EP1242613A2 - Verfahren zur kinetischen racematspaltung von alkoholen oder carbonsäureestern - Google Patents

Verfahren zur kinetischen racematspaltung von alkoholen oder carbonsäureestern

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EP1242613A2
EP1242613A2 EP00990552A EP00990552A EP1242613A2 EP 1242613 A2 EP1242613 A2 EP 1242613A2 EP 00990552 A EP00990552 A EP 00990552A EP 00990552 A EP00990552 A EP 00990552A EP 1242613 A2 EP1242613 A2 EP 1242613A2
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
alcohols
organic
fluorinated
carried out
fluorous
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00990552A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fritz Theil
Helmut Sonnenschein
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ASCA GmbH Angewandte Synthesechemie Adlershof
Original Assignee
ASCA GmbH
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Publication date
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Publication of EP1242613A2 publication Critical patent/EP1242613A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Definitions

  • the present invention relates to a process for the kinetic resolution of alcohols or carboxylic acid esters having one or more stereogenic centers.
  • the invention is particularly applicable in the manufacture of active pharmaceutical ingredients or crop protection agents.
  • ester formed is acidic, which can be achieved, for example, by esterification with cyclic carboxylic anhydrides.
  • acidic compounds reduce lipase activity (B. Berger et al. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 541-546, UT Bornscheuer, RJ Kazlauskas, Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, pp. 44-47, Weinheim, 1999) ,
  • Racemic carboxylic acid esters with one or more stereogenic centers in the carboxyl radical of the molecule can be transesterified by Hpase-catalyzed alcoholysis with an alcohol which is different from that already present in the ester molecule.
  • the two resulting enantiomeric carboxylic acid esters can, however, only be separated by means of complex chromatographic methods, which is why this procedure is of no practical importance. Enantiomer separation is usually carried out by Hpase-catalyzed hydrolysis (U. T. Bomscheuer, R. J. Kazlauskas, Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 1999).
  • the object is achieved by a process for the kinetic resolution of alcohols or carboxylic acid residues having one or more stereogenic centers, in the reaction of racemic alcohols with fluorinated acylating agents or by esters of racemic carboxylic acids with fluorinated alcohols or of fluorinated carboxylic acid residues racemic alcohols with water fluorophase labeling of the faster or slower reacting enantiomer is achieved.
  • the enantiomers are then separated by extraction between the organic and fluorous phases.
  • Fluorine solvents are understood to be solvents with a high degree of fluorination that are not miscible with conventional organic solvents.
  • R is a perfluorinated alkyl radical such as - (CF 2 ) m -CF 3 , where m can be an integer from 3 to 18 or a perfluorinated aromatic radical such as C 6 F 4 X and X are fluorine or a perfluorinated alkyl radical, R 1 alkyl, is vinyl, aryl, 2-cyanoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 2,2,2-trichlorethyl and n can be an integer from 1 to 4,
  • racemic carboxylic acid esters having one or more stereogenic centers in the acyl residue of a lipase-catalyzed alcoholysis with a perfluorinated alcohol of the formula II are provided.
  • n is either 0 or an integer from 1 to 4, subjected.
  • X alkyl, alkenyl, alkoxy, aryl, aryloxy or halogen
  • the reactions with a lipase of microbial, vegetable or animal origin are carried out at room temperature or elevated temperatures either in solvents customary for these reactions, such as aliphatic and aromatic hydrocarbons, ethers, tertiary alcohols or also chlorinated hydrocarbons.
  • the perfluorinated enantiomer is then extracted with a perfluorinated solvent which is immiscible with the non-fluorinated organic solvent.
  • the lipase-catalyzed reactions are carried out in a perfluorinated solvent and then extracting the non-fluorinated enantiomer using a non-fluorinated organic solvent.
  • the lipase-catalyzed kinetic resolution can also be carried out in a two-phase system of organic and fluorous solvent which is immiscible at room or lower temperature.
  • the phase homogenization during the chemical reaction is carried out either by heating or controlled, gentle microwave input.
  • the phase and the associated product separation is achieved by cooling the reaction mixture below the phase mixture temperature. In this way, the separation of the enantiomers can be carried out in good yields.
