NO152747B - Fremgangsmaate til fremstilling av n-r-d-glukaminsalter av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av n-r-d-glukaminsalter av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO152747B NO152747B NO802816A NO802816A NO152747B NO 152747 B NO152747 B NO 152747B NO 802816 A NO802816 A NO 802816A NO 802816 A NO802816 A NO 802816A NO 152747 B NO152747 B NO 152747B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- naphthyl
- methoxy
- propionic acid
- glucamine
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 19
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title description 8
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 title description 8
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical class C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 138
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 130
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 156
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 51
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 37
- ZRRNJJURLBXWLL-REWJHTLYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(octylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZRRNJJURLBXWLL-REWJHTLYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- QVEUDPHFUKJQHH-SGIHWFKDSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(butylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO QVEUDPHFUKJQHH-SGIHWFKDSA-N 0.000 description 15
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- XDSDWLFEXPZUCK-IRCOFANPSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(hexylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XDSDWLFEXPZUCK-IRCOFANPSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 11
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- XMWZOWQYICPGNI-JQCXWYLXSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(propan-2-ylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XMWZOWQYICPGNI-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- KGVCBMWPEKWXDI-SGIHWFKDSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(2-methylpropylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CC(C)CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KGVCBMWPEKWXDI-SGIHWFKDSA-N 0.000 description 6
- OBCUVDZSNDPSHI-BSDSXHPESA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dodecylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OBCUVDZSNDPSHI-BSDSXHPESA-N 0.000 description 6
- LQSCQLNOFWPOIZ-JQCXWYLXSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(propylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LQSCQLNOFWPOIZ-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- GXDKMPKEMFWETC-IRCOFANPSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(cyclohexylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CNC1CCCCC1 GXDKMPKEMFWETC-IRCOFANPSA-N 0.000 description 5
- DARAPIHUDMEXAW-OLKYXYMISA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(octadecylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO DARAPIHUDMEXAW-OLKYXYMISA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 3
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- SQAYLKFDLVGFCG-LLVKDONJSA-N (2r)-5-amino-2-(octylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCN[C@@H](C(O)=O)CCC(N)=O SQAYLKFDLVGFCG-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical class O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av N-R-D-glukaminsalter av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre hvor R er alkyl med 2-36 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-8 karbonatomer fra en blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav. d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre er et velkjent anti-inflammatorisk, analgetisk og anti-pyretisk middel som er beskrevet i US patent nr. 3.904.682. Fremgangsmåter til fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre er beskrevet i US patenter nr. 3.651.106, 3.652.683, 3.658.858, 3.658.863, 3.663.584, 3.904.682, 3.904.683 og 3.975.432.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av N-R-D-glukaminsalter av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, hvor R er alkyl med 2-36 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-8 karbonatomer,
fra en blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav, og denne fremgangsmåte er kjenne-tegnet ved at man oppvarmer en blanding av nevnte d- og 1-syre eller oppløselige salter derav med nevnte N-R-D-glukamin eller et salt derav og eventuelt en organisk eller uorganisk base i et inert oppløsningsmiddel som ikke reagerer med nevnte d-syre eller nevnte 1-syre eller nevnte N-R-D-glukamin, til en forhøyet temperatur for dannelse av salter av nevnte d- og 1-syre med nevnte N-R-D-glukamin, og krystalliserer saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med nevnte N-R-D-glukamin ved avkjøling av den oppvarmede blanding for oppnåelse av saltet av d-syre med N-R-D-glukamin.
Den benyttede betegnelse "alkyl" omfatter rette og forgrenede hydrokarbongrupper med 2-36 karbonatomer. Typiske alkylgrup-per er etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-heksyl, n-oktyl, n-dodecyl, n-oktadecyl, n-doksoanyl, n-heksatrikon-tanyl og lignende.
Den benyttede betegnelse "cykloalkyl" omfatter cyklo-alifatiske hydrokarbongrupper med 3-8 karbonatomer. Typiske cykloalkylgrupper er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylcykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.
Av cykloalkylgruppene foretrekkes nå cykloheksyl.
Aktuelle foretrukne spaltningsmidler som omfattes av oppfinnelsen, er N-n-propyl-D-glukamin, N-n-butyl-D-glukamin og N-n-oktyl-D-glukamin.
Nevnte oppløsningsmidler kan være vann, C^-C-^-enverdige alkoholer slik som f.eks. metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, heksanol, cykloheksanol, 2-etyl-heksanol, benzylalkohol, furfurylalkohol og lignende; C2-Cg-toverdige alkoholer slik som f.eks. etylenglykol, 1,2-propylenglykol, 1,3-propylenglykol og lignende; C^-C^-treverdige alkoholer slik som f.eks. glycerol og lignende; C-j-C-^-ketoner slik som f.eks. aceton, acetylaceton, etylmetylketon, dietylketon, di-n-propylketon, diiso-propylketon, diisobutylketon og lignende. Andre oppløsnings-midler er mono- og di(lavere)alkyleter av etylenglykol>
og dietylenglykol, dimetylsulfoksyd, sulfolaner, formamid, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, pyridin, dioksan, dimetylacetamid og lignende. C^-C^-alkoholene, f.eks. metanol og isopropanol, spesielt metanol, er foretrukne oppløsningsmidler. Tilstrekkelig vann kan tilsettes til oppløsningsmiddelet etter behov for å oppløseliggjøre alle materialene som er tilsatt dertil.
Utgangsmaterialet (dvs. blandingen av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller oppløselige salter derav) oppvarmes til en forhøyet temperatur, vanligvis til en temperatur i området 60-100°C eller tilbakeløpstemperatur for oppløsnings-middelet, i nærvær av N-R-D-glukaminet for å oppløselig-gjøre alle materialene som er tilsatt til oppløsnings-middelet. 'Om ønsket kan oppløsningsmiddelet holdes ved nevnte forhøyede temperatur inntil alle materialene har gått i oppløsning. Etter at oppløsningen er holdt ved den forhøyede temperatur i det ønskede tidsrom, blir den langsomt avkjølt til omgivelsestemperatur. Under av-kjølingen blir oppløsningen fortrinnsvis kimtilsatt med et salt av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og nevnte N-R-D-glukamin (f.eks. saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-n-propyl-.D-glukamin) . Det krystallinske bunnfall som oppnås, er anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre .med glukaminet. Sluttemperaturen til hvilken oppløsningen bringes, velges ut fra praktiske hensyn., men velges vanligvis slik at temperaturforskjellen vil være tilstrekkelig til å gi et høyt utbytte av krystaller. Den krystalliserende blanding kan holdes ved den lavere temperatur inntil krystallisering er fullstendig, i alminnelighet fra ca. 30 minutter til flere timer. Det krystallinske /bunnfall som oppnås, fjernes ved filtrering og vaskes.
