FI64796B - Foerfarande foer resolvering av (+)-6-metoxi-alfa-metyl-2-naftalensyra som fri syra eller n-metyl-d-glukaminsalt ur en blandning och i foerfarande anvaent resolveringsmedium - Google Patents
Foerfarande foer resolvering av (+)-6-metoxi-alfa-metyl-2-naftalensyra som fri syra eller n-metyl-d-glukaminsalt ur en blandning och i foerfarande anvaent resolveringsmedium Download PDFInfo
- Publication number
- FI64796B FI64796B FI792184A FI792184A FI64796B FI 64796 B FI64796 B FI 64796B FI 792184 A FI792184 A FI 792184A FI 792184 A FI792184 A FI 792184A FI 64796 B FI64796 B FI 64796B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- methoxy
- acid
- glucamine
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Π- .ν- ~Ί KU ULUTUSJ ULKAISU . Λ Λ ^ JTt UTLAGG N I NGSSKRI FT 64 79 6
Vggg C (4¾ Patent client (51) Kv.ik.3/im.a.3 C 07 C 59/64, C 07 B 19/00
SUOM I — FI N LAN D (21) Pw*nttlh*k«mu* —Ρ«·ηΐ»η*βΙιηΙη| 79218U
(22) H«k*mlspilvl—An*Bknlnxsd«( 12.07 · 79 (73) Alkuptlvi—Glltlfhatsdif 12.07*79 (41) Tullut JulklMkil — Bllvlt offuntllf 20.01.80
Patentti·]» rekisterihallitus ............ ,, ,. „ ,
Peeune. Jk (44) ► ku“LJU”t»tal" 30.09*83 ratent· ocn registerstyreisen AmMim utlagd och uttskriftun publkwad (32)(33)(31) Pyydetty «tuoHtuu* —Begird prtorltet 19.07· 78
Sveitsi-Schwei z(CH) 7777/78 (71) Syntex Pharmaceuticals International Limited, Global House,
Church Street, Hamilton 5, Bermuda(BM) (72) Ernst Felder, Riva San Vitale, Hans Zutter, Schaffhausen,
Sveitsi-Schweiz(CH), Davide Pitre, Milano, Italia-Italien(lT) (7*0 Leitzinger Oy (5*+) Menetelmä (+)-6-metoksi-C|i-metyyli-2-naftaleenietikkahapon erottamiseksi vapaan hapon tai N-metyyli-D-glukamiinisuolan muodossa ja menetelmässä käytetty erotusväliaine - Förfarande för resolvering av ( + )-6-metoxi-Q£-metyl-2-naftalensyra som fri syra eller N-metyl-D--glukaminsalt ur en blandning och i förfarande använt resolverings-medium
Keksinnön kohteena on menetelmä (+)-6-metoksi-^-metyyli-2-naftaleeni-etikkahapon erottamiseksi vapaan hapon tai N-metyyli-D-glukamiinisuo-lan muodossa (+) ja (-) -6-metoksi-«*-metyyli-2-naftaleenietikkahapon tai niiden suolojen seoksesta sekä menetelmässä käytetty erotusväliaine.
Esimerkiksi saksalaisen patenttihakemuksen 2,039,602 mukaisesti saadaan 6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon diastereoisomeeriset suolat rasemaatista selektiivisen biologisen hajotuksen kautta tai valmistamalla erotetun, optisesti aktiivisen amiiniemäksen, kuten kinkonidiinin kanssa ja sen jälkeen erottamalla saadut diastereoiso-meerit fraktiokiteyttämällä. Sen jälkeen erotetut diastereoisomeeriset suolat hydrolysoidaan vahvoilla hapoilla, jolloin saadaan vastaavat (+)- tai (-)-6-metoksi-ot-metyyli-2-naftaleenietikkahapot.
6-metoksi-<x-metyyli-2-naftaleenietikkahapon rasemaattia ei voida erottaa spontaanisella erottamisella ja jonkin enantiomeerin selektiivisellä kiteyttämisellä.
2 64796
Kinkonidiinin lisäksi saksalaisissa patenttihakemuksissa 2,007,177 ja 2.008.272 on mm. seuraavia yhdisteitä ehdotettu optisesti aktiivisiksi amiiniemäksiksi erotusvaiheeseen: Luonnossa esiintyvät alkaloidit, anabasiini, brusiini, konessiini, kinkonisiini, kinkoniini, D-desoksi-efedriini, L-efedriini, epikiniini, morfiini, kinidiini, kiniini, strykniini, dehydroabietyyliamiini ja solanidiini sekä kolesteryyli-amiini, D-mentyyliamiini, glukosamiini, primääriset, sekundääriset ja tertiääriset amiinit, L-2-amino-l-propanoli, L-2-aminobutanoli, D-2-aminobutanoli, D-treo-2-amino-l-p-nitrofenyylil,3-propaanidioli, D-amfetamiini, L-2-bentsyyliamino-l-propanoli, D-4-dimetyyliamino-1,2-difenyyli-3-metyyli-2-butanoli , D-<*- (1-naftyyli) -etyyliamiini, L-<*- (lnaf tyyli) etyyli amiini , D-oC-metyyl ibentsyyl iami ini ja L-<rt-metyylibentsyyl iami ini.
Saksalaisten patenttihakemusten 1,934,460, 2,013,641, 2,007,177, 2,005,454, 2,008,272 ja 2,039,602 mukaan suositeltuja ovat alkalidi-kinkonidiini, dehydroabietyyliamiini ja kiniini.
Muita alkaloideja ja emäksiä on mainittu saksalaisen patenttihakemuksen 2,007,177 esimerkissä 7 ja saksalaisen patenttihakemuksen 2.008.272 esimerkissä 3.
Saksalaisen patenttihakemuksen 2,005,454 kohteena ovat 6-metoksi-o<-metyyli-2-naftaleenietikkahapon farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka sopivat tulehdusten, kuumeiden jne. hoitamiseen ja lievittämiseen. Suolojen, joista on esitetty patenttivaatimuksen ylimalkaisesti, mutta joita ei ole yksityiskohtaisemmin kuvattu, joukkoon kuuluvat N-metyyli-D-glukami inisuolat. (+) -6-metoksi-c*-metyyli-2-naf taleenietikkahapon N-metyyli-D-glukamiinisuola on mainittu mahdollisena lopputuotteena saksalaisen patenttihakemuksen 2,005,454 esimerkissä 26. Tämä suola valmistettiin saattamalla (+)-6-metoksi-oHmetyyli-2-naftaleenietikkahappo reagoimaan N-metyyli-D-glukamiinin kanssa.