  • racemic alcohols having one or more stereogenic centers with perfluorinated acylating agents are converted into an ester of the formula III,
  • R is a perfluorinated alkyl radical such as - (CF) m -CF 3 , where m can be an integer from 3 to 18, or a perfluorinated aromatic radical such as C 6 F 4 X and X is fluorine or a perfluorinated alkyl radical,
  • R 1 , R 2 are alkyl, alkenyl, aryl or heteroaryl and n can be an integer from 0 to 4, converted and then hydrolyzed enantiomer-selectively in a known manner with ester-cleaving enzymes, preferably lipases.
  • ester-cleaving enzymes preferably lipases.
  • the perfluorinated residue is cleaved from the more rapidly reacting enantiomer, as a result of which this enantiomer is no longer soluble in fluorous solvents.
  • an ester-cleaving enzyme preferably a lipase
  • the perfluorinated residue is cleaved from the more rapidly reacting enantiomer, as a result of which this enantiomer is no longer soluble in fluorous solvents.
  • the free alcohol according to the invention is in the organic phase, the non-cleaved ester in the fluorous and the salt of the carboxylic acid in the aqueous phase.
  • the hydrolysis is carried out with a lipase of microbial, vegetable or animal origin either in a solvent customary for these reactions, such as an aqueous buffer solution, or with the addition of a water-miscible or immiscible solvent in a homogeneous or heterogeneous phase.
  • a solvent customary for these reactions such as an aqueous buffer solution
  • a water-miscible or immiscible solvent in a homogeneous or heterogeneous phase.
  • the pH in the aqueous phase is usually kept constant at values between 6 and 8, preferably at pH 7, by adding suitable bases such as aqueous sodium or potassium hydroxide solution.
  • suitable bases such as aqueous sodium or potassium hydroxide solution.
  • a water-immiscible organic and a fluorous solvent are added to the reaction mixture, which creates a three-phase system.
  • the reaction mixture is extracted with a suitable organic solvent which is immiscible with water and the organic solvent is evaporated off.
  • the resulting residue is divided between suitable organic and fluorous solvents.
  • the alcohol released is isolated from the organic phase and the unreacted carboxylic acid ester from the fluorous phase.
  • the alkali salt of the released carboxylic acid remains in the aqueous Rto_s. In this way, the separation of the enantiomers can be carried out in good yields.
  • a mixture of racemic 1-phenylethanol (0.366 g, 3 mmol) and acetonitrile (10 ml) is mixed with 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9, 10,10, 11, 11, 11-2,2,2-trifluoroethyl heptadecafluorodecanoic acid (2.58 g, 4.5 mmol) and Candida antarctica B lipase (0.1 g) were added and the mixture was stirred at room temperature until 50% of the alcohol had reacted are.
  • the enzyme will filtered off and the filtrate concentrated to dryness in vacuo.
  • the residue is taken up in methanol (10 ml) and the mixture extracted five times with n-perfluorohexane.
  • the organic phase contains (S) -l-phenylethanol with an enantiomeric excess of> 95%.
  • the fluorous phase contains (R) -4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9, 10,10,11,11,11 -heptadecafluorundecanoic acid-1-phenylethyl ester an enantiomeric excess of> 95%.
  • the fluorous phase contains (R) -4,4,5, 5,6,6,7,7,8,8,9,9, 10, 10, 11, 11, 11 -heptadecafiuorundecanoic acid 1-phenylethyl ester with an enantiomeric excess of> 95%.
  • the organic phase contains enriched (S) -l-phenylethanol.
  • the fluorous phase contains enriched (R) -4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10, l 1,11,11-heptadecafluorundecanoic acid 1-phenylethyl ester.
  • the fluorous phase contains 2-phenylbutyric acid 3, 3,4,4,5, 5,6,6,7,7, 8, 8, 9,9,10,10,10-heptadecafluorodecyl ester with an enantiomeric excess of> 80% ,
  • the fluorous phase contains 2-phenylbutyric acid e-3,3,4,4,5, 5, 6,6,7,7,8,8,9,9, 10,10,10-heptadecafluorodecyl ester in enantiomerically enriched Shape.
  • the combined organic extracts are evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is taken up in methanol (10 ml) and the resulting mixture extracted five times with n-perfluorohexane.
  • the organic phase contains (R) -l-phenylethanol with an enantiomeric excess of> 95%.