For videre bearbeidelse i den hensikt å tilveiebringe den frie d-syren kan det ifølge oppfinnelsen fremstilte saltet av d-syre med N—R-D-glukamin etter separering og vasking derav, tilsettes til vann og, om nødvendig, oppvarmes for å gjenoppløse det krystallinske materiale. For de N-R-D-glukaminer (som har funksjon som .resolveringsmidler) som er oppløselige i vann, surgjøres den resulterende oppløsning, f.eks. med en mineralsyre slik som svovelsyre eller saltsyre, eller en organisk syre slik som eddiksyre, og det således oppnådde krystallinske bunnfall .separeres ved filtrering, vaskes og tørkes. Det oppnås et hvitt krystallinsk produkt som er vesentlig anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. For de N-R-D-gl.ukaminer som er uoppløselige i vann, kan materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med dette glukamin alternativt behandles med en sterk base slik som f.eks. kaliumhydroksyd eller en annen sterk base med en kPa-verdi på over 10, for å spalte saltet, fulgt av filtrering for å fjerne glukaminet og surgjøring av filtratet med f.eks. en mineralsyre slik som saltsyre eller svovelsyre, eller en organisk syre slik som eddiksyre, for etter filtrering, vasking og tørking å gi et hvitt, krystallinsk produkt vesentlig anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre.
Før resolveringen av materialet anriket på saltet av. d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med glukaminet for oppnåelse av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, er det vanligvis ønskelig å gjenoppløse det anrikede saltmaterialet i ytterligere oppløsningsmiddel, oppvarme oppløsningsmiddelet til den ønskede (normalt forhøyede) temperatur, kimtilsette den resulterende oppløsning med saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med glukaminet og avkjøle den resulterende oppløsning for å bevirke en eller flere ytterligere omkrystalliseringer. Hver slik omkrystallisering øker ytterligere andelen av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-R-D-glukaminet i det omkrystalliserte materiale. N-n-propyl-D-glukamin, N-n-butyl-D-glukamin og N-n-heksyl-D-glukamin er spesielt egnede resolveringsmidler fordi man med kun ett omkrystalliseringstrinn før gjen-oppløsningen av det resulterende krystallinske produkt og etterfølgende' surgjøring, kan oppnå et produkt med en renhet av størrelsesorden på omkring 97-99% d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre.
N-n-oktyl-D-glukamin er imidlertid det foretrukne glukamin fordi saltet av d-2- (-6-metoksy-2-naf tyl) propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin er lett å utvinne ved filtrering, d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med akseptabel høy optisk renhet kan oppnås uten behov for en eller flere omkrystalliseringer før spaltningstrinnet, og fordi glukaminet kan gjenvinnes direkte og i høyt utbytte (av størrelsesorden på ca. 97-99%) ved filtrering. Videre kan resolveringen utføres under enten alkaliske eller sure betingelser. Alkalisk resolvering eller spalting resulterer
i et bunnfall av N-n-oktyl-D-glukamin mens d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre forblir i oppløsning i det alifatiske medium. Sur spalting resulterer i et bunnfall av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre mens N-n-oktyl-D-glukamin forblir i oppløsningen i det sure medium.
N-n-oktyl-D-glukamin er vesentlig uoppløselig i vann, hvilket derfor tillater gjenvinning derav i høyt utbytte fra vandige systemer. Dette er også tilfelle for andre N-R-D-glukaminer hvor R er alkyl med minst 6 karbonatomer, f.eks. de hvor R er alkyl med 6-18 karbonatomer.
Materialet anriket på 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller N-R-D-glukaminsaltet derav (hvor R har den ovenfor angitte betydning), kan bearbeides for å innvinne 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre som deretter kan racemiseres ifølge kjente teknikker for oppnåelse av et materiale med et høyere innhold av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, kfr. US patent nr. 3.686.18 3. Dette materialet kan resirkuleres, enten alene eller i kombinasjon med annen d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre for å tilveiebringe ytterligere utgangs-materiale for foreliggende fremgangsmåteprosess.
Mengden av N-R-D-glukamin som benyttes (på en molarbasis
i forhold til d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren som spaltes) er mellom 50 og 100%. Siden bare ca. 50% (på en molarbasis i forhold til d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propion-syren) av N-R-D-glukaminet er nødvendig for dannelse av
det mer uoppløselige salt derav med d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren, kan imidlertid resten av glukaminet (vanligvis av størrelsesorden opptil 40-50 molar-%) om ønsket, erstattes med en billigere base, inkludert f.eks. en uorganisk base slik som et alkalimetallhydroksyd slik som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller et organisk tertiært amin
slik som trietylamin, trietanolamin, tributylamin, osv.
De vandige modervæsker som resulterer fra isoleringen av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre inneholder f.eks. salter av N-R-D-glukaminet med den syre som er benyttet i surgjørings-trinnet. Slike modervæsker kan behandles med en uorganisk base for dannelse av det tilsvarende uoppløselige salt med N-R-D-glukamin, slik som f.eks. behandling med en suspensjon av kalsiumhydroksyd for å utfelle det tilsvarende kalium-salt, som fjernes ved filtrering. Filtratet konsentreres under vakuum ved forhøyede temperaturer til tørrhet, idet man først fjerner eventuelt ytterligere salt, f.eks. kalsium-saltet, som er dannet under tidligere trinn i konsentrasjons-prosessen. Resten oppløses i et egnet oppløsningsmiddel ved en forhøyet temperatur opptil tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet, og avkjøles deretter til romtemperatur for derved å gi N-R-D-glukaminet som et krystallinsk bunnfall som kan brukes på nytt, enten alene eller i kombinasjon med nytt materiale, i foreliggende spaltningsprosess. Glukaminet kan alternativt gjenvinnes ved bruk av en anionutveksler-harpiks og resirkuleres for ny bruk.
Med betegnelsen "blanding av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre" menes også de salter derav som er oppløselige i det benyttede oppløsnings-middel i foreliggende fremgangsmåte. Slike salter omfatter f.eks. de tilsvarende natriumsalter, kaliumsalter, litium-salter og lignende. Slike salter kan fremstilles ved tilsetning av base, slik som et alkalimetallhydroksyd f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, til en oppløsning av blandingen av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre.
Den resulterende blanding av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyresalter kan resolveres ved bruk av et salt av N-R-D-glukamin som vil reagere for dannelse av et salt av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-R-D-glukamin. Egnede glukaminsalter er f.eks. hydrokloridsaltet og acetatsaltet. Andre salter er propionatsaltet, butyratsaltet, isobutyratsaltet, sulfat-saltet, nitratsaltet og lignende. Følgelig skal betegnelsen "N-R-D-glukamin" (der R har den ovenfor angitte betydning) omfatte de salter derav som, benyttet med et passende salt av blandingen av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, vil gi den ønskede spaltning.
N-R-D-glukaminsaltene av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre er nyttige som anti-inflammatoriske, analgetiske og/eller anti-pyretiske midler, blodplate-aggregeringsinhibitorer, fibrinolytiske midler og som relakserende midler for glatt muskulatur. Nevnte salter er også nyttige ved behandling av dysmenorrhoea og er midler for lindring av post-menopausale symptomer.
Slike salter ville følgelig være nyttige ved behandling og eliminering av inflammasjon slik som inflammatoriske tilstander i det muskulære skjelettsystem, ledd og andre vev, f.eks. ved behandling av inflammatoriske tilstander slik som reumatisme, hjernerystelse, vevsskade, arthritis, benbrudd, post-traumatiske tilstander, og podagra. I de tilfeller hvor de ovenfor nevnte tilstander medførte smerte og pyrexia sammen med inflammasjon, ville slike salter være nyttige for lindring av disse tilstander, samt helbredelse av inflammasjon.