6-metoksi-o*-metyyli-2-naf taleenietikkahapon raseemisen seoksen N-metyyli-D-glukamiinisuoloja ei ole kuitenkaan aikaisemmin kuvattu.
Asymmetriset emäkset, joilla on hiilihydraattirakenne, ovat yleisesti tuntemattomia erotusaineina (vrt. N.L. Allinger ja E.L. Eliel, Topics in Stereochemistry, Voi. 6, Wiley-Interscience, New York, 1971, S.H.
3 64796
Wilen'in kappale: Resolving Agents and Resolution in Organic Chemistry; ja S.H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, toim. E.L. Eliel, 1972, University of Notre Dame Press) ja niitä on pidetty tähän tarkoitukseen sopimattomina ennen tätä keksintöä.
Saksalaisessa patenttihakemuksessa 2,07,177 on ehdotettu glukosamiinia käytettäväksi 6-metoksi-«*-metyylinaftaleenietikkahapon erottamiseen. Siitä ei kuitenkaan ole missään spesifistä esimerkkiä.
Glukosamiini |= 2-amino-2-deoksi-D-glukoosiJ on erittäin vaikea syntetisoida. Sitä voidaan saada käytännöllisesti katsoen vain chitiinistä, ja se on jokseenkin pysymätön. Sen ja (+)- ja (-)-A:n (jossa A on 6-metoksi-»-metyyli-2-naftaleenietikkahappo) suolojen liukoisuus määritettiin, jotta voitaisiin saada parempi käsitys tämän aineen sopivuudesta erotusaineeksi (taulukko 1).
Taulukko 1 _Glukosamiinisuolojen liukoisuus_
Liuotin (+)A:n suola D-glukos- (-)A:n suola D-glukos- amiinin kanssa amiinin kanssa M 20 = 38 f 95° |o<j20 s 37f41o sp. = 60-63°C haj. sp. = 90-100°C haj.
_20°C kiehumislämpötila 20°C kiehumislämpötila ri 2^ liukenematon Haj. 1 Haj.
CH3OH 50 Haj. 3,3 Haj.
C2H5OH, 95 % 2,5 Haj. 1 Haj.
C2H5OH absol. 1 Haj. 1 Haj.
Taulukko 1 osoittaa, että ei-toivottu isomeeri, so. (-)A-muoto, voitaisiin mahdollisesti eristää käyttämällä glukosamiinisuolaa. Niinkin alhaisissa lämpöötiloissa kuin 40°C, jolta käytännössä ei voida välttyä, glukosamiinisuolat ovat pysymättömiä, koska ne hajoavat. Tämä vaikeuttaa ratkaisevasti niiden valmistus, eristämistä ja mahdollisesti regenerointia. Kaupalliselta kannalta glukosamiini on itse asiassa sopimaton (+) - ja (-) -6-metoksi-<*-metyyli-2-naf taleenietikkahapon seosten erotusaineeksi, mikä tukee sitä käsitystä, että hi ilihydraatti-rakenteiset asymmetriset emäkset ovat erittäin huonoja erotusaineita.
4 64796
Yllättäen on nyttemmin havaittu, että N-metyyli-D-glukamiini sopii kaupallisesti (+)- ja (-)-6-metoksi-<^metyyli-2-naftaleenietikkahapon seosten erottamiseen sen enantiomeereiksi.
Oheisen keksinnön kohteena on siten menetelmä, jolla erotetaan (+)-ja (-)-6-metoksi-«-metyyli-2-naftaleenietikkahapon tai sen liuoksen suolat seokset enantiomeereikseen, tunnettu siitä, että (a) (+)- ja (-) -6-metoksi-<*-metyyli-2-naftaleenietikkahapon tai sen suolojen ja N-metyyli-D-glukamiinin tai sen suolojen seos, joka lisäksi voi sisältää orgaanista tai epäorgaanista emästä, kuumennetaan inertissä liuottimessa kohotetussa lämpötilassa (+)- ja (-) -6-metoksi-o<-metyyli-2-naf taleenietikkahapon suolan muodostamiseksi N-metyyli-D-glukaroiinin kanssa; (b) kiteytetään (+)-6-metoksi-0i-nietyyli-2-naftaleenietikkahapon N-metyyli-D-glukamiinisuola jäähdyttämällä kuumennettu seos, ja mahdollisesti (c) lohkaistaan mainittu (+)-happosuola hapolla tai emäksellä mainitun (+)-hapon vapauttamiseksi ja kiteytetään mainittu (+)-happo; ja mahdollisesti (d) otetaan talteen N-metyyli-D-glukamiini käsittelemällä mainitun (+)-happosuolan poistamisen yhteydessä jäljelle jäänyt emäliuos; ja mahdollisesti (e) otetaan talteen (+) ja (-) -6-metoksi-<*-metyyli-2-naf taleenietikkahapon ei raseeminen seos, joka on jäänyt jäljelle mainitun (+)-happosuolan poistamisen jälkeen; rasemisoidaan mainittu ei-raseeminen seos ja kierrätetään mainittu raseeminen seos.
Optisesti aktiivisen emäksen N-metyyli-D-glukamiini t* 1-deoksi-l-(metyyliamino) -D-glusitoliJ suoloilla (+)- ja (-) -6-metoksi-o<-metyyli--2-naftaleenietikkahapon kanssa on havaittu olevan erittäin suuret 1iukoisuuserot, mikä on ihanteellista diastereoisomeerien erottamisen kannalta. Halutun {+) -6-metoksi-oi-metyyli-2-naf taleenietikkahapon suola N-metyyli-D-glukamiinin kanssa liukenee paljon huonommin kuin vastaava (-)-6-metoksi-*-metyyli-2-naftaleenietikkahapon suola ja voidaan siten saada hyvin helposti puhtaassa muodossa. (+)- ja (-)-6-metoksi-o<-metyyli-2-naftaleenietikkahapon ja N-metyyli-D-glukamiinin diaste-reoisomeerisen suolaparin liukoisuudet eri liuottimissa on luetteloitu taulukossa 2, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä.
5 64796
Taulukko 2 N-metyyli-D-glukamiinisuolojen liukoisuudet
Liuotin (+)A:n suola N-metyy- (-)A:n suola N-metyyli- li-D-glukamiinin D-glukamiinisuolan kanssa kanssa 20°C kiehuinislämpötila 20°C kiehumis lämpötila H20 25 100 70 100 CH30H 1,3 6,5 18 100 (CH3)2CH0H 0,02 0,161 0,16 1,71 1refluksoituu
Liukoisuuserot ovat erittäin selvät myös vedessä, mikä ei ole asianlaita milläkään muulla tutkitulla parilla.
