PL130321B1 - Process for separation of /+/- and /-/-6-metoxy-alfa-methyl-2-naphtaleneacetic acid - Google Patents
Process for separation of /+/- and /-/-6-metoxy-alfa-methyl-2-naphtaleneacetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- PL130321B1 PL130321B1 PL1979217117A PL21711779A PL130321B1 PL 130321 B1 PL130321 B1 PL 130321B1 PL 1979217117 A PL1979217117 A PL 1979217117A PL 21711779 A PL21711779 A PL 21711779A PL 130321 B1 PL130321 B1 PL 130321B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- methoxy
- glucamine
- naphthaleneacetic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 17
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- -1 ohinine Chemical compound 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 2
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSURLQOKWRJLPY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylnaphthalen-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(CC(O)=O)C=CC2=C1 GSURLQOKWRJLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXVPXMOMXZYJBW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VXVPXMOMXZYJBW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- PHJFLPMVEFKEPL-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-2-naphthyl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 PHJFLPMVEFKEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTFHXVQOMRKAH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-methylnaphthalen-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 FPTFHXVQOMRKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMPFCWHEKIBNV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 XQMPFCWHEKIBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVIPUUJSKIQFZ-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C21 DKVIPUUJSKIQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N Glc-NH2 Natural products O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYUKZRROFQFPA-UHFFFAOYSA-N Strychnin Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OC=CC2CN2C1C46CC2 AVYUKZRROFQFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzielania kwasu <+)— i (—)-6Hmetoksy-a-metylo-2^naftaleno- octowego (D-2-)6-metoksy-2-naftylo(propionowego), który jest skutecznym srodkiem przewizapalnym, przeciwbólowym i przeciwgoraczkowym.Zgodnie z opisem patentowym RFN DOS, nr 2 039 602, enancjomery kwasu 6nmetoksyna-metylo- 2-naftalenooctowego otrzymuje sie z racematu przez Wybiórcza degradacje biologiczna lub poprzez wy¬ tworzenie diastereoizomerycznych soli z optycznie czynna zasada, np. cynchonidyna, które rozdziela sie droga frakcjonowanej krystalizacji. Rozdzielone diastereoizomeryczne sole hydrolizuje sie mocnym •kwasem, otrzymujac kwas (¦+)— i (—)-6nmetoksy- ^a^metylo-2-naftalenooctowy.Rozdzielanie racematu kwasu 6-metoksy-ia-mety- lo-2-naftalenooctowego przez samorzutny rozdzial i wybiórcza krystalizacje jednego z enancjarnerów fse jest mozliwe.Oprócz cynchonidyny, w opisach patentowych RFN DOS nr 2067177 i 3 093272 jako optycznie czynne zasadowe aminy uzywane w etapie rozdzia- '*uimproponowano miedzy innymi alkaloidy pocho¬ dzenia nataalnego, to j?stansbazyne, brucyne, ko- ntzyne, cynchonicyne, eynehonine, p^dezoteyele- rfin^, chinidyne, ohinine, strychnin/e, de^y(ir^l^jtyloanliie i solani- flyne, a ponadto chol.est^rylowaioe, ^u*nent^lowii- ne i glukozamine oraz pierwszo- i drugo- i trze¬ ciorzedowe aminy, takie jak L-2-aminopropanol-l, L-2-aminobutanol, D-2-aminobutanol, D-treo-2- amino-l^p-nitrofenylopropanodiol-1,3 D-amfetami- na, L-2-benzyloaminapropanol-l, D-4-dwumetylo- amino-l,2-dwufenylo-3-metylobutanol-2, D-a-(l-naf- 5 tyloMtyloamina, L-a-(l-naftylo)etyloamina, D-a- metylobenzyloamina i L-©-fmetylobenzyloamina.Wedlug opisów patentowych RFN DOS nr 1934 460, 2 013 641, 2 007177, 2 005 454, 2 008 272 i 2 039 602, korzystnymi czynnikami rozdzielajacymi 10 sa takie alkaloidy jak cynchonidyna, dehydroabie- tyloamina i chinina.Inne alkaloidy i zasady wymieniono w .przygla¬ dze VII opisu patentowego RFN DOS nr 24)07177 i w przykladzie III opisu patentowego RFN DOS nr 2 008 272.W opisie patentowym RFN DOS nr 2 005 4(54 ujawniono dopuszczalne w farmacji sole kwasu 6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego, które sa uzyteczne w leczeniu i lagodzeniu stanów zapal¬ nych, goraczki itp. Posród soli zastrzezonych, lecz nie opisanych szczególowo znajduje sie sól z N- metylo-D-g£ukamana. Sól N-metylo-p-glOkaminy z kwasem (-H-6-metoksy^-metylo-2-naftaienoocto-~ wym wspomniano w przykladzie XXVI opisu pa¬ tentowego RFN DOS nr 2 005454 jako ewentualny produkt koncowy.Sól te otrzymanp w reakcji kwa¬ su (+)-6Tmetok£y:#H:ne^ z N-metylo-Dr^lukamina. Jednakze dotychczas nie opisano N-metylo-D-glukaminowej soli racemicznej 15 20 130 3213 mieszaniny kwasu 6-metoksy-a-*netylo-2-naftaleno- octowego.Asymetryczne zasady o strukturze weglowodano¬ wej nie sa zwiazkami ogólnie znanymi jako srod¬ ki rozdzielajace (patrz N. L. Allinger and E, L. Eliel, Topics in Stereochemistry, vol. 6. Wiley-Interscien- ce, New York, 1971, rozdzial: Resolving Agents and Resolution in Organie Chemistry, autor S. H. Wi- len; oraz S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, wydawca E. L. Eliel, 1972, University of Notre Dame Press) i dotychczas byly uwazane za nienadajace sie do tego celu.W opisie patentowym RFN DOS nr 2 007 177 za¬ proponowano uzycie glukozaminy do rozdzielania kwasu 6-metoksy-a-metylonaftalenooctoWego. W opisie nie przedstawiono jednakze przykladu uzy¬ cia tego srodka.Glukozamina (2-amino-2-dezoksy-D-glukoza) jest bardzo trudnlT do zsyntetyzowania. Praktycznie mozna ja otrzymac jedynie z chityny, a przy tym jest nietrwala. W celu okreslenia przydatnosci te¬ go zwiazku jako srodka rozdzielajacego oznaczono rozpuszczalnosc jego soli z (+)— i (—)A gdzie A oznacza kwas 6-metoksy-a-metylo-2-naftalenoocto- wy (tablica 1).Tablica 1.Rozpuszczalnosc soli glukozoaminowych 1 Rozpusz- 1 czalnik HsO | CH,OH CAOH, 1 95% j CAOH, absolutny Sól (+)A z D-glukozoamina [a]»D = 38,95° temperatura top¬ nienia 60—63°C (z rozkladem) 20°C