  • the fluorous phase contains (S) -4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadeca- fluoêtcanoic acid-1-phenylethyl ester an enantiomeric excess of> 95%.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von Alkoholen oder Carbonsäureestern. Durch lipasekatalysierte Umsetzung racemischer Alkohole mit fluorierten Acylierungsmitteln oder von Estern racemischer Carbonsäuren mit fluorierten Alkhohlen oder von fluorierten Carbonsäureestern racemischer Alkohole mit Wasser wird ein Fluorphasenmarkierung des schneller oder langsamer reagierenden Enantiomers erreicht. Die Enantionmeren werden anschliessend durch Verteilugn zwischen organischer und fluoriger Phase extraktiv getrennt.

Description

Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von Alkoholen oder Carbonsäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von Alkoholen oder Carbonsäureestern mit einem oder mehreren Stereogenen Zentren. Die Erfindung ist insbesondere bei der Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe oder Pflanzenschutzmittel anwendbar.
Die Hpasekatalysierte kinetische Racematspaltung von Alkoholen durch enantiomerselektive Veresterung bzw. durch enantiomerselektive Hydrolyse von Carbonsäureestern racemischer Alkohole ist eine wohl etablierte Methode in der organischen Synthese (F. Theil Chem. Rev. 1995, 95, 2203-2227, U. T. Bornscheuer, R. J. Kazlauskas, Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 1999). Das langsamer reagierende Enantiomer bleibt dabei als Alkohol bzw. Carbonsäureester zurück, während das schneller reagierende Enantiomer als Carbonsäureester oder Alkohol anfällt. Üblicherweise werden Alkohol und Carbonsäureester chromatographisch getrennt (F. Theil et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 388-393).
Einfachere Trennungen werden nur erreicht, wenn sich beispielsweise Alkohol und Ester in ihren Löslichkeitseigenschaften soweit unterscheiden, daß eine extraktive Trennung zwischen wäßriger und organischer Phase möglich ist, eine Verfahrensweise, die jedoch nur in Ausnahmefällen realisiert werden kann (P. Stead et al. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2247- 2250).
Eine weitere Möglichkeit zur Trennung von Ester und Alkohol ist dann gegeben, wenn der entstandene Ester sauer ist, was beispielweise durch die Veresterung mit cyclischen Carbonsäureanhydriden realisierbar ist. Allerdings ist auch das keine allgemein anwendbare Methode, weil cyclische Anhydride keine optimalen Acyldonoren für hpasekatalysierte Veresterun- gen sind. Darüber hinaus verringern saure Verbindungen die Lipaseaktivität (B. Berger et al. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 541-546, U. T. Bornscheuer, R. J. Kazlauskas, Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, S. 44-47, Weinheim, 1999).
Racemische Carbonsäureester mit einem oder mehreren stereogenen Zentren im Carboxylrest des Moleküls lassen sich durch Hpasekatalysierte Alkoholyse mit einem Alkohol, der verschieden ist von dem bereits im Estermolekül vorhandenen, umestem. Die beiden entstehenden enantiomeren Carbonsäureester sind allerdings nur mittels aufwendiger chromatographischer Methoden trennbar, weshalb diese Verfahrensweise ohne praktische Bedeutung ist. Üblicherweise erfolgt die Enantiomerentrennung durch Hpasekatalysierte Hydrolyse (U. T. Bomscheuer, R. J. Kazlauskas, Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 1999).
Es ist deshalb Aufgabe der Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Spaltung racemischer Alkohole oder Carbonsäureester zu schaffen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von Alkoholen oder Carbonsaureestem mit einem oder mehreren stereogenen Zentren gelöst, bei dem durch Hpasekatalysierte Umsetzung racemischer Alkohole mit fluorierten Acylie- rungsmitteln oder von Estern racemischer Carbonsäuren mit fluorierten Alkoholen oder von fluorierten Carbonsaureestem racemischer Alkohole mit Wasser eine Fluorphasenmarkierung des schneller oder langsamer reagierenden Enantiomers erreicht wird. Die Enantiomeren werden anschließend durch Verteilung zwischen organischer und fluoriger Phase extraktiv getrennt. Unter fluorigen Lösungsmitteln versteht man hierbei Lösungsmittel mit einem hohen Fluorie- rungsgrad, die mit üblichen organischen Lösungsmitteln nicht mischbar sind.
