NO151742B - Blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med en optisk aktiv base til bruk ved fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav - Google Patents
Blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med en optisk aktiv base til bruk ved fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO151742B NO151742B NO810534A NO810534A NO151742B NO 151742 B NO151742 B NO 151742B NO 810534 A NO810534 A NO 810534A NO 810534 A NO810534 A NO 810534A NO 151742 B NO151742 B NO 151742B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- propionic acid
- naphthyl
- methoxy
- glucamine
- salt
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 48
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title description 21
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 title description 21
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 125
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 107
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 151
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 55
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 49
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 44
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 42
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 35
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 35
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 34
- ZRRNJJURLBXWLL-REWJHTLYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(octylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZRRNJJURLBXWLL-REWJHTLYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- QVEUDPHFUKJQHH-SGIHWFKDSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(butylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO QVEUDPHFUKJQHH-SGIHWFKDSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 14
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 13
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 13
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- XDSDWLFEXPZUCK-IRCOFANPSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(hexylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XDSDWLFEXPZUCK-IRCOFANPSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XMWZOWQYICPGNI-JQCXWYLXSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(propan-2-ylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XMWZOWQYICPGNI-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 8
- LQSCQLNOFWPOIZ-JQCXWYLXSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(propylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LQSCQLNOFWPOIZ-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 8
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- KGVCBMWPEKWXDI-SGIHWFKDSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(2-methylpropylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CC(C)CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KGVCBMWPEKWXDI-SGIHWFKDSA-N 0.000 description 6
- GXDKMPKEMFWETC-IRCOFANPSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(cyclohexylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CNC1CCCCC1 GXDKMPKEMFWETC-IRCOFANPSA-N 0.000 description 6
- OBCUVDZSNDPSHI-BSDSXHPESA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dodecylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OBCUVDZSNDPSHI-BSDSXHPESA-N 0.000 description 6
- DARAPIHUDMEXAW-OLKYXYMISA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(octadecylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO DARAPIHUDMEXAW-OLKYXYMISA-N 0.000 description 6
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical class NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- SDOFMBGMRVAJNF-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NCC(O)C(O)C(O)C(O)CO SDOFMBGMRVAJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical class O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naf.tyl) propionsyre med en optisk aktiv base og eventuelt et inert oppløsningsmiddel til bruk ved fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav. Denne blanding er kjennetegnet ved at den optisk aktive basen utgjøres av N-R-D-glukamin, hvor R er en alkylgruppe med 2-36 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer.
Alkylgruppene med 2-36 karbonatomer kan være rette og for-grenede, og typiske alkylgrupper er etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-heksyl, n-oktyl, n-dodecyl, n-oktadecyl, n-docosanyl og n-heksatricontanyl.
Typiske cykloalkylgrupper med 3-8 karbonatomer er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylcykloheksyl, cyklo-heptyl og cyklooktyl. Av cykloalkylgruppene foretrekkes nå cykloheksyl.
Aktuelle foretrukne spaltningsmidler eller optisk aktive baser som omfattes av oppfinnelsen, er N-n-propyl-d-glukamin, N-n-butyl-D-glukamin og N-n-oktyl-D-glukamin. d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre er et velkjent anti-inflammatorisk, analgetisk og anti-pyretisk middel som er be-skrevet i US-patent nr. 3.904.682. Fremgangsmåter til fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre er beskevet i US-patentene nr. 3.651.106, 3.652.683, 3.658.858, 3.658.863, 3.663.584, 3.904.682, 3.904.683 og 3.975.432.
Separering av d- oy 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ved anvendelse av optisk aktive baser beskrives i de norske patenter nr. 128.606 og 146.197. Mens norsk patent nr. 128.606 angår oppløsningsprosesser for d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl) propionsyre under anvendelse av optisk aktive baser, er ingen av spaltningsmidlene som er nevnt i patentet, strukturelt beslektet med de i foreliggende oppfinnelse benyttede N-R-D-glukaminer. Det er viktig at forut for foreliggende oppfinnelse var asymmetriske baser.avledet fra karbohydratstrukturer (slik som R-N-D-glukamin) ikke kjent som spaltningsmidler for racemiske syrer (kfr. N.L. Allinger og E.L. Eliel, Topics inSterecochemistry, vol. 6, Wiley-Interscience, New
York, 1971, Chapter: Resolving Agents and Resolution in
Organic Chemistry av S.H. Wilen og S.H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, utgitt av E.L. Eliel, 1972, University of Notre Dame Press).
Det erkjennes at norsk patent nr. 128.606 beskriver bl.a. glukosamin som et spaltningsmiddel for d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. Patentet inneholder imidlertid ingen steder et spesifikt eksempel. Glukosamin er meget vanskelig å synteti-sere, kan oppnås praktisk talt bare fra chitin, og er relativt ustabilt. Dersom man undersøker brukbarheten av glukosamin for spaltning av den angjeldende propionsyre, finnes det at glukosamin fra et kommersielt synspunkt er uegnet som spaltningsmiddel for denne propionsyren, hvilket understøtter den opp-fatning at asymmetriske baser avledet fra karbohydratstrukturer er meget dårlige spaltningsmidler.
Fra et strukturelt synspunkt kunne glukosamin anses som den nærmeste tidligere teknikk som spaltningsmiddel for den angjeldende propionsyre:
Det foreligger imidlertid slående strukturelle forskjeller mellom glukosamin og N-R-D-glukaminet: 1. En pyranosid-ringstruktur for glukasamin og en kjede-struktur for N-R-D-glukaminet (som ikke kan danne en pyranosidring). Denne faktor skulle, fordi den ganske visst har innvirkning på stereo-konfigurasjonen, ha innvirkning på spaltningsevnen. 2. Desoksy-funksjonen ved stilling 2 for glukosamin i forhold til en desoksy-funksjon ved stilling 1 for N-R-D-glukaminet. 3. En forskjellig desoksy-funksjon: en aminogruppe for glukosamin i forhold til en alkylamino- eller cykloalkyl-aminogruppe for N-R-D-glukaminet.
For det meste foreslår glukosamin ikke bruken av N-R-D-glukamin som et spaltningsmiddel på grunn av disse betydelige strukturelle forskjeller mellom de to asymmestriske karbohydratbasene. Det er faktisk slik at selv om glukosamin ville være egnet som et spaltningsmiddel, ville det absolutt ikke lære bruken av N-R-D-glukaminer p.g.a. de helt forskjellige strukturene og forskjeller som kan forventes når det gjelder spaltningsevne. Selv om man ville anta at glukosamin ville foreslå glukaminene som defineres i foreliggende oppfinnelse, ville imidlertid en fagmann ledes bort fra anvendelse av N-R-D-glukaminene p.g.a. glukosaminets meget dårlige egenskaper som et spaltningsmiddel for den angjeldende propionsyre.
Som påpekt av S.H. Wilen i kapittelet angående Resolving Agents and Resolution in Organic Chemistry, i Topics in Stereo-chemistry, vol. 6, Wiley-Interscience, New York, 1971,
side 114, innebærer spaltninger utforutsigelige variabler. Overraskende er N-R-D-glukaminene utmerkede spaltningsmidler med meget gode forskjeller i oppløselighet mellom d-syresaltet og 1-syresaltet. d-syresaltene viser en betydelig større uopp-løselighet enn 1-syresaltene, og derfor kan de meget lett ut-
vinnes fra oppløsningen utsatt for fraksjonert krystallisering.
Norsk patent nr. 14 6.19 7 angår en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre under anvendelse av substituerte fenyletylaminer eller et substituert benzylamin. Det er en stor strukturell forskjell mellom N-R-D-glukaminer og fenyletylamin, ikke minst i betraktning av at man har å gjøre med en karbohydrat-avledet struktur i forhold til et aromatisk substituert alkylamin. Det skal også påpekes at det eneste alkaloid som er funnet nyttig for den kommersielle spaltning av (d,1)-2-(6-metoksy-2-naftyl) propionsyre er cinchonidin, og det er et velkjent faktum at verdens tilførsel av cinchonidin er meget knapp. I 1981
var etterspørselen i verden for d-2-(6-met6ksy-2-naftyl)-propionsyre og dens natriumsalt omkring 500 tonn pr. år. Cinchonidin er et materiale som ikke er syntetisk tilgjenge-lig; det er et biprodukt fra behandling av kinin. Kinin og cinchonidin som begge er alkaloider, forekommer i kinabark. Mens den verdensomfattende årlige kininproduksjon er anslått til omkring 300-500 tonn, forekommer imidlertid cinchonidin i kinabark bare i en mengde på 1 kg for 20 kg kinin. Det følger således at den årlige produksjon av cinchonidin er kun ca.
