DE10006824A1 - Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von Carbonsäureestern - Google Patents

Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von Carbonsäureestern

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur enzymkatalysierten kinetischen Racematspaltung von Carbonsäureestern, hergestellt aus Alkoholen mit einem oder mehreren stereogenen Zentren und einer perfluorierten Carbonsäure, wobei erfindungsgemäß nach Hydrolyse die Enantiomeren in einem Dreiphasensystem durch extraktive Verteilung zwischen einer wäßrigen, organischen und fluorigen Phase voneinander getrennt werden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur enzymkatalysierten kinetischen Racematspaltung von Carbonsäureestern.
Die enzymkatalysierte kinetische Racematspaltung chiraler Alkohole durch enantiomerselektive Hydrolyse ihrer Carbonsäureester ist eine wohl etablierte Methode in der organischen Synthese (U. T. Bornscheuer, R. J. Kazlauskas, Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 1999). Das langsamer reagierende Enantiomer bleibt dabei als Carbonsäureester zurück, während das schneller reagierende Enantiomer als Alkohol anfällt. Üblicherweise werden Alkohol und Carbonsäureester chromatographisch getrennt [S. M. Roberts et al. (Herausgeber), Preparative Biotransformations, Module 1 : 6, Wiley, Chichester, 1997].
Einfachere Trennungen werden nur erreicht, wenn sich beispielsweise Alkohol und Ester in ihren Löslichkeitseigenschaften soweit unterscheiden, daß eine extraktive Trennung zwischen wäßriger und organischer möglich ist, eine Verfahrensweise, die jedoch nur in Ausnahme­ fällen realisiert werden kann [G. Caron, R. J. Kazlauskas in S. M. Roberts et al. (Herausgeber) Preparative Biotransformations, Module 1 : 6.37, Wiley, Chichester, 1997].
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein enzymkatalysiertes Verfahren zu entwickeln, mit dessen Hilfe die oben genannten Nachteile bei der Trennung beider Enantiomeren überwunden werden können.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, indem erfindungsgemäß chirale Alkohole in bekannter Weise mit perfluorierten Carbonsäuren verestert werden und diese Ester anschließend in einem enzymkatalysierten Hydrolyseschritt enantioselektiv verseift werden.
Die Trennung der Reaktionsprodukte erfolgt durch Verteilung in einem Dreiphasensystem, bestehend aus fluoriger, organischer und wäßriger Phase. Unter der fluorigen Phase versteht man hierbei Lösungsmittel mit einem hohen Fluorierungsgrad, die mit üblichen organischen Lösungsmitteln und Wasser nicht mischbar sind.
Erfindungsgemäß werden racemische Alkohole mit einem oder mehreren stereogenen Zentren mit perfluorierten Acylierungsmitteln in einen Ester der Formel I,
R-(CH2)n-COOCHR1R2 I
in der
R ein perfluorierter Alkylrest wie -(CF2)m-CF3, wobei m eine ganze Zahl von 3 bis 18 sein kann,
oder
ein perfluorierter aromatischer Rest wie C6F4X ist
und
X Fluor oder ein perfluorierter Alkylrest ist,
R1, R2 alkyl, alkenyl, aryl oder heteroaryl sind
und
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 sein kann,
überführt und anschließend in bekannter Weise mit esterspaltenden Enzymen, vorzugsweise Lipasen, enantiomerselektiv hydrolysiert.
Schema 1
Erfindungsgemäß wird dabei gemäß Schema 1 in Gegenwart eines esterspaltenden Enzyms, vorzugsweise einer Lipase, der perfluorierte Rest von dem schneller reagierenden Enantiomer abgespalten, wodurch dieses Enantiomer in fluorigen Lösungsmitteln nicht mehr löslich ist. Bei der anschließenden Verteilung der Reaktionsprodukte zwischen organischer, fluoriger und wäßriger Phase befinden sich erfindungsgemäß der freie Alkohol in der organischen, der nichtgespaltene Ester in der fluorigen und das Salz der Carbonsäure in der wäßrigen Phase.
Erfindungsgemäß werden die Reaktionen mit einer Lipase mikrobieller, pflanzlicher oder tierischer Herkunft entweder in einem für diese Reaktionen üblichen Lösungsmittel wie wäßriger Pufferlösung oder auch unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren Lösungsmittels in homogener oder heterogener Phase durchgeführt. Der pH-Wert in der wäßrigen Phase wird üblicherweise durch Zugabe geeigneter Basen wie wäßriger Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung konstant bei Werten zwischen 6 und 8, vorzugsweise bei pH 7, gehalten. Anschließend gibt man zum Reaktionsgemisch organisches und fluoriges Lösungsmittel, wodurch ein Dreiphasensystem entsteht. Nach extraktiver Trennung isoliert man aus der organischen Phase den freigesetzten Alkohol und aus der fluorigen Phase den unumgesetzten Carbonsäureester. Das Alkalisalz der freigesetzten Carbonsäure verbleibt in der wäßrigen Phase.
Auf diese Weise ist die Trennung der Enantiomeren in guten Ausbeuten durchführbar.

Claims (6)

1. Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von Carbonsäureestern mit einem oder mehreren stereogenen Zentren durch lipasekatalysierte Hydrolyse, dadurch gekennzeichnet, daß chirale Alkohole mit fluorierten Acylierungsmitteln in ihre Ester der Formel I,
R-(CH2)n COOCHR1R2 I
wobei
R ein perfluorierter Alkylrest wie -(CF2)m-CF3, wobei m eine ganze Zahl von 3 bis 18 sein kann,
oder
ein perfluorierter aromatischer Rest wie C6F4X
und
X Fluor oder ein perfluorierter Alkylrest sind,
R1, R2 alkyl, alkenyl aryl oder heteroaryl sind
und
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 sein kann,
überführt werden, diese Ester anschließend enzymkatalysiert enantiomerselektiv hydrolysiert und die erhaltenen Enantiomeren durch extraktive Verteilung zwischen organischer und fluoriger Phase voneinander getrennt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipasen mikrobieller, pflanzlicher oder tierischer Herkunft sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in wäßriger Pufferlösung durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einem pH-Wert von 6 bis 8, vorzugsweise 7, durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in wäßriger Pufferlösung in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die lipasekatalysierte Hydrolyse bei Raum- oder höherer Temperatur durchgeführt wird.
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