Liukoisuuserot kylmään ja kuumaan metanoliin ovat huomattavasti suuremmat. Ne ovat huoneen lämpötilassa 1,3:18 (1:14) ja kiehumis-lämpötilassa 6,5:100 (1:15,4) ja suosivat (+)A-muodon halutun isomeerin eristämistä. Tämä suotuisa asiantila ja (-)A:n ja N-metyyli-D-glukamiinin suolan suurempi liukoisuuden absoluuttinen arvo mahdollistavat taloudellisen erottamisen niin, että liuotinta kuluu mahdollisimman vähän ja erotusvaikutus on mahdollisimman suuri, so. haluttu tuote on optisesti mahdollisimman puhdasta ja samanaikaisesti sitä saadaan suurella saannolla.
N-metyyli-D-glukamiinin käyttäminen 5-metoksi-a-metyyli-2-naftaleeni-etikkahapon erottamiseen on edullista myös siksi, että N-metyyli-D-glukamiinia saadaan hyvin helposti pelkistämällä metyyliamiinin läsnäollessa D-glukoosia (rypälesokeria), joka on halpaa ja sitä on saatavissa rajoittamattomat määrät.
Tämän keksinnön mukainen erottaminen suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, jossa (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikka-hapon suolalla N-metyyli-D-glukamiinin kanssa ja (-)-6-metoksi-a~ metyyli-2-naftaleenietikkahapon suolalla N-metyyli-D-glukamiinin kanssa on selvät liukoisuuserot, yleensä lämpötiloissa, jotka ovat huoneen tai ympäröivän lämpötilan ja korotetun lämpötilan, tavallisesti käy- k.....
6 64796 tetyn liuottimen refluksointilämpötilan, välillä. ( + )-6-metoksi- -metyyli-2-naftaleenietikkahapon suolalla N-metyyli-D-glukamiinin kanssa tulisi olla merkittävästi pienempi liukoisuus liuottimeen kuin (-)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon suolalla N-metyyli-D-glukamiinin kanssa, jolloin kuumennetun liuoksen jäähtyessä, tavallisesti ympäröivään tai huoneen lämpötilaan tai sen lähelle, (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon sellainen suola N-metyyli-D-glukamiinin kanssa kiteytyy ensisijaisesti. Sopivia liuottimia ovat (C^-C^g)-yksiarvoiset alkoholit, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, butanoli, pentanoli, heksanoli, sykloheksanoli, 2-etyyliheksanoli, bentsvylialkoholi, furfuryylialkoholi ja vastaavat, (C2~Cg)-kahdenarvoiset alkoholit, kuten esimerkiksi etyleeni, glykoli, 1,2-propyleeniglykoli, 1,3-propyleeniglykoli ja vastaavat, (C^-C^)-kolmenarvoiset alkoholit, kuten esimerkiksi glyseroli ja vastaavat, (C-j-C^) -ketonit, kuten esimerkiksi asetoni, asetyyliasetoni, etyylimetyyliketoni, dietyyli" ketoni, di-n-propyyliketöni, di-isopropvyliketoni, di-isobutyyliketoni ja vastaavat. Muita liuottimia ovat esimerkiksi etyleenigly-kolin ja dietyleeniglykolin mono- ja di(alempi)alkyylieetteri, dimetyylisulfoksidi, sulfolaanit, formamidi, dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni, pyridiini, dioksaani, dimetyyliasetamidi ja vastaavat. Tällä hetkellä parhaina liuottimina pidetään (C^-C.^)-alkoholeja, esimerkiksi metanolia ja isopropanolia, erityisesti metanolia. Tarvittaessa liuottimeen voidaan lisätä niin paljon \^ttä, kaikki siihen lisätyt aineet liukenevat.
Lähtöaine /so. (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon ja (-)-6-metoksi- -metyyli-2-naftaleenietikkahapon seos/ kuumennetaan korotettuun lämpötilaan, yleensä lämpötilaan välillä noin 60 - 100°C tai liuottimen refluksointilämpötilaan, N-metyyli-D-glukamiinin läsnäollessa kaikkien liuottimeen lisättyjen aineiden liuottamiseksi. Haluttaessa liuotinta voidaan pitää korotetussa lämpötilassa, kunnes kaikki aineet ovat liuenneet. Sen jälkeen kun liuosta on pidetty korotetussa lämpötilassa halutun pituisen ajan, se jäähdytetään hitaasti ympäröivään lämpötilaan. Jäähdytyksen aikana on suositeltavaa lisätä liuokseen (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon ja N-metyyli-D-glukamiinin suolan ymppäyskitcitä. Saatu kiteinen sakka on rikastunut (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon ja N-metyy li-D-glukamiinisuolan suhteeni. Loppulämpöti la, johon liuos viedään, valitaan käytännön näkökohtien perusteolla, mutta yleensä se 7 64796 valitaan niin, että lämpötilaero riittää tuottamaan kiteitä suuren saannon. Kiteytyvä seos voidaan pitää alhaisemmassa lämpötilassa, kunnes kiteytyminen on tapahtunut loppuun tai lähes loppuun, tavallisesti noin 30 minuutista muutamaan tuntiin. Saatu kiteinen sakka poistetaan suodattamalla ja pestään.
Menetelmän tässä vaiheessa saatu kiteinen aine /so. aine, joka on rikastunut (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahpon ja N-metyyli-D-glukamiinin suolan suhteen/ voidaan suodattamalla tapahtuvan erottamisen ja pesun jälkeen lisätä veteen ja tarvittaessa kuumentaa kiteisen aineen liuottamiseksi uudelleen. Saatu liuos tehdään happa-meksi esimerkiksi mineraalihapolla, kuten rikkihapolla tai suolahapolla tai orgaanisella hapolla, kuten etikkahapolla tai p-tolueenisulfoni-hapolla. Näin saatu kiteinen sakka erotetaan suodattamalla, pestään ja kuivataan. Näin saadaan valkoinen kiteinen tuote, joka on oleellisesti rikastunut (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon suhteen. (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon ja N-metyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunut aine voidaan vaihtoehtoisesti käsitellä vahvalla emäksellä, kuten esimerkiksi kaliumhdyroksidilia tai muulla vahvalla emäksellä, jonka pKa-arvo on yli 10, suolan lohkaisemiseksi. Tämän jälkeen tehdään happameksi esimerkiksi mineraalihapolla, kuten suolahapolla tai rikkihapolla tai orgaanisella hapolla, kuten etikkahapolla, jolloin suodattamisen, pesun ja kuivaamisen jälkeen saadaan valkoinen kiteinen tuote, joka on oleellisesti rikastunut (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon suhteen.