20 tonn pr. år.
Mens det er riktig at cinchonidin kari gjenvinnes fra spaltningen, kan det ikke desto mindre ikke gjenvinnes fullstendig. Det er et tap på 0,11 kg cinchonidin pr. kg av spaltet 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. Dette tap på 0,11 kg cinchonidin pr..kg, idet det verdensomfattende behov for 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre er ca. 500 tonn pr. år, ville beløpe seg til et tap på mer enn 55 tonn cinchonidin pr. år. Dette overskrider klart den årlige verdensomfattende cinchonidinproduksjon. Følgelig kan verdens behov for 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ikke tilfredsstilles ved å bruke cinchonidin som et spaltningsmiddel.
Videre, dersom omkostningene for cinchonidin-spaltningen sammenlignes med omkostningene for R-N-D-glukamin-spaltningen, resulterer det i at omkostningene fo- den sistnevnte spalting er omtrent 25% lavere enn omkostningene for den først-nevnte. Dette skulle klart understøtte at foreliggende oppfinnelse virkelig har karakter av en pioneroppfinnelse.
(N-R-D-glukaminene er meget billigere enn cinchonidin.)
I norsk patent nr. 126.859, eksempel 13, angis fremstilling
av N-metyl-D-glukaminsaltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. I denne forbindelse skal det først vises til at N-metyl-D-glukamin som er N-R-D-glukamin hvor R er alkyl med kun 1 karbonatom, er en forskjellig base fra basene i foreliggende oppfinnelse, og at N-alkyl og N-cykloalkyl-D-glukaminene i foreliggende oppfinnelse ikke engang er angitt som saltdannende baser i sistnevnte norske patent.
N-R-D-glukaminsaltene med den racemiske syren i foreliggende oppfinnelse er viktige mellomprodukter for fremstilling av det farmasøytisk nyttige N-R-D-glukaminsalt med d-syren.
Som det fremgår fra det nedenstående diagram innebærer frem-gangsmåten for fremstilling av d-saltet med N-R-D-glukamin fra dl-syren under anvendelse av dl-saltene med R-N-D-glukamin som mellomprodukter, bare to kjemiske trinn, mens den konvensjonelle metoden vil omfatte fire trinn for oppnåelse av det ønskede d-salt med N-R-D-glukamin fra dl-syren. Spaltningen ved bruk av foreliggende blanding utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel som utviser en utpreget forskjell mellom oppløselighetene for saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med spaltningsmiddelet N-R-D-glukamin og saltet av 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med spatnings-middelet, generelt ved temperaturer mellom romtemperatur og en forhøyet temperatur vanligvis opp'til tilbakeløps-temperaturen for det benyttede oppløsningsmiddel. Saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med spaltningsmi-delet (f.eks. N-n-propyl-D-glukamin, N-n-butyl-D-glukamin eller N-n-oktyl-D-glukamin) bør være betydelig mindre oppløselig
i oppløsningsmiddelet enn saltet av 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med spaltningsmiddelet og ved avkjøling av en oppvarmet oppløsning derav, generelt til eller omkring romtemperatur eller omgivelsestemperatur vil et slikt salt av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med spaltningsmiddelet selektivt krystalliseres derfra. Passende oppløsningsmidler er vann, C^-C-^g-enverdige alkoholer slik som f.eks. metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, heksanol, cykloheksanol, 2-etylheksanol, benzylalkohol, furfury-
alkohol og lignende; C2_Cg-toverdige alkoholer slik som f.eks. etylenglykol, 1,2-propylenglykol, 1,3-propylenglykol og lignende; C-^-C^-treverdige alkoholer slik som f.eks. glycerol og lignende; C^-C^-ketoner slik som f.eks. aceton, acetylaceton, etylmetylketon, dietylketon, di-n-propyl-keton, diisopropylketon, diisobutylketon og lignende. Andre oppløsningsmidler er mono- og di(lavere)alkyleter av etylenglykol og dietylenglykol, dimetylsulfoksyd, sulfolaner, formamid, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, pyridin, dioksan, dimetylacetamid og lignende. C^-C^-alkoholene, f.eks. metanol og isopropanol, spesielt metanol, er foretrukne oppløsnings-midler. Tilstrekkelig vann kan tilsettes til oppløsnings-middelet etter behov for å oppløseliggjøre alle materialene som er tilsatt dertil.
Utgangsmaterialet (dvs. blandingen av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller oppløselige salter derav) oppvarmes til en forhøyet temperatur, vanligvis til en temperatur i området 60-100°C elle temperatur, vanligvis til en temperatur i området 60-100°C eller tilbakeløpstemperatur for oppløsningsmiddelet, i nærvær av spaltningsmiddelet for å oppløseliggjøre alle materialene som er tilsatt til oppløsningsmiddelet. Om ønsket kan oppløsningsmiddelet holdes ved nevnte forhøyede temperatur inntil alle materialene har gått i oppløsning. Etter at oppløsningen er holdt ved den forhøyede temperatur
i det ønskede tidsrom, blir den langsomt avkjølt til omgivelsestemperatur. Under avkjølingen blir oppløsningen fortrinnsvis kimtilsatt med et salt av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og spaltningsmiddelet (f.eks. saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-propyl-D-glukamin). Det krystallinske bunnfall som oppnås, er anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med spaltningsmiddelet. Sluttemperaturen til hvilken opp-løsningen bringes, velges ut fra praktiske hensyn, men velges vanligvis slik at temperaturforskjellen vil være tilstrekkelig til å gi et høyt utbytte av krystaller. Den krystalliserende blanding kan holdes ved den lavere temperatur inntil krystallisering er fullstendig, eller nesten fullstendig, i alminnelighet fra 30 minutter til flere timer.
Det krystallinske bunnfall som oppnås, fjernes ved filtrering og vaskes.
Det krystallinske materialet som oppnås ved dette trinn i prosessen (dvs. et materiale som er anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med spaltningsmiddelet), etter separering ved filtrering og vasking, kan tilføres til vann og oppvarmes, om nødvendig, for å gjenoppløse det krystallinske materiale. For de N-R-D-glukaminer som er oppløselige i vann, surgjøres den resulterende oppløsning f.eks. med en mineralsyre slik som svovelsyre eller saltsyre, eller en organisk syre slik som eddiksyre, og det således oppnådde krystallinske bunnfall separeres ved filtrering, vaskes og tørkes. Det oppnås et hvitt krystallinsk produkt som er vesentlig anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. For de N-R-D-glukaminer som er uoppløselige i vann, kan materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl) propionsyre med et slikt spaltningsmiddel alternativt behandles med en sterk base slik som f.eks. kaliumhydfoksyd éller en annen sterk base med en pKa-verdi på over 10, for å spalte saltet, fulgt av filtrering for å fjerne spaltningsmidlet og surgjøring av filtratet med f.eks. en mineralsyre slik som saltsyre eller svovelsyre, eller en organisk syre som eddiksyre, for etter filtrering, vasking og tørking å gi ett hvitt krystallinsk produkt vesentlig anriket på d-2(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre.
Før spaltingen av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med spaltningsmidlet for oppnåelse av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, er det vanligvis ønskelig å gjenoppløse det anrikede saltmateraielet i ytterligere oppløsningsmiddel, oppvarme oppløsningsmidlet til den ønskede (normalt forhøyede) temperatur, kimtilsette den resulterende oppløsning med saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med spaltningsmidlet, og avkjøle den 'resulterende oppløsning for å bevirke en eller flere ytterligere omkrystalliseringer. Hver slik omkrystallisering
øker ytterligere andelen av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med spaltningsmidlet i det omkrystalliserte materiale. N-n-propyl-D-glukamin, N-n-butyl-D-glukamin og N-n-heksyl-D-glukamin er spesielt egnede spaltningsmidler som omfattes av oppfinnelsen fordi, med kun ett omkrystalli-seringstrinn før gjenoppløsningen av det resulterende krystallinske produkt og etterfølgende surgjøring, kan man oppnå et produkt med en renhet av størrelsesorden på omkring 97-99% d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre.
