DE4100394A1

DE4100394A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alkoholen und optisch aktiven fettsaeureestern mit hilfe von lipasen und vinylestern hoeherer fettsaeuren

Info

Publication number: DE4100394A1
Application number: DE19914100394
Authority: DE
Inventors: Guenter E Dr Jeromin; Annette Scheidt
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-01-09
Filing date: 1991-01-09
Publication date: 1992-07-16

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her stellung von optisch aktiven Alkoholen und optisch aktiven Fettsäureestern mit Hilfe von Lipasen, ins besondere mit Pseudomonas sp. Lipase und Vinylestern von Fettsäuren mit 10-18 Kohlenstoffatomen.

Es ist bekannt, daß sich die Racemate von Alkoholen mit Hilfe von Lipasen und in Gegenwart eines Acylie rungsmittels, wie Carbonsäuren, Carbonsäurealkyl ester oder Carbonsäurenvinylester enantioselektiv in einem organischen Lösungsmittel acylieren lassen.

Dabei entstehen ein optisch aktiver Ester und ein optisch aktiver Alkohol.

In den meisten Fällen, in denen ein Vinylester als Acylierungsmittel eingesetzt wird, ist dies der Essigsäurevinylester.

Ein großer Nachteil beim Einsatz von Vinylacetat als Acylierungsmittel ist der, daß die Siedepunkte der Produkte (optisch aktiver Alkohol und optisch ak tiver Ester der Essigsäure) so nahe beieinanderlie gen, daß eine destillative Trennung sehr schwierig und aufwendig ist. In den meisten Fällen kommt da her die Säulenchromatographie zur Auftrennung zum Einsatz, ein Verfahren, welches für Synthesen im größeren technischen Maßstab unvorteilhaft ist. Es bestand somit die Aufgabe ein technisch einfach durchzuführendes Vorfahren zu finden, welches es ermöglicht, optisch aktive Alkohle auf einfache Art und Weise mit hohen optischen Ausbeuten und einfacher Abtrennung seiner optisch aktiven Ester herstellen zu können, ohne die aufwendige Chroma tographie und ohne aufwendige Rektifikation.

Die Lösung dieser Aufgabe ist durch das erfindungs gemäße Verfahren gelungen.

In Tetrahedron Letters, Vol. 28, No. 19, 2091-2094 (1987) ist die enzymatische Veresterung von (±)-Sulkatol be schrieben. Als Enzym wurde Schweine-Pankreas Lipase eingesetzt, als Veresterungsmittel u. a. Octansäure trifluorethylester, Butansäuretrifluorethylester, Dodekansäuretrichlorethylester und Dodekansäuretri fluorethylester.

Obwohl diese Reaktionen mit zum Teil hohen chemi schen und optischen Ausbeuten verlaufen, ist es doch nachteilig, daß die Reaktionszeiten mit 72 h sehr lang sind. Außerdem ist nachteilig, daß als Ester halogenierte Verbindungen eingesetzt werden. Diese sind nicht leicht verfügbar; außerdem ist ihr Einsatz aus Umweltschutzgründen nicht vorteilhaft, da die bei der Umesterung freiwerdenden halogenierten Alkohole Beseitungsprobleme aufwerfen.

Eine Anwendung dieses Verfahrens für technische Syn thesen erscheint somit schwierig.

In jüngster Zeit finden bei enzymatischen Umeste rungen zunehmend Vinylester Verwendung.

In J.Am.Chem.Soc. 1988, 110, 7200-7205 sind die eng katalysierten Veresterungen von racemischen Alko holen, Glycerinderivaten, Zuckern und Organometall- Verbindungen beschrieben.

Als Ester kamen Isopropenylester von Essigsäure und Pentansäure, sowie die Vinylester von Essigsäure, Propionsäure und Pentansäure zur Anwendung. Als Enzyme wurden eingesetzt: Pseudomonas Lipase, Schweinepankreas-Lipase, Cholesterin-Esterase und Protease aus Bacillus subtilis.

Bei den Umsetzungen sekundärer Alkohole wie bei spielsweise (±)-2-Octanol oder (±)-Sulkatol wurde als Enzym Pankreas-Lipase eingesetzt und als Ver esterungsreagenz Vinylacetat.

Je nach Umsatz konnte entweder der Ester, oder der Alkohol in hoher optischer Reinheit erhalten werden, wobei die Trennung der Reaktionsprodukte wiederum durch die Chromatographie erfolgte.

Über die Reaktionszeiten finden sich keine Angaben. Bei einigen Veresterungen wurde als Enzym auch Pseudomonas Lipase eingesetzt. Die optischen Ausbeu ten waren aber im Vergleich zur Pankreas Lipase schlecht.

Der Einsatz von Pseudomonas Lipase bei Veresterungen von racemischen aliphatischen Alkoholen mit Vinyl estern ließ somit erwarten, daß die Reaktionen mit schlechter Enantioselektivität verlaufen wurden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich die Pseudomonas Lipase hervorragend eignet optisch akti ve Alkohole und Ester zu erhalten, wenn man den ra cemischen Alkohol beispielsweise (±)-3-Octanol oder (±)-1-Octen-3-ol mit einem Fettsäurevinylester mit 10-18 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Stearin säurevinylester, Ölsäurevinylester, Palmitinsäure vinylester, bevorzugt aber Laurinsäurevinylester umsetzt.

Laurinsäurevinylester ist ein großtechnisches Produkt. Es ist ein besonderer Vorteil des erfin dungsgemäßen Verfahrens, daß dieses Produkt in aus reichender Menge für enantioselektive Umesterungen zur Verfügung steht.

Außerdem besitzt Vinyllaurat den Vorteil in Gegenwart von Pseudomonas Lipase hochenantioselektiv und mit großer Reaktionsgeschwindigkeit mit den racemischen Alkoholen zu reagieren. Die neben den optisch akti ven Alkoholen entstehenden optisch aktiven Laurin säureester unterscheiden sich in ihren Siedepunkten ausreichend von den Alkoholen, so daß eine einfache destillative Auftrennung der Produkte zu reinen op tisch aktiven Produkten führt.

Durch Verseifung der optisch aktiven Laurinsäure ester lassen sich leicht die anderen Enantiomere der Alkohole erhalten. Mit Pankreas Lipase verläuft die Reaktion viel langsamer.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kommen bei spielhaft folgende Alkohole für die Reaktionen infrage: (±)-2-Butanol, (±)-2-Pentanol, (±)-2-Hexanol, (±)-2-Heptanol, (±)-2-Octanol, (±) -3-Octanol, (±)-1-Octen-3-ol, (±)-Sulkatol.

Allgemein gilt für die Alkohole die Formel:

Wobei R¹ im Vergleich mit R² einen sterisch an spruchsvolleren Rest darstellt. Dabei ist zu bemerken, daß die optischen Ausbeuten umso besser sind, je mehr sich die beiden Reste in ihrer Größe unterscheiden.

Beispiele für R¹: Alkyl mit 2-20 C-Atomen, ge radkettig, verzweigt oder zyklisch (alle gege benenfalls substituiert), Alkenyl (2-20 C-Atome) (mit einer oder mehreren Doppelbindungen), geradket tig, verzweigt oder zyklisch (alle gegebenenfalls substituiert), Alkinyl (mit einer oder mehreren Dreifachbindungen), geradkettig oder verzweigt falle gegebenenfalls substituiert) .

Beispiele für R²: Methyl (gegebenenfalls haloge niert, nitriert oder mit einer Nitrilgruppe), Ethyl (gegebenenfalls halogeniert, nitriert oder mit einer Nitrilgruppe), Propyl (gegebenfalls halo geniert), Vinyl (gegebenenfalls halogeniert), Allyl oder Ethinyl.

Die Reaktionen können in einem organischen Lösungs mittel aber auch ohne ein solches durchgeführt werden.

Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens her stellbaren optisch aktiven Alkohole stellen wert volle chirale Hilfreagenzien, Zwischenprodukte, naturidentische Aromastoffe, und Insektenpheromone dar.

Beispiel 1

37.6 g (0.29 mol) (±)-1-Octen-3-ol werden unter Rühren in 150 ml Toluol gelöst, die Lösung auf 37°C temperiert und anschließend 29 g Pseudomonas Lipase, sowie 66.8 g Laurinsäurevinylester hinzugegeben. Man rührt die Mischung 20 h bei 37°C. Nach beendeter Reaktion läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das Enzym ab. Die Toluollösung wird am Rotationsverdampfer einge engt und der Rückstand bei 5.5 Torr destilliert. Nach einem geringen Vorlauf von Toluol destillierten bei 64-66°C 10.0 g (-)-1-Octen-3-ol, welches einen Drehwert von α_D=-8.92° (50 mm Küvette, unverdünnt) hat und einen Brechnungsindex von n_D ²⁰=1.4380. Im Destillationsrückstand hinterbleibt der Laurinsäureester von (+)-1-Octen-3-ol.

Beispiel 2

20.0 g (0.15 mol) 3-Octanol werden unter Rühren in 75 ml Toluol gelöst. Man temperiert die Lösung auf 37°C und gibt 15 g Pseudomonas Lipase sowie 34 g Laurinsäurevinylester hinzu. Man rührt die Mischung 20 h bei 37°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man das Enzym ab und destilliert das Toluol am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird bei 4.5 Torr destilliert. Nach einem geringen Vorlauf destillierten bei 65-70°C 5.1 g (+)-3-Octanol mit einem Drehwert von α_D=+3.19° (50 mm Küvette, un verdünnt) und einem Brechungsindex von n_D ²⁰=1.4270. Im Rückstand befindet sich der Laurinsäureester von (-)-3-Octanol.

Beispiel 3

7.2 g 2-Butanol werden unter Rühren mit 10 g Pseudomonas Lipase versetzt die Mischung auf 30°C temperiert und anschließend 22 g Vinyllaurat hinzu gegeben. Bereits nach 3 h haben sich über 50% des Alkohols umgesetzt und die Reaktion wurde durch absaugen des Enzyms gestoppt. Der Rückstand wurde im Wasserstrahlvakuum destilliert.

Ausbeute: 2.58 g 2-Butanöl mit einem Drehwert von α_D=0.12° (50 mm Küvette, unverdünnt).

Vergleichsbeispiel

12.8 g (±)-1-Octen-3-ol werden unter Rühren in 100 ml Toluol gelöst, 10 g Pankreas Lipase hinzugefügt, die Mischung auf 37°C temperiert, 22 g Laurinsäurevinyl ester hinzugefügt und die Mischung 22 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man das Enzym ab, destilliert das Toluol am Rotations verdampfer ab, und destilliert den Rückstand bei 4 Torr. Bei 57-60°C destillierten 8.5 g 1-Octen-3-ol mit einem Drehwert von α_D=-0.35 (50 mm Küvette, un verdünnt).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkohlen und optisch aktiven Fettsäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß die Racemate von Alkoholen mit Vinylestern von Fettsäuren die eine Kohlenstoffkette von 10-18 Kohlenstoffatome besitzen in Gegenwart von Lipase enantioselektiv acyliert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet daß als Vinylester Laurinsäurevinylester (Dodekansäurevinylester) eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Vinylester Stearinsäurevinylester eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, das als Vinylester Öl säurevinylester eingesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß als Lipase Pseudomonas sp. Lipase eingesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß als Lipase Pan kreas Lipase eingesetzt wird.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, da durch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, da durch gekennzeichnet, daß die Reaktion ohne ein zusätzliches Lösungsmittel durchgeführt wird.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, da durch gekennzeichnet, daß die Racemate der Alkohole die allgemeine Formel besitzen, wobei R¹ einen größeren Rest darstellt als R². R¹ kann sein C₂ bis C₂₀ Alkyl (gegebenen falls substituiert), C₂ bis C₂₀ Alkenyl mit einer oder mehreren Doppelbindungen (gegebenenfalls substituiert), C₂ bis C₂₀ Alkinyl mit einer oder mehreren Dreifachbindungen (gegebenenfalls sub stituiert). Der Rest R¹ kann geradkettig, ver zweigt oder cyclisch sein. R² kann sein Methyl, Ethyl, Vinyl, Ethinyl, Allyl (alle gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen, einer Nitrogrup pe, oder einer Cyanogruppe.

10. Verfahren zur Herstellung von R-(-)-1-Octen-3-ol, dadurch gekennzeichnet, daß (±)-1-Octen-3-ol mit Saurinsäurevinylester und Pseudomonas sp. Lipase zur Reaktion gebracht wird.

11. Verfahren zur Herstellung des Laurinsäureesters von S-(±)-1-Octen-3-ol, dadurch ge kennzeichnet, daß (±)-1-Octen-3-ol mit Laurinsäurevinylester in Gegenwart von Pseudo monas sp. Lipase zur Reaktion gebracht wird.

12. Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von Sulkatol, dadurch gekenn zeichnet, daß (±) -Sulkatol mit Vinyl laurat in Gegenwart von Pseudomonas Lipase umge setzt wird.