Ennenkuin (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon ja N-metv; 11-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunut aine liuotetaan ja tämän jälkeen tehdään happameksi (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-nafta]eenietikka-hapon saamiseksi on sinänsä suositeltavaa liuottaa rikastunut suola-aine uudelleen johonkin toiseen liuottimeen, kuumentaa liuotin haluttuun lämpötilaan, tämän jälkeen lisätä saatuun liuokseen (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon ja N-metyyli-D-glukamiinin suolan ymppäyskiteitä ja jäähdyttää, jolloin aine voidaan kiteyttää kerran tai useamman kerran uudelleen. Jokainen tällainen uudelleenkiteyttä-minen lisää (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahpon ja N-metyyli-D-glukamiinin suolan osuutta uudelleenkiteytetystä aineesta. Vain yhdellä uudelleenkiteytysvaiheella, joka suoritetaan ennen saadun kiteisen tuotteen uudelleenliuottamista ja tämän jälkeen tapahtuvaa 64796 *8 happameksitekoa, voidaan saada tuote, jonka puhtaus on suuruusluokkaa 97 - 99 % (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahappoa.
(-)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon tai sen N-metyyli-D-glukamiinisuolan suhteen rikastunut aine voidaan käsitellä (-)- 6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon talteenottamiseksi, joka sen jälkeen voidaan tunnetulla tekniikalla rasemisoida aineeksi, joka sisältää runsaammin (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahappoa. Kts. esimerkiksi Dyson USA-patentti 3,686,183. Tämä aine voidaan kierrättää, joko yksin tai yhdistelmänä muiden (+)- ja (-)- 6-metoksi- -metyyli-2-naftaleenietikkahapon seosten kanssa, niin että saadaan lisää lähtöainetta tämän keksinnön mukaiseen erotusmenetelmään.
Oheisen keksinnön mukaisesti käytetyn N-metyyli-D-glukamiinin määrä /mooleina erotettavan (+)- ja (-)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon suhteen/ on välillä noin 50 ja 100 %. Kuitenkin, koska vain noin 50 % /mooleina erotettavan ( + )- ja (-)-6-metoksi-a-metyyli- 2-naftaleenietikkahapon suhteen /N-metyyli-D-glukamiinista tarvitaan muodostamaan sen liukenemattomampaa suolaa (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon kanssa, loput N-metyyli-D-glukamiinista (yleensä suuruusluokkaa noin 40 - 50 mooliprosenttiin asti) voidaan haluttaessa korvata halvemmalla emäksellä, esimerkiksi epäorgaanisella emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, kuten natriumhydroksidil-la tai kaliumhydroksidilla, tai orgaanisella tertiäärisellä amiinilla, kuten trietyyliamiini11a, trietanoliamiinilla, tri-n-butyyliamiinilla jne.
(+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon ja (-)-6-metoksi-a-metyy li-2-naf taleenietikkahapon eristämisestä saadut vesipitoiset emäliuokset sisältävät esimerksiki N-metyyli-D-glukamiinin suoloja happameksitekovaiheessa käytetyn hapon kanssa. Tällaiset emäliuokset voidaan käsitellä epäorgaanisella emäksellä, jolloin muodostuu liukenematonta epäorgaanista suolaa ja N-metyyli-D-glukamiini jää liuokseen. Esimerkiksi voidaan käsitellä kalsiumhydroksidin suspensiolla vastaavan kalsiumsuolan saostamisoksi, joka poistetaan suodattamalla. Suodos väkevöidään alipaineessa kuiviin korotetuissa lämpötiloissa poistamalla ensin mahdolliset muut suolat, esimerkiksi kalsiumsuola, jota muodostuu väkevöintivaiheen alkuvaiheessa. Jäännös liuotetaan sopivaan liuottimeen korotetussa lämpötilassa, joka voi olla aina . »k 9 64796 liuottimen refluksointilämpötilaan asti ja jäähdytetään sen jälkeen huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan kiteisenä sakkana erotusainetta, joka voidaan käyttää uudelleen tämän keksinnön mukaisessa erotusmenetelmässä, joko yksinään tai yhdistelmänä uuden aineen kanssa. Vaihtoehtoisesti N-metyyli-D-glukamiini voidaan ottaa talteen käyttämällä anioninvaihtohartsia ja kierrättämällä uudell®n käytettäväksi.
Nimitys "(+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon ja (-)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon seos” kattaa myös niiden ne suolat, jotka liukenevat tämän keksinnön mukaisessa erotusmenetelmässä käytettyinä liuottimeen. Tällaisia suoloja ovat esimerkiksi vastaavat natriumsuolat, kaliumsuolat, litiumsuolat ja vastaavat. Tällaisia suoloja voidaan valmistaa lisäämällä emästä, kutencflkali-metallihydroksidia, esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidia (+)- ja (-)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon seokseen.
Saatu (+)- ja (-)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapposupIojen seos voidaan erottaa keksinnön mukaisesti käyttämällä erotusaineen suolaa, joka reagoi muodostaen (+) -6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleeni-etikkahapon suolan N-metyyli-D-glukamiinin kanssa. Sopivia N-metyyli-D-glukamiinisuoloja ovat esimerkiksi suolahapposuola ja asetaatti-suola. Muita suoloja ovat propionaattisuola, butyraattisuola, iso-butyraattisuola, sulfaattisuola, nitraattisuola ja vastaavat. "N-metyyli-D-glukamiini" tarkoittaa siten myös niitä sen suolo^a'T jotka, kun niitä käytetään (+)- ja (-)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon seoksen kyseeseen tulevan suolan kanssa, saavat aikaan tässä yhteydessä tarkoitetun erotustapahtuman.
Esimerkit
Esimerkki 1 {+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon N-metyyli-D-glukamiini-suola________ 460,7 g rascemista 6-metoksi-u-metyy1i-2-naftaleenietikkahappoa (2 moolia) ja 390,5 g N-metyyli-D-glukamiinia /= 1-deoksi-l-(metyyli-amino)-D-glusitoli/ (2 moolia) liuotettiin 4 litraan kiehuvaa meta-nolia.
, \ 10 64796
Liuos suodatettiin kirkkaaksi ja jäähdytettiin varovasti 45°C:een samalla hitaasti sekoittaen. Lisättiin 1 g (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon N-metyyli-D-glukamiinisuolakiteitä (jotka oli saatu esikokeessa jäähdyttämällä ja hieromalla lasiseulan kanssa, suodattamalla imulla ja pesemällä pienellä metanolimäärällä). Välittömästi kiteiden lisäämisen jälkeen ( + ) -6-metoksi-o-metyyli-2-nafta-leenietikkahapon N-metyyli-D-glukamiinisuola kiteytyi voimakkaasti. ' Lämpötila pidettiin 45°C:ssa, ja laskettiin sen jälkeen hitaasti 15°C:een.
Saostuneet kiteet suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä metanolia.
Saanto: 360 g (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon N-metyyli-D-glukamiinisuolaa, so. 84 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 156 - 158°C.
Ominaiskiertökyky 20°C:ssa} konsentraatio = 1 % vedessä
Aallonpituus λ 589 546 436 365 20 " /a/\ o -18,59 -22,85 -42,53 -80,63
Saatu tuote (360 g) liuotettiin uudelleen 4,4 litraan kiehuvaa metanolia, suodatettiin, jäähdytettiin hitaasti, ympättiin autenttisella aineella, annettiin kiteytyä, jäähdytettiin, suodatettiin ja pestiin.
Saanto: 278 g puhdasta (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon N-metyyli-D-glukamiinisuolaa, so. 65 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 160 - 161°C.
Ominaiskiertokyky 20°C:ssa; konsentraatio = 1 % vedessä.
Aallonpituus λ 589 546 436 365 / V >_o_-20_-23,95 -44,83 -87,19 11 64796
Mikroanalyysi: C2iH3iN08:
Lask.: C 59,28 %; N 3,29 %
Saatu: C 59,58 %j N 3,42 %
Emäliuokset haihdutettiin kokonaan metanolin talteenottamiseksi.
Haihdutuksesta saatu jäännös liuotettiin veteen ja suolaliuos tehtiin happameksi lisäämällä laimeaa suolahappoa. (-)-6-metoksi-a-metyyli-2- naftaleenietikkahappo saostui.
Määrä: 228 g (-)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahappoa, so. 99,1 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 145 - 146°C.
/ot/^° = -45,8° (kons. = 1 % kloroformissa) (58?) Optinen puhtaus: 67,15 %.
Tuote voidaan rasemisoida takaisin rasemaatiksi, so. lähtöaineeksi, ja sen jälkeen käyttää uudelleen panoksissa erotustapahtuman aikana.
Esimerkki 2
Emäliuosten uudelleenkäyttö
Metanolipitoinen emäliuos voidaan käyttää suoraan ennen regenerointia myöhemmissä erotuksissa.
Esimerkissä 1 kuvatunlainen erottaminen suoritettiin käyttämällä samat määrät lähtöaineita. Uuden metanolin asemesta käytettiin kuitenkin edellisestä samanlaisesta panoksesta saatua metanolipitoista emäliuosta.
Ensimmäinen saatu tuote oli: 431 g (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon N-metyyli-D-glukamiinisuolaa, so. 100 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 155 - 158°C.
Ominaiskääntökyky 20°C:ssa; konsentraatio = 1 % vedessä.
12 6 4 7 9 6
Aallonpituus λ 589 546 436 365 /a/* o >18,52 -21,41 -40,5 -76,6
Kiteyttämällä uudelleen 4,4 litrasta uutta metanolia saatiin: 326 g (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon N-metyyli-B-glukamiinisuolaa, so. 76 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 159 - 160°C.
Ominaiskääntökyky 20°C:ssa; konsentraatio = 1 % vedessä.
Aallonpituus λ 589 546 436 365 20 /o/J o -20,02 -24,12 -45,88 -88,41
Raseemisen 6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon erottaminen suoritettiin vielä 3 kertaa, käyttämällä kulloinkin edellisestä tapahtumasta saatua emäliuosta.
Saatiin seuraava ainetase: Käytetty: 2.303,5 g raseemista 6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleeni- etikkahappoa.
Saatu: 1.613,5 g (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon N-metyyli-D-glukamiinisuolaa, so. 75,8 % teoreettisesta, 1.120 g (-)-6-metoksi- -metyyli-2-naftaleenietikka-happoa, /a/^° = -47+2°, optinen puhtaus 69 %.
Esimerkki 3 (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahappo 460,7 g raseemista 6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahappoa (2 moolia) ja 390 g N-metyyli-D-glukamiinia liuotetaan 4 litraan kiehuvaa metanolia. Saadut diastereoisomeeriset parit erotetaan esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.
13 64796
Saatiin: 370 g ( + )-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon N-metyyli-D-glukamiinisuolaa, so. 86,9 % teoreettisesta. Sulamispiste: 158 - 159°C.
/ct/£° = -19,1°, /«/3^5 = -83,7° (c = 1 % vedessä).
Metanolipitoiset emäliuokset käytetään (-)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon ja N-metyyli-D-glukamiinin talteenottamiseksi.
Saatu suola (370 g) liutoetaan 1750 ml:aan vettä ja liuos lämmitetään 80°C:een ja suodatetaan kirkkaaksi. Liuos tehdään happameksi lisäämällä hitaasti 250 ml 4N rikkihappoa 80°C:ssa samalla sekoittaen. Saatu suspensio jäähdytetään 20°C:een ja tuote suodatetaan ja pestään vedellä. Emäliuos otetaan talteen. Suodatettu tuote pestään happameksi tehdyllä vedellä (0,001 N suolahappo), kunnes sulfaatti-ionit häviävät.
Saatiin: 196,3 g (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahappoa, so. 98 % teoreettisesta käytetystä suolasta laskettuna ja 85,16 % teoreettisesta käytetystä rasemaatista laskettuna. Sulamispiste: 156 - 157°C> /a/*0 = +65,2°.
Pitoisuus: 99,4 %
Sivutuotteet = mitättömän vähän (DC)
Kuivahäviö: 0,1 %.
Suoraan tällä tavalla saadun tuotteen laatu (naproxen) täyttää jo terveysviranomaisten optiselle kiertokyvylle asettamat vaatimukset, esimerkiksi British Pharmacopeia (Addendum 75), jossa vaatimuksena on /a/p° = +63 - +68,5°.
Esimerkki 4 (-)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon (A) talteenotto ja N-metyyli-D-glukamiinin (B) talteenotto_ A:n talteenotto
Esimerkin 3 mukaisesta isomeerisestä erotuksesta saadut metanolipi-toiset emäliuokset haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 80°C:ssa 2300 ml:aan vettä. Tekemällä happameksi 290 ml:11a 4N rikkihappoa, jäähdyttämällä, suodattamalla ja kuivaamalla esimerkissä 3 yksityiskohtaisesti kuvatulla menetelmällä saadaan: 225 g (-)-6-motoksi- 14 64796 α-metyyli-2-naftaleenietikkahappoa, joka voidaan sen jälkeen rase-misoida uudelleenkierrättämistä varten tunnetulla tavalla.