N-n-oktyl-D-glukamin er imidlertid det foretrukne spaltningsmiddel fordi ved bruk av N-n-oktyl-D-
glykamin er saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propion-
syre med N-n-oksyl-D-glukamin lett å innvinne ved filtrering, d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med akseptabel høy optisk renhet kan oppnås uten behov for en eller flere
omkrystalliseringer før spaltningstrin.net, og fordi spaltningsmidlet kan gjenvinnes direkte og i høyt utbytte (av størrelsesorden på ca. 97-98%) ved filtrering. Videre kan spaltingen utføres under enten alkaliske eller sure betingelser. Alkalisk spalting resulterer i et bunnfall av N-n-oktyl-D-glukamin mens d-2-(6-metoksy-2-naftyl) propionsyre forblir i oppløsning i det alkaliske medium.
Sur spalting resulterer i et bunnfall av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre mens N-n-oktyl-D-glukamin forblir i oppløsningen i det sure medium.
N-n-oktyl-D-glukamin er vesentlig uoppløselig i vann,
hvilket derfor tillater gjenvinning derav i høyt utbytte fra vandige systemer. Dette er også tilfelle for andre spaltningsmidler som omfattes åv oppfinnelsen hvor R er alkyl med minst 6 karbonatomer, f.eks. de spaltningsmidler hvor R er alkyl med 6-18 karbonatomer.
Materialet anriket på 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-
propionsyre eller N-R-D-glukaminsaltet derav (hvor R har den ovenfor angitte betydning), kan bearbeides for å
innvinne 1-2-C6-metoksy-2-naftyl)propionsyre som deretter kan racemiseres ifølge kjente teknikker for oppnåelse av et materiale med et høyere innhold av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, kfr. US-patent nr. 3.686.183.
Dette materialet kan resirkuleres, enten alene eller i kombinasjon med annen d-1-2(6-metoksy-2-naftyl)propion-
syre for å tilveiebringe ytterligere utgangsmateriale for foreliggende spaltningsprosess.
Mengden av spaltningsmiddel som benyttes (på en molar-
basis i forhold til d-1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren som spaltes, varierer fra 60 til 100%. Siden bare ca.
50% (på en molar lasis i forhold til d-1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren som spaltes) av spaltningsmidlet er nødvendig for dannelse av det mer uoppløselige salt derav med d-2-(6-metoksy.2.naftyl)-propionsyren, kan imidlertid
resten av spaltningsmidlet (vanligvis av størrelsesorden opptil 40 - 50 molar-%) om ønsket, erstattes med en billigere base, inkludert f.eks. en uorganisk base slik som et alkalimetallhydroksyd slik som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller et organisk tertiært amin slik som trietylamin, trietanolamin, tributylamin osv.
De vandige modervæsker som resulterer fxa_isoleringen
av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre inneholder f.eks. salter av spaltningsmidlet med den syre som er benyttet i surgjøringstrinnet. Slike modervæsker kan behandles med en uorganisk base for dannelse av det tilsvarende uoppløselige salt med N-R-D-glukamin, slik som f.eks. behandling med en suspensjon av kalsiumhydroksyd for å utfelle det tilsvarende kalsium-salt, som fjernes ved filtrering. Filtratet konsentreres under vakuum ved forhøyede temperaturer til tørrhet,
idet man først fjerner eventueltytterligere salt, f.eks. kalsiumsaltet, som er dannet under tidligere trinn i konsentrasjonsprosessen. Resten oppløses i et egnet oppløsningsmiddel ved en forhøyet temperatur opptil tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet, og avkjøles deretter til romtemperatur for derved å gi spaltningsmidlet som et krystallinsk bunnfall som kan brukes pånytt, enten alene eller i kombinasjon med nytt materiale, i foreliggende spaltningsprosess. Spaltningsmidlet kan alternativt gjenvinnes ved bruk av en anionutvekslerharpiks og resirkuleres for ny bruk.
Med betegnelsen "blanding av d-2-(6-metoksy-2-naftyl) propionsyre og d-2-(6-metoksy-3-naftyl)propionsyre"
menes også de salter derav som er oppløselige i det benyttede oppløsningsmiddel i foreliggende spaltningsprosess. Slike salter omfatter f.eks. de tilsvarende natriumsalter, kaliumsalter, litiumsalter og liknende. Slike salter kan fremstilles ved tilsetning av base, slik som et alkali-
metallhydroksyd f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd,
til en oppløsning av blandingen av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. Den resulterende blanding av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-salter kan spaltes ifølge oppfinnelsen ved bruk av et salt av spaltningsmidlet som vil reagere for dannelse av et salt av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-R-D-glukamin. Egnede glukaminsalter er f.eks. hydrokloridsaltet og acetatsaltet. Andre salter er propionatsaltet, butyratsaltet, isobutyratsaltet, sulfat-saltet, nitratsaltet og liknende. Følgelig skal betegnelsen "N-R-D-glukamin" (der R har den ovenfor angitte betydning) omfatte de salter derav som, benyttet med et passende salt av blandingen av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, vil gi den ønskede spaltning.
N-R-D-glukaminsaltene av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre er nyttige som anti-inflammatoriske, analgetiske og/eller anti-pyretiske midler, blodplate-aggregeringsinhibi-torer, fibrinolytiske midler og som relakserende midler for glatt muskulatur. Nevnte salter er også nyttige ved behandling av dysmenorrhoea og er midler for lindring av post-menopausale symptomer.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Fremstilling 1:
18 g D-glukose, 20 ml 70% etylamin i vann og 1 g Raney-nikkel i 140 ml metanol og 30 ml vain, behandles med hydrogen ved 11,2 kg/cm i 2 timer ved 60°C. Oppløsningen filtreres for å fjerne katalysatoren, oppløsningsmidlet konsentreres ved lavt trykk, bunnfallet oppløses i 50 ml metanol og den resulterende oppløsning filtreres og avkjøles hvilket gir 15,5 g N-etyl-D^glukamin (smp. 132-134°C, (ot) - 15.4 (vann) som bunnfall.
Fremstilling 2;
18 g D-glukose, 20 ml n-propylamin og 1 g Raney-
nikkel i 140 ml metanol og 40 ml vann, behandles med hydrogen ved 11,2 kg/cm^ i 2 timer ved 60°C. 40 ml vann tilsettes for å oppløse bunnfallet, oppløsningen filtreres for å fjerne katalysatoren, oppløsningsmidlet konsentreres ved lavt trykk, resten oppløses i 100 ml metanol, og den resulterende oppløsning avkjøles, hvilket gir 14,6 g N-n-propyl-D-glukamin (smp. 141-143°C, (°0D - 15,2° (vann)) som et bunnfall.
Fremstilling 3;
9 g D-glukose blandes med 9 g isopropylamin i 2 timer,
5 ml etanol tilsettes og blandingen omrøres natten over. Overskudd isopropylamin og etanolen fjernes ved lavt trykk, resten oppløses i 180 ml metanol og behandles natten over ved 50°C med 1 g 5% palladium på trekull og hydrogen (12,3 kg/cm"<3>). Metanoloppløsningen filtreres for å fjerne katalysatoren, konsentreres ved lavt trykk og den resulterende resten omkrystalliseres fra etanol hvilket gir 5,7 g N-isopropyl-D-glukamin (smp. 134-136°C, (a)D - 13,15° (vann).
Fremstilling 4:
18 g D-glukose blandes med 21,9 g n-butylamin og 180 ml metanol ved tilbakeløp i 1 time, overskudd n-butylamin og metanolen gjernes ved lavt trykk og resten oppløses i 180 ml metanol og behandles natten over ved 60°C med 1,5 g 5% palladium på trekull og hydrogen (12,6 kg/cm 2). Oppløsningen filtreres for å gjerne katalysatoren, konsentreres ved lavt trykk, og den resulterende rest omkrystalliseres fra etanol kvilket gir 13,3 g N-n-butyl-D-glukamin
(smp. 129-131°C, (a)D - 14.30° (vann)).