Administrasjon av de nevnte salter i et passende farma-søytisk preparat kan foretas via hvilke som helst av de aksepterte metoder for administrasjon av legemidler for behandling av inflammasjon, smerte eller pyrexia. Administrasjon kan således være f.eks. oralt, parenteralt (som f.eks. injeksjon), eller topisk, i form av faste, halvfaste eller flytende doseringer slik som f.eks. tabletter, suppositorier, piller, kapsler, pulvere, flytende oppløsninger, suspensjoner, kremer, lotion, salver eller lignende, fortrinnsvis i enhetsdoser egnet for enkel administrasjon av nøyaktige doser. Slike farmasøytiske preparater vil omfatte en kon-vensjonell farmasøytisk bærer eller excipient og et salt av N-R-D-glukamin med d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og
kan i tillegg omfatte andre medisinske midler, farmasøytiske midler, bærere, hjelpemidler, osv.
Den foretrukne administrasjonsmåte er oral under anvendelse av en passende daglig doseringsanvisning som kan justeres i overensstemmelse med sykdomsbildet. En daglig dose på
2-2 0 mg av nevnte salt pr. kg legemsvekt blir vanligvis benyttet. For slik oral administrasjon blir et et farmasøy-tisk akseptabelt ikke-toksisk preparat dannet ved inkorpore-ring av en hvilken som helst av de normalt benyttede excipi-enter, slik som f.eks. farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin,
talkum, cellulose, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat og lignende. Slike preparater kan ha form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter piller, kapsler, pulvere, preparater med forsinket frigjøring og lignende.
Et suppositorium hvor det f.eks. anvendes polyalkylen-glykoler slik som polypropylenglykol som bærer kan til-beredes. Flytende farmasøytiske administrerbare preparater kan f.eks. fremstilles ved oppløsning, dispergering osv.
av nevnte salt og eventuelle farmasøytiske hjelpemidler i en bærer, slik som f.eks. vann, saltoppløsning, vandig dekstrose, glycerol, etanol og lignende, for derved å danne oppløsning eller suspensjon. Om ønsket kan det farmasøytiske preparat som skal administreres, også inneholde mindre mengder ikke-toksiske hjelpestoffer slik som fukte- eller emulgeringsmidler- pH-buffermidler og lignende, slik som f.eks. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat osv.
Aktuelle metoder for fremstilling av slike doserings-
former er kjent og vil være åpenbare for en fagmann^ se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easton, Pennsylvania, 14. utgave, 1970. Preparatet som skal administreres, vil i alle tilfeller inneholde en mengde av nevnte salt(er) i en farmasøytisk effektiv mengde for helbredelse av den spesielle tilstand som behandles.
Nevnte salter har også relakserende virkning på glatt muskulatur i livmoren og er således nyttige midler for opp-rettholdelse av graviditeten hos gravide pattedyr, til hjelp for både moren/og eller fosteret, inntil avslutning av graviditeten kommer i betraktning, idet dette fra et medisinsk synspunkt kan være gunstig for moren og/eller fosteret. Det skal imidlertid forstås at når fødselen alle-rede har begynt (dvs. moren opplever sammentrekninger i livmoren) , spesielt nær fullendt svangerskap), at administrasjon av nevnte salter ikke kan opprettholde den gravide tilstand i ubestemt tid. I slike tilfeller vil derimot graviditeten mest sannsynlig bli noe "forlenget", hvilket kan være fordelaktig enten for moren og/eller fosteret.
De ovennevnte salter anvendes også som midler for forsinkelse av begynnelsen av, eller for utsettelse av fødsel. I foreliggende sammenheng er det ment at angivelsen "for å forsinke begynnelsen av fødselen" skal omfatte fødsels-forsinkelse forårsaket av administrasjon av en av de nevnte salter ved et hvilket som helst tidspunkt før sammentrekningene av livmoren er begynt. Det er ment at nevnte angivelse skal dekke hindring av abort i den tidlige graviditetsperiode (dvs. før fosteret er "levedyktig",
samt forsinkelse av for tidlig fødsel, en betegnelse som noen ganger anvendes under henvisning til de for tidlige fødselsveer som oppleves på senere tidspunkt i graviditets-perioden hvor fosteret ansees for å være "levedyktig".
I hvert tilfelle administreres midlene som profylaktiske midler idet en slik administrasjon har tendens til å hindre fødselsbegynnelse. Denne administrasjon er særlig nyttig ved behandling av kvinner som tidligere har hatt plutselig abort, eller for tidlig fødsel (dvs. fødsel før full graviditetsperiode. En slik administrasjon er også nyttig når det er kliniske indikasjoner på at svangerskapet kan avsluttes før den tid som anses for gunstig for moren og/ eller fosteret.
I foreliggende sammenheng menes med angivelsen "utsatt fødsel" den fødselsforsinkelse som bevirkes ved administrasjon av et av de nevnte salter etter livmorsammentrekningen har begynt. Tilstanden hos pasienten, inkludert det tidspunkt i svangerskapsperioden når sammentrekningene har begynt, graden av sammentrekninger og hvor lenge sammentrekningene har foregått, vil påvirke de oppnådde resul-tater. Virkningen kan f.eks. være å redusere intensiteten og/eller varigheten av sammentrekningene (dvs. "forlengelse" av fødselen), eller å stoppe sammentrekningene helt. I
hvert tilfelle vil effekten være å forlenge svangerskapsperioden skjønt, avhengig av nevnte pasienttilstand, virkningen kan enten være svak eller under hensiktsmessige forhold noe større. En slik administrasjon kan være for å hindre spontan abort, for å gjøre at fødselen skal oppnås lettere og/eller være mindre smertefull for moren, eller at fødselen skal foregå ved et mer passende tidspunkt og/eller sted.
Når det gjelder dyr, kan denne behandling for å synkronisere fødslene hos en gruppe drektige dyr slik at fødselen skal skje ved omkring samme tidspunkt, eller slik at den skal skje ved et omtrentlig ønsket tidspunkt og/eller sted, når fødselen bedre kan takles.
I alle tilfeller bør administrasjonen være i overensstemmelse med de beste og/eller aksepterte medisinske (eller veterinære) metoder for derved å maksimalisere virkningen for moren og fosteret. Administrasjonen bør f.eks. ikke fortsettes så lenge etter full graviditetsperiode at fosteret dør i livmoren.
I en terapeutisk effektiv mengde av et av de nevnte
salter eller et farmasøytisk preparat inneholdende et slikt salt administreres til det gravide individ via en hvilken som helst av de vanlige og aksepterte metoder. Saltet kan administreres enten alene eller i kombinasjon med en annen forbindelse eller forbindelser, som definert ovenfor, eller andre farmasøytiske midler, bærere, hjelpemidler, osv. Et slikt salt(er) eller preparater kan ad-ministres oralt eller parenteralt i doser og i former (inkludert orale, vaginale eller uterustabletter eller suppositorier osv.) som angitt ovenfor med hensyn til anti-inflammatorisk aktivitet og andre aktiviteter. Administrasjon kan representere en enkelt daglig dose eller opptil 3 eller 4 mindre doser som regelmessig gis i løpet av dagen. Den aktuelle mengde av saltet som administreres,
vil naturligvis være avhengig av dets relative aktivitet for denne spesielle nyttevirkning.