( + )- ja (-)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleeni-Ainetase etikkahapon saanto__ _ gg ^ Lähtöaine (rasemaatti) (B);n talteenotto
Esimerkin 3 6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon (+)- ja (-)-muotojen eristämisestä saadut vesipitoiset emäliuokset yhdistetään ja tähän lisätään hitaasti kalsiumhydroksidin suspensiota /saatu Imettämällä 63/7 g kalsiumoksidia (so. 105 % teoreettisesta käytetyn rikkihapon suhteen) 250 ml:aan vettä/. Muodostuu kalsiumsulfaattia, josta suurin osa saostuu ja erotetaan suodattamalla ja pestään vedellä. Suodos väkevöidään pieneen tilavuuteen, tällä kertaa saostunut kalsiumsulfaatti suodatetaan ja pestään pienellä määrällä vettä. Suodos väkevöidään haihduttamalla kuiviin 85 - 95°C:ssa tyhjiössä.
Haihdutusjäännös liuotetaan 2400 ml:aan 95-prosenttista etanolia refluksoiden, suodatetaan kirkkaaksi kuumana ja jäähdytetään 15°C:een. N-metyyli-D-glukamiini kiteytyy.
Määrä: 351 g N-metyyli-D-glukamiinia Saanto: 90 % teoreettisesta Pitoisuus: 99 %
Sulamispiste: 127 - 128°C /a/p° = -16,95°.
Esimerkki 5 N-metyyli-D-glukamiinin talteenotto anioninvaihtohartsin avulla (+)- ja (-)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon N-metyyli-D-glukamiinisuolojen hajottamiseksi ja { + )- ja (-) -6-metoksi-a-me tyy li-2-naf ta leenietikkahappoj en saostamiseksi on myös mahdollista käyttää suolahappoa esimerkeissä 3 ja 4(A) käytetyn rikkihapon asemesta. Tällöin N-metyyli-D-glukamiini-hydrokloridi pysyy vesifaasiin liuenneena, josta kloridi-ionit voidaan poistaa helpommin ionin-vaihtimien avulla kuin mitä olisi mahdollista sulfaatti-ioneilla.
J-S Γ i‘* « ’ f V ·. ' * 15 64 79 6 2 moolia N-metyyli-D-glukamiini-hydrokloridia sisältävää lähtövalmis-tetta, jolloin emäliuokset on saatu (+)- ja (-)-6-metoksi- -metyyli-2-naftaleenietikkahapon valmistuksesta, neutraloidaan ammoniakilla pH-arvoon 7 ja sen jälkeen johdetaan ioninvaihtopylvään läpi, jossa on 1,6 litraa Amberlite IR-120-hartsia. Ioninvaihtohartsi pestään sen jälkeen 3,2 litralla deionisoitua vettä. Kloridi-ionin sisältävä virta hylätään.
N-metyyli-D~glukamiini liuotetaan ioninvaihtohartsista johtamalla pylvään läpi 2400 ml vesipitoista ammoniakkia (2,5 N) ja 3,2 litraa deionisoitua vettä. Poistovirrat yhdistetään ja väkevöidään haihduttamalla kuiviin. Haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen 2400 ml:sta 95-prosenttista etanolia samoinkuin esimerkissä 4.
Määrä: 351 g N-metyyli-D-gluhamiinia Saanto: 90 %
Pitoisuus: 99,1 %
Sulamispiste: 127 - 128°C
/a/D - -17 ·
Esimerkki 6 4,60 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 1,01 g tri-etyyliamiinia (0,5 ekvivalenttia) 20 ml:ssa 6-pros£nttista tolueenia metanolissa kuumennetaan liuottimen refluksointilämpötilaan d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon liuottamiseksi. Lisätään 1,95 g N-metyyli-D-glukamiinia (0,5 ekvivalenttia) ja liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan (so. noin 20 - 23°C), jolloin saadaan 3,52 g ainetta, joka on rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon ja N-metyyli-D-glukamiinin suolan suhteen. Jälkimmäinen liuotetaan noin 25 ml:aan vettä, käsitellään suolahapolla happameksi, jolloin d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suhteen rikastunut aine saostuu liuoksesta ja otetaan talteen suodattamalla /a/D + 48,8°· 1,00 g d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ja N-metyyli-D-glukamiinin suolan suhteen rikastunutta ainetta kiteytetään uudelleen 10 ml:sta metanolia ja 20 ml:sta etanolia. Tämän jälkeen väkevöidään refluksoiden peistamalla 5 ml liuotinta ja jäähdytetään, jolloin saadaan 0,85 g uudelleenkiteytynyttä suolaa. Tämä aine käsitellään suolahapolla edellisen kappaleen mukaisesti, jolloin saadaan oleelli- 16 64 79 6 sesti puhdasta d 2-(6-metoksi-2-naf tyyli) -propionihappoa /a./ + 64,6°.
Esimerkki 7 50 g d,l 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa lietetään 432 ml:aan metanolia ja 21,1 ml:aan tolueenia ja sen jälkeen lietteeseen lisätään 42,36 g N-metyyli-D-glukamiinia. Seos kuumennetaan refluksointi lämpötilaan, jolloin liuos kirkastuu. Sen jälkeen liuos jäähdytetään 50°C:een ja ympätään d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon N-metyyli-D-glukamiinisuolalla. Kiteytyminen alkaa, kun liuos jäähtyy 45°C:een.
Lämpötilaa lasketaan lO°C:lla tunnissa 3 tunnin aikana ja liuos pidetään 30 minuuttia 15°C:ssa. Liuos suodatetaan ja saatu kakku pestään 21 ml:11a uutta metanolia, jolloin saadaan 84,20 g märkää kakkua.
Sen jälkeen märkä kakku lisätään suoraan seokseen, jossa on 451 ml metanolia ja 21,3 ml tolueenia, ja kuumennetaan refluksoiden samalla sekoittaen, jäähdytetään 50°C:een, ympätään d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon N-metyyli-D-glukamiinisuolalla, jäähdytetään 2 tunnin aikana 15°C:een ja pidetään 30 minuuttia 15°C:ssa. Liuos suodatetaan ja märkä kakku pestään 50 ml:11a 5-prosenttista tolueenia metanolissa ja kuivataan osittain, jolloin saadaan 38,77 g osittain kuivattua kakkua, Tämä osittain kuivattu kakku lisätään 184 ml:aan vettä ja kuumennetaan sekoittaen 80°C:een. Liuos käsitellään 20 minuutin aikana 0,97 g:11a värin poistavaa hiiltä. Sen jälkeen liuos suodatetaan Celite-suodattimen läpi ja liuoksen lämpötila nostetaan 85°C:een.
30 minuutin aikana lisätään 51 ml 3,3 N rikkihappoa, jolloin saadaan sakka, joka on oleellisesti rikastunut d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon suhteen. Liuosta pidetään 30 minuuttia 85°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään 2!tunnin aikana 15°C:een. Liuosta pidetään 30 minuuttia 15°C:ssa, suodatetaan, pestään neutraaliksi ja kuivataan. Saadaan 18,84 g (suora saanto = 37,68 %( d 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa /a/ + 64,6°.
Claims (2)
1. Menetelmä (+) -6-metoksi-<x-metyyli-2-naf taleenietikkahapon erottamiseksi vapaan hapon tai N-metyyli-D-qlukamiinisuolan muodossa (+) ja (-) -6-metoksi-o(-metyyli-2-naftaleenietikkahapon tai niiden suolojen seoksesta, tunnettu siitä, että (a) (+)- ja (-)-6-metoksi-«-metyyli-2-naftaleenietikkahapon tai sen suolojen ja N-metyyli-D-glukamiinin tai sen suolojen seos, joka lisäksi voi sisältää orgaanista tai epäorgaanista emästä, kuumennetaan inertissä liuottimessa kohotetussa lämpötilassa (+)- ja (-)-6-metoksi-c(-metyyli-2-naftaleenietikkahapon suolan muodostamiseksi N-metyyli-D-glukamiinin kanssa? (b) kiteytetään (+)-6-metoksi-a-metyyli-2-naftaleenietikkahapon N-metyyli-D-glukamiinisuola jäähdyttämällä kuumennettu seos, ja mahdollisesti (c) lohkaistaan mainittu (+)-happosuola hapolla tai emäksellä mainitun (+)-hapon vapauttamiseksi ja kiteytetään mainittu (+)-happo; ja mahdollisesti (d) otetaan talteen N-metyyli-D-qlukamiini käsittelemällä mainitun (+)-happosuolan poistamisen yhteydessä iälielle jäänyt emäliuos; ja mahdollisesti (e) otetaan talteen (+) ja (-)-6-metoksi-ot-metyyli-2-naftaleenietikkahapon ei raseeminen seos, joka on jäänyt jäljelle mainitun (+)-happosuolan poistamisen jälkeen; rasemisoidaan mainittu ei-raseeminen seos ja kierrätetään mainittu raseeminen seos.
2. Erotusväliaine, joka sisältää (+) -6-metoksi-ot-metyyli-2-naftaleenietikkahapon ja N-metyyli-D-glukamiinin suolojen seosta ja liuotinta, johon (-) -6-metoksi-<*-metyyli-2-naf taleenietikkahapon ja N-metyyli-D-glukamiinin suolan liukoisuus on vähintään 10 kertaa (+)-6-metoksi-c*.-metyyli-2-naftaleenietikkahapon ja N-metyvli-D-glukamiinin suolan liukoisuus erotuslämpötilassa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH777778 | 1978-07-19 | ||
| CH777778A CH641432A5 (de) | 1978-07-19 | 1978-07-19 | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792184A FI792184A (fi) | 1980-01-20 |
| FI64796B true FI64796B (fi) | 1983-09-30 |
| FI64796C FI64796C (fi) | 1984-01-10 |
Family
ID=4330302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792184A FI64796C (fi) | 1978-07-19 | 1979-07-12 | Foerfarande foer resolvering av (+)-6-metoxi-alfa-metyl-2-naftalensyra som fri syra eller n-metyl-d-glukaminsalt ur en blandning och i foerfarande anvaent resolveringsmedium |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4246164A (fi) |
| EP (1) | EP0007116B1 (fi) |
| JP (3) | JPS5935381B2 (fi) |
| AT (1) | ATE4585T1 (fi) |
| AU (1) | AU532625B2 (fi) |
| CA (1) | CA1131660A (fi) |
| CH (1) | CH641432A5 (fi) |
| CS (1) | CS220790B2 (fi) |
| DD (1) | DD145531A5 (fi) |
| DE (2) | DE2966131D1 (fi) |
| DK (1) | DK152488C (fi) |
| ES (1) | ES482596A1 (fi) |
| FI (1) | FI64796C (fi) |
| FR (1) | FR2456081A1 (fi) |
| GB (1) | GB2025968B (fi) |
| GR (1) | GR65256B (fi) |
| HK (1) | HK986A (fi) |
| HU (1) | HU181962B (fi) |
| IL (1) | IL57812A (fi) |
| IT (1) | IT1121009B (fi) |
| MY (1) | MY8600323A (fi) |
| NO (1) | NO153767C (fi) |
| NZ (1) | NZ191033A (fi) |
| PH (1) | PH19001A (fi) |
| PL (2) | PL138374B1 (fi) |
| PT (1) | PT69920A (fi) |
| SG (1) | SG84185G (fi) |
| SU (1) | SU1029826A3 (fi) |
| YU (1) | YU41440B (fi) |
| ZA (1) | ZA793502B (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| IT1154663B (it) * | 1980-07-30 | 1987-01-21 | Alfa Chimica Italiana Spa | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT1168387B (it) * | 1981-04-01 | 1987-05-20 | Alfa Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT1136598B (it) * | 1981-05-18 | 1986-09-03 | Blasinachim Spa | Risoluzione dell'acido dl 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico |
| ZA828453B (en) * | 1981-12-08 | 1983-12-28 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| ZA833838B (en) * | 1982-05-27 | 1985-01-30 | Syntex Pharma Int | Process for the preparation of(d)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor |
| JPS5967525A (ja) * | 1982-10-09 | 1984-04-17 | Fuji Xerox Co Ltd | 複写機の走査露光装置 |
| IT1194152B (it) * | 1983-03-07 | 1988-09-14 | Secifarma Spa | Procedimento di risoluzione enantiomerica di miscele di acidi d- e l-6-metossi-alfa-metil-2-naftalenacetici ed agenti di risoluzione per detto procedimento |
| FR2544928A1 (fr) * | 1983-04-20 | 1984-10-26 | Elektromotoren Z Elprom | Moteur electrique asynchrone a vitesse de rotation controlable |
| IT1208109B (it) * | 1983-11-23 | 1989-06-06 | Alfa Chem Ital | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
| IT1196197B (it) * | 1984-07-23 | 1988-11-10 | Ravizza Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)(-) 2-(2'-(p-fluorofenil)--5'-benzossazolil)-propionico |
| IT1196334B (it) * | 1984-11-22 | 1988-11-16 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscugli racemi di acidi alfanaftil-propionici |
| IT1203605B (it) * | 1985-04-18 | 1989-02-15 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici |
| JPS61188967U (fi) * | 1985-05-17 | 1986-11-25 | ||
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| JPS63177281U (fi) * | 1987-05-06 | 1988-11-16 | ||
| US5358717A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Directly-compressible naproxen or naproxen sodium compositions |
| US5621140A (en) * | 1994-12-22 | 1997-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Resolution of ibuprofen |
| US5536870A (en) * | 1995-02-17 | 1996-07-16 | Albemarle Corporation | Process for preparing olefins |
| US5677469A (en) * | 1995-05-18 | 1997-10-14 | Sepracor, Inc. | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols |
| JP2000512638A (ja) * | 1996-06-10 | 2000-09-26 | アルベマール・コーポレーシヨン | 光学活性カルボン酸またはその塩もしくはエステルのラセミ化方法 |
| US5756851A (en) * | 1996-10-21 | 1998-05-26 | Albemarle Corporation | Production of nabumetone or precursors thereof |
| US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
| US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
| US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
| US5936118A (en) * | 1997-04-04 | 1999-08-10 | Albemarle Corporation | Process for chiral enrichment of optically active carboxylic acids or salts or esters thereof |
| US5874614A (en) * | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
| US5859292A (en) * | 1997-12-11 | 1999-01-12 | Albemarle Corporation | Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate |
| IN189741B (fi) * | 1998-11-09 | 2003-04-19 | Council Scient Ind Res | |
| US6268526B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-07-31 | Albemarle Corporation | Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2016963A (en) * | 1932-09-27 | 1935-10-08 | Du Pont | Product comprising glucamines and related substances |
| US2016962A (en) * | 1932-09-27 | 1935-10-08 | Du Pont | Process for producing glucamines and related products |
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| BR6915470D0 (pt) * | 1969-03-24 | 1973-03-13 | Syntex Corp | Processo para preparar derivados de acido 2-(6'substituido 2'naftil)propionico e de seus sais |
| US3904683A (en) * | 1972-08-10 | 1975-09-09 | Syntex Corp | Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
| US3906038A (en) * | 1973-01-17 | 1975-09-16 | Syntex Corp | 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)propionic acid |
-
1978
- 1978-07-19 CH CH777778A patent/CH641432A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-07-06 US US06/055,427 patent/US4246164A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-12 FI FI792184A patent/FI64796C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 ZA ZA00793502A patent/ZA793502B/xx unknown
- 1979-07-13 CS CS794937A patent/CS220790B2/cs unknown
- 1979-07-13 GR GR59600A patent/GR65256B/el unknown
- 1979-07-13 PT PT69920A patent/PT69920A/pt unknown
- 1979-07-13 DK DK295479A patent/DK152488C/da active
- 1979-07-14 PL PL1979244082A patent/PL138374B1/pl unknown
- 1979-07-14 PL PL1979217117A patent/PL130321B1/pl unknown
- 1979-07-16 YU YU1736/79A patent/YU41440B/xx unknown
- 1979-07-16 CA CA331,852A patent/CA1131660A/en not_active Expired
- 1979-07-16 IL IL7957812A patent/IL57812A/xx unknown
- 1979-07-17 AT AT79102502T patent/ATE4585T1/de active
- 1979-07-17 GB GB7924942A patent/GB2025968B/en not_active Expired
- 1979-07-17 FR FR7918486A patent/FR2456081A1/fr active Granted
- 1979-07-17 NZ NZ191033A patent/NZ191033A/xx unknown
- 1979-07-17 PH PH22792A patent/PH19001A/en unknown
- 1979-07-17 IT IT7968488A patent/IT1121009B/it active
- 1979-07-17 DE DE7979102502T patent/DE2966131D1/de not_active Expired
- 1979-07-17 DE DE2928873A patent/DE2928873C2/de not_active Expired
- 1979-07-17 EP EP79102502A patent/EP0007116B1/en not_active Expired
- 1979-07-18 SU SU792788706A patent/SU1029826A3/ru active
- 1979-07-18 NO NO79792387A patent/NO153767C/no unknown
- 1979-07-18 ES ES482596A patent/ES482596A1/es not_active Expired
- 1979-07-18 DD DD79214430A patent/DD145531A5/de unknown
- 1979-07-18 AU AU49036/79A patent/AU532625B2/en not_active Expired
- 1979-07-18 JP JP54090464A patent/JPS5935381B2/ja not_active Expired
- 1979-07-18 HU HU79SI1709A patent/HU181962B/hu unknown
-
1983
- 1983-08-23 JP JP58152604A patent/JPS59193845A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-09 SG SG841/85A patent/SG84185G/en unknown
-
1986
- 1986-01-02 HK HK9/86A patent/HK986A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY323/86A patent/MY8600323A/xx unknown
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2331001A patent/JPH03246253A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64796B (fi) | Foerfarande foer resolvering av (+)-6-metoxi-alfa-metyl-2-naftalensyra som fri syra eller n-metyl-d-glukaminsalt ur en blandning och i foerfarande anvaent resolveringsmedium | |
| SU1138029A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных 1,2-дигидро-3 @ -пирроло- @ 1,2 @ -пиррол-1-карбоновых кислот | |
| Windus et al. | The resolution of synthetic methionine | |
| CN110642765A (zh) | 一种d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法 | |
| US4395571A (en) | Process for the preparation of d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| JPH0291035A (ja) | 天然ゴム漿液中のｌ−クエブラキトールの採取方法 | |
| JPH04234342A (ja) | Ｓ（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン−酢酸の製造方法 | |
| US4985575A (en) | Process for preparing optically active tetrahydro-2-furoic acid | |
| KR820001179B1 (ko) | 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체를 그의 대장체로 분할하는 방법. | |
| JPS6014026B2 (ja) | パンテテイン−ｓ−スルホン酸及びその塩の製造法 | |
| HRP20040057A2 (en) | Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl) acetic acid | |
| IE48592B1 (en) | Method for resolving racemic 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic acid into its enantiomers | |
| HU201011B (en) | Process for producing optically active oxoisoindolinyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4868312A (en) | N.sup.ε -trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline.D-10-camphorsulfonic acid salt and process for producing the same | |
| JPS628118B2 (fi) | ||
| DK157003B (da) | Anvendelse af n-methyl-d-glucamin eller salte deraf som spaltningsmiddel ved fremstillingen af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| SI7911736A8 (sl) | Postopek za ločenje (+) in (-)-6-metoksi-alfa-metil-2-naftalenocetne kisline in njenih soli | |
| JPH0665657B2 (ja) | 光学活性マンデル酸の製法 | |
| CA2488324A1 (en) | Optical resolution of n-acetyl-indoline-2-carboxylic acid with phenylglycinol | |
| JPH0481600B2 (fi) | ||
| KR0167723B1 (ko) | 베타-히드록시 이소부티르산의 정제방법 | |
| JPH0325416B2 (fi) | ||
| JPH023627A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| JPH021429A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SYNTEX PHARMACEUTICAL INTERNATIONAL |