Fremstilling 5:
18 g D-glukose, 22 g isobutylamin og 1 g Raney-
nikkel i 140 ml metanol og 40 ml vann behandles med hydrogen ved 11,2 kg/cm^ i 2 timer ved 60°C. Oppløsningen filtreres for å fjerne katalysatoren og oppbevares natten over ved -10°C hvilket gir et bunnfall som innvinnes ved filtrering. 6,6 g N-isobutyl-D-glukamin (smp. 138-143°C, (a)D - 18,8° (dimetylsulfoksyd)) oppnås.
Fremstilling 6;
18 g D-glukose, 9,9 g cykloheksylamin og 1 g Raney-
nikkel i 140 ml etanol og 40 ml vann behandles med hydrogen ved 11,2 kg/cm"<*> i 2 timer ved 60°C. Oppløsningen filtreres for å fjerne katalysatoren og oppbevares natten over ved -10°C og dette gir et bunnfall som innvinnes ved filtrering. 2,35 g N-cykloheksyl-D-glukamin (smp. 114-146°C, (a)D - 20,4° (dimetylsulfoksyd)) oppnås.
Fremstilling 7:
19 g D-glukose, 25 ml n-oktylamin og 1 g Raney-
nikkel i 140 ml metanol og 40 ml vann behandles med hydrogen ved 11,2 kg)cm^ i 3 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen oppslemmes med 300 ml diklormetan for å oppløse mesteparten av det resulterende bunnfall, filtreres for å fjerne katalysatoren og konsentreres ved lavt trykk, hvilket gir 9,2 g N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 120-122°C, (a)D - 16,6° (dimetylsulfoksyd) ) .
Fremstilling 8:
18 g D-glukose, 18,5 g n-dodecylamin og 1 g Raney-
nikkel i 140 ml metanol og 40 ml vann, behandles med hydrogen ved 11,2 kg/cm^ i 2 timer ved 60°C. Oppløs-
ningen filtreres for å fjerne katalysatoren og oppbevares natten over ved -10°C. Bunnfallet (29,35 g) som oppnås, innvinnes ved filtrering. 10 g av dette bunnfall og 1 g Raney-nikkel i 200 ml metanol behandles natten over med hydrogen ved 12,6 kg/cmz o ved 60 oC. Reduksjonen med hydrogen fortsettes deretter i ytterligere 3,5 timer ved 12,6 kg/cm og ved 105°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes for å oppløse et bunnfall som dermed oppnås, og filtreres for å fjerne katalysatoren. Reaksjonsblandningen avkjøles til romtemperatur, holdes ved denne temperatur i 2 timer og filtreres deretter, hvilket gir 4,59 g N-n-dodecyl-D-glukamin (smp. 122-125°C (a)D - 14,0°C (dimetylsulfoksyd)).
Fremstilling 9:
18 g glukose og 27 g n-oktadecylamin omrøres i 500 ml metanol i omtrent 6o timer. Bunnfallet som dannes oppsamles, vaskes med ca. 250 ml metanol og tørkes deretter under vakuum (med en liten nitrogentilførsel) ved ca.
53°C for derved å gi 39,5 g oppsamlet materiale. 2 g av dette materialet blandes med 0,5 g 5% palladium på trekull i X00 ml isopropanol og behandles med hydrogen (21 kg/cm 2) natten over ved 50°C. Bunnfallet som resulterer oppløses ved oppvarming av oppløsningsmidlet. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom celitt for å fjerne katalysatoren og av-kjøles og dette gir 1,5 g N-n-oktadecyl-D-glukamin (smp. 124-126°C). 0,4 g av denne forbindelsen oppløses i 20 ml oppvarmet isopropanol, filtreres og avkjøles og dette gir 0,36 g renset N-n-oktadecyl-D-glukamin (smp. 123-126°C,
(a)D - 10,6° (pyridin)).
Fremstilling 10:
18 g glukose og 10,1 g n-heksylamin omrøres ved romtemperatur i 145 ml metanol i omtrent b0 timer. Reaksjonsblandingen blandes med 1,0 g 5% palladium på trekull og behandles med hydrogen (7 kg/cm 2) natten over ved 45-50°C. Bunnfallet som dannes oppsamles og gjenoppløses i 200 ml metanol, filtreres gjennom celitt for å fjerne katalysatoren, og avkjøles og dette gir 15,03 g N-n-heksyl-D-glukamin (smp. 125-126°C, (a)D - 18,6° (dimetylsulfoksyd)) som et bunnfall.
Eksempel 1:
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,01 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 35 ml isopropanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for opp-løsningsmidlet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. 2,0 9 g N-etyl-D-glukamin (0,5 ekvivalent) tilsettes og oppløsningen avkjøles til romtemperatur (dvs. ca. 20-23°C) for derved å gi 4,42 g av et materiale som er anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin (smp. 153-161°C). En prøve av denne forbindelse i omtrent 25 ml vann oppvarmes til ca. 80°C, behandles med saltsyre til sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsningen og innvinnes ved filtrering ((a)D + 27,7° (kloroform)).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-)6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin oppløses i 19,5 ml isopropanol og 1,5 ml vann ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløs-ningen avkjøles til romtemperatur og dette gir 0,65 g av et omkrystallisert salt (smp. 167-169°C). Dette materialet
behandles med saltsyre som angitt ovenfor for å gi et materiale som er ytterligere anriket på d-2-(6';Tme'toksyl-2-r naf tyl)-propionsyre ((°0D + 56,0° (kloroform)).
Eksempel 2 ;,..... ' ' , 'j J cv- <■••' • • ' : •:..„.'•.-:•'>.•.•}
4,60 g d-1-2-(6rmetoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes ' -"- :< med 1, 01 g; trietylamin (0,5■ekvivalent ) i"''J0 ml' 1 isopropanql-;,og.! 1 >-5 ml vann; til omtrent tilbåkéløps- ; -r "'■ •' • temperaturen for. bppløsningsmidlet»"for å-o'ppløsé d><:>1-2-(6-metoksy-2-naf tyl) propionsyre . " ~ 2, 0 9 r-g N-étyl-D-0, ■'; glukamin tilsettes og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 4,32 g av et materiale anriket på
saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glykamin (smp. 149-156°C). En prøve av denne forbindelsen oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles . med saltsyre'' inntil :sur ' tilstand- 'hvb"rvéd "et;-: materiale -anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsningen og innvinnes ved filtrering
( (a)D + 35,9°) .. , .' ■ .- -- i- : " '
1,00 g av materialet' anriket på "saltet av 'd-2- (6-metoksy-2-naf tyl) propionsyre méd N-etyl-D-glukamin ' "' oppløses i 20 ml- 5%'vandig isopropanol og 1,0 ml vann ved omtrent.tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen^ avkjøles til romtemperatur for derved å gi
0,70 g av et første omkrystallisert materiale (smp. 1 67-1 68°C).. ; i En- prøve av dette: materialet behandles' med saltsyre som angitt^ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-métoksy-2-naftyl)propionsyre ( (cc)D + 55,4°) .
0,50 g av det.første-omkrystalliserte-materialet fra" ' J/ J f oregåendé-:avsnitt (dvs-.- materialet'anriket på saltet av'""'' d-2-(6-metoksy-2-naftylVpropionsyfe med N-etyl-D-glukamih)
oppløses i 10 ml bS vandig isopropanol og 0,5 ml vann ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å
gi 0,43 g av et annet omkrystallisert materiale (smp. 169-170°C). En prøve på dette materailet behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre (tet) D + 62,0°) .
0,33 g av det andre omkrystalliserte materialet (dvs. materialet ytterligere anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin)
oppløses i 12 ml 5% vandig isopropanol og 1,0 ml vann ved omrtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur og dette gir 0,27 g av et tredje omkrystalliserte materiale. Dette materialet behandles med saltsyre som angitt ovenfor og dette gir vesentlig ren d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((a)D -
+ 67,1°).
Eksempel 3:
2,30 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 0,5 g trietylamin i 23 ml denaturert etanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre.
1,05 g N-etyl-D-glukamin tilsettes og oppløsningen kimtilsettes med en liten mengde av saltet av d-2-(6-metbksy-2-naftyl)-propionsyre med N-etyl-D-glukamin og avkjøles deretter til romtemperatur og dette gir 1,95 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl) propionsyre med N-etyl-D-glukamin (smp. 157-160°C).
En prøve av denne forbindelsen oppløses i 25 ml vann, oppvarmes til omtrent 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsningen og innvinnes ved filtrering ((ct)D + 38,1°).
1,0 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin oppløses i
15 ml denaturert etanol ved omtrent tilbakeløpstemperatur
for oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles langsomt, kimtilsettes med en liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin, og avkjøles ytterligere til romtemperatur hvilket etter innvinning ved filtrering gir 0,65 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin (smp. 167-168°C). En prøve av denne forbindelsen oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsningen og innvinnes ved filtrering ((a)D + 61,6°).
Eksempel 4:
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre opp-
varmes med 1,01 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 35 ml isopropanol til om-rent tilbakeløpstemperaturen for opp-løsningsmidlet for å oppløse d,1- 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. 2,23 g N-n-propyl-D-glukamin (0,5 ekvivalent) tilsettes og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 4,68 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metbksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-propyl-D-glukamin (smp. 173-175°C). En prøve av denne forbindelsen oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket op d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra opp-løsningen og innvinnes ved filtrering. ((^p + 46,4°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2.naftyl)propionsyre med N-n-propyl-D-glukamin opp-
løses i 19,5 ml isopropanol og 2,5 ml vann ved omtrent
tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Opp-løsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,82g av et omkrystallisert salt (smp. 180-181°C). Dette materialet behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi vesentlig ren 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((a)D + 68,0°).
Eksempel 5:
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,01 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 35 ml isopropanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for opp-løsningsmidlet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl) -propionsyre. 2,23 g N-isopropyl-D-glukamin (0,5 ekvivalent) tilsettes og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 4,43 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glukamin. En prøve av denne forbindelsen oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til car 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsningen og innvinnes ved filtrering ((c)D +28,8°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glukamin oppløses i 21 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,85 g av et omkrystallisert salt. Dette salt behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((a)D + 42,7°).
r
Eksempel 6:
^4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,01 g trietylamin (0,4 ekvivalent) i 30 ml isopropanol og 1,5 ml vann til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. 2,23 g N-isopropyl-D-glukamin tilsettes og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å
gi 4,38 g av et materialeanriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glukamin (smp. 146-148°C). En prøve av denne forbindelsen oppløses
i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsningen og innvinnes ved filtrering ((°<)D + 26,9°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glukamin oppløses i 20 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,76 g av et første omkrystallisert materiale (smp. 151-152°C). En prøve av denne forbindelsen behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((°0D <+> 43,0°).
0,50 g av det første omkrystalliserte materiale (dvs. materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,43 g av et annet omkrystallisert materiale (smp. 153-154°C). En prøve av dette materiale behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi materialet ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((a)D + 53,2°).
>
0,32 g av det andre omkrystalliserte materialet (dvs. materialet ytterligere anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glukamin) opp-
løses i 10 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-
temperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,2y g av et tredje omkrystallisert materiale )smp. 153-154°C).
Dette materialet behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((<a>)D + 57,9°).
Eksempel 7:
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,01 g trietylamin (0,5 ec i valent) i 18 ml etanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen f or oppløsnings-midlet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. 2,37 g N-n-butyl-D-glukamin og ytterligere 18 ml etanol tilsettes og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 4,2 8 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin (smp. 155-156°). 1,0 g av denne forbindelsen oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmettil ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsningen og innvinnes ved filtrerirtg ((a)D + 27,4°) .
3,0 g av materialet anriket pa saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin oppløses i 48 ml etanol og 1 ml vann ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 2,64 g av et omkrystallisert salt (smp. 157,5-158°C). 1,0 g av dette salt behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi vesentlig ren d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((c£)^ + 65,8°).
r
Eksempel 8:
0,28 g kaliumhydroksyd oppløses i 18 ml metanol, deretter tilsettes 2,30 g d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og 1,18 g N-n-butyl-D-glukamin og den metanoliske oppløs-ningen oppvarmes til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren. Oppløsningen avkjøles langsomt, kimtilsettes med en liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin, og avkjøles ytterligere til romtemperatur for deretter innvinning ved filtrering og vaksing å gi 1,18 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin. Denne forbindelsen oppløses i 15 ml vann oppvarmet til omtrent 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved 0,56 g av et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering ((ct)D + 56,8°).
Eksempel 9;
2,30 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og 0,50 g trietylamin (0,5 ekvivalent) oppløses i 25 ml aceton. 1,19 g N-n-butyl-D-glukamin oppvarmes i ytterligere 25 ml aceton til 50°C. 3,5 ml vann i 0,5 ml<1>s mengder tilsettes for å oppløseliggjøre N-n-butyl-D-glukamin. N-n-butyl-D-glukaminoppløsingen tilsettes til oppløsningen av d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ved 50°C under omrøring, avkjøles deretter til romtemperatur for å gi 1,83 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin (smp. 15 7— 158°C. En prøve av denne forbindelsen oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til 80°C, behandlet med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering (ta) + 61,1°).
D
Eksempel 10;
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,01 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 40 ml isopropanol og 2,0 ml vann til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren. 2m37 g N-isobutyl-D-glukamin tilsettes og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 4,53 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isobutyl-D-glukamin (smp. 150-152°C). En prøve av denne forbindelsen oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering ((a)D + 30,2°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-)6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isobutyl-D-glukamin oppløses i 20 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen . f or oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,85 g av et første omkrystallisert materiale (smp. 154-156°C). En prøve av dette materialet behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((ot)D + 40,3°).
0,80 g av det første omkrystalliserte materialet (dvs. materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-isobutyl-D-glukamin) oppløses i 16 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,77 g av et annet omkrystallisert materiale (smp. 156-157°C). En prøve på denne forbindelse behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-
naf tyl) propionsyre ((a)D + 47,9°).
0,67 g av det andre omkrystallisertematerialet (dvs. materialet ytterligere anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isobutyl-D-glukamin) oppløses i 16 ml 5% vandig isopropanol og 1,0 ml vann ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsnings-midlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,3 9 g av et tredje omkrystallisert materiale (smp. 157-158°C). Dette materialet behandles med saltsyre som angitt ovenfor slik at det oppnås et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((a)D + 54,3°).
Eksempel 11:
2,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 0,50 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 15 ml iso-
propanol og 0,5 ml vann til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. Det oppnås et umiddelbart bunnfall når 1,32 g N-cykloheksyl-D-glukamin (0,5 ekvivalent) tilsettes til den oppvarmede oppløsning. Ytterligere 15 ml isopropanol og 1,5 ml vann tilsettes og blandingen oppvarmes til omtrent tilbakeløpstemperaturen for p oppløse bunnfallet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 2,24 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-cykloheksyl-D-glukamin (smp. 157-158°C). En prøve av dette materialet oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning
og innvinnes ved filtrering ((a)D + 38,7°).
1.00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre 'med N-cyklbheksyl-D-glukåmin oppløses
i 20 ml 5% vandig-'l-s'opr6påhbi*-Véd~'l6rot"r'ént tilbake- '""" ' løpstemperaturén' ' for' opp løsnings midlet''.' " Oppløsningen ""~ ' avkjøles- til: romtemperatur for'"-derved å' gr 0,79' g'"a"v'ét første""bmkf ystal-liser i materiålé ('smp':" 15'9-160 C) .'" En prøve av dette" rna térlåTé't'3 be handle s~ méd"' "sal t sy ré "som1 angitt' ovenfor for derved'-'-å'-' gi^ét-materiale yttérligéré'" anriket' pa d-2-(6-metoksy-2-naf tylf ptfopionsyre ( (a) D '+' 51", 7°) ^''' <Cl>
0 , 20- gVåv det' '£ørstéFbmkrystaiiisérté materialet'
(dvs. materiå'l'ét<:i>"aririket'^å<:::>såitét<:>'åv- d-2-'(6-mé^oksy-2-' naftyl)propionsyre med N-cykloheksyl-D-glukamin) oppløses 1 4 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløpstempera-turen for^bpplø^ningsmldlét'.'''Opp løs hi ngen avkjøles "til romtemperatur--; f of défvéd '-å'"gi ' 0,''f 8'" g" åv et annet omkrystallisert-matériåTé1 t-'smp . 'r'1 60-1'6 1°C) r '"Én'prøve1'å"v <x>'" dette rna teriåTéfe^b^é hand les ' med'såltsyf é ''som åtigitt'bvenfbr for derved å gi et 'materiålé' ytterligere anfiketpå <*>"" ' ' d-2-(6-metoksy-2-naftyl)p'ropibnsyre (a')D + '60,3°f.
0,15 g av -de'tv-'ah'dre bmk"fys^ålli<f>serté' matérialet (dvs ?° ' materialet ytterligere anriket på- saltet av d-2- ('6"-mé"t'oks'y-2-naftyl)propionsyre med N-cykloheksyl-D-glukamin) opp-
løses i 5 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbake-løpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen■-"- ' - --avkjøles til romtemperatur for derved å gi 1,13 g av et tredje omkrystallisert materiale (smp-.'1 61 -1 62°C) i"' iiette materialet, behandles'med- saltsyre" som' 'ånglttr6vénfof for"
derved å gi vesentlig' ren. d-2-(6-métoksy-'2-haf tyl j propionsyre'
((<a>)D<+> 65,5°)"'. ■ ■■ ' " ' ■ • ""' ;"':* V:: ' r-
Eksempel 12:nq"' "--' ■ '^^ *•'• " i'-.'-'''"'-1 '-•" v:-'5'- —'"*'• ""'-""''
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1.01 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 30 ml isopropanol og
1,5 ml vann til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren. 2,93 g N-n-oktyl-D-glukamin
(0,5 ekvivalent) tilsettes og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for oppnåelse av 4,42 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 139-140°C). En prøve av dette materialet oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles «med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering
( (a)D + 54,8°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin oppløses i 9,5 ml isopropanol og 0,5 ml vann ved omtrent tilbake-løpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for oppnåelse av 0,85 g av et omkrystallisert salt (smp. 140-141°C).
Dette materialet behandles med saltsyre som angitt
ovenfor for oppnåelse av vesentlig ren d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre Ua)D + 65,8°).
Eksempel 13: .
0,10 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin fra første avsnitt i eksempel 12 og 0,3 g kaliumhydroksyd i 25 ml vann omrøres i en 1 time ved romtemperatur. Bunnfallet fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra opp-løsning og gjenvinnes ved filtrering Ha)D + 55,3°).
Eksempel 14:
2,30 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes
med 0,50 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 30 ml etylenglykol til 90°C for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren. 1,47 g N-n-oktyl-D-glukamin tilsettes og oppløsningen avkjøles til 40°C og kimtilsettes med krystaller av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin. Reaksjonsbland-
ingen omrøres natten over ved romtemperatur for opp-
nåelse av 1,47 g av et materiale anriket på et salt av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 115-122°C). En prøve av dette materialet oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering,
((a)D + 65,5°).
Eksempel 15:
2,30 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 0,50 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 15 ml isopropanol og 0,75 ml vann til omtrent tilbakeløpstemperatur for oppløsningsmidlet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren. 1,75 g N-n-dodecyl-D-glukamin
(0,5 ekvivalent) tilse-tes og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for oppnåelse av 2,50 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-dodecyl-D-glukamin (smp. 133-135°C). En prøve av
dette materialet suspenderes i omtrent 25 ml vann ved romtemperatur i nærvær av 300 mg kaliumhydroksyd og holdes ved denne temperatur i 60 minutter. Bunnfallet fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-
2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og inn-
vinnes ved filtrering ((a)D + 56,1°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-dodecyl-D-glukamin oppløses i 20 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Opp-løsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,88 g av et første omkrystallisert materiale (smp. 135-137°C). En prøve på dette materialet behandles med kaliumhydroksyd og deretter med saltsyre som angitt ovenfor for oppnåelse av et materiale som også er anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((a)D<+> 58,9°).
0,62 g av det første omkrystalliserte materialet (dvs. materialet som også er anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-dodecyl-D-glukamin) oppløses i 15 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbake-løpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for oppnåelse av 0,59 g av et annet omkrystallisert materiale (smp. 135-137°C).
0,51 g av det andre omkrystalliserte materialet (dvs. materialet ytterligere anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-dodecyl-D-glukamin) oppløses i 10 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbake-løpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for oppnåelse av 0,43 g av et tredje omkrystallisert materiale (smp. 135-137°C).
Dette materialet behandles med kaliumhydroksyd og deretter med saltsyre som angitt ovenfor for oppnåelse av et materiale enda ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)
-propionsyre ((a)D + 67,6°C).
Eksempel 1 6:
1,15 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 0,25 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 10 ml isopropanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløs-ningsmidlet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propion-syrén. 1,09 g N-n-oktadecyl-D-glukamin (0,5 ekvivalent) tilsettes og oppløsningen filtreres i varm tilstand for å fjerne noe uklarhet, avkjøles svakt, kimtilsettes deretter med en liten mengde salt av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktadecyl-D-glukamin, og avkjøles deretter til romtemperatur for oppnåelse av 1,55 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktadecyl-D-glukamin (smp. 123-127°C). En prøve av dette materialet suspenderes i omtrent 25 ml vann ved romtemperatur i nærvær av 300 mg kaliumhydroksyd og holdes ved denne temperaturen i 60 minutter. Bunnfallet fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles av oppløsning og innvinnes ved filtrering ((ct)D + 57,9°).
1,0 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktadecyl-D-glukamin omrøres i 10 ml isopropanol ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur iløpet av 2 timer for oppnåelse av 0,95 g av et første omkrystallisert materiale (smp. 129-130°C).
En prøve av dette materialet behandles med kaliumhydroksyd og deretter med saltsyre som angitt ovenfor for oppnåelse av et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((a)D<+> 68,1°).
Eksempel 17;
100 mg av natriumsaltet av d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre oppvarmes med 100 mg av hydrokloridsaltet av N-n-butyl-D-glukamin i 2 ml 5% vandig isopropanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsnings-midlet. Reaksjonsblandingen avkjøles langsomt, kimtilsettes med en liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin,
og avkjøles videre til romtemperatur for etter innvinning ved filtrering og vasking å gi 1,10 av et materiale anriketpå saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin (smp. 143-145°C). En prøve av sistnevnte materiale oppløses i vann og behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering ((a)D + 54,9°).
Eksempel 18:
Oppløselighetene for de diastereoisomere saltpar av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med forskjellige N-R-D-glukaminer i metanol ved romtemperatur og ved tilbakeløpstemperatur, er gitt i nedenstående tabell:
Eksempel 19:
2,30 g d,1-2(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 0,45 g trietylamin (0,45 ekvivalent) i 40 ml isopropanol og 1,0 ml vann til omtrent 80°C for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren. 1,46 g N-n-heksyl-D-glukamin (0,55 ekvivalent) tilsettes og oppløsningen av-kjøles til romtemperatur for oppnåelse av 2,48 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-n-heksyl-D-glukamin (smp. 131-132°C).
En prøve av det sistnevnte materialet suspenderes i omtrent 25 ml ved romtemperatur, surgjøres med saltsyre og omrøres ved denne temperatur i omtrent 60 minutter. Det resulterende bunnfall, et materialet anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, innvinnes ved filtrering ((a)D + 37,2°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-heksyl-D-glukamin oppløses i 10 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Opp-løsningen avkjøles til romtemperatur for oppnåelse av 0,75 g av et første omkrystallisert salt (smp. 130-131°C). Dette materialet behandles med saltsyre som angitt i forutgående avsnitt for oppnåelse av vesentlig ren d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((aQ + 66,2°).
Eksempel 20:
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-heksyl-D-glukamin fra første avsnitt i eksempel 19, suspenderes i 10 ml vann. 0,15 g kaliumhydroksyd tilsettes og blandingen om-røres ved romtemperatur i 1 i time. Det resulterende bunnfallet oppsamles, vaskes med 5 ml vann og tørkes for oppnåelse av 0,38 g N-n-heksyl-D-glukamin (smp. 124-126°C). d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre innvinnes fra filtratet ved behandling med saltsyre som angitt i første avsnitt i eksempel 19.
Eksempel 21:
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-heksyl-D-glukamin fra første avsnitt i eksempel 19, suspenderes i 8 ml vann. 0,15 g kaliumhydroksyd tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i 45 minutter. Det resulterende bunnfallet oppsamles, vaskes med 2 ml vann og tørkes under vakuum (med en svak nitrogentilførsel) ved 45°Cfor oppnåelse av 0,47 g N-n-heksyl-D-glukamin (smp. 122-124°C).
d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyerinnvinnes fra filtratet ved behandling med saltsyre som angitt i første avsnitt i eksempel 19.
Eksempel 22:
2,30 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,46 g N-n-heksyl-D-glukamin (0,55 ekvivalent)
i 15 ml vann til omtrent 80°C. 0,17 g kaliumhydroksyd (0,45 ekvivalent) tilsettes og oppløsningens pH-verdi innstilles til 8 med kaliumkarbonat. Oppløsningen kimtilsettes med en liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-heksyl-D-gluamin og avkjøles for oppnåelse av 1,25 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-heksyl-D-glukamin (smp. 125-127°C).
Eksempel 23:
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 0,91 g trietylamin (0,45 ekvivalent) i 60 ml isopropanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet for å oppløse d ,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, 3,22 g N-n-oktyl-D-glukamin (0,55 ekvivalent) tilsettes, oppløsningen avkjøles noe og kimtilsettes deretter med en liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-buktyl-D-glukamin for oppnåelse av et bunnfall. Reaksjonsblandingen eltes ved 60°C
i 1j time, avkjøles deretter natten over til romtemperatur for etter vasking med 20 ml isopropanol å gi 4,9 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 138-139°C).
En prøve av denne sistnevnte forbindelse suspenderes i omtrent 25 ml vann ved romtemperatur i nærvær av 300 mg kaliumhydroksyd og holdes ved denne temperatur i ca. 60 minutter. Det resulterende bunnfall fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering ((a)D<+> 64,3°).
Eksempel 24:
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppslemmes med 25 ml vann og 0,60 g kaliumhydroksyd (0,45 ekvivalent) ved 70°C i 10 minutter. 3,22 g N-n-oktyl-D-glukamin
(0,55 ekvivalent) tilsettes og oppløsningen avkjøles langsomt til 50°C. En liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin tilsettes og oppløsningen avkjøles natten over under omrøring til romtemperatur for etter innvinning ved filtrering å gi 4,0 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 138-140°C). En prøve på den sistnevnte forbindelse suspenderes i ca.25 ml vann ved romtemperatur i nærvær av 300 mg kaliumhydroksyd og holdes ved denne temperatur i omtrent 60 minutter. Det resulterende bunnfall fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materialet anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering U°0D + 62,9°).
Eksempel 25:
Metoden i eksempel 2 4 gjentas under anvendelse av
20 ml vann for oppnåelse av 4,05 g av et materiale av-
riket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 138-140°C). Denne forbindelsen behandles med kaliumhydroksyd og deretter med saltsyre som angitt i eksempel 24 for oppnåelse av et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((a)D + 65,1°).
Eksempel 26:
Metoden i eksempel 24 gjentas under anvendelse av 15 ml
vann for oppnåelse av 4,45 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 138-140°C). Denne forbindelse behandles med kaliumhydroksyd og deretter med saltsyre som angitt i eksempel 24 for oppnåelse av et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ((a)D + 63,5°).
Eksempel 27:
44,5 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin behandles med 6,2 g kaliumhydroksyd i 445 ml vann;'' Reaksjonsblandingen omrøres ved 46°C i 2 timer, avkjøles deretter langsomt til 36°C under omrøring iløpet av ytterligere 1 time. Reaksjonsblandningen holdes ved romtemperatur i omtrent 60 timer.
Det resulterende bunnfall oppsamles ved filtrering og vaskes med 150 ml vann for oppnåelse av 24,6 g (99% av det teoretiske utbytte) av N-n-oktyl-D-glukamin (smp.
121-123°C).
Filtratet behandles med 12 ml konsentrert saltsyre for oppnåelse av et fint, tykt bunnfall. Dette funnfallet eltes under omrøring med en ytterligere tilsetning av 350 ml vann, filtreres deretter, vaskes med vann og tørkes ved 45°C for oppnåelse av 19.4 g (99% av det teoretiske) av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre (smp. 147-150°C).
Eksempel 28;
2,30 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes i 27,3 ml isopropanol og 2,7 ml vann til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren.
2,93 g N-n-oktyl-D-glukamin (1,0 ekvivalent) tilsettes og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for etter vasking med 2 ml vandig isopropanol, å gi 2,57 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-'"propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 1 38,5-1 40°C) .
En prøve av denne forbindelsen suspenderes i omtrent
25 ml vann ved romtemperatur i nærvær av 300 mg kaliumhydroksyd og holdes ved denne temperatur i ca. 60 minutter. Det resulterende bunnfall fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering ((a)D +61,7°).
Eksempel 29;
2,0 kg d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre tilsettes til en blanding av 9,08 1 metanol og 0,92 1 toluen. Denne blandingen oppvarmes til 55°C og 2,54 kg N-n-oktyl-D-glukamin tilsettes. Oppslemmingen oppvarmes til tilbakeløp hvorved alt faststoff går i oppløsning.
Blandingen avkjøles til 56°C og 2,5 g av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-
glukamin tilsettes. Etter elding ved 55-56°C i 1 time, avkjøles oppslemmingen til 25°C i en hastighet på
10°C/time. 3,0 kg av en våt kake av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-
glukamin innvinnes ved filtrering og vaskes med 6,0 1 metanol.
Den våte kaken fra forutgående trinn tilføres til en
blanding av 11,0 1 vann og 0,25 1 heksan og oppvarmes til 50°C. 300 g kaliumhydroksyd tilsettes og blandingen holdes i 1 time ved 50°C. Oppslemmingen avkjøles til 2 5°C i en hastighet på 10°C/time. Det utfelte N-n-oktyl-D-glukamin filtreres, vaskes med 3 1 og tørkes (utbytte 1,11 kg).
Det kombinerte filtratet og vaskeoppløsningene fra forutgående trinn tilsettes til 100 ml toluen og 420 ml konsentrert saltsyre (til en pH-verdi på under 1,0). Oppslemmingen oppvarmes til 70°C, eldes i 1 time og
avkjøles til 25°C i en hastighet på 10°C/time. Det utfelte 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre innvinnes ved filtrering og vaskes med 2,0 1 vann. Dette materialet har tilstrekkelig renhet slik at ytterligere omkrystalliseringer for å øke dets optiske renhet ikke er nødvendig.
d-2-(6-metoksy2-naftyl)propionsyren oppløses i 4,40 1
aceton og 22,5 g karbon tilsettes. Oppløsningen omrøres i 1 time og filtreres deretter. Filteret vaskes med 2,0 1 aceton. Det kombinerte filtratet og vaskeoppløsningenen konsentreres under vakuum til et volum på 1,0 1 og en oppløsning av 6 0 ml konsentrert saltsyre i 400 ml vann tilsettes, fulgt av en ytterligere tilsetning av 5,3 1
vann. Oppslemmingen aldres i 1 time ved 20°C og den utfelte d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre innvinnes ved
filtrering, vaskes med 5,0 1 vann og tørkes (utbytte 838,0 g; 41,9% vekt/vekt basert på d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre som er tilsatt; smp. 153,5.156,0°C;
\a)^ + 66,6°). Denne omkrystallisering foretas utelukkende for det formål å fjerne uvedkommende uoppløselig materiale, hvis slikt er tilstede, og for å forbedre fargen på det utfelte produkt.
Filtratene og vaskeoppløsningene fra forutgående
trinn kombineres gg destilleres til et volum på 5,5 1. Destillasjon fortsettes idet vann tilsettes for å holde volumet ved 5,5 1. Når all metanolen er avdestillert, tilsettes 1 1 vann, fulgt av tilsetning av 334 g kaliumhydroksyd. Blandingen avkjøles til 60°C, kimtilsettes med en liten mengde N-n-oktyl-D-glukamin og avkjøles til 25°C. Det utfelte N-n-oktyl-D-glukamin innvinnes ved filtrering, vaskes med 1 1 vann, fulgt av en annenvasking med 4 1 vann, og tørkes deretter (utbytte: 1,31 kg). Totalt utbytte av N-n-oktyl-D-glukamin (dvs. i dette
trinn og fra trinnet i det annet avsnitt i dette eksemplet) er 2,42 (95,2%).
431 g kaliumhydroksyd tilføres til de kombinerte filtrater i og den første vaskeoppløsning fra forutgående trinn og blandingen oppvarmes til 130°C. Oppløsningen avkjøles til 50°C ved et trykk på 2,1 kg/cm<2> iløpet av 3 timer og 130 ml toluen tilsettes, fulgt av tilsetning av 1,4 1 konsentrert saltsyre. Oppslemmingen oppvarmes til 80°C, eldes i 1 time ved denne temperaturen og avkjøles til 25°C i en hastighet på 10°C/time. Den utfelte d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre innvinnes ved filtrering, vaskes med 10 1 vann og tørkes (utbytte: 1122 g (56,1%)).
Claims (1)
- Blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med en optisk aktiv base og eventuelt et inert oppløsningsmiddel til bruk ved fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav, karakterisert ved at den optisk aktive basen utgjøres av N-R-D-glukamin, hvor R er en alkylgruppe med 2-36 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5525879A | 1979-07-06 | 1979-07-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO810534L NO810534L (no) | 1981-01-07 |
| NO151742B true NO151742B (no) | 1985-02-18 |
| NO151742C NO151742C (no) | 1985-05-29 |
Family
ID=21996719
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800084A NO151858C (no) | 1979-07-06 | 1980-01-15 | Fremgangsmaate for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre eller farmasoeytisk akseptable salter derav |
| NO802816A NO152747C (no) | 1979-07-06 | 1980-09-24 | Fremgangsmaate til fremstilling av n-r-d-glukaminsalter av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. |
| NO810534A NO151742C (no) | 1979-07-06 | 1981-02-17 | Blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med en optisk aktiv base til bruk ved fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800084A NO151858C (no) | 1979-07-06 | 1980-01-15 | Fremgangsmaate for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre eller farmasoeytisk akseptable salter derav |
| NO802816A NO152747C (no) | 1979-07-06 | 1980-09-24 | Fremgangsmaate til fremstilling av n-r-d-glukaminsalter av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS6027653B2 (no) |
| FI (1) | FI65773C (no) |
| HU (2) | HU188323B (no) |
| NO (3) | NO151858C (no) |
| PL (1) | PL138317B1 (no) |
| SU (1) | SU1279525A3 (no) |
| ZA (1) | ZA803924B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI65773C (fi) * | 1979-07-06 | 1984-07-10 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer separering av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra |
| IT1136598B (it) * | 1981-05-18 | 1986-09-03 | Blasinachim Spa | Risoluzione dell'acido dl 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico |
| HU191845B (en) * | 1982-05-27 | 1987-04-28 | Syntex Pharma Int | Process for the production of /d/-2-/6-methoxy-2-naphthyl/-propionic acid and of its therapeutically acceptabel salts |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| FI65773C (fi) * | 1979-07-06 | 1984-07-10 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer separering av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra |
-
1980
- 1980-01-14 FI FI800106A patent/FI65773C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-01-15 NO NO800084A patent/NO151858C/no unknown
- 1980-06-30 ZA ZA00803924A patent/ZA803924B/xx unknown
- 1980-07-03 HU HU801659A patent/HU188323B/hu unknown
- 1980-07-04 PL PL1980246207A patent/PL138317B1/pl unknown
- 1980-07-04 JP JP9078380A patent/JPS6027653B2/ja not_active Expired
- 1980-07-04 HU HU852731A patent/HU193121B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 SU SU2946755A patent/SU1279525A3/ru active
- 1980-09-24 NO NO802816A patent/NO152747C/no unknown
-
1981
- 1981-02-17 NO NO810534A patent/NO151742C/no unknown
-
1984
- 1984-11-09 JP JP59235326A patent/JPS60126244A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA803924B (en) | 1982-01-27 |
| HUT38299A (en) | 1986-05-28 |
| NO151858B (no) | 1985-03-11 |
| JPS60126244A (ja) | 1985-07-05 |
| FI800106A (fi) | 1981-01-07 |
| NO800084L (no) | 1981-01-07 |
| JPS5618937A (en) | 1981-02-23 |
| NO151742C (no) | 1985-05-29 |
| FI65773B (fi) | 1984-03-30 |
| PL138317B1 (en) | 1986-09-30 |
| HU188323B (en) | 1986-04-28 |
| NO151858C (no) | 1985-06-19 |
| SU1279525A1 (ru) | 1986-12-23 |
| NO810534L (no) | 1981-01-07 |
| HU193121B (en) | 1987-08-28 |
| SU1279525A3 (ru) | 1986-12-23 |
| NO152747C (no) | 1985-11-13 |
| JPS6027653B2 (ja) | 1985-06-29 |
| NO802816L (no) | 1981-01-07 |
| NO152747B (no) | 1985-08-05 |
| FI65773C (fi) | 1984-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0007116B1 (en) | Method for resolving racemic 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalene acetic acid into its enantiomers and resolving medium | |
| US8252922B2 (en) | Method for crystallizing sucralose | |
| NO151742B (no) | Blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med en optisk aktiv base til bruk ved fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav | |
| DK156051B (da) | Fremgangsmaade til separering af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre fra en blanding af d- og 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre | |
| HU229189B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| US4933490A (en) | Process for the preparation of L(-)carnitine hydrochloride and of L(-)carnitine inner salt | |
| US4395571A (en) | Process for the preparation of d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| US4642205A (en) | Diastereomer salts of phenylalanine and N-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and N-acyl derivatives thereof | |
| US5130490A (en) | Purification of 3,5-diaminobenzotrifluoride by selective precipitation of the hydrochloride salt | |
| JP3291987B2 (ja) | Ｏ，ｓ−ジメチル−ｎ−アセチルホスホルアミドチオエートの精製法 | |
| JPS5927330B2 (ja) | Ｄｌ−フエニルアラニンアルキルエステルの光学分割法 | |
| US4910309A (en) | Enrichment of optical of 2-(4-aryloxyphenoxy)-propionic acids by crystallization as hydrates | |
| JP3084577B2 (ja) | 光学活性なアトロラクチン酸の製造方法および製造の中間体 | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| US4418016A (en) | Method for recovering omega-amino-dodecanoic acid from crystallization mother liquors | |
| US5310915A (en) | Process for the purification of 7-chloroquinoline-8-carboxylic acids | |
| JPH05194313A (ja) | ２，６−ジヒドロキシ安息香酸の製造方法 | |
| JPH0325416B2 (no) | ||
| IE48592B1 (en) | Method for resolving racemic 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic acid into its enantiomers | |
| CN117402112A (zh) | 一种8-羟基喹啉反应液的提纯方法 | |
| JPS61501704A (ja) | 光学的活性フェニルアラニンおよびそれらのｎ−アシル誘導体並びにそれらの化合物の新規なジアステレオマ−塩の製造方法 | |
| JPH01143847A (ja) | ３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エステルの分離精製法 | |
| KR820001179B1 (ko) | 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체를 그의 대장체로 분할하는 방법. | |
| JPH06107603A (ja) | 光学活性１−フェニルエチルアミン誘導体の製造法 | |
| DK157003B (da) | Anvendelse af n-methyl-d-glucamin eller salte deraf som spaltningsmiddel ved fremstillingen af (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naphthaleneddikesyre |