I det følgende illustrerer fremstillinger 1-10 tilveie-bringelse av N-R-D-glukaminer for anvendelse i foreliggende fremgangsmåte, mens eksempler 1-30 illustrerer foreliggende fremgangsmåte og en videre bearbeidelse for oppnåelse av den frie syren.
Fremstilling 1
18 g D-glukose, 20 ml 70% etylamin i vann og 1 g Raney-nikkel i 140 ml metanol og 30 ml vann behandles med hydrogen ved 11,2 kg/cm i 2 timer ved 60°C. Oppløsningen filtreres for å fjerne katalysatoren, oppløsningsmiddelet konsentreres ved lavt trykk, bunnfallet oppløses i 50 ml metanol og den resulterende oppløsning filtreres og avkjøles hvilket gir 15,5 g N-etyl-D-glukamin (smp. 132-134°C, [a]D~15,40 (vann) som bunnfall.
Fremstilling 2
18 g D-glukose, 20 ml n-propylamin og 1 g Raney-nikkel i
14 0 ml metanol og 4 0 ml vann, behandles med hydrogen ved 11,2 kg/cm^ i 2 timer ved 60°C. 40 ml vann tilsettes for å oppløse bunnfallet, oppløsningen filtreres for å
fjerne katalysatoren, oppløsningsmiddelet konsentreres
ved lavt trykk, resten oppløses i 100 ml metanol, og den resulterende oppløsning avkjøles, hvilket gir 14,6 g N-n-propyl-D-glukamin (smp. 141-143°C, [<*]D ~ 15,2° [vann]) som et bunnfall.
F remstilling 3
9 g D-glukose blandes med 9 g isopropylamin i 2 timer.
5 ml etanol tilsettes, og blandingen omrøres natten over. Overskudd isopropylamin og etanolen fjernes ved lavt trykk, resten oppløses i 180 ml metanol og behandles natten over ved 50°C med 1 g 5% palladium på trekull og hydrogen
(12,3 kg/cm 2). Metanoloppløsningen filtreres for å fjerne katalysatoren, konsentreres ved lavt trykk, og den resulterende rest omkrystalliseres fra etanol, hvilket gir 5,7 g N-isopropyl-D-glukamin (smp. 134-136°C, [a]D~ 13,15° [vann]).
Fremstilling 4
18 g D-glukose blandes med 21,9 g n-butylamin og 180 ml metanol ved tilbakeløp i 1 time, overskudd n-butylamin og metanolen fjernes ved lavt trykk, og resten oppløses i 180 ml metanol og behandles natten over ved 60°C med 1,5 g 5% palladium pa trekull og hydrogen (12,6 kg/cm 2). Oppløsningen filtreres for å fjerne katalysatoren, konsentreres ved lavt trykk, og den resterende rest omkrystalliseres fra etanol hvilket gir 13,3 g N-n-butyl-D-glukamin (smp. 129-131°C,
[a]D - 14,30° [vann]).
Fremstilling 5
18 g D-glukose, 22 g isobutylamin og 1 g Raney-nikkel i 140 ml metanol og 40 ml vann behandles med hydrogen ved 11,2 kg/cm2 i 2 timer ved 60°C. Oppløsningen filtreres for å fjerne katalysatoren og oppbevares natten over ved
-10°C, hvilket gir et bunnfall som innvinnes ved filtrering. 6,6 g N-isobutyl-D-glukamin (smp. 138-143°C, [a]D - 18,8°
[dimetylsulfoksyd]) oppnås.
Fremstilling 6
18 g D-glukose, 9,9 g cykloheksylamin og 1 g Raney-nikkel i 140 ml etanol og 40 ml vann behandles med hydrogen ved 11,2 kg/cm<2> i 2 timer ved 60°C. Oppløsningen filtreres for å fjerne katalysatoren og oppbevares natten over ved -10°C, og dette gir et bunnfall som innvinnes ved filtrering.
2,35 g N-cykloheksyl-D-glutamin (smp. 144-146°C, [<*]D - 20,4°C, [<x]D - 20,4° (dimetylsulfoksyd) oppnås.
Fremstilling 7
18 g D-glukose, 25 ml n-oktylamin og 1 g Raney-nikkel i 140 ml metanol og 40 ml vann behandles med hydrogen ved 11,2 kg/cm<2> i 3 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen oppslemmes med 300 ml diklormetan for å oppløse mesteparten av det resulterende bunnfall, filtreres for å fjerne katalysatoren og konsentreres ved lavt trykk, hvilket gir 9,2 g N-n-oktyl-D-glutamin (smp. 120-122°C, [a]D - 16,6° (dimetylsulfoksyd) .
Fremstilling 8
18 g D-glukose, 18,5 g n-dodecylamin og 1 g Ranéy-nikkel i 140 ml metanol og 40 ml vann, behandles med hydrogen ved 11,2 kg/cm<2> i 2 timer ved 60°C. Oppløsningen filtreres for å fjerne katalysatoren og oppbevares natten over ved -10°C. Bunnfallet (20,35 g) som oppnås, innvinnes ved filtrering. 10 g av dette bunnfall og 1 g av Raney-nikkel i 20 0 ml metanol behandles natten over med hydrogen ved 12,6 kg/cm ved 60°C. Reduksjonen med hydrogen fortsettes deretter i ytterligere 3,5 timer ved 12,6 kg/cm 2 og ved 105°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes for å oppløse et bunnfall som dermed oppnås, og filtreres for å fjerne katalysatoren. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, holdes ved denne temperatur i 2 timer og filtreres deretter, hvilket gir 4,59 g N-n-dodecyl-D-glukamin (smp.•122-125°C, [a] - 14,0°C (dimetylsulfoksyd).
Fremstilling 9
18,0 g glukose og 27,0 g n-oktadecylamin røres i 500 ml metanol i omtrent 60 timer. Bunnfallet som dannes, oppsamles, vaskes med ca. 250 ml metanol og tørkes deretter under vakuum (med en liten nitrogentilførsel) ved ca. 53°C for derved å gi 39,5 g oppsamlet materiale. 2,0 g av dette materialet blandes med 0,5 g 5% palladium på trekull i 200 ml isopropanol og behandles med hydrogen (21 kg/cm 2) natten over ved 50°C. Bunnfallet som resulteres, oppløses ved oppvarming av oppløsningsmiddelet. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom celitt for å fjerne katalysatoren og avkjøles, og dette gir 1,5 g N-n-oktadecyl-D-glukamin (smp. 124-126°C). 0,4 g av denne forbindelse, oppløses i 20 ml oppvarmet isopropanol, filtreres og avkjøles, og dette gir 0,36 g renset N-n-oktadecyl-D-glukamin (smp. 123-126°C, [a] - 10,6° (pyridin).