nieroz¬ pusz¬ czalna 50 2,5 1 tempe¬ ratura 1 wrzenia rozklad rozklad rozklad rozklad Sól i(—)A z D-glukozoamina 1 fal^D = 37,41° 1 temperatura top¬ nienia 90—100°C (z rozkladem) 20°C 1 3,3 1 1 tempe¬ ratura wrzenia rozklad rozklad rozklad rozklad Z tablicy 1 wynika, ze izomer niepozadany, to jest postac (—)A, ewentualnie móglby byc wy¬ odrebniany poprzez sól glukozoaminowa .Nawet w temperaturze tak niskiej jak 40°C, co w praktyce Jest nie do unikniecia, sole glukozaminowe sa nie¬ trwale i ulegaja rozkladowi. W sposób decydujacy wplywa to ujemnie na ich wytwarzanie, wyodreb¬ nienie i ewentualnie regeneracje. Tak wiec z eko- 321 4 nomicznego punktu widzenia glukozamina jest nie¬ przydatna jako srodek rozdzielajacy dla miesza¬ nin kwasu (+) -^i (—)-6-metoksy-a-metylo-2-nafta- lenooctowego, co podtrzymuje opinie, ze asyme- . tryczne zasady o strukturze weglowodanowej sa srodkami rozdzielajacymi o malo skutecznym dzia¬ laniu.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze rozdzielenie mie¬ szanin kwasu (+)— i (—)-6-metoksy-aHmetylo-2- ^ naftalenooctowego na enancjomery mozna prowa¬ dzic na skale przemyslowa stosujac sposób wedlug wynalazku.Zgodny z wynalazkiem sposób obejmuje reakcje racematu z optycznie czynna amina, rozdzielanie 15 wytworzonych soli droga frakcjonowanej krystali¬ zacji i rozszczepianie soli kwasu (+fc-6-metoiksy-a- metylo-2-naftalenooctowego i optycznie czynnej a- miny, a cecha tego sposobu jest to, ze w obojet¬ nym rozpuszczalniku ogrzewa sie w podwyzszonej 20 temperaturze mieszanine kwasu (+)— i (—)-6-me- toksy^a-metylo-2-naftaienooctoWego lub soli tych kwasów oraz N-metylo-D-glukaminy lub jej soli i ewentualnie organicznej lub nieorganicznej zasa¬ dy, po czym oziebia sie mieszanine reakcyjna i wy- 25 krystalizowany produkt, wzbogacony w sól kwasu (+)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego i N- -metylo-D-glukaminy, poddaje sie po ewentualnej rekrystalizacji rozszczepianiu za pomoca zasady lub kwasu, po czym kwas (+)-6-metoksy-a-metylo-2- 30 naftalenooctowy wyodrebnia sie droga krystalizacji, zas z lugu macierzystego po krystalizacji soli kwa¬ su (+)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego N- metylo-D-glukaminy ewentualnie odzyskuje sie N- metylo-D-glukamine i ewentualnie nieracemiczna 35 mieszanine kwasu (+)- i (—)-6nmetoksy-a-metylo- 2-naftalenooctowego, która racemizuje sie i zawra¬ ca.Sole Nnmetylo-D-glukaminy i kwasu (+)- i (—)- 6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego rozklada 40 sie osoibno, przez rozszczepianie kwasem, np. kwa¬ sem nieorganicznym z wytraceniem organicznego kwasu, lub zasada, co wymaga zakwaszenia, dla wytracenia wolnego kwasu. Zadana postac (+) mozna otrzymac w stanie czystym. Nastepnie zna- 45 nymi sposobami postac (—) poddaje sie racemi- zacji, a z kwasowego lugu macierzystego odzy¬ skuje sie N-metylo-D-glukamine.Stwierdzono, ze sole optycznie czynnej zasady, 50 jaka jest N-metylo-D-glukamina (1-dezoksy-l-) metyloamino (nD-glucitol) z kwasem <+)- i (—)-6- metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowym wykazuja bardzo duza róznice rozpuszczalnosci, co czyni je idealnymi dla rozdzialu diastereoizomerów. Sól za- 55 danego kwasu (+)-6-metoksy^- octowego z N-metylo-D-glukamina jest znacznie slabiej rozpuszczalna niz odpowiednia sól kwasu (—)-6nmetoksy^a-metylo-2-naftalenooctowego i bar¬ dzo latwo mozna ja otrzymac w postaci czystej. 60 Rozpuszczalnosc diastereoizomerycznej pary soli kwasu (+)- i (—)-6-metoksy-aHmetylo-2-naftaleno- octowego z Nnmetylo-D-glukamina w róznych roz¬ puszczalnikach przedstawiono w tablicy 2, w któ¬ rej znaczenie symbolu A odpowiada znaczeniu po- 65 danemu powyzej.130 321 5 6 Tablica 2.Rozpuszczalnosc soli N^metylo-D-glukaminowych 1 Rozpusz¬ czalnik 1 H20 ] CH3OH CH8)2CHOH Sól (+)A z N-metylo- D-glukamina 20°C 25 1,3 0,02 tempera¬ tura . wrzenia 100 6,5 6,16i Sól (—)A 1 z N-metylo- D-glukamina 20°C 70 18 0,16 tempera¬ tura wrzenia 100 100 l,7i wrzenie pod chlodnica zwrotna Róznice rozpuszczalnosci sa bardzo wyrazne, na¬ wet w wodzie, co nie ma miejsca w przypadku zadnej z innych par.Róznice rozpuszczalnosci w zimnym i goracym metanolu sa znacznie wieksze 1,3:18 (1:14) w tem¬ peraturze pokojowej i 6,5:100 (1:15,4) w tempera¬ turze wrzenia), co czyni korzystniejszym wyodreb¬ nianie zadanego izomeru (+)A. Te korzystne wa¬ runki i wyzsza absolutna wartosc rozpuszczalnosci soli (—)A z N-metylo-D-glukamina umozliwia eko¬ nomiczne rozdzielanie przy minimalnym zuzyciu rozpuszczalnika i maksymalnym efekcie rozdzialu, to jest uzyskanie najwyzszej czystosci optycznej przy wysokiej wydajnosci.Uzycie N-metylo-D-glukaminy do rozdzielania kwasu 6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego jest korzystne równiez dlatego, ze N-metylo-D-glukami- na jest bardzo latwo dostepna jako produkt reduk¬ cji D-glikozy (cukru gronowego), która jest tania i dostepna w nieograniczonej ilosci, w obecnosci metyloaminy.Zgodnie z wynalazkiem rozdzialu dokonuje sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, wykazuja¬ cym znaczna róznice rozpuszczania soli kwasu (+)- 6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego z N-mety¬ lo-D-glukamina i soli kwasu (—)-6-metoksy-a-me- tylo-2-naftalenooctowego z N-metylo-D-glukamina, w zakresie temperatury od pokojowej do podwyz¬ szonej, ogólnie do temperatury wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna zastosowanego rozpuszczalnika. Sól kwasu (+)-6-metoksy-!a-metylo-2-naftalenooctowego z Nnmetylo-D-glukamina winna byc znacznie sla¬ biej rozpuszczalna w rozpuszczalniku niz sól kwasu (—)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego z N- -metylo-D-glukamina tak, by po oziebieniu ogrza¬ nego roztworu, zwykle do temperatury pokojowej lub zblizonej do pokojowej, taka sól kwasu (+)-6- -metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego z N-metylo -D-glukamina krystalizowala jako pierwsza.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa jednowodo¬ rotlenowe alkohole o 1—10 atomach wegla, np. me¬ tanol, etanol, n^propanol, izopropanol, butanol, pen- tanol, heksanol, cykloheksanol, 2-etyloheksanol, al¬ kohol benzylowy, alkohol furfurylowy itp., alkoho¬ le dwuwodorotlenowe o 2—6 atomach wegla, np. glikol etylenowy, glikol 1^-propylenowy, glikol 1,3- -propylenoWy itp., alkohole trójwodorotlenowe o 3—4 atomach wegla, np. gliceryna itp., ketony o 3—11 atomach wegla, np. aceton, acetyloaceton, ke¬ ton etylowometylowy, keton etylowy, keton n-pro- pylowy, keton izopropylowy, keton izobutylowy itp.Mozna takze stosowac inne rozpuszczalniki, takie jak mono- i dwualkilowe etery glikolu etylenowe¬ go i glikolu dwuetylenowego, zawierajace nizsze rodniki alkilowe, dwumetylosulfotlenek, sulfolany, formamid, dwumetyloformamid, N-metylopirolidon, pirydyna, dioksan, dwumetyloacetamid itp. Korzy¬ stnymi rozpuszczalnikami sa alkohole o 1—3 ato¬ mach wegla np. metanol i izopropanol, a zwlasz¬ cza metanol. Jezeli jest to potrzebne, dla calkowi¬ tego rozpuszczenia wprowadzonej do rozpuszczalni¬ ka substancji dodaje sie odpowiednia ilosc wody.Material wyjsciowy, to ject mieszanine kwasu (+)-6-metoksyHa-metylo-2-naftalenooctowego i (—)- 6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego ogrzewa sie do podwyzszonej temperatury, zwykle okolo 60—100°C lub do temperatury wrzenia rozpuszczal¬ nika pod chlodnica zwrotna, w obecnosci N-metylo- -D-glukaminy, do rozpuszczenia calosci materialu wprowadzonego do rozpuszczalnika. Jezeli jest to pozadane, rozpuszczalnik mozna utrzymywac w pod¬ wyzszonej temperaturze do przeprowadzenia w roz¬ twór calosci materialu. Po utrzymywaniu roztwo¬ ru w podwyzszonej temperaturze w ciagu danego okresu czasu, powoli oziebia sie go do temperatu¬ ry pokojowej. W trakcie oziebiania roztwór korzy¬ stnie zaszczepia sie sola kwasu (+)-6-metoksy-a- metylo-2-naftalenooctowego z N-metylo-D-glukami¬ na. Krystaliczny osad jest wzbogacony w sól kwa¬ su (+)-6-metoksy-a-metylo-2-naitalenooctowego z N-metylo-D-glukamina. Koncowa temperature roz¬ tworu dobiera sie zwykle tak, by róznica tempe¬ ratury wystarczala do uzyskania krysztalów z wy¬ soka wydajnoscia. Mieszanine mozna utrzymywac w nizszej temperaturze do zakonczenia krystalizacji lub znacznego zblizenia do zakonczenia krystaliza¬ cji, zwykle w ciagu od okolo 30 minut do kilku godzin. Krystaliczny osad odsacza sie i przemywa.Krystaliczna substancje otrzymana w tym etapie procesu (substancje wzbogacona W sól kwasu (+)- 6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego z N-mety¬ lo-D-glukamina) po odsaczeniu i przemyciu mozna wprowadzic do wody i podgrzac, jezeli jest to ko¬ nieczne, dla ponownego rozpuszczenia tej substan¬ cji. Otrzymany roztwór zakwasza sie, np. kwasem nieorganicznym, takim jak kwas siarkowy lub sol¬ ny lub kwasem organicznym, takim jak kwas oc¬ towy lub p-toluenosulfonowy, a wytracony krysta¬ liczny osad odsacza sie, przemywa i suszy. Otrzy¬ muje sie krystaliczny produkt bialej barwy, zna¬ cznie wzbogacony w kwas (+)-6-metoksy^a-mety- lo-2-naftalenooctowy. Alternatywnie, mozna sub¬ stancje wzbogacona w sól kwasu (+)-6-metoksy- -a-metylo-2-naftalenooctowego potraktowac mocno zasada, np. wodorotlenkiem potasu lub inna mocna zasada o wartosci pKa powyzej 10, dla rozszcze¬ pienia soli, a nastepnie zakwasic, np. kwasem nie¬ organicznym, takich jak kwas solny lub siarkowy, lub kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 /130 321 otrzymujac po odsaczeniu i przemyciu krystalicz¬ ny produkt bialej barwy, znacznie wzbogacony w kwas (+)-6nmetoksy-a-metylo-2-»naftalenooctowy.Zwykle przed ponownym rozpuszczeniem sub¬ stancji wzbogaconej w sól kwasu {-B-6-metoksy- ^-inetylo-^naftalenooctowego z N^-metylo-D-glu- kamina i nastepnym zakwaszeniem dla otrzymania kwasu <+)-6-metoJcsy-a-metylo-2^naftalenooctowe- go, korzystnie jest rozpuszczenie wzbogaconej soli vf dalszej porcji rozpuszczalnika, podgrzanie roz¬ puszczalnika do zadanej temperatury i nastepnie zaszczepienie roztworu sola kwasu (+)-6-metoksy- -e-metylo-2-naftalenooctowego z Nnmetylo-D-glu- kamina i wreszcie oziebienie. Prowadzi sie w ten sposób jedna lub wiecej niz jedna rekrystalizacje.Kazda z rekrystalizacji zwieksza udzial soli kwasu (+)-€Hmetoksyia-metylo-2^naftalenooctowego z N- -metylo-D-glukamina w rekrystalizowanej substan¬ cji. Kwas (+)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenoocto- wy o czystosci 87—99% mozna otrzymac stosujac jedna rekrystalizacje przed rozpuszczeniem otrzy¬ manego krystalicznego produktu i nastepnym za¬ kwaszeniem.Substancje wzbogacona w kwas (—)-6-metoksy- -a-metylo-2-naftalenooctowy lub jego sól z N-me- tylo-B-giukamina mozna przetworzyc, odzyskujac kwas (—)-6-metoksyHajmetylo-2-naftalenooctowy, który nastepnie mozna znaymi sposobami racemi- zowaó, otrzymujac substancje o wyzszej zawartosci kwasu (+)-6-metoksy- go (patrz np. Dyson, ©pis patentowy Stanów Zjedn.Ameryki nr 3 686 188). Te substancje mozna zawró¬ cic do procesu, sama lub lacznie z innymi mieszani¬ nami kwasu (-H— i (—)-6-metoksy-a-metylo-2- -nartaienooctowego, uzyskujac dalszy material Wyj¬ sciowy do procesu rozdzialu wedlug wynalazku.W sposobie wedlug wynalazku ilosc stosowanej N-metylo-D-gJukaminy (molowo w stosunku do rozdzielonego kwasu (+)— i (—)-6-metoksy-a-me- syto-^naftalenooctewega) wynosi 50 do 100%. Jed¬ nakze do wytworzenia mniej rozpuszczalnej soli z kwasem ^-^^netafesy-a^metyilo-p^-naftalenoocto- wytn wystarcza jedynie okolo 50%, np. 50—60%, molowo w stosunku do rozdzielanego kwasu <+)— i fa)-6-metaksy-fa-metylo-2-naftalenooctowego) N- -.metylo-P-glukaminy, a pozostalosc (zwykle okolo W—40% molowych) mozna, jezeli to jest pozadane, zastapic tansza zasada, np. zasada nieorganiczna, H& wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodo¬ rotlenek sodu lub potasu lub organiczna trzecio¬ rzedowa amina, np. trójalkiloamina, taka jak trój- ^tyloamina, trójetanoloamina, trój-n-butyloamina, Wodne lugi macierzyste z izolacji kwasu (+)-6- metoksyna-metylo-2-naftataiooctowego i (—)«6Vme- toksy-a-metylo-2-naftalettooctowego zawieraja np. sole N-metylo-D-glukammy z kwasem stosowanym w etapie zakwaszania. Na taWe lugi mozna dzialac nieorganiczna zasada, z wytworzeniem nierozpusz¬ czalnej soli nieorganicznej i pozostawieniem w roz¬ tworze N-metylo-D-glukaminy. Przykladowo, dzia¬ lajac zawiesina wodorotlenku wapnia wytraca sie odpowiednia sól -wapniowa, która odsacza sie.Przesacz pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie do sucha, najpierw usuwajac dalsza ilosc Mli wapniowej, która wytraca sie we wczesnym sta¬ dium procesu zateiania. Pozostalosc rozpuszcza sie 5 w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturze podwyzszonej do temperatury wrzenia rozpuszczal¬ nika pod chlodnica zwrotna, a nastepnie oziebia do temperatury pokojowej, otrzymujac srodek roz¬ dzielajacy w postaci krystalicznego osadu, który 10 mozna ponownie uzyc, sam lub lacznie z materia¬ lem swiezym, w procesie rozdzialu wedlug wyna¬ lazku. Alternatywnie, N-metylo-D-glukamine moz¬ na odzyskac na amonitowej zywicy i zawrócic do ponownego uzycia. 15 Terminami „mieszanina kwasu (+)-6Hmetoksy-a- -metylo-2-naftalenooctowego i (—)-6-metoksy-a-me- tylo-2Hnaftalenooctowego" okresla sie w opisie rów¬ niez sole tych kwasów, które sa rozpuszczalne w 20 procesie rozdzialu wedlug wynalazku. Takimi sola¬ mi sa np. odpowiednie sole sodowe, potasowe, lito¬ we itp. Takie sole mozna wytworzyc przez dodanie zasady, jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodu lub potasu, do roztworu miesza- 25 niny kwasu (+)— i (—)-6nmetoksy-a-metylo-2-naf- talenooctowego. Otrzymana mieszanine soli kwasu (+)— i (—)-6Hmetoksy-a-metylo-2-naftalenooctowe- go mozna rozdzielic wedlug Wynalazku, stosujac sól czynnika rozdzielajacego, która reaguje z wy- 30 tworzeniem soli kwasu (+)-6-metoksy^a-metylo-2- -naftalenooctowego z N-metylo-D-glukamina. Od¬ powiednimi solami N-metylo-D-glukaminy sa np. chlorowodorek i octan. Innymi odpowiednimi solami sa propionian, maslan, izomaslan, 35 siarczan, azotan itp. Tak wiec termin „N-me- tylo-D-glukamina" obejmuje równiez te jej sole, które stosowane z odpowiednia sola mieszaniny kwasu (+)— i (—)-6-metoksy-a-metylo-2-naftaleno- octowego dadza rozdzielenie mieszaniny na enan- ^ cjomery.Przyklad I. Sól kwasu <+)-6-metoksy-a-me- tylo-2-naftalenooctowego z N-metylo-D-glukamina 460,7 g racemicznego kwasu 6-metoksy-aHmetylo- 45 -2-naitalenooctowego (2 mole) i 390,5 g N-metylo- -D-glukaimdny (l-dezoksy-l-)metjrloamino/-I^ilci- tolu) (2 mole) rozpuszczono w 4 litrach wrzacego metanolu. Roztwór sklarowano przez przesaczenie i ostroznie oziebiono do 45°C, przy powolnym mie- m szaniu. Dodano 1 g krysztalów soli kwasu <+M*- -metoksy-ct-metylo-2-naftalenooctowego z N-mety- lo-D-glukamina (otrzymanych we wstepnej próbie przez oziebienie i pocieranie paleczka szklana, od¬ saczenie pod zmniejszonym cisnieniem i przemycie 55 mala objetoscia metanolu). Natychmiast po zaszcze¬ pieniu nastapila intensywna krystalizacja soli kwa¬ su (+)-6-metoksy-t3c-metylo-2-naftalenooetowtgo z N-metylo-D-glukamina. Utrzymywano najpierw temperature 45°C, a nastepnie powoli obnizano ja eo do 15°C. Wytracone krysztaly odsaczono i przemy¬ to mala objetoscia metanolu.Wydajnosc: 360 g soli kwasu (+)-6-metoksy-a- metylo-2-naftalenoootowego z N-metylo-D-glukami- 35 na (£4% wydajnosci teoretycznej).190321 10 Temperatura topnienia: 156—158°C.Skreealnosc wlasciwa w 20°C; 1% roztwór wodny Dlugosc fali X [a]20 X 589 —18,59° 546 —22,85° 436 —42,53° 365 —80,63° Otrzymany produkt (360 g) rozpuszczono w 4,4 li¬ trach warzacego metanolu, roztwór przesaczono, po¬ woli oziebiano, zaszczepiono krystaliczna substan¬ cje, pozostawiono do krystalizacji, oziebiono, odsa¬ czono i przemyto produkt.Wydajnosc: 278 g czystej soli kwasu (+)-6-me- toksy-tx-njety1o-2-naftale(nooctowego z N-metylo- -D-glukamina, tj. 65% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 160—161°C Skrecalnosc wlasciwa w 20°C; 1% roztwór wodny Dlugosc fali X J 3L 589 —20° 546 —23,95° 436 1 —44,83° 365 —87,19° Skrecalnosc wlasciwa przy 20°C; 1% roztwór wodny 10 119 » 35 40 Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C^HuNO!: C 59,28%, N 3,29%, wartosci znalezione: * C 59,58%, N 3,42%.Lugi macierzyste odparowano calkowicie w celu odzyskania metanolu. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczono w wodzie, a roztwór soli zakwaszono rozcienczonym kwasem solnym, wytracajac kwas (—)-6-metoksy-tx-metylo-2-naftalenooctowy. Uzyska¬ no 228 g produktu (99,1% Wydajnosci teoretycznej).Temperatura topnienia: 145—146°C. (jcjjjio = —45,8° (stezenie 1% w chloroformie) (580) Czystosc optyczna: 67,15%.Przez racemizacje mozna produkt ponownie prze¬ prowadzic w racemat,to jest w material wyjsciowy, który mozna uzyc w rozdzielaniu dalszych partii materialu.Przyklad II. Ponowne uzycie lugów macie¬ rzystych Metanolowy lug macierzysty mozna uzyc bezpo¬ srednio, przed regeneracja, w dalszych operacjach rozdzialu.—*» Operacje rozdzialu opisana w przykladzie I prze¬ prowadzono z taka sama iloscia materialu wyjscio¬ wego, jednakze zamiast swiezego metanolu uzyto ^metanolowego lugu macierzystego z poprzedniej, jednakowej ilosciowo partii.Jako pierwszy produkt otrzymano 431 g soli kwasu (+)-6Hmetoksy^-metylo-2-naftalenooctowe- .go z N-metylo-D-glukamina (100% wydajnosci te¬ oretycznej).Temperatura topnienia: 155—158°C ss 1 Dlugosc faU X 1 * 589 —20,02° 546 —24,12° 436 —45,88° 365 —88,41° Rozdzialu racemicznego kwasu 6-metoksy-a-me- tylo-2-naftalenooctowego dokonywano jeszcze trzy¬ krotnie, stosujac za kazdym razem lug macierzy¬ sty z poprzedniej operacji.Uzyskano nastepujacy bilans materialowy: Uzyto: 2 303,5 g racemicznego kwasu 6-meto- ksy-a-metylo-2-naftalenooctowego.Otrzymano: 1 613,5 g soli kwasu (+)-6-metoksy-a- metylo-2-naftalenooctowego z N-mety- lo-D-glukamina (75,8% wydajnosci te¬ oretycznej). 1120 g kwasu (—)-6-metoksy-a-mety- lo-2-naftalenooctowego, [a]D20 = —47±2°, czystosc optyczna 69%.Przyklad III. Kwas (+)-6-metoksy-a-metylo- -2-naftalenooctoWy 460,7 g racemicznego kwasu 6-metoksy-a-metylo- -2-naftalenooctowego (2 mole) i 390 g Nnmetylo-D- -glukaminy rozpuszczono w 4 litrach wrzacego me¬ tanolu. Otrzymana pare diastereoizomerów rozdzie¬ lono sposobem opisanym w przykladzie I.Otrzymano: 370 g soli kwasu (+)-6-metoksy-a-me- tylo-2-naftalenooctowego z N-metylo- -D-glukamina (86,9% wydajnosci teore¬ tycznej) Temperatura topnienia: 158—159°C [ob20 = -19,1°, Wrf1 83,7° (c = 1%, w wodzie) Z metanolowych lugów macierzystych odzyskano kwas (—)-6nmetoksy^a-metylo-2-naftalenooctow i Nnmetylo-D-glukamine.Otrzymana sól (370 g) rozpuszczono w 1 750 ml wody, a roztwór podgrzano do temperatury 80°C i sklarowano przez przesaczenie. Z kolei roztwór za¬ kwaszono przez powolne dodanie 250 ml 4n kwasu siarkowego, w temperaturze 80°C, przy mieszaniu.Otrzymana zawiesine oziebiono do temperatury 20°C, a produkt odsaczono i przemyto woda. Lug macierzysty przesaczono. Odsaczony produkt prze¬ myto zakwaszona woda (0,001 n kwas solny) do za¬ niku jonów siarczanowych: Otrzymano: 196,3 g kwasu (+)-6-metoksy^anmetylo- -2-naftalenooctowego (98% ilosci teore¬ tycznej w stosunku do uzytego race- ingtu).Temperatura topnienia: 156—157°C; (a]D*=+65,2° Zawartosc: 99,4% Produkty uboczne: pomijalne Strata przy suszeniu: 0,1%, Jakosc produktu otrzymanego bezposrednio w ten sposób (naproxen) odpowiada wymaganiom skrecal- nosci optycznej stawianym przez wladze w dziedzi¬ nie zdrowia (np. zgodnie z Britisn Pharmacopeia {Addendum 75) wymaga sie wartosci [a]D*f ¦* +63 do +68,5°).Przyklad IV. Odzyskiwanie kwasu (—)-6-me-130 321 11 12 toksy-a-metylo-2-naftalenooctowego (A) i N-mety¬ lo-D-glukaminy (B) Odzyskiwanie (A). Metanolowe lugi macierzyste z rozdzialu izomerów wedlug przykladu III odpa¬ rowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 2 300 ml wody w temperaturze 80°C. Przez zakwaszenie 290 ml 4n kwasu siarkowego, oziebienie, przesacze¬ nie i wysuszenie, analogicznie jak opisano szczegó¬ lowo w przykladzie III, otrzymano 255 g kwasu (—)-6-metoksy-tt-metylo-2-naftalenooctowego, który mozna racemizowac znanymi sposobami i zawrócic do ponownego przerobu. wydajnosc kwasu (+) - i (—)-6-metoksy-a- metylo-2-naftaleno- octowego Bilans materialowy = = 98% material wyjsciowy (racemat) Odzyskiwanie (B). Wodne lugi macierzyste z wy¬ odrebniania kwasu (+)— i (—)-6-metoksy- lo-2-naftalenooctowego z przykladu III, zawiera¬ jace siarczan N-metylo-D-glukaminy, polaczono i powoli zadano zawiesina wodorotlenku wapnia (otrzymanego przez zgaszenie 63,7 g tlenku wapnia (105% ilosci teoretycznej w stosunku do uzytego kwasu siarkowego) w 250 ml wody. Powstaly siar¬ czan wapnia, który w wiekszosci wytracil sie, od¬ saczono i przemyto woda, a przesacz zatezono do malej objetosci. Wytracony siarczan Wapnia odsa¬ czono i przemyto mala objetoscia wody. Przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, w tem¬ peraturze 85—95°C, do sucha.Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczono w 2 400 ml etanolu wrzacego pod chlodnica zwrotna, prze¬ saczono na goraco i oziebiono do temperatury 15°C.Wykrystalizowala N-metylo-D-glukamina.Ilosc: 351 g N-metylo-D-glukaminy Wydajnosc: 90% teoretycznej Zawartosc: 99% Temperatura topnienia: 127—128°C Nd20 = —16,95°.Przyklad V. Odzyskiwanie N-metylo-D-glu¬ kaminy za pomoca zywicy amonitowej Do rozkladu soli kwasu (+)— i (—)-6-metoksy- -ia-metylo-2^naftalenooctowego z N-metylo-D-glu- kamina i wytracenia kwasu <+)— i (—)-6-metoksy- -a-2-naftalenooctowego mozna zamiast uzytego w przykladach III i IV (A) kwasu siarkowego zasto¬ sowac kwas solny. W takim przypadku w fazie wodnej pozostaje rozpuszczony chlorowodorek N- -metylo-D-glukaminy. Usuniecie jonów chlorko¬ wych za pomoca zywicy jonitowej jest latwiejsze niz usuniecie jonów siarczanowych.Lugi macierzyste otrzymane z wytracenia kwasu (+)— i (—)-6-metoksy-a-nietylo-2-naftalenooctowe- go (2 mole substancji wyjsciowej), zawierajace chlorowodorek N-metylo-D-glukaminy, zobojetniono amoniakiem do pH 7 i przepuszczono przez kolum¬ ne zawierajaca 1,6 litra zywicy Amberlite IR-120.Zywice jonitowa przemyto 3,2 litrami zdejonizowa¬ nej wody. Wyciek zawierajacy Jony chlorkowe od¬ rzucono.N-metylo-D-glukamine wyplukano z zywicy za pomoca 2 400 ml 2,5n wodnego roztworu amonia¬ ku i 3,2 litra zdejonizowanej wody. Wycieki pola¬ czono i odparowano do sucha. Sposobem opisanym w przykladzie IV pozostalosc po odparowaniu prze- krystalizowano z 2 400 ml 95% etanolu. Otrzymano* e 351 g N-metylo-D-glukaminy.Wydajnosc: 90% Zawartosc: 99,1% Temperatura topnienia: 127—128°C lab20 = —17°. lt Przyklad VI. 4,60 g kwasu d,l-2-(6-metoksy- 2-naftylo) propionowego ogrzewano z 1,01 g trój- etyloaminy (0,5 równowaznika) w 20 ml 6% tolu¬ enu w metanolu, w temperaturze wrzenia rozpusz¬ czalnika pod chlodnica zwrotna, do rozpuszczenia. 15 kwasu d,l-2-(6-metoksy-2-naftylo) propionowego..Dodano 1,95 g N-metylo-D-glukaminy (0,5 równo¬ waznika) i oziebiono roztwór do temperatury po¬ kojowej (okolo 20—23°C), otrzymujac 3,52 g mate¬ rialu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6nnetoksy-2- 20 naftylo) propionowego z N-metylo-D-glukamina..Substancje te rozpuszczono w okolo 25 ml wody, a roztwór zakwaszono kwasem solnym, powodujac wytracenie substancji wzbogaconej w kwas d-2-(6- -metoksy-2-naftylo)^propionoWy, która odsaczono- 25 (fa]D + 48,8°). 1,00 g substancji wzbogaconej w sól kwasu d-2- l(6-metoksy-2-naftylo)-propionowego z N-metylo-D- -glukamina przekrystalizowano z 10 ml metanolu i 20 ml etanolu, w temperaturze wrzenia pod chlod- 30 nica zwrotna odpedzono 5 ml rozpuszczalnika i roz¬ twór oziebiono, otrzymujac 0,85 g przekrystalizowa- nej soli. Na substancje te podzialano kwasem sol¬ nym, otrzymujac zasadniczo czysty kwas d-2-(6-me- toksy-2-naftylo) propionowy ([fct]D + 64,6°). 35 Przyklad VII. Z 50 g kwasu d,l-2-(6-metoksy- -2-naftylo) propionowego sporzadzono zawiesine w 432 ml metanolu i 21,1 ml toluenu, a do zawiesiny dodano 42,36 g N-metylo-D-glukaminy. Mieszanine utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna do uzyskania klarownego roztworu..Roztwór oziebiono do temperatury 50°C i zaszcze¬ piono sola kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo) propio¬ nowego z N-metylo-D-glukamina! Krystalizacja rozpoczela sie po oziebieniu roztworu do temperatu— 45 ry 45°C.W ciagu 3 godzin obnizono temperature z szyb¬ koscia 10°C na godzine i w ciagu 30 minut utrzy¬ mywano roztwór w temperaturze 15°C. Z kolei roz- ^ twór przesaczono, a placek filtracyjny przemyto 21 ml swiezego metanolu, otrzymujac 84,20 g wil¬ gotnej substancji, która wprowadzono bezposrednio do 451 ml metanolu i 21,3 ml toluenu i przy mie¬ szaniu utrzymywano w temperaturze wrzenia pod 55 chlodnica zwrotna, po czym oziebiono do tempe¬ ratury 50°C, zaszczepiono sola kwasu d-2-(6-meto- ksy-2-naftylo) propionowego z N-metylo-D-gluka¬ mina, w ciagu dwóch godzin oziebiano dalej do* temperatury 15°C i utrzymywano w tej tempera- 60 turze w ciagu 30 minut. Roztwór przesaczono, a Wilgotny placek przemyto 50 ml 5% toluenu w me¬ tanolu i czesciowo wysuszono, otrzymujac 38,77 g czesciowo wysuszonej substancji, która wprowadzo¬ no do 184 ml wody i przy mieszaniu podgrzano m do temperatury 80°C. Roztwór zadano 0,97 g od- 4013 130 321 14 l)arwia}acego wegla i po 20 minutach przesaczono przez sorbent Celite, podwyzszajac temperature do 85°C.W ciagu 30 minut dodano 51 ml 3,3n kwasu siar¬ kowego, otrzymujac osad znacznie wzbogacony w kwas d-2^(6-metoksy-2-naftylo) propionowy..Roztwór utrzymywano w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze 85°C, a nastepnie W ciagu 30 minut, do¬ prowadzono do temperatury 15°C. W tej tempe¬ raturze utrzymywano go w ciagu 30 minut, prze¬ saczono i osad przemyto do odczynu obojetnego i wysuszono. Otrzymano 18,84 g (wydajnosc rzeczy¬ wista 37,68%) kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo) pro- pionowego ([a]D + 64,6°).Przyklad VIII. Powtórzono procedure z przy¬ kladu VII, otrzymujac 20,02 g (wydajnosc rzeczy¬ wista 40,0% kwasu d-2-<6Hnetoksy-2-naftalo)propio- uowego. ([a]D + 65,4°C).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób rozdzielania kwasu (+)- i (—)-6-meto- ksy-a-metylo-2-naftalenooctowego lub soli tego kwasu na enancjomery na drodze reakcji z optycz¬ nie czynna amina, rozdzielania wytworzonych soli droga frakcjonowanej krystalizacji i rozszczepiania soli kwasu (+)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenoocto- wego i optycznie czynnej aminy, znamienny tym, ze w obojetnym rozpuszczalniku ogrzewa sie w pod¬ wyzszonej temperaturze mieszanine kwasu (+)- i (—)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego lub soli tych kwasów oraz N-metylo-D-glukaminy lub jej soli i ewentualnie organicznej lub nieorganicz¬ nej zasady, po czym oziebia sie mieszanine reak¬ cyjna i wykrystalizowany produkt, wzbogacony w sól kwasu (+)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenoocto- wego i N-metylo-D-glukaminy, poddaje sie po e- wentualnej rekrystalizacji rozszczepianiu za pomoca zasady lub kwasu, po czym kwas (+)-6-metoksy- a-metylo-2-naftalenooctowy wyodrebnia sie droga krystalizacji, zas z lugu macierzystego po krystali¬ zacji soli kwasu (+)-6-metoksy-aHmetylo-2-naftale- nooctowego N-metylo-D-glukaminy ewentualnie od¬ zyskuje sie N-metylo-D-glukamine i ewentualnie nieracemiczna mieszanine kwasu (+)- i (—)-6-me- toksy-a-metylo-2-naftalenooctowego, która racemi- zuje sie i zawraca. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie alkohol. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie metanol lub izopropanol. 4. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ze stosuje sie obojetny rozpuszczalnik zawie¬ rajacy wode. 5. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze sól kwasu (+)-6Hmetoksy-a-nietylo-2-naftalenoocto- wego i N-metylo-D-glukaminy poddaje sie roz- szcepianiu za pomoca kwasu mineralnego. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ogrzewa sie mieszanine zawierajaca N-metylo-D- -glukamine w ilosci od okolo 50 do okolo 100% molowych w stosunku do kwasu (+)- i (—)-6-me- toksyna-metylo-2-naftalenooctowego. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ogrzewa sie mieszanine zawierajaca okolo 50—60%' molowych N-metylo-D-glukaminy i okolo 50—40%v molowych nieorganicznej lub organicznej zasady, w stosunku do kwasu (+)- i (—)-6-metoksy-a-me- tylo-2-naftalenooctowego. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako nieoragniczna zasade stosuje sie wodorotlenek sodu lub Wodorotlenek potasu. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako organiczna zasade stosuje sie trójalkiloamine. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako organiczna zasade stosuje sie trójetyloamine. 10 15 20 15 3t PL PL PL
Claims (10)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób rozdzielania kwasu (+)- i (—)-6-meto- ksy-a-metylo-2-naftalenooctowego lub soli tego kwasu na enancjomery na drodze reakcji z optycz¬ nie czynna amina, rozdzielania wytworzonych soli droga frakcjonowanej krystalizacji i rozszczepiania soli kwasu (+)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenoocto- wego i optycznie czynnej aminy, znamienny tym, ze w obojetnym rozpuszczalniku ogrzewa sie w pod¬ wyzszonej temperaturze mieszanine kwasu (+)- i (—)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenooctowego lub soli tych kwasów oraz N-metylo-D-glukaminy lub jej soli i ewentualnie organicznej lub nieorganicz¬ nej zasady, po czym oziebia sie mieszanine reak¬ cyjna i wykrystalizowany produkt, wzbogacony w sól kwasu (+)-6-metoksy-a-metylo-2-naftalenoocto- wego i N-metylo-D-glukaminy, poddaje sie po e- wentualnej rekrystalizacji rozszczepianiu za pomoca zasady lub kwasu, po czym kwas (+)-6-metoksy- a-metylo-2-naftalenooctowy wyodrebnia sie droga krystalizacji, zas z lugu macierzystego po krystali¬ zacji soli kwasu (+)-6-metoksy-aHmetylo-2-naftale- nooctowego N-metylo-D-glukaminy ewentualnie od¬ zyskuje sie N-metylo-D-glukamine i ewentualnie nieracemiczna mieszanine kwasu (+)- i (—)-6-me- toksy-a-metylo-2-naftalenooctowego, która racemi- zuje sie i zawraca.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie alkohol.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie metanol lub izopropanol.
4. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ze stosuje sie obojetny rozpuszczalnik zawie¬ rajacy wode.
5. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze sól kwasu (+)-6Hmetoksy-a-nietylo-2-naftalenoocto- wego i N-metylo-D-glukaminy poddaje sie roz- szcepianiu za pomoca kwasu mineralnego.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ogrzewa sie mieszanine zawierajaca N-metylo-D- -glukamine w ilosci od okolo 50 do okolo 100% molowych w stosunku do kwasu (+)- i (—)-6-me- toksyna-metylo-2-naftalenooctowego.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ogrzewa sie mieszanine zawierajaca okolo 50—60%' molowych N-metylo-D-glukaminy i okolo 50—40%v molowych nieorganicznej lub organicznej zasady, w stosunku do kwasu (+)- i (—)-6-metoksy-a-me- tylo-2-naftalenooctowego.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako nieoragniczna zasade stosuje sie wodorotlenek sodu lub Wodorotlenek potasu.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako organiczna zasade stosuje sie trójalkiloamine.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako organiczna zasade stosuje sie trójetyloamine. 10 15 20 15 3t PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH777778A CH641432A5 (de) | 1978-07-19 | 1978-07-19 | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL217117A1 PL217117A1 (pl) | 1981-07-10 |
| PL130321B1 true PL130321B1 (en) | 1984-07-31 |
Family
ID=4330302
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979244082A PL138374B1 (en) | 1978-07-19 | 1979-07-14 | Method of obtaining salts of /+/-6-metoxy-alpha-methyl-2-naphtalene acetic and n-methyl-d-glucamine |
| PL1979217117A PL130321B1 (en) | 1978-07-19 | 1979-07-14 | Process for separation of /+/- and /-/-6-metoxy-alfa-methyl-2-naphtaleneacetic acid |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979244082A PL138374B1 (en) | 1978-07-19 | 1979-07-14 | Method of obtaining salts of /+/-6-metoxy-alpha-methyl-2-naphtalene acetic and n-methyl-d-glucamine |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4246164A (pl) |
| EP (1) | EP0007116B1 (pl) |
| JP (3) | JPS5935381B2 (pl) |
| AT (1) | ATE4585T1 (pl) |
| AU (1) | AU532625B2 (pl) |
| CA (1) | CA1131660A (pl) |
| CH (1) | CH641432A5 (pl) |
| CS (1) | CS220790B2 (pl) |
| DD (1) | DD145531A5 (pl) |
| DE (2) | DE2966131D1 (pl) |
| DK (1) | DK152488C (pl) |
| ES (1) | ES482596A1 (pl) |
| FI (1) | FI64796C (pl) |
| FR (1) | FR2456081A1 (pl) |
| GB (1) | GB2025968B (pl) |
| GR (1) | GR65256B (pl) |
| HK (1) | HK986A (pl) |
| HU (1) | HU181962B (pl) |
| IL (1) | IL57812A (pl) |
| IT (1) | IT1121009B (pl) |
| MY (1) | MY8600323A (pl) |
| NO (1) | NO153767C (pl) |
| NZ (1) | NZ191033A (pl) |
| PH (1) | PH19001A (pl) |
| PL (2) | PL138374B1 (pl) |
| PT (1) | PT69920A (pl) |
| SG (1) | SG84185G (pl) |
| SU (1) | SU1029826A3 (pl) |
| YU (1) | YU41440B (pl) |
| ZA (1) | ZA793502B (pl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| IT1154663B (it) * | 1980-07-30 | 1987-01-21 | Alfa Chimica Italiana Spa | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT1168387B (it) * | 1981-04-01 | 1987-05-20 | Alfa Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT1136598B (it) * | 1981-05-18 | 1986-09-03 | Blasinachim Spa | Risoluzione dell'acido dl 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico |
| ZA828453B (en) * | 1981-12-08 | 1983-12-28 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| PL141326B1 (en) * | 1982-05-27 | 1987-07-31 | Syntex Pharma Int | Method of obtaining /d/-2-/6-metoxy-2-naphtyl/-propionic acid or its pharmacologically admissible salts |
| JPS5967525A (ja) * | 1982-10-09 | 1984-04-17 | Fuji Xerox Co Ltd | 複写機の走査露光装置 |
| IT1194152B (it) * | 1983-03-07 | 1988-09-14 | Secifarma Spa | Procedimento di risoluzione enantiomerica di miscele di acidi d- e l-6-metossi-alfa-metil-2-naftalenacetici ed agenti di risoluzione per detto procedimento |
| FR2544928A1 (fr) * | 1983-04-20 | 1984-10-26 | Elektromotoren Z Elprom | Moteur electrique asynchrone a vitesse de rotation controlable |
| IT1208109B (it) * | 1983-11-23 | 1989-06-06 | Alfa Chem Ital | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
| IT1196197B (it) * | 1984-07-23 | 1988-11-10 | Ravizza Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)(-) 2-(2'-(p-fluorofenil)--5'-benzossazolil)-propionico |
| IT1196334B (it) * | 1984-11-22 | 1988-11-16 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscugli racemi di acidi alfanaftil-propionici |
| IT1203605B (it) * | 1985-04-18 | 1989-02-15 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici |
| JPS61188967U (pl) * | 1985-05-17 | 1986-11-25 | ||
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| JPS63177281U (pl) * | 1987-05-06 | 1988-11-16 | ||
| US5358717A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Directly-compressible naproxen or naproxen sodium compositions |
| US5621140A (en) * | 1994-12-22 | 1997-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Resolution of ibuprofen |
| US5536870A (en) * | 1995-02-17 | 1996-07-16 | Albemarle Corporation | Process for preparing olefins |
| US5677469A (en) * | 1995-05-18 | 1997-10-14 | Sepracor, Inc. | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols |
| EP0925267A1 (en) * | 1996-06-10 | 1999-06-30 | Albemarle Corporation | Racemization process for optically active carboxylic acids or salts or esters thereof |
| US5756851A (en) * | 1996-10-21 | 1998-05-26 | Albemarle Corporation | Production of nabumetone or precursors thereof |
| US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
| US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
| US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
| US5936118A (en) * | 1997-04-04 | 1999-08-10 | Albemarle Corporation | Process for chiral enrichment of optically active carboxylic acids or salts or esters thereof |
| US5859292A (en) * | 1997-12-11 | 1999-01-12 | Albemarle Corporation | Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate |
| US5874614A (en) * | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
| IN189741B (pl) * | 1998-11-09 | 2003-04-19 | Council Scient Ind Res | |
| US6268526B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-07-31 | Albemarle Corporation | Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2016963A (en) * | 1932-09-27 | 1935-10-08 | Du Pont | Product comprising glucamines and related substances |
| US2016962A (en) * | 1932-09-27 | 1935-10-08 | Du Pont | Process for producing glucamines and related products |
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| BR6915470D0 (pt) * | 1969-03-24 | 1973-03-13 | Syntex Corp | Processo para preparar derivados de acido 2-(6'substituido 2'naftil)propionico e de seus sais |
| US3904683A (en) * | 1972-08-10 | 1975-09-09 | Syntex Corp | Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
| US3906038A (en) * | 1973-01-17 | 1975-09-16 | Syntex Corp | 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)propionic acid |
-
1978
- 1978-07-19 CH CH777778A patent/CH641432A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-07-06 US US06/055,427 patent/US4246164A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-12 ZA ZA00793502A patent/ZA793502B/xx unknown
- 1979-07-12 FI FI792184A patent/FI64796C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-13 DK DK295479A patent/DK152488C/da active
- 1979-07-13 PT PT69920A patent/PT69920A/pt unknown
- 1979-07-13 CS CS794937A patent/CS220790B2/cs unknown
- 1979-07-13 GR GR59600A patent/GR65256B/el unknown
- 1979-07-14 PL PL1979244082A patent/PL138374B1/pl unknown
- 1979-07-14 PL PL1979217117A patent/PL130321B1/pl unknown
- 1979-07-16 YU YU1736/79A patent/YU41440B/xx unknown
- 1979-07-16 CA CA331,852A patent/CA1131660A/en not_active Expired
- 1979-07-16 IL IL7957812A patent/IL57812A/xx unknown
- 1979-07-17 IT IT7968488A patent/IT1121009B/it active
- 1979-07-17 DE DE7979102502T patent/DE2966131D1/de not_active Expired
- 1979-07-17 PH PH22792A patent/PH19001A/en unknown
- 1979-07-17 FR FR7918486A patent/FR2456081A1/fr active Granted
- 1979-07-17 DE DE2928873A patent/DE2928873C2/de not_active Expired
- 1979-07-17 GB GB7924942A patent/GB2025968B/en not_active Expired
- 1979-07-17 NZ NZ191033A patent/NZ191033A/xx unknown
- 1979-07-17 EP EP79102502A patent/EP0007116B1/en not_active Expired
- 1979-07-17 AT AT79102502T patent/ATE4585T1/de active
- 1979-07-18 NO NO79792387A patent/NO153767C/no unknown
- 1979-07-18 SU SU792788706A patent/SU1029826A3/ru active
- 1979-07-18 ES ES482596A patent/ES482596A1/es not_active Expired
- 1979-07-18 HU HU79SI1709A patent/HU181962B/hu unknown
- 1979-07-18 AU AU49036/79A patent/AU532625B2/en not_active Expired
- 1979-07-18 DD DD79214430A patent/DD145531A5/de unknown
- 1979-07-18 JP JP54090464A patent/JPS5935381B2/ja not_active Expired
-
1983
- 1983-08-23 JP JP58152604A patent/JPS59193845A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-09 SG SG841/85A patent/SG84185G/en unknown
-
1986
- 1986-01-02 HK HK9/86A patent/HK986A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY323/86A patent/MY8600323A/xx unknown
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2331001A patent/JPH03246253A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL130321B1 (en) | Process for separation of /+/- and /-/-6-metoxy-alfa-methyl-2-naphtaleneacetic acid | |
| US4415504A (en) | p-Hydroxyphenylglycine.α-phenylethanesulfonate, process for production thereof and utilization thereof in resolution of p-hydroxyphenylglycine | |
| US4215223A (en) | Process for the preparation of D(-)αphenylglycine | |
| JPH01135747A (ja) | 光学活性塩、その製法および光学活性３‐クロル‐２‐ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドの製法 | |
| US4395571A (en) | Process for the preparation of d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| CH632736A5 (de) | Verfahren zur trennung eines aus einem optisch aktiven phenylglycinamid und einem optisch aktiven phenylglycin bestehenden gemisches. | |
| DE2147620C2 (de) | Verfahren zur Auftrennung von DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin in die optisch aktiven Verbindungen | |
| CN1058199A (zh) | 高纯碳酸钡的制造方法 | |
| JP3291991B2 (ja) | Ｏ，ｓ−ジメチル ｎ−アセチルホスホルアミドチオエートの精製法 | |
| CN109369447B (zh) | 一种3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物的制备技术的改进方法 | |
| KR820001179B1 (ko) | 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체를 그의 대장체로 분할하는 방법. | |
| SU1018951A1 (ru) | Способ выделени и очистки д-глюкуроната натри и/или 1,2-0-изопропилиден- @ -глюкуроната натри из смесей,содержащих дополнительно неорганические соли и/или примеси углеводного характера | |
| US4418016A (en) | Method for recovering omega-amino-dodecanoic acid from crystallization mother liquors | |
| US3748355A (en) | Crystallization process for the recovery of alkaline nitrilotriacetates | |
| US4886888A (en) | Extraction of amino an acid from aqueous mixtures thereof | |
| IE48592B1 (en) | Method for resolving racemic 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic acid into its enantiomers | |
| KR930002293A (ko) | 비스페놀 a 페놀 결정 부가물의 정제방법, 이 결정 부가물의 제조방법과 그를 위한 정석 장치 및 비스페놀 a의 제조방법 | |
| US4350827A (en) | Method for recovering pure metahydroxybenzoic acid | |
| DK157003B (da) | Anvendelse af n-methyl-d-glucamin eller salte deraf som spaltningsmiddel ved fremstillingen af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre | |
| WO1999025676A1 (fr) | Appareil et procede de recuperation d'acide sorbique | |
| SI7911736A8 (sl) | Postopek za ločenje (+) in (-)-6-metoksi-alfa-metil-2-naftalenocetne kisline in njenih soli | |
| CN116143646A (zh) | 一种5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的纯化方法 | |
| JPH0481600B2 (pl) | ||
| DE3519074C2 (pl) | ||
| CN1944380A (zh) | 一种酯类溶剂萃取提纯羟基乙酸的方法 |