedingungen, bei denen die Lipase die Veresterung der R-()-2-Halogenpropionsaeure des Racemats selektiv katalysiert, Abtrennung der nicht veresterten S-()-2-Halogenpropionsaeure vom Ester, Umsetzung der S-()-2-Halogenpropionsaeure mit einem Alkohol zum Ester und anschliessender Umsetzung des Esters mit einem entsprechenden Phenol zum gewuenschten R-()-2-Phenoxypropionsaeureester.
Description
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aAnwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Estern von R-(+)-Phenoxypropionsäuren auf enzymatischem Weg aus racemischen Gemischen von 2-Halogenpropionsäuren.
2-Phenoxypropionsäuren und deren Ester werden weitverbreitet als potente Herbizide eingesetzt. Bei diesen Verbindungen sind in der Regel nur die optischen Isomeren, die in der R-Konfiguration vorliegen, biologisch aktiv. Zur Steigerung der Wirksamkeit und zur Verringerung von Aufwandmengen und Nebeneffekten ist es daher wünschenswert, anstelle der racemischen Gemische von 2-Phenoxypropionsäuren nur die optischen Isomeren in der R-Konfiguration zu verwenden.
2-Phenoxypropionsäuren werden gewöhnlich durch Umsetzung von 2-Halogenpropionsäuren, bevorzugt von 2-Chlor- oder 2-Brompropionsäuren, mit Phenolen hergestellt. Im Falle der Verwendung von optisch reinen 2-Halogenpropionsäuren als Ausgangsmaterialien werden bei dieser Umsetzung optisch reine 2-Phenoxypropionsäuren erhalten. Es besteht daher Bedarf für die Herstellung von optischen Isomeren der 2-Halogenpropionsäuren und für die Herstellung von optisch reinen Estern von R-(+)-Phenoxypropionsäuren.
Anwendungsgebiet der Erfindung ist daher die chemische Industrie.
Da bei chemischen Synthesen von 2-Halogenpropionsäuren in der Regel racemische Gemische erhalten werden, müssen die Racemate nachträglich in die optischen Isomeren getrennt werden, um zu optisch reinen Ausgangsmaterialien für die Herstellung von optisch aktiven 2-Phenoxypropionsäuren zu kommen. Racemische Gemische von 2-Halogenpropionsäuren können entweder auf chemischem oder enzymatischem Weg in die Enantiomeren aufgetrennt werden. Chemische Methoden zur Racemattrennung, beispielsweise durch Bildung der Diastereomerenpaare und fraktionierte Kristallisation, sind im allgemeinen arbeitsaufwendig, ineffizient und zeitraubend. Als enzymatische Methode zur Auftrennung von racemischen Gemischen der 2-Halogenpropionsäuren sind bisher nur Lipase-katalysierte, asymmetrische Hydrolysen von Estern der 2-Halogenpropionsäuren im wäßrigen Medium bekannt geworden.
Ziel der Erfindung ist es, ein ökonomisches Verfahren zur Herstellung von optisch reinen R-(+)-Phenoxypropionsäureestern zur Verfügung zu stellen.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ausgehend von einfachen, billigen und leicht zugänglichen racemischen Ausgangsmaterialien durch Wahl geeigneter chemischer Methoden ein Verfahren für die enzymatische Herstellung von optisch reinen Estern von R-(+)-Phenoxypropionsäuren zu finden. Das Verfahren sollte einfach durchzuführen sein und die Herstellung von optisch reinen Estern von R-(+)-Phenoxypropionsäuren in wirtschaftlicher und zeitsparender Weise ermöglichen.
Zur Lösung dieser Aufgabe wurde nun überraschenderweise eine neue Methode zur Auftrennung von racemischen Gemischen der 2-Halogenpropionsäuren durch eine enzymkatalytisierte, asymmetrische Veresterung in organischen Reaktionsmedien gefunden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahrenzur Herstellung von optisch reinen Estern von R-(+)-Phenoxypropionsäuren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein racemisches Gemisch einer 2-Halogenpropionsäure mit einem Alkohol in Gegenwart einer stereospezifischen Lipase in einem organischen Lösungsmittel unter Reaktiohsbedingungen, unter denen die Lipase die Veresterung der R-(+)-2-Halogenpropionsäure in racemischen Gemisch selektiv katalysiert, umsetzt, worauf man
b) die nicht veresterte S-(-)-2-Halogenpropionsäure vom Ester der R-(+)-2-Halogenpropionsäure abtrennt,
c) die S-(-)-2-Halogenpropionsäure in den gesuchten Ester überführt und
d) den so erhaltenen Ester der S-(-)-2-Halogenpropionsäure unter basischen Reaktionsbedingungen mit einem entsprechenden Phenol zum Ester der gewünschen R-(+)-2-Phenoxypropionsäure umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet eine neue Methode zur Auftrennung von racemischen Gemischen der 2-Halogenpropionsäuren durch asymmetrische Veresterung in einem organischen Reaktionsmedium. Die Veresterung wird in Gegenwart einer Lipase durchgeführt, welche imstande ist, die Veresterung nur einer optisch aktiven Form im racemischen Gemisch der 2-Halogenpropionsäure selektiv zu katalysieren. Die erfindungsgemäße selektive Veresterung kann unerwarteterweise in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, weil stereospezifische Lipasen in nahezu wasserfreien organischen Medien bevorzugt die Veresterung nur eines optischen Isomeren eines racemischen Gemisches von 2-Halogenpropionsäuren katalysieren.
Das veresterte optische Isomere kann anschließend leicht vom nicht veresterten optischen Isomeren abgetrennt werden, wodurch man auf einfachem Weg eine Racemattrennung erreicht. Nach der Auftrennung erhält man ein optisches Isomeres der 2-Halogenpropionsäure und den Ester des anderen optischen Isomeren. Das veresterte Isomere kann als solches verwendet oder hydrolysiert werden, wobei man das korrespondierende optische Isomere mit der entgegengesetzten Konfiguration der zuvor abgetrennten 2-Halogenpropionsäure erhält.
Die Erfindung basiert auf der Entdeckung, daß stereospezifische Lipasen überraschenderweise auch in einem wasserfreien, organischen Medium wirksam sind und eine asymmetrische Veresterung von 2-Halogenpropionsäuren katalysieren. Beispielsweise katalysiert die Lipase aus dem Hefestamm Candida cylindracea die Veresterung von R-(+)-2-Halogenpropionsäuren in organischen Solventien. Aufgrund der Aktivität in solchen Systemen, können Lipase-katalysierte asymmetrische Veresterungen zur Auftrennung von racemischen 2-Halogenpropionsäuren in einem organischen Medium verwendet werden.
Zur Auftrennung der racemischen 2-Halogenpropionsäuren durch Lipase-katalysierte, asymmetrische Veresterung wird ein racemisches Gemisch der gewünschten 2-Halogenpropionsäure mit einem Alkohol in Gegenwart der stereospezifischen Lipase in organischen Lösungsmitteln umgesetzt. Die Halogenpropionsäure ist bevorzugt die 2-Brom- oder 2-Chlorpropionsäure. Der Alkohol, welcher zur Veresterung der 2-Halogenpropionsäure verwendet wird, kann an und für sich jeder beliebige Alkohol sein, der mit den 2-Halogenpropionsäuren unter Esterbildung reagiert. Als solche Alkohole kommen beispielsweise gesättigte und ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkohole mit 1-15 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, lsobutanol,tert. Butanol, Hexanol, Hex-3-en-1-ol usw. in Frage. Bevorzugt werden für diesen Zweck jedoch niedere primäre aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder n-Butanol verwendet. Das organische Lösungsmittel, in dem die Umsetzung durchgeführt wird, kann aus einer Vielfalt von organischen Solventien ausgewählt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Hexan, Benzol, Chloroform, Dichlormethan, niedrig- oder hochsiedender Petrolether, Toluol, Diethylether, Diisopropylether oder Gemische dieser Lösungsmittel. Al Lipase, welche die Veresterung beim erfindungsgemäßen Verfahren katalysiert, kann an sich jede Lipase (E.C.3.1.1.3) verwendet werden, sei es, daß sie pflanzlichen, tierischen oder mikrobiellen Ursprungs ist. Die bevorzugte Lipase für die selektive Veresterung des R-Isomeren der 2-Halogenpropionsäuren ist die Lipase aus dem Hefestamm Candida cylindracea. Weitere für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Lipasen sind Weizenkeimling-Lipase und Lipasen von Rhizopus arrhizus, Geotrichum candidum, Rhizopus delamar, Chromobacterium viscosum, Aspergillus niger, Mucor und verschiedene Spezies von Pseudomonas.
Handelsübliche Proben von Lipasen enthalten gewöhnlich einen bestimmten Gehalt an Wasser, welches mit dem Enzym assoziiert ist. Es hat sich gezeigt, daß das Enzym bis zu einem gewissen Grad hydratisiert sein muß, da vollständig dehydratisierte Enzymproben in wasserfreien organischen Medien nicht aktiv sind. Infolgedessen wird das Enzym im hydratisierten Zustand dem organischen Solvens zugegeben.
Die Veresterungsreaktion setzt man zweckmäßigerweise so lange fort, bis der gewünschte Anteil des optischen Isomeren der 2-Halogenpropionsäure in den Ester übergeführt wird. Dabei ist zu beachten, daß sowohl die chemische als auch die optische Ausbeute des gewünschten optischen Isomeren ein Maximum erreichen soll. Wenn in erster Linie das veresterte optische Isomere der 2-Halogenpropionsäure als Reaktionsprodukt erwünscht ist, wird die Reaktion im Hinblick auf die erzielbare optische Reinheit vorteilhafterweise beendet, bevor ein Umsetzungsgrad von 50 Mol-% des eingesetzten Racemats erreicht ist, d.h. bevor 50 Mol-% des eingesetzten Racemats verestert sind. Umgekehrt ist es aus denselben Gründen in vielen Fällen vorteilhaft, die Veresterung über den stöchiometrischen Punkt hinaus bis zu einem Umsetzungsgrad von mehr als 50 Mol-% des eingesetzten Racemtas fortzusetzen, d. h. bis mehr als 50 Mol-% des eingesetzten Racemats verestert sind, wenn die optisch aktive 2-Halogenpropionsäure das bevorzugte Reaktionsprodukt ist. Der Umsetzungsgrad zum Ester kann mit den üblichen Techniken, beispielsweise durch Gaschromatographie, ermittelt werden.
Das nicht umgesetzte Isomere der 2-Halogenpropionsäure und das veresterte Isomere können nach Entfernung der Lipase mit allen üblichen Methoden, die zur Trennung von Carbonsäuren und deren Ester geeignet sind, wie zum Beispiel durch oder wäßrige Extraktion aufgetrennt werden. Dies führt zu einem optischen Isomeren der Säure. Der abgetrennte Ester kann hydrolysiert werden, wodurch man zu den korrespondierenden optischen Isomeren der 2-Halogenpropionsäure gelangt. Falls das nicht umgesetzte Isomere in Form der 2-Halogenpropionsäure das gewünschte Produkt ist, kann das veresterte Isomere hydrolysiert und racemisiert werden, um wiederum ein racemisches Gemisch der 2-Halogenpropionsäure zu bilden. Das so erhaltene racemische Gemisch kann wieder als Ausgangsmaterial verwendet und in die optischen Isomeren aufgetrennt werden. Dieser Rückführungsprozeß kann so oft wiederholt werden, bis praktisch das gesamte racemische Ausgangsmaterial in das gewünschte Isomere überführt worden ist. Eine geeignete Methode zur Hydrolyse und Racemisierung des veresterten Reaktionsprodukts wird weiter unten in Verbindung mit der Beschreibung der Synthese von 2-Phenoxypropionsäuren angeführt.
Die Auftrennung von racemischen 2-Halogenpropionsäuren in ihre optisch aktiven Formen durch Lipase-katalysierte, asymmetrische Veresterung im organischen Medium hat wichtige Vorteile gegenüber der Lipase-katalysierten Hydrolyse:
Die 2-Halogenpropionsäuren müssen vor der Auftrennung nicht zuerst in die Ester überführt werden. Daher kann bei geeigneter Wahl der Lipase das gewünschte optische Isomere durch eine um einen Reaktionsschritf verkürzte Synthese erhalten werden.
Zweitens können nach vollständiger Auftrennung der optischen Isomeren die Enzyme auf einfache Art und Weise zurückgewonnen und wiederyerwendet werden, da Lipasen in organischen Solventien unlöslich sind. Drittens sind Lipasen in organischen Medien weitaus stabiler als in wäßrigen Medien.
2-Halogenpropionsäuren sind Zwischenprodukte zur Synthese von 2-Phenoxypropionsäuren, die als potente Herbizide Verwendung finden. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung der optisch reinen S-Isomeren von 2-Halogenpropionsäuren, die zur Synthese von optisch reinen R—{+)-Phenoxypropionsäuren, den biologisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen, eingesetzt werden können.
Das beiliegende Formelblatt veranschaulicht die Synthese der als Herbizide biologisch wirksamen 2-Phenoxypropionsäuren in ihrer optisch aktiven Form.
Der Substituent X steht im Formelblatt für Chlor oder Brom. ROH ist der Alkohol, welcher zur Veresterung der 2-Halogenpropionsäure eingesetzt wird. In diesem Alkohol bedeutet R vorzugsweise ein niedriges Alkylradikal, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder η-Butyl. Die Substituenten Y und Z am Phenylring bezeichnen eine Vielzahl von substituierten Phenolen, die zur Herstellung entsprechend substituierter 2-Phenoxypropionsäuren eingesetzt werden können. Als solche Substituenten kommen beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor, Alkyl-Radiklale wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, fsopropyl, η-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Isobutyl und dergleichen, Hydroxy- oder Nitrogruppen in Frage. Beispiele für substituierte Phenole zur Darstellung der korrespondierenden 2-Phenoxypropionsäuren sind 2,4-Dichlor-, 4-Chlor-, 2-Methyl-4-chlor-und 2,4,5-Trichlorphenol.
Zur Synthese der R-Enantiomeren der 2-Phenoxypropionsäuren ist das S-Enantiomere der 2-Halogenpropionsäure erforderlich.
Die im Formelblatt als Enzym bezeichnete stereospezifische Lipase ist, wie oben beschrieben, eine solche, welche die Veresterung nur eines Isomeren der 2-Halogenpropionsäure selektiv katalysiert. Beispielsweise besitzt die Lipase von Candidacvlindracea, wie oben beschrieben, diese Eigenschaft. Das organische Lösungsmittel kann irgendeines der oben angeführten Lösungsmittel sein.
Nach der bevorzugten Umsetzung des R-Isorheren zum entsprechenden Ester wird dieser vom nicht umgesetzten S-Isomeren der 2-Halogenpropionsäure abgetrennt. Das S-Isomere kann nach bekannten Methoden verestert werden. Beispielsweise wird die 2-Halogenpropionsäure in einem Überschuß an Alkohol unter Zusatz von Säure gelöst und bei Rückflußtemperatur gerührt.
Die Dauer der Veresterung ist hierbei von den eingesetzten Reagentien abhängig und kann von ca. einer Sturide bis ca.
30 Stunden betragen.
Anschließend wird der S-(-)-2-Halogenpropionsäureester mit einem geeigneten Phenol in Gegenwart einer Base umgesetzt.
Während dieser Reaktion erfolgt Inversion am chiralen Kohlenstoff in Position 2, wodurch die als Endprodukte erwünschten R-(+)-2-Phenoxypropionsäureester erhalten werden.
Wie der beiliegenden Formelübersicht zu entnehmen ist, kann das veresterte R-Enantiomere der 2-Halogenpropionsäure wieder in den Reaktionskreislauf zurückgeführt werden. Dazu kann der R-Ester hydrolysiert und racemisiert werden und das resultierende racemische Gemisch wieder als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, was zu größeren Ausbeuten an S-Enantiomeren führt. Dieser Rückführungsprozeß kann wiederholt werden, bis nahezu das gesamte racemische Ausgangsgemisch in das S-Isomere umgewandelt worden ist.