Fremstilling 10
18,0 g. glukose og. 10,1 g n-heksylamin omrøres ved romtemperatur i 14 5 ml metanol i omtrent 60 timer. Reaksjonsblandingen blandes med 1,0 g 5% palladium på trekull og behandles med hydrogen (7 kg/cm<2>) natten over ved 45-50°C. Bunnfallet som dannes,, oppsamles og. gjenoppløses i 200 ml metanol, filtreres gjennom celitt for å fjerne katalysatoren, og avkjøles, og. dette gir 15,3 g N-n-heksyl-D-glukamin (smp. 125-126°C, t.a]: - 18,6° (dimetylsulfoksyd)
som et bunnfall.
Eksempel 1
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,01 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 35 ml isopropanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. 2,09 g N-etyl-D-glukamin (0,5 ekvivalent) tilsettes, og oppløsningen avkjøles til romtemperatur (dvs. ca. 20-23°C). for derved å
gi 4,4 2 g av et materiale som er anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin (smp. 153-161°C). En prøve av denne forbindelse i om-
trent 25 ml vann oppvarmes til ca. 80°C, behandles med saltsyre til sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsnin-gen og innvinnes ved filtrering Ua]D + 27,7° (kloroform)).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin oppløses i 19,5 ml isopropanol og 1,5 ml vann ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur, og dette gir 0,65 g av et omkrystallisert salt (smp. 16 7-169°C). Dette materialet behandles med saltsyre som angitt ovenfor for å gi et materiale som er ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre
([a] + 56,0° (kloroform)).
Eksempel 2
4 ,.60 gr d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes méd
1,01 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 30 ml isopropanol !6g 1,5 ml vann til omtrent"tilbakeløpstemperaturen for'opp-løsningsmiddelet for å oppløse d,1-2-{6-metoksy-2-naftyl)" propionsyre. 2,09 g N-etyl-D-glukamin tilsettes, og opp-' løsningen avkjøles til romtemperatur for derved å"gi 4,32 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-etyl-D-glukamin (smp. 149-156°C). En prøve av denne forbindelse oppløses i omtrent 25 ml vann * oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre utfelles fra oppløsningen og innvinnes véd filtrering ([a] + 35,9°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin oppløses i 20 ml 5% vandig isopropanol og 1,0 ml vann ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,70 g av et første omkrystallisert materiale (smp. 167-168°C). En prøve av dette, materiale behandles med saltsyre som angitt "ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere "anriket på" d-2-(6-metoksy-2-naf tyl) propionsyre Ua)D + 55*, 4°). .0,^50 g av det første, omkrystalliserte materialet frå fore-gående avsnitt (dvs. materialet anriket på saltet av ..d-2-(6-metqksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin) oppløses i 10 ml 5% vandig isopropanol og 6,5 nil"vann"med omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppiøsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0.,43.g av et annet omkrystallisert materiale (smp. 169-170°C). En prøve på dette materiale behandles méd'saltsyre
som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-3-naftyl)propionsyre (ta]D + 62,0 ), 0,33 g av det andre omkrystalliserte materiale (dvs. materiale ytterligere anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin) opp-løses i 12 ml 5% vandig isopropanol og 1,0 ml vann ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet. Opp-løsningen avkjøles til romtemperatur, og dette gir 0,27 g av et tredje omkrystallisert materiale. Dette materialet behandles med saltsyre som angitt ovenfor, og dette gir vesentlig ren d-2-(6-metoksy-2-naf tyl) propionsyre ([ct]D + 67,1°).
E ksempel 3
2,30 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 0,5 g trimetylamin i 23 ml denaturert etanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet for å opp-løse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. 1,05 g N-etyl-D-glukamin tilsettes, og oppløsningen kimtilsettes med en liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-etyl-D-glukamin og avkjøles deretter til romtemperatur, og dette gir 1,95 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin (smp. 157-160°C). En prøve av denne forbindelse oppløses i 25 ml vann, oppvarmes til omtrent 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsningen og innvinnes ved filtrering ([alD + 38,1°C).
1,0 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin oppløses i 15 ml denaturert etanol ved omtrent tilbakeløpstemperatur for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles langsomt, kimtilsettes med en liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin, og avkjøles
ytterligere til romtemperatur hvilket etter innvinning ved filtrering gir 0,65 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-etyl-D-glukamin (smp. 167-168°C). En prøve av denne forbindelsen oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløs-ningen og innvinnes ved filtrering ('[ct]D + 61,6°).
E ksempel 4
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,01 g trimetylamin (0,5 ekvivalent) i 35 ml isopropanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. 2,23 g N-n-propyl-D-glukamin (0,5 ekvivalent) tilsettes, og opp-løsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 4,68 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-n-propyl-D-glukamin (smp. 173-175°C).
En prøve av denne forbindelse oppløses i omtrent 25 ml
vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsningen og innvinnes ved filtrering ([a]^ + 46,4°).
1.00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-propyl-D-glukamin oppløses i 19,5 ml isopropanol og 2,5 ml vann ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,82 g av et omkrystallisert salt (smp. 180-181°C). Dette materialet behandles med saltsyre som angitt ovénfor for derved å gi vesentlig ren 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ([a]^ + 68,0°).
Eksempel 5
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,01 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 35 ml isopropanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. 2,23 g N-isopropyl-D-glukamin (0,5 ekvivalent) tilsettes, og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 4,4 3 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glukamin. En prøve av denne forbindelsen oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsningen og innvinnes ved filtrering Ua]D + 28,8°).
1.00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glukamin oppløses i 21 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,85 g av et omkrystallisert salt. Dette salt behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naf tyl) propionsyre ([tx]D + 42,7°C).
Eksempel 6
4,6 0 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1.01 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 30 ml isopropanol og 1,5 ml vann til omtrent tilbakeløpstemperaturen for opp-løsningsmiddelet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. 2,23 g N-isopropyl-D-glukamin tilsettes, og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 4,38 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-
2-naftyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glukamin (smp. 146-148°C). En prøve av denne forbindelse oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsningen
og innvinnes ved filtrering ([a]^ + 26,9°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glukamin oppløses i 20 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,76 g av et første omkrystallisert materiale (smp. 151-152°C). En prøve av denne forbindelsen behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ([alD + 4 3,0°).
0,50 g av det første omkrystalliserte materiale (dvs. materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre mes N-isopropyl-D-glukamin) oppløses i 10 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,43 g av et annet omkrystallisert materiale (smp. 153-154°C). En prøve av dette materiale behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi materialet ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre (ta]D + 53,2°).
0,32 g av det andre omkrystalliserte materialet (dvs. materialet ytterligere anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-nafty1)propionsyre med N-isopropyl-D-glukamin) opp-
løses i 10 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen av-
kjøles til romtemperatur for derved å gi 0,29 g av et tredje omkrystallisert materiale (smp. 153-154°C). Dette materialet behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-
2-naf tyl) propionsyre (ta]D + 57,9°).. r ~.
Eksempel 7
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,01 g trimetylamin (0,5 ekvivalent) i 18 ml etanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsnings-middelet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre . 2,37 g N-n-butylrD-glukamin og ytterligere 18 ml etanol tilsettes, og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 4,28 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin (smp. 155-156°C). 1,0 g av denne forbindelse opp-løses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsningen og innvinnes ved filtrering ([&]D + 27,4°C).
3,0 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin oppløses i 48 ml etanol og 1 ml vann ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 2,64 g av et omkrystallisert salt (smp. 157,5-158°C). 1,0 g av dette salt behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi vesentlig ren d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ([a]D + 65,8°).