Erfindungsgemäß werden racemische Alkohole mit einem oder mehreren stereogenen Zentren mit perfluorierten Acylierungsmitteln der Formel I,
R-(CH2)n-COOR' (I)
in der
R ein perfluorierter Alkylrest wie - (CF2)m-CF3, wobei m eine ganze Zahl von 3 bis 18 sein kann oder ein perfluorierter aromatischer Rest wie C6F4X und X Fluor oder ein perfluorierter Alkylrest sind, R1 alkyl, vinyl, aryl, 2-cyanoethyl, 2,2,2-trifluorethyl oder 2,2,2-trichlorethyl bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 sein kann,
lipasekatalysiert enantiomerselektiv acyliert. Erfmdungsgemäß wird dabei gemäß Schema 1
OH
1^^
2 R3
Schema 1 : R2 und R3 = alkyl, alkenyl oder aryl
R , n und m wie oben angegeben
in Gegenwart einer Lipase ein perfluorierter Rest auf das schneller reagierende Enantiomer übertragen, wodurch dieses Enantiomer in fluoriger Phase löslich wird und extraktiv aus der organischen Phase, in der das unumgesetzte Enantiomer verbleibt, abgetrennt wird.
Erfindungsgemäß werden racemische Carbonsäureester mit einem oder mehreren stereogenen Zentren im Acylrest einer lipasekatalysierten Alkoholyse mit einem perfluorierten Alkohol der Formel II,
CF3-(CF2)m-(CH2)n-OH (II)
in der m eine ganze Zahl von 4 bis 18 und n entweder 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, unterworfen.
Erfindungsgemäß wird dabei gemäß Schema 2
orgar ische Phase
Schema 2: R1 und R2 = alkyl, vinyl oder aryl,
X = alkyl, alkenyl, alkoxy, aryl, aryloxy oder halogen
in Gegenwart einer Lipase ein perfluorierter Rest auf das schneller reagierende Enantiomer übertragen, wodurch dieses Enantiomer in fluoriger Phase löslich wird und extraktiv aus der organischen Phase, in der das unumgesetzte Enantiomer verbleibt, abgetrennt wird.
Erfindungsgemäß werden die Reaktionen mit einer Lipase mikrobieller, pflanzlicher oder tierischer Herkunft bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen entweder in für diese Reaktionen üblichen Lösungsmitteln, wie aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethem, tertiären Alkoholen oder auch Chlorkohlenwasserstoffen durchgeführt. Anschließend wird das perfluorierte Enantiomer mit einem perfluorierten Lösungsmittel, welches mit dem nichtfluorierten organischen Lösungsmittel nicht mischbar ist, extrahiert. Alternativ werden die lipasekatalysierten Reaktionen in einem perfluorierten Lösungsmittel durchgeführt und anschließend das nichtfluorierte Enantiomer mittels nichtfluoriertem organischen Lösungsmittel extrahiert.
Erfindungsgemäß können die lipasekatalysierten kinetischen Racematspaltungen auch in einem bei Raum- oder niedrigerer Temperatur nicht mischbaren Zweiphasensystem aus organischem und fluorigem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Phasenhomogenisierung während der chemischen Reaktion wird entweder durch Erwärmung oder kontrollierten, schonenden Mikrowelleneintrag realisiert. Die Phasen- und damit verbundene Produkttrennung wird durch Abkühlung des Reaktionsgemisches unter die Phasenmischungstemperatur erreicht. Auf diese Weise ist die Trennung der Enantiomeren in guten Ausbeuten durchführbar.