Ein vorteilhaftes einstufiges Verfahren zur gleichzeitigen Hydrolyse und Racemisierung des veresterten Isomeren besteht darin, dieses Isomere mit der konzentrierten wäßrigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure HX zu behandeln, wobei X dasselbe Halogenatom bedeutet wie in der 2-Halogenpropionsäure. Der Ester wird dazu in eine wäßrige Lösung der konzentrierten Halogenwasserstoffsäure HX gegeben, die entstandene Lösung bis zu einer Temperatur von 50 bis 1000C erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten bis die Hydrolyse und Racemisierung vollständig ist. Mit diesem Verfahren erhält man ein hydrolysiertes, racemisches Gemisch der 2-Halogenpropionsäure.
Die Lipase-katalysierte Veresterung in einem organischen Reaktionsmedium ermöglicht eine neue, großtechnisch anwendbare Methode zur Auftrennung der optischen Isomeren von 2-Halogenpropionsäuren. Die aufgetrennten optischen Isomeren können zu Synthesen von optisch reinen Verbindungen eingesetzt werden. Beispielsweise kann das S-Isomere der 2-Halogenpropionsäuren zur Synthese von optisch reinen R-(+)-Phenoxypropionsäuren, welche bedeutende Herbizide sind, eingesetzt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zu näherer Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe zu beschränken.
4,34g (0,04 Mol) 2-Chlorpropionsäure und 11,0 ml 1-Butanol (0,12 Mol) wurden in 400ml Hexan gelöst und 2,0g (5mg/ml) Lipase von Candida cylindracea dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 300C heftig geschüttelt. Der Umsetzungsgrad wurde mittels Gaschromatographie verfolgt.
Zur Isolierung des Esters wurde die Reaktion abgebrochen, als 42% der theoretischen Menge des Esters gebildet waren (nach Stunden). Die Lösung wurde filtriert, das Filtrat viermal mit 0,5 M NaHCOyLosung und anschließend dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO1J getrocknet und anschließend in einem Rotationsverdampfer eingeengt.
Der Rückstand wurde bei 10 mm Hg destilliert. Bei 71-73X wurden 2,4g Butyl-R-(+)-2-Chlorpropionat erhalten (86,8% Ausbeute).
Der Ester war zu 98,7% rein (mittels Gaschromatographie besimmt) und hatte eine spezifische optische Drehung von (alpha)D + 7,48° (C = 1, CHCI3).
Zur Isolierung der Säure wurde die Reaktion mit der gleichen Menge an Ausgangsmaterial durchgeführt und als 68% des Esters gebildet waren, abgebrochen (nach 14,5 Stunden).
Nach Filtration wurde das Filtrat viermal mit 0,5 M NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan gewaschen und anschließend mit 6 N HCI auf pH 1,5 gebracht und wieder mit Dichlormethan extrahiert (viermal). Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und verbleibende rohe Säure destilliert. (Sdp. 81-830C bei 11 mm Hg). Als Ergebnis wurden 1,33g S-(-)-2-Chlorpropionsäure (95,7% Ausbeute 98,3%
Reinheit, mittels Gaschromatographie bestimmt) mit einer spezifischen optischen Drehung von (alpha)D = —15,1 ° (C = 1, CHCI3) erhalten. Nach Angaben der Literatur für 2-Chlorpropionsäure (W. Gaffield und W. G. Galleta, Tretrahedron 27,915 [1917]) entspricht dieser Wert einem Enantiomeren-Überschuß von 95%.
Unter Verwendung des gleichen Verfahrens, wie es für die 2-Chlorpropionsäure im Beispiel 1 angewandt wurde, wurden für die 2-Brompropionsäure folgende Ergebnisse erhalten:
Ausgehend von 6,1 g (0,04 Mol) 2-Brompropionsäure, 11 ml (0,12 Mol) 1-Butanol und 2,0g Lipase von Candida cylindracea in 400ml Hexan wurde ein Umsetzungsgrad von 45% nach 6 Stunden erreicht. An diesem Punkt wurde die Reaktion abgebrochen und der Ester wie in Beispiel 1 isoliert. -
Butyl-R-(+)-2- Sp84-86°Cbei14mmHg
brompropionat: Ausbeute 3,31 g (88,2 %)
97,4% Reinheit (G.C.)
(alpha)D = +18,40C (C = 1, CHCI3)
Mit denselben Mengen an Ausgangsmaterial wurde eine weitere Reaktion gestartet und anschließend aufgearbeitet als die Esterbildung einen Wert von 78% nach 14,5 Stunden erreicht hatte (wie beschrieben bei der Isolierung der 2-Chlorpropionsäure).
S-(-)-2-Brompropionsäure: Sp97-98°Cbei 11 mm Hg
Ausbeute 1,29 g (96,1%) 98,7% Reinheit (G.C.) (alpha)D =-26,4° (C = 1,CHCI3)
In weiteren Beispielen konnte die Auftrennung in Toluol, Petrolether, Methylenchlorid, Chloroform und Ether erfolgreich durchgeführt werden.
Zur Rückführung des Butyl-R-(+)-2-Brompropionats, dem nichtgewünschten Isomer bei der Synthese von 2-Phenoxypropionsäuren, wurde der Ester gleichzeitig hydrolysiert und racemisiert:
1,0g (4,78 m Mol) Butyl-R-(+)-2-brompropionat wurde zu 5 ml HBr (48%) gegeben und die Lösung für 14 Stunden bei 900C gerührt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde als 2-Brompropionsäure identifiziert (96,5% Reinheit mittels G.C.) und zeigte keine optische Drehung. Durch diesen oben beschriebenen Vorgang wurde sowohl die Hydrolyse des R-Butylesters als auch die Racemisierung der gebildeten Säure bewirkt. Die Ausbeute an racemischer Säure betrug 0,68g (93%).
In 100ml Methanol (79,1 g/2,47 Mol) wurden 20g S-(-)-2-Chlorpropionsäure (0,184 Mol) mit einem Drehwert von (a)D 20 = -16,10C (C = 1,CHCI3) und 7,5 ml konz. Schwefelsäure gelöst und 6 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nachdem Abkühlen wurden 50ml Diethylether dazugegeben und mitges. NaCI-Lösung, ges. Natriumcarbonat-Lösung und wiederum mit ges. NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert (Sdp.: 50-53° C/37 Torr).
Ausbeute: 1.5,6g (69,1 % d.Th.) S-(-)-2-Chlorpropionsäuremethylester
(a)D 20 = -26,8°C (unverdünnt)
In 100 ml Methanol (79,1 g/2,47 Mol) wurden 20g S-(-)-Brompropionsäure (0,131 Mol) mit einem Drehwert von (a)D 20 = -27,8°C(C = 1,CHCI3) und 6,8ml konz. Schwefelsäure gelöst und 6 Stunden bei Rückflußtemperaturgerührt. Nach dem Abkühlen wurde wie in Beispiel 4 aufgearbeitet (Sdp.: 46-49°C/14Torr).
Ausbeute: 15,6g (71,4% d.Th.) S-(—)-2-Brompropionsäuremethylester
(a)D 20 =-43°C (unverdünnt)
25g 4-Chlor-2-methylphenol (0,175 Mol), 22,8g S-(-)-Methyl-2-chlorpropionat (0,186 Mol) mit einem Drehwert von (a)D 20 = -26,8°C (unverdünnt) und 26,2g wasserfreies, gepulvertes Kaliumcarbonat (0,189 Mol) wurden in 100ml Aceton 16 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Diethylether/Wasser aufgenommen, die organische Phase mit verd. Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Ausbeute: 30,8g (76,9% d.Th.) R-(+)-2-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-propionsäure methylester (a)D 20 = 22,80C(C = 1,CHCI3)
25g 4-Chlor-2-methylphenoi (0,175 Mol), 31,0g S-(-)-Methyl-2-brompropionat (0,186 Mol) mit einem Drehwert von a)D 20 = -430C (unverdünnt) und 26,2g wasserfreies, gepulvertes Kaliumcarbonat (0,189 Mol) wurden in 100ml Aceton 14 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten.
Die weitere Vorgangsweise erfolgte wie in Beispiel 6 bereits beschrieben.