Eksempel 8
0,28 g kaliumhydroksyd oppløses i 18 ml metanol, deretter tilsettes 2,30 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og 1,18 g N-n-butyl-D-glukamin, og den metanoliske oppløsning oppvarmes til omtrent tilbakeløpstemperaturen for opp-løsningsmiddelet for å oppløse d,l-2-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren. Oppløsningen avkjøles langsomt, kimtilsettes
med en liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy~2-naftyl)-propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin, og avkjøles ytterligere til romtemperatur for deretter innvinning ved filtrering og vasking å gi 1,18 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin. Denne forbindelse oppløses i 15 ml vann oppvarmet til omtrent 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved 0,56 g av et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløs-ning og innvinnes ved filtrering ([ct]D + 56,8°).
Eksempel 9
2,30 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og 0,50 g trietylamin (0,5 ekvivalent) oppløses i 25 ml aceton.
1,19 g N-n-butyl-D-glukamin oppvarmes i ytterligere 25 ml aceton til 50°C. 3,5 ml vann i 0,5 ml<1>s mengder tilsettes
for å oppløseliggjøre N-n-butyl-D-glukamin. N-n-butyl-D-glukaminoppløsningen tilsettes til oppløsningen av d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ved 50°C under omrøring, avkjøles deretter til romtemperatur for å gi 1,83 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin (smp. 157-158°C). En prøve av denne forbindelse oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering (fot]D + 61,1°).
Eksempel 10
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,01 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 40 ml isopropanol og 2,0 ml vann til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet for å oppløse d,1-2(6-metoksy-2-naftyl)-
propionsyren. 2,37 g N-isobutyl-D-glukamin tilsettes,
og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 4,53 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isobutyl-D-glukamin (smp. 150-152°C). En prøve av denne forbindelsen oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering ([alD + 30,2°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isobutyl-D-glukamin oppløses i 20 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,85 g av et første omkrystallisert materiale (smp. 154-156°C). En prøve av dette materialet behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ([a]D + 40,3°).
0,80 g av det første omkrystalliserte materialet (dvs. materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-isobutyl-D-glukamin) oppløses i 16 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,77 g av et annet omkrystallisert materiale (smp. 156-157°C). En prøve på denne forbindelse behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre Ua]D + 47,9°).
0,6 7 g av det andre omkrystalliserte materialet (dvs. materialet ytterligere anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-isobutyl-D-glukamin) opp-
løses i 16 ml 5% vandig isopropanol og 1,0 ml vann ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet. Opp-løsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,39 g
av et tredje omkrystallisert materiale (smp. 157-158°C). Dette materiale behandles med saltsyre som angitt ovenfor slik at det oppnås et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ([<*]D + 54,3°).
Eksempel 11
2,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 0,50 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 15 ml isopropanol og 0,5 ml vann til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. Det oppnås umiddelbart bunnfall når 1,32 g N-cykloheksyl-D-glukamin (0,5 ekvivalent) tilsettes til
den oppvarmede oppløsning. Ytterligere 15 ml isopropanol og 1,5 ml vann tilsettes, og blandingen oppvarmes til omtrent tilbakeløpstemperaturen for å oppløse bunnfallet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi
2,24 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-cykloheksyl-D-glukamin (smp. 157-158°C). En prøve av dette materialet oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering ([a]D + 38,7°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-cykloheksyl-D-glukamin oppløses i 20 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen av-kjøles til romtemperatur for derved å gi 0,79 g av et første omkrystallisert materiale (smp. 159-160°C). En prøve av dette materialet behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre (ta]D + 51,7°).
0,20 g av det første omkrystalliserte materialet (dvs.
materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-cykloheksyl-D-glukamin) oppløses i 4 ml vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for derved å gi 0,18 g av et annet omkrystallisert materiale (smp. 160-161°C). En prøve av dette materiale behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å gi et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ([a]D + 60,3°).
0,15 g av det andre omkrystalliserte materialet (dvs. materialet ytterligere anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-cykloheksyl-D-glukamin) opp-løses i 5 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen av-kjøles til romtemperatur for derved å gi 1,13 g av et tredje omkrystallisert materiale (smp. 161-162°C). Dette materiale behandles med saltsyre som angitt ovenfor for derved å
gi vesentlig ren d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre (4<x]D + 65,5°) .
Eksempel 12
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,01 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 30 ml isopropanol og 1,5 ml varmt vann til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet for å oppløse d,1,-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren. 2,93 g N-n-oktyl-D-glukamin
(0,5 ekvivalent) tilsettes, og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for oppnåelse av 4,42 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 139-140°C). En prøve av dette materialet oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorr ved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propion-
syre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering (4a]D + 54,8°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin oppløses i 9,5 ml isopropanol og 0,5 ml vann ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen av-
kjøles til romtemperatur for oppnåelse av 0,85 g av et omkrystallisert salt (smp. 140-141°C). Dette materialet behandles med saltsyre som angitt ovenfor for oppnåelse av vesentlig ren d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre (tcJD + 65,8°).
Eksempel 13
0,10 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin fra første avsnitt i eksempel 12 og 0,3 g kaliumhydroksyd i 25 ml vann omrøres i en time ved romtemperatur. Bunnfallet fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med salt-
syre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og gjenvinnes ved filtrering (4a]Q + 55,3°).
Eksempel 14
2,30 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 0,50 g trimetylamin (0,5 ekvivalent) i 30 ml etylen-
glykol til 90°C for å "oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren. 1,47 g N-n-oktyl-D-glukamin tilsettes, og opp-løsningen avkjøles til 40°C og kimtilsettes med krystaller av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin. Reaksjonsblandingen omrøres natten
over ved romtemperatur for oppnåelse av 1,4 7 g av et materiale anriket på et salt av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre
med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 115-122°C). En prøve av dette materialet oppløses i omtrent 25 ml vann oppvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering- ( [a]D + 65,5°) .
E ksempel 15
2,30 g d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 0,50 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 15 ml isopropanol og 0,75 ml vann til omtrent tilbakeløpstemperatur for oppløsningsmiddelet for å oppløse d,.l-2-(6-metoksy-2-naf tyl) - propionsyren. 1,75 g N-n-dodecyl-D-glukamin (0,5 ekvivalent) tilsettes, og oppløsningen avkjøles til romtemperatur for oppnåelse av 2,50 g av et materiale anriket på
saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-dodecyl-D-glukamin (smp. 133-135°C). En prøve av dette materiale suspenderes i omtrent 25 ml vann ved romtemperatur i nærvær av 300 mg kaliumhydroksyd og holdes ved denne temperatur i 60 minutter» Bunnfallet fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering
( [a]D + 56,1) .
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-dodecyl-D-glukamin oppløses i 20 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen av-kjøles ved romtemperatur for derved å gi 0,88 g av et første omkrystallisert materiale (smp. 135-137°c). En prøve på dette materiale behandles med kaliumhydroksyd og deretter rned saltsyre som angitt ovenfor for oppnåelse av et materiale som også er anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre ([a]D + 58,9°).
0,6 2 g av det første omkrystalliserte materialet .(dvs. materialet som også er anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-dodecyl-D-glukamin) oppløses i 15 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for oppnåelse av 0,59 g av et annet omkrystallisert materiale (smp. 135-137°C).