Erfindungsgemäß werden racemische Alkohole mit einem oder mehreren stereogenen Zentren mit perfluorierten Acylierungsmitteln in einen Ester der Formel III,
R-(CH2)n-COOCHR1R2 (III) in der
R ein perfluorierter Alkylrest wie - (CF )m-CF3, wobei m eine ganze Zahl von 3 bis 18 sein kann, oder ein perfluorierter aromatischer Rest wie C6F4X ist und X Fluor oder ein perfluorierter Alkylrest ist,
R1, R2 alkyl, alkenyl, aryl oder heteroaryl sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 sein kann, überführt und anschließend in bekannter Weise mit esterspaltenden Enzymen, vorzugsweise Lipasen, enantiomerselektiv hydrolysiert. Erfindungsgemäß wird dabei gemäß Schema 3
H20, Lipase, pH 6 bis pH 8 wäßrige Pufferlösung
Schema 3: R, R , R und n wie oben angegeben M+ Alkalikation wie Na+ oder K+
in Gegenwart eines esterspaltenden Enzyms, vorzugsweise einer Lipase, der perfluorierte Rest von dem schneller reagierenden Enantiomer abgespalten, wodurch dieses Enantiomer in fluorigen Lösungsmitteln nicht mehr löslich ist. Bei der anschließenden Verteilung der Reaktionsprodukte zwischen organischer, fluoriger und wäßriger Phase befinden sich erfindungsgemäß der freie Alkohol in der organischen, der nichtgespaltene Ester in der fluorigen und das Salz der Carbonsäure in der wäßrigen Phase. Erfindungsgemäß wird die Hydrolyse mit einer Lipase mikrobieller, pflanzlicher oder tierischer Herkunft entweder in einem für diese Reaktionen üblichen Lösungsmittel wie wäßriger Pufferlösung oder auch unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren Lösungsmittels in homogener oder heterogener Phase durchgeführt. Der pH- Wert in der wäßrigen Phase wird üblicherweise durch Zugabe geeigneter Basen wie wäßriger Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung konstant bei Werten zwischen 6 und 8, vorzugsweise bei pH 7, gehalten. Anschließend gibt man zum Reaktionsgemisch ein mit Wasser nicht mischbares organisches und ein fluoriges Lösungsmittel, wodurch ein Dreiphasensystem entsteht. Alternativ zu dieser Vorgehensweise extrahiert man das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren geeigneten organischen Lösungsmittel und verdampft das organische Lösungsmittel. Den resultierenden Rückstand verteilt man zwischen geeigneten organischen und fluorigen Lösungsmitteln. Nach extraktiver Trennung isoliert man aus der organischen Phase den freigesetzten Alkohol und aus der fluorigen Phase den unumgesetzten Carbonsäureester. Das Alkalisalz der freigesetzten Carbonsäure verbleibt in der wäßrigen Rto_sdiese Weise ist die Trennung der Enantiomeren in guten Ausbeuten durchführbar.
.Anhand nachfolgender Ausführungsbeispiele wird die Erfindung näher erläutert:
Ausführungsbeispiel 1
Eine Mischung aus racemischem 1-Phenylethanol (0,366 g, 3 mmol) und Acetonitril (10 ml) wird mit 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9, 10,10,11,11,11 -Heptadecafluomndecansäure-2,2,2- trifluorethylester (2,58 g, 4,5 mmol) und Candida antarctica B Lipase (0,1 g) versetzt und solange bei Raumtemperatur gerührt, bis 50 % des Alkohols umgesetzt sind. Das Enzym wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol (10 ml) aufgenommen und das Gemisch fünfmal mit n-Perfluorhexan extrahiert. Die organische Phase enthält (S)-l-Phenylethanol mit einem Enantiomerenüberschuß von > 95 %. Die fluorige Phase enthält (R)-4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9, 10,10,11,11,11 -Hepta- decafluorundecansäure-1-phenylethylester mit einem Enantiomerenüberschuß von > 95 %.
Ausführungsbeispiel 2
Eine Mischung aus racemischem 1-Phenylethanol (0,366 g, 3 mmol) und n-Perfluorhexan (10 ml) wird mit 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,1 l-Heptadecafluorundecansäure-2,2,2- trifluorethylester (2,58 g, 4,5 mmol) und Candida antarctica B Lipase (0,1 g) versetzt und solange bei Raumtemperatur geschüttelt, bis 50 % des Alkohols umgesetzt sind. Das Enzym wird abfiltriert und das Filtrat fünfmal mit Methanol extrahiert. Die organische Phase enthält (S)-l-Phenylethanoi mit einem Enantiomerenüberschuß von > 95 %. Die fluorige Phase enthält (R)-4,4,5 ,5,6,6,7,7,8,8,9,9, 10, 10, 11 , 11 , 11 -Heptadecafiuorundecansäure- 1 - phenylethylester mit einem Enantiomerenüberschuß von > 95 %.
Ausführungsbeispiel 3
Eine Mischung aus racemischem 1-Phenylethanol (0,366 g, 3 mmol), Acetonitril (5 mL) und n-Perfluorhexan (5 ml) wird mit 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadeca- fluorundecansäure-2,2,2-trifluorethylester (2,58 g, 4,5 mmol) und Candida antarctica B Lipase (0.1 g) versetzt und solange bei 60 °C gerührt, bis 50 % des Alkohols umgesetzt sind. Das Enzym wird abfiltriert und das Filtrat auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend werden die Phasen getrennt. Die organische Phase enthält angereicherten (S)-l-Phenyl-ethanol. Die fluorige Phase enthält angereicherten (R)-4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,l 1,11,11- Heptadecafluorundecansäure- 1 -phenylethylester. Ausführungsbeispiel 4
Eine Mischung aus racemischem 2-Phenylbuttersäurevinylester (0,950 g, 5 mmol), lH,lH,2H,2H-Perfluordecan-l-ol (1,4 g, 3 mmol) und tert-Butylmethylether (10 ml) wird mit Candida antarctica B Lipase (0,1 g) versetzt und solange bei Raumtemperatur gerührt, bis 30 % des Vinylesters umgesetzt sind. Das Enzym wird abfiltriert und das Filtrat i. Vak. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol (10 ml) aufgenommen und die Mischung fünfmal mit n-Perfluoroctan extrahiert. Die organische Phase enthält ein Enantiomer des Vinylesters in angereicherter Form. Die fluorige Phase enthält 2-Phenylbuttersäure- 3, 3,4,4,5, 5,6,6,7,7, 8, 8, 9,9,10,10,10-heptadecafluordecylester mit einem Enantiomerenüberschuß von > 80 %.
Ausführungsbeispiel 5
Eine Mischung aus racemischem 2-Phenylbuttersäurevinylester und (0,950 g, 5 mmol), lH,lH,2H,2H-Perfluordecan-l-ol (1,4 g, 3 mmol) und n-Perfluoroctan (10 ml) wird mit Lipo- zyme IM 20 (Lipase aus Mucor miehei) (0,250 g) versetzt und solange bei Raumtem eratur geschüttelt, bis 30 % des Vinylesters umgesetzt sind. Das Enzym wird abfiltriert und das Filtrat fünfmal mit Methanol extrahiert. Die organische Phase enthält ein Enantiomer des Vinylesters in angereicherter Form. Die fluorige Phase enthält 2-Phenylbuttersäure- 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluordecylester mit einem Enantiomerenüber¬
schuß von > 90 %. Ausführungsbeispiel 6
Ein Gemisch von racemischem 2-Phenylbuttersäurevinylester (0,950 g, 5 mmol), lH,lH,2H,2H-Perfluordecan-l-ol (1,4 g, 3 mmol), n-Perfluoroctan (3 ml) und Acetonitril (7 ml) wird mit Lipozyme IM 20 (Lipase aus Mucor miehei) (0,250 g) versetzt und solange bei 60 °C gerührt, bis 30 % des Vinylester umgesetzt sind. Das Enzym wird abfiltriert und das Filtrat auf Raumtemperatur abgekühlt. Die entstehenden Phasen werden getrennt, wobei die organische Phase ein Enantiomer des Vinylesters in angereicherter Form enthält. Die fluorige Phase enthält 2-Phenylbuttersäur e-3,3,4,4,5 ,5 ,6,6,7,7,8,8,9,9, 10,10,10-heptadecafluordecyl- ester in Enantiomer-angereicherter Form.
Ausführungsbeispiel 7
Eine Gemisch von racemischem 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadeca- fluorundecansäure-1-phenylethylester (1,79 g, 3 mmol) in wässriger Phosphatpuffer-Lösung mit einem pH von 7,0 (20 mL) und Acetonitril (5 ml) wird mit Candida antarctica B Lipase (0,1 g) versetzt und unter Konstanthaltung des pH-Wertes (kontinuierliche Titration mit 0,1 N Natriumhydroxidlösung) bei 37 °C gerührt, bis 50 % des Esters hydrolysiert sind. Das Enzym wird abfiltriert und das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol (10 ml) aufgenommen und das entstehende Gemisch fünfmal mit n-Perfluorhexan extrahiert. Die organische Phase enthält (R)-l-Phenylethanol mit einem Enantiomerenüberschuß von > 95 %. Die fluorige Phase enthält (S)-4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadeca- fluorundecansäure-1-phenylethylester mit einem Enantiomerenüberschuß von > 95 %.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von Alkoholen oder Carbonsaureestem mit einem oder mehreren stereogenen Zentren, dadurch gekennzeichnet, daß durch li- pasekatalysierte Umsetzung racemischer Alkohole mit fluorierten Acylierungsmitteln oder fluorierter Carbonsäureester racemischer Alkohole mit Wasser oder Ester racemischer Carbonsäuren mit fluorierten Alkoholen, die Fluorphasenmarkierang des schneller oder langsamer reagierenden Enantiomers erreicht wird und daß die Enantiomeren anschließend durch Verteilung zwischen organischer und fluoriger Phase extraktiv getrennt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Alkohole mit einem oder mehreren stereogenen Zentren durch Hpasekatalysierte Veresterung in organischen o- der fluorigen Lösungsmitteln mit fluorierten Acylierungsmitteln der Formel I
R-(CH2)n-COOR' (I) in der
R ein perfluorierter Alkylrest wie - (CF2)m-CF3, wobei m eine ganze Zahl von 3 bis 18 sein kann oder ein perfluorierter aromatischer Rest wie C6F X und
X Fluor oder ein perfluorierter Alkylrest sind,
R1 alkyl, vinyl, aryl, 2-cyanoethyl, 2,2,2-trifluorethyl oder 2,2,2-trichlorethyl bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 sein kann, lipasekatalysiert enantiomerselektiv acyliert und die erhaltenen Enantiomeren durch extraktive Verteilung zwischen organischer und fluoriger Phase voneinander getrennt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Carbonsaureestem mit einem oder mehreren stereogenen Zentren im Acylrest durch Hpasekatalysierte Alkoholyse in organischen oder fluorigen Lösungsmitteln mit fluorierten Alkoholen der Formel II,
CF3-(CF2)m-(CH2)n-OH (II) in der m eine ganze Zahl von 4 bis 18 und n entweder 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, umgesetzt und die erhaltenen Enantiomeren durch extraktive Verteilung zwischen organischer und fluoriger Phase voneinander getrennt werden.
4. Verfahren nach Ansprach 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hpasekatalysierte enantiomerselektive Acylierung oder Alkoholyse in einem Zweiphasensystem aus organischer und fluoriger Phase durchgeführt wird, wobei die Phasenhomogenisierung während der Reaktion durch Erwärmen oder kontrollierten Mikrowelleneintrag erreicht wird, und nachfolgend die Phasen- und damit Produkttrennung durch Abkühlen des Reaktionsgemisches unter die Phasenmischungstemperatur vorgenommen wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung oder Alkoholyse in aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethem, tertiären Alkoholen oder Chlorkohlenwasserstoffen durchgeführt wird und die Extraktion des fluorierten Enantiomeren mit einem perfluorierten Lösungsmittel erfolgt.
6. Verfahren nach Ansprach 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung oder Alkoholyse in einem perfluorierten Lösungsmittel und die Extraktion mit einem nichtfluorierten Lösungsmittel durchgeführt werden.
7. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur kinetischen Racematspaltung von fluorierten Carbonsaureestem racemischer Alkohole mit einem oder mehreren stereogenen Zentren die entsprechenden racemischen Alkohole mit fluorierten Acylierungsmitteln in ihre Ester der Formel III,
R-(CH2)n-COOCHR1R2 (III) wobei R ein perfluorierter Alkylrest wie - (CF2)m-CF3, wobei m eine ganze Zahl von 3 bis 18 sein kann, oder ein perfluorierter aromatischer Rest wie C6F4X und X Fluor oder ein perfluorierter Alkylrest sind, R1 , R2 alkyl, alkenyl aryl oder heteroaryl sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 sein kann, überführt werden, diese Ester anschließend enzymkatalysiert enantiomerselektiv hydrolysiert und die erhaltenen Enantiomeren durch extraktive Verteilung zwischen organischer und fluoriger Phase voneinander getrennt werden.
8. Verfahren nach Ansprach 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in wäßriger Pufferlösung durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einem pH- Wert von 6 bis 8, vorzugsweise 7, durchgeführt wird.
10. Verfahren nach jeweils einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in wäßriger Pufferlösung in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
11. Verfahren nach jeweils einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Hpasekatalysierte Veresterung bei Raum- oder höherer Temperatur durchgeführt wird.
12. Verfahren nach jeweils einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipase mikrobieller, pflanzlicher oder tierischer Herkunft ist.
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