Ausbeute: 32,4g (80,8% d.Th.) R-(+)-2-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-propionsäuremethylester (a)D 20 =+21,70C(C = 1,CHCI3)
In 1000ml Hexan wurden 10,85g rac-2-Chlorpropionsäure (0,1 Mol) und 47,2ml) 1-Octanol (0,3 Mol) gelöst. Unter heftigem Rühren wurden 4,0g Lipase Candida Cylindracea dazugegeben. Der Verlauf der Veresterung wurde gaschromatographisch verfolgt. Nach 6 Stunden wurden 63% des Gesamtumsatzes erreicht und die Reaktion durch Abfiltrieren des Enzyms gestoppt. Das Filtrat wurde mit ges. Natriumcarbonat-Lösung behandelt (3mal 100 mg), die gesammelten wäßrigen Phasen unter Kühlung mit verd. Schwefelsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert und mehrmals mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Na2SCU getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert
Ausbeute: 3,80g (94,6% d.Th.) S-(-)-2-Chlorpropionsäure (a)D 20=-13,40C(C= 1,CHCI3)
In 1000ml Hexan wurden 45,9g rac-2-Brompropionsäure (0,3 Mol) und 142ml 1-Octanol (0,9 Mol) gelöst. Es wurden 4,0g Lipase Candida Cylindracea unter heftigem Rühren dazugegeben. Nach 4 Stunden zeigte die gaschromatographische Analyse einen Umsetzungsgrad von 61 %. Es wurde die Reaktion durch Abfiltrieren des Enzyms gestoppt und, wie bereits in Beispiel 8 angeführt, aufgearbeitet
Ausbeute: 17,1 g (95,5% d.Th.) S-(-)-2-Brompropionsäure (a)D 20 = -27,3°C (C = 1, CHCI3)
In 70ml Wasser wurden 10,3g Natronlauge (0,258 Mol) gelöst und dazu 42,0g R-(+)-Butyl-2-brompropionat (0,201 Mol), (a)o20 = +16,70C(C = 1,CHCI3), unter heftigem Rühren getropft. Durch leichte Erwärmung wurde die Reaktion in Gang gesetzt (maximale Temp. 47°C) und nach dem Abklingen der Reaktion 10 Min. nachgerührt.
Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung zuerst 4mal mit je 80 ml Hexan extrahiert, anschließend mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert (pH 1-2) und 4 mal mit je 80 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocnet und das Lösungsmittel abdestilliert
Ausbeute: 24,2g (78,7% d.Th.) R-(+)-2-Brompropionsäure (a)D 20= -26,30C(C= 1,CHCI3)
RACEMISIERUNG UND HYDROLYSE
OH + ROH
LÖSUNGSMITTEL,
X Xi
•OH + λ /OR
OH
ROH
BASE
OR'
- R
Claims (2)
- Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Estern von R-(
- + )-2-Phenoxypropionsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß mana) ein racemisches Gemisch einer 2-Halogenpropionsäure mit einem Alkohol in Gegenwart einer stereospezifischen Lipase in einem organischen Lösungsmittel unter Reaktionsbedingungen, unter denen die Lipase die Veresterung der R-(+)-2-Halogenpropionsäure in racemischen Gemisch selektiv katalysiert, umsetzt, worauf manb) die nicht veresterte S-(-)-2-Halogenpropionsäure vom Ester der R-(+)-2-Halogenpropionsäure abtrennt,c) die S-(-)-2-Halogenporpionsäure in den gesuchten Ester überführt undd) den so erhaltenen Ester der S-(-)-2-Halogenpropionsäure unter basischen Reaktionsbedingungen mit einem entsprechenden Phenol zum Ester der gewünschten R-(+)-2-Phenoxypropionsäure umsetzt.
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|---|---|---|---|
| US06/706,039 US4601987A (en) | 1985-02-27 | 1985-02-27 | Enzymatic production of optical isomers of 2-halopropionic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD86287364A DD258625A1 (de) | 1985-02-27 | 1986-02-26 | Verfahren zur auftrennung von racemischen gemischen von 2-halogenpropionsaeuren |
| DD87300374A DD260085A1 (de) | 1985-02-27 | 1987-03-02 | Verfahren zur enzymatischen herstellung von optisch reinen r-(+)phenoxypropronsaeuren und dren ester |
| DD87300375A DD260086A1 (de) | 1985-02-27 | 1987-03-02 | Verfahren zur enzymatischen herstellung von optische reinen estern von r-(+)phenoxypropionsaeuren |
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