0,51 g av det andre omkrystalliserte materialet (dvs. materialet ytterligere anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-dodecyl-D-glukamin) oppløses i 10 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur for oppnåelse av 0,4 3 g av et tredje omkrystallisert materiale (smp. 135-137°C). Dette materialet behandles med kaliumhydroksyd, og deretter med saltsyre som angitt ovenfor for oppnåelse av et materiale enda ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre
( [a]D + 67,6°C) .
E ksempel 16
1,15 g d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 0,25 g trietylamin (0,5 ekvivalent) i 10 ml isopropanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsnings-middelet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propion-syren. 1,09 g N,n-oktadecyl-D-glukamin (0,5 ekvivalent) tilsettes, og oppløsningen filtreres i varm tilstand for å fjerne noe uklarhet, avkjøles, svakt, kimtilsettes deretter
med en liten mengde salt av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktadecyl-D-glukamin), og avkjøles deretter til romtemperatur for oppnåelse av 1,55 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktadecyl-D-glukamin (smp. 123-127°C). En prøve av
dette materialet suspenderes i omtrent 25 ml vann ved rom-
temperatur i nærvær av 300 mg kaliumhydroksyd og holdes ved denne temperatur i 60 minutter. Bunnfallet fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre utfelles av oppløsningen, og innvinnes ved filtrering ( [a]D + 57,9°) .
1,0 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktadecyl-D-glukamin omrøres i 10 ml isopropanol ved omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur i løpet av 2 timer for oppnåelse av 0,95 g av et første omkrystallisert materiale (smp. 129-130°C). En prøve av dette materialet behandles med kaliumhydroksyd og deretter med saltsyre som angitt ovenfor for oppnåelse av et materiale ytterligere anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre ([a]D + 68,1°).
Eksempel 17
100 mg av natriumsaltet av d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren oppvarmes med 100 mg av hydrokloridsaltet av N-n-butyl-D-glukamin i 2 ml 5% vandig isopropanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet. Reaksjonsblandingen avkjøles langsomt, kimtilsettes med
en liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin, og avkjøles videre til romtemperatur for etter innvinning ved filtrering og vasking å gi 1,10 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glukamin (smp. 143-145°C). En prøve av sistnevnte materiale opp-
løses i vann og behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre utfelles fra oppløsningen og innvinnes ved filtrering ([a] + 54,9°).
Eksempel 18
Oppløselighetene for de diatereoisomere saltpar av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med forskjellige N-R-D-glukaminer i metanol ved romtemperatur og ved tilbakeløpstemperatur, er gitt i nedenstående tabell:
Eksemp el 19
2,30 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 0,45 g trietylamin (0,45 ekvivalent) i 40 ml isopropanol og 1,0 ml vann til omtrent 80°C for å oppløse d,l-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren. 1,46 g N-n-heksyl-D-glukamin (0,55 ekvivalent) tilsettes, og oppløsningen av-
kjøles til romtemperatur for oppnåelse av 2,48 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl) propionsyre med N-n-heksyl-D-glukamin (smp. 131-132°C).
En prøve av det sistnevnte materialet suspenderes i omtrent
25 ml ved romtemperatur, surgjøres med saltsyre og omrøres ved denne temperatur i omtrent 60 minutter. Det resulterende bunnfall, et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, innvinnes ved filtrering ([a]^ + 37,2°).
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-heksyl-D-glukamin oppløses i 10 ml 5% vandig isopropanol ved omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet. Oppløsningen av-
kjøles til romtemperatur for oppnåelse av 0,75 g av et første omkrystallisert salt (smp. 130-131°C). Dette materiale be-behandles med saltsyre som angitt i forutgående avsnitt for oppnåelse av vesentlig ren d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre ( [<x]D + 66,2°) .
Eksempel 20
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-heksyl-D-glukamin fra første avsnitt i eksempel 19, suspenderes i 10 ml vann.
0,15 g kaliumhydroksyd tilsettes, og blandingen omrøres ved romtemperatur 1 1 1/2 time. Det resulterende bunnfall oppsamles, vaskes med 5 ml vann og tørkes for oppnåelse av 0,38 g N-n-heksyl-D-glukamin (smp. 124-126°C). d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre innvinnes fra filtratet ved behandling.med saltsyre som angitt i første avsnitt i eksempel 19.
E ksempel 21
1,00 g av materialet anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-
2-naftyl)propionsyre med N-n-heksyl-D-glukamin fra første avsnitt i eksempel 19, suspenderes i 8 ml vann. 0,15 g kaliumhydroksyd tilsettes, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 4 5 minutter. Det resulterende bunnfall oppsamles, vaskes med 2 ml vann og tørkes under vakuum (med en svak nitrogentilførsel) ved 45°C for oppnåelse av 0,47 g N-n-heksyl-D-glukamin (smp. 122-124°C) . d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre innvinnes fra filtratet ved behandling med saltsyre som angitt i første avsnitt i eksempel 19.
Eksempel 2 2
2,30 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 1,46 g N-n-heksyl-D-glukamin (0,55 ekvivalent)
i 15 ml vann til omtrent 80°C. 0,17 g kaliumhydroksyd
(0,45 ekvivalent) tilsettes, og oppløsningens pH-verdi inn-stilles til 8 med kaliumkarbonat. Oppløsningen kimtilsettes med en liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-n-heksyl-D-glukamin og avkjøles for oppnåelse av 1,25 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-heksyl-D-glukamin (smp. 125-127°C).
Eksempel 2 3
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes med 0,91 g trietylamin (0,45 ekvivalent) i 60 ml isopropanol til omtrent tilbakeløpstemperaturen for oppløsnings-middelet for å oppløse d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, 3,22 g N-n-oktyl-D-glukamin (0,55 ekvivalent) tilsettes, opp-løsningen avkjøles noe og kimtilsettes med en liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin for oppnåelse av et bunnfall. Reaksjonsblandingen eltes ved 60°C i 1 1/2 time, avkjøles deretter
natten over til romtemperatur for etter vasking med 20 ml isopropanol å gi 4,9 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 138-139°C). En prøve av denne sistnevnte forbindelse suspenderes i omtrent 25 ml vann ved romtemperatur i nærvær av 300 mg kaliumhydroksyd og holdes ved denne temperatur i ca. 6 0 minutter. Det resulterende bunnfall fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering ([a]D + 64,3°).
Eksempel 24
4,60 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppslemmes ved 25 ml vann og 0,60 g kaliumhydroksyd (0,45 ekvivalent) ved 70°C i 10 minutter. 3,22 g N,n-oktyl-D-glukamin (0,55 ekvivalent) tilsettes, og oppløsningen avkjøles langsomt til 50°C. En liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin tilsettes,
og oppløsningen avkjøles•natten over under omrøring til romtemperatur for etter innvinning ved filtrering å gi 4,0 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 138-140°C). En prøve på den sistnevnte forbindelse suspenderes i ca. 25 ml vann ved romtemperatur i nærvær av 300 mg kaliumhydroksyd og holdes ved denne temperatur i omtrent 60 minutter. Det resulterende bunnfall fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra oppløsning og innvinnes ved filtrering ([a] + 62,9°C).
Eksempel 25
Metoden i eksempel 24 gjentas under anvendelse av 20 ml vann for oppnåelse av 4,0 5 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 138-140°C). Denne forbindelse behandles med kaliumhydroksyd og deretter med salt-
syre som angitt i eksempel 24 for oppnåelse av et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre (ta]D + 65,1°).
E ksempel 26
Metoden i eksempel 24 gjentas under anvendelse av 15 ml vann for oppnåelse av 4,45 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 138-140°C). Denne forbindelse behandles med kaliumhydroksyd og deretter med saltsyre som angitt i eksempel 24 for oppnåelse av et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naf tyl) propionsyre ([<*]D + 63,5°).
Eksempel 27
44,5_g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin behandles med 6,2 g kaliumhydroksyd i 445 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres i 46°C i 2 timer, avkjøles deretter langsomt til 36°C under omrøring i løpet av ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen holdes ved romtemperatur i omtrent
,60 timer.
Det resulterende bunnfall oppsamles ved filtrering og vaskes med 150 ml vann for oppnåelse av 24,6 g (99% av det teoretiske utbytte) av N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 121-123°C).
Filtratet behandles med 12 ml konsentrert saltsyre for oppnåelse av et fint, tykt bunnfall. Dette bunnfall eltes under omrøring med en ytterligere tilsetning av 350 ml vann, filtreres deretter, vaskes med vann og tørkes ved 45°C for oppnåelse av 19,4 g (99% av det teoretiske) av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre (smp. 147-150°C).
Eksempel 2 8
2,30 g d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppvarmes i 27,3 ml isopropanol og 2,7 ml vann til omtrent tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmiddelet for å oppløse d,l-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren. 2,93 g N-n-oktyl-D-glukamin (0,1 ekvivalent) tilsettes og oppløsningen av-kjøles til romtemperatur for etter vasking med 2 ml vandig isopropanol å gi 2,57 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 138,5-140°C). En prøve av denne forbindelse suspenderes i omtrent 25 ml vann ved romtemperatur i nærvær av 300 mg kaliumhydroksyd og holdes ved denne temperatur i ca. 60 minutter. Det resulterende bunnfall fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre inntil sur tilstand hvorved et materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles fra opp-løsning og innvinnes ved filtrering ([ct]D + 61,7°).
Eksempel 2 9
2,0 kg d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre tilsettes til en blanding av 9,08 1 metanol og 0,92 1 toluen. Denne
blanding oppvarmes til 55°C og 2,54 kg N-n-oktyl-D-glukamin tilsettes. Oppslemmingen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur hvorved alt faststoff går i oppløsning. Blandingen avkjøles til 56°C, og 2,5 g av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin tilsettes. Etter al-
dring ved 55-56°C i 1 time avkjøles oppslemmingen til
25°C i en hastighet på 10°C/time. 3,0 kg av en våt kake
av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin innvinnes ved filtrering og vaskes
med 6,0 1 metanol.
Den våte kaken fra forutgående trinn tilføres til en annen blanding av 11,0 1 vann og 0,25 1 heksan og oppvarmes til 50°C. 300 g kaliumhydroksyd tilsettes, og blandingen holdes i 1 time ved 50°C. Oppslemmingen avkjøles til 25°C i en hastighet på 10°C/time. Det utfelte N-n-oktyl-D-glukamin filtreres, vaskes med 3 1 og tørkes (utbytte 1,11 kg).
Det kombinerte filtrat og vaskeoppløsningene fra forutgående trinn tilsettes til 100 ml toluen og 420 ml konsentrert saltsyre (til en pH-verdi på under 1,0). Oppslemmingen oppvarmes til 70°C, eldes i 1 time og avkjøles til 25°C i en hastighet på 10°C/time. Den utfelte 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre innvinnes ved filtrering og vaskes med 2,0 1 vann. Dette materiale har tilstrekkelig renhet slik at ytterligere omkrystalliseringer for å øke dets opptiske renhet ikke er nødvendige. d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyren oppløses i 4,40 1 aceton og 22,5 g karbon tilsettes. Oppløsningen omrøres i 1 time og filtreres deretter. Filteret vaskes med 2,0 1 aceton. Det kombinerte filtrat og vaskeoppløsningene konsentreres under vakuum til et volum på 1,01, oq en salt-oppløsning av 60 ml konsentrert saltsyre i 400 ml vann tilsettes, fulgt av en ytterligere tilsetning av 5,3 1 vann. Oppslemmingen eldes i 1 time ved 20°C, og den utfelte d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre innvinnes ved filtrering, vaskes med 5,0 1 vann og tørkes (utbytte 838,0 g; 41,9% vekt/vekt basert på d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre som er tilsatt; smp. 153, 5-156 , 0°C; ([cUD + 66,6°) . Denne omkrystallisering foretas utelukkende for det formål å fjerne uvedkommende uoppløselig materiale, hvis produkt er til stede, og for å forbedre fargen på det utfelte produkt. Filtratene og vaskeoppløsningene fra forutgående trinn kombineres og destilleres til et volum.på 5,5 1. Destilla-sjon fortsettes idet vann tilsettes for å holde volumet
på 5,5 1. Når all metanolen er avdestillert, .tilsettes 1 1 vann, fulgt av tilsetning av 344 g kaliumhydroksyd.
Blandingen avkjøles til 60°C, kimtilsettes med.en
liten mengde N-n-oktyl-D-glukamin og avkjøles til 25°C.
Det utfelte N-n-oktyl-D-glukamin innvinnes ved filtrering, vaskes med 1 1 vann, fulgt av en annen vasking med 4 1
vann, og tørkes deretter (utbytte: 1,31 kg). Totalt utbytte av N-n-oktyl-D-glukamin (dvs. i dette trinn og fra trinnet i det annet avsnitt i dette eksempel) er 2,42 kg (95,2%).
4 31 g kaliumhydroksyd tilføres til de kombinerte filtrater
og den første vaskeoppløsning fra forutgående trinn,
og blandingen oppvarmes til 130°C. Oppløsningen avkjøles til 50°C ved et trykk på 2,1 kg/cm<2> i løpet av 3 timer og 130 ml toluen tilsettes, fulgt av "tilsetning av 1,4 1 konsentrert saltsyre. Oppslemmingen oppvarmes til 80°C, aldres i 1 time ved denne temperatur og avkjøles til 25°C i en hastighet på 10°C/time. Den utfelte d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre innvinnes ved filtrering, vaskes med 10 1 vann og tørkes (utbytte: 1122 g (56,1%)).
Eksempel 10
4,6 g av en blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre oppslemmes med 25 ml vann ved 70°C i 10 minutter. 5,82 g N-n-oktyl-D-glukamin, tilsettes, og oppløsningen av-kjøles langsomt til 50°C. En liten mengde av saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin tilsettes og oppløsningen avkjøles natten over under om-røring til romtemperatur for etter utvinning ved filtrering å gi 6,4 g av et materiale anriket på saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med N-n-oktyl-D-glukamin (smp. 138-140°C). Sistnevnte forbindelse suspenderes i ca. 30 ml vann
ved romtemperatur i nærvær av 300 mg kaliumhydroksyd og holdes holdes ved denne temperaturen i ca. