DE19963315A1

DE19963315A1 - Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von Carbonsäureestern

Info

Publication number: DE19963315A1
Application number: DE19963315A
Authority: DE
Inventors: Fritz Theil; Helmut Sonnenschein
Original assignee: INST NICHTKLASSISCHE CHEMIE E; Witega Angewandte Werkstoff Forschung Gemeinnuetzige Adlershof GmbH
Current assignee: ASCA GmbH Angewandte Synthesechemie Adlershof
Priority date: 1999-12-19
Filing date: 1999-12-19
Publication date: 2001-06-21

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur enzymkatalysierten kinetischen Racematspaltung von Carbonsäureestern, wobei erfindungsgemäß zuerst mit fluorierten Alkoholen in organischen oder fluorigen Lösungsmitteln umgesetzt wird und danach die erhaltenen Enantiomeren durch extraktive Verteilung zwischen organischer und fluoriger Phase voneinander getrennt werden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur enzymkatalysierten kinetischen Racematspaltung von Carbonsäureestern.

Racemische Carbonsäureester mit einem oder mehreren stereogenen Zentren im Carboxylrest des Moleküls lassen sich durch lipasekatalysierte Alkoholyse mit einem überschüssigen Alkohol, der verschieden ist von dem bereits im Estermolekül vorhandenen, umestern. Die beiden entstehenden enantiomeren Carbonsäureester sind allerdings nur mittels aufwendiger chromatographischer Methoden trennbar, weshalb diese Verfahrensweise ohne praktische Bedeutung ist. Üblicherweise erfolgt die Enantiomerentrennung durch lipasekatalysierte Hydrolyse (U. T. Boruscheuer, R. J. Kazlauskas, Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley- VCH, Weinheim, 1999).

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein lipasekatalysiertes Verfahren zu entwickeln, mit dessen Hilfe die oben genannten Nachteile bei der Trennung beider Enantiomeren überwunden werden können.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, indem das schneller reagierende Enantiomer erfindungsgemäß Fluorphasen-markiert wird und die Enantiomeren anschließend durch Verteilung zwischen organischer und fluoriger Phase extraktiv getrennt werden. Unter fluorigen Löungsmitteln versteht man hierbei Lösungsmittel mit einem hohen Fluorierungsgrad, die mit üblichen organischen Lösungsmitteln nicht mischbar sind.

Erfindungsgemäß werden racemische Carbonsäureester mit einem oder mehreren stereogenen Zentren im Acylrest einer lipasekatalysierten Alkoholyse mit einem perfluorierten Alkohol der Formel I,

CF₃-(CF₂)_m-(CH₂)_n-OH I

in der
m eine ganze Zahl von 4 bis 10 und n entweder 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
unterworfen.

Erfindungsgemäß wird dabei gemäß Schema 1

in Gegenwart einer Lipase ein perfluorierter Rest auf das schneller reagierende Enantiomer übertragen, wodurch dieses Enantiomer in fluoriger Phase löslich wird und extraktiv aus der organischen Phase, in der das unumgesetzte Enantiomer verbleibt, abgetrennt wird.

Erfindungsgemäß werden die Reaktionen mit einer Lipase mikrobieller, pflanzlicher oder tierischer Herkunft entweder in einem für diese Reaktionen üblichen Lösungsmittel wie aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, tertiären Alkoholen oder auch Chlorkohlenwasserstoffen durchgeführt. Anschließend wird das fluorierte Enantiomer mit einem perfluoriertem Lösungsmittel, welches mit dem nichtfluoriertem organischen Lösungsmittel nicht mischbar ist, extrahiert. Alternativ werden die lipasekatalysierten Reaktionen in einem perfluorierten Lösungsmittel durchgeführt und anschließend das nichtfluorierte Enantiomer mittels eines nichtfluorierten organischen Lösungsmittels extrahiert.

Erfindungsgemäß können die lipasekatalysierten kinetischen Racematspaltungen auch in einem bei Raum- oder niedrigerer Temperatur nicht mischbaren Zweiphasensystem aus organischem und fluorigem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Phasenhomogenisierung während der chemischen Reaktion wird entweder durch Erwärmen oder kontrollierten schonenden Mikrowelleneintrag realisiert. Die Phasen- und damit verbundene Produkttrennung wird durch Abkühlung des Reaktionsgemisches unterhalb der Phasenmischungstemperatur erreicht.

Auf diese Weise ist die Trennung der Enantiomeren in guten Ausbeuten durchführbar.

Claims

1. Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von Carbonsäureestern mit einem oder mehreren stereogenen Zentren im Acylrest durch lipasekatalysierte Alkoholyse, dadurch gekennzeichnet, daß in organischen oder fluorigen Lösungsmitteln mit fluorierten Alkoholen der Formel I,
CF₃-(CF₂)_m-CH₂)_n-OH I
in der
m eine ganze Zahl von 4 bis 10 und n entweder 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
umgesetzt wird, und die erhaltenen Enantiomeren durch extraktive Verteilung zwischen organischer und fluoriger Phase voneinander getrennt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die lipasekatalysierte enantiomerselektive Alkoholyse in einem Zweiphasensystem aus organischer und fluoriger Phase durchgeführt wird, wobei die Phasenhomogenisierung während der Reaktion durch Erwärmen oder kontrollierten Mikrowelleneintrag erreicht wird und nachfolgend die Phasen- und damit verbundene Produkttrennung durch Abkühlen des Reaktionsgemisches unterhalb der Phasenmischungstemperatur vorgenommen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipase mikrobieller, pflanzlicher oder tierischer Herkunft ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoholyse in aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, tertiären Alkoholen oder Chlorkohlenwasserstoffen durchgeführt wird und die Extraktion des fluorierten Enantiomeren mit einem perfluorierten Lösungsmittel erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoholyse in einem perfluorierten Lösungsmittel und die Extraktion mit einem nichtfluorierten Lösungsmittel durchgeführt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 1 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die lipasekatalysierte Racematspaltung bei Raum- oder höherer Temperatur durchgeführt wird.