DE19963314A1 - Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von Alkoholen - Google Patents

Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von Alkoholen

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    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur enzymkatalysierten kinetischen Racematspaltung von Alkoholen, wobei erfindungsgemäß zuerst mit fluorierten Acylierungsmitteln acyliert wird und danach die Trennung der Enantiomeren durch Verteilung zwischen organischer und fluoriger Phase erfolgt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur enzymkatalysierten kinetischen Racematspaltung von Alkoholen.
Die lipasekatalysierte kinetische Racematspaltung durch enantiomerselektive Veresterung chiraler Alkohole ist eine wohl etablierte Methode in der organischen Synthese (F. Theil Chem. Rev. 1995, 95, 2203-2227, U. T. Bornscheuer, R. J. Kazlauskas, Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 1999). Das langsamer reagierende Enantiomer bleibt dabei als Alkohol zurück, während das schneller reagierende Enantiomer als Carbonsäureester anfällt. Üblicherweise werden Alkohol und Carbonsäureester chromatographisch getrennt (F. Theil et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 388-393). Einfachere Trennungen werden nur erreicht, wenn sich beispielsweise Alkohol und Ester in ihren Löslichkeitseigenschaften soweit unterscheiden, daß eine extraktive Trennung zwischen wäßriger und organischer möglich ist, eine Verfahrensweise, die jedoch nur in Ausnahmefällen realisiert werden kann (P. Stead et al. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2247-2250).
Eine weitere Möglichkeit zur Trennung von Ester und Alkohol ist dann gegeben, wenn der entstandene Ester sauer ist, was beispielweise durch die Veresterung mit cyclischen Carbonsäureanhydriden realisierbar ist. Allerdings ist auch das keine allgemein anwendbare Methode, weil cyclische Anhydride keine optimalen Acyldonoren für lipasekatalysierte Veresterungen sind. Darüber hinaus verringern saure Verbindungen die Lipaseaktivität (B. Berger et al. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 541-546, U. T. Bornscheuer, R. J. Kazlauskas, Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, S. 44-47, Weinheim, 1999).
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein lipasekatalysiertes Verfahren zu entwickeln, mit dessen Hilfe die oben genannten Nachteile bei der Trennung beider Enantiomeren überwunden werden können.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, indem das schneller reagierende Enantiomer erfindungsgemäß Fluorphasen-markiert wird und die Enantiomeren anschließend durch Verteilung zwischen organischer und fluoriger Phase extraktiv getrennt werden. Unter fluorigen Lösungsmitteln versteht man hierbei Lösungsmittel mit einem hohen Fluorierungsgrad, die mit üblichen organischen Lösungsmitteln nicht mischbar sind. Erfindungsgemäß werden racemische Alkohole mit einem oder mehreren stereogenen Zentren mit perfluorierten Acylierungsmitteln der Formel I,
R-(CH2)n-COOR1 I
in der
R ein perfluorierter Alkylrest wie -(CF2)m-CF3, wobei m eine ganze Zahl von 3 bis 10 sein kann oder
ein perfluorierter aromatischer Rest wie C6F4X und
X Fluor oder ein perfluorierter Alkylrest sind,
R1 alkyl, vinyl, aryl, 2-cyanoethyl, 2,2,2-trifluorethyl oder 2,2,2-trichlorethyl bedeutet und
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 sein kann,
lipasekatalysiert enantiomerselektiv acyliert.
Erfindungsgemäß wird dabei gemäß Schema 1
in Gegenwart einer Lipase ein perfluorierter Rest auf das schneller reagierende Enantiomer übertragen, wodurch dieses Enantiomer in fluoriger Phase löslich wird und extraktiv aus der organischen Phase, in der das unumgesetzte Enantiomer verbleibt, abgetrennt wird.
Erfindungsgemäß werden die Reaktionen mit einer Lipase mikrobieller, pflanzlicher oder tierischer Herkunft entweder in einem für diese Reaktionen üblichen Lösungsmittel wie aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, tertiären Alkoholen oder auch Chlorkohlenwasserstoffen durchgeführt. Anschließend wird das perfluorierte Enantiomer mit einem perfluoriertem Lösungsmittel, welches mit dem nichtfluoriertem organischen Lösungsmittel nicht mischbar ist, extrahiert. Alternativ werden die lipasekatalysierten Reaktionen in einem perfluorierten Lösungsmittel durchgeführt und anschließend das nichtfluorierte Enantiomer mittels nichtfluoriertem organischen Lösungsmittel extrahiert. Erfindungsgemäß können die lipasekatalysierten kinetischen Racematspaltungen auch in einem bei Raum- oder niedrigerer Temperatur nicht mischbaren Zweiphasensystem aus organischem und fluorigem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Phasenhomogenisierung während der chemischen Reaktion wird entweder durch Erwärmen oder kontrollierten schonenden Mikrowelleneintrag realisiert. Die Phasen- und damit verbundene Produkttrennung wird durch Abkühlung des Reaktionsgemisches unterhalb der Phasenmischungstemperatur erreicht.
Auf diese Weise ist die Trennung der Enantiomeren in guten Ausbeuten durchführbar.

Claims (6)

1. Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von Alkoholen mit einem oder mehreren stereogenen Zentren durch lipasekatalysierte Veresterung, dadurch gekennzeichnet, daß in organischen oder fluorigen Lösungsmitteln mit fluorierten Acylierungsmitteln der Formel I
R-(CH2)n-COOR1 I
in der
R ein perfluorierter Alkylrest wie -(CF2)m-CF3, wobei m eine ganze Zahl von 3 bis 10 sein kann oder
ein perfluorierter aromatischer Rest wie C6F4X und
X Fluor oder ein perfluorierter Alkylrest sind,
R1 alkyl, vinyl, aryl, 2-cyanoethyl, 2,2,2-trifluorethyl oder 2,2,2-trichlorethyl bedeutet und
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 sein kann,
lipasekatalysiert enantiomerselektiv acyliert wird und die erhaltenen Enantiomeren durch extraktive Verteilung zwischen organischer und fluoriger Phase voneinander getrennt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die lipasekatalysierte enantiomerselektive Acylierung in einem Zweiphasensystem aus organischer und fluoriger Phase durchgeführt wird, wobei die Phasenhomogenisierung während der Reaktion durch Erwärmen oder kontrollierten Mikrowelleneintrag erreicht wird, und nachfolgend die Phasen- und damit Produkttrennung durch Abkühlen des Reaktionsgemisches unterhalb der Phasenmischungstemperatur vorgenommen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipase mikrobieller, pflanzlicher oder tierischer Herkunft ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, tertiären Alkoholen oder Chlorkohlenwasserstoffen durchgeführt wird und die Extraktion des fluorierten Enantiomeren mit einem perfluorierten Lösungsmittel erfolgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in einem perfluorierten Lösungsmittel und die Extraktion mit einem nichtfluorierten Lösungsmittel durchgeführt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die lipasekatalysierte Racematspaltung bei Raum- oder höherer Temperatur durchgeführt wird.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1418237A2 (de) * 2002-10-16 2004-05-12 Bayer Chemicals AG Anti-Kazlauskas-Lipasen
US7214819B2 (en) 2001-06-08 2007-05-08 Fluorous Technologies, Inc. Fluorous triphasic reaction and separation processes for the generation of enantioenriched alcohols, amines, carboxylic acids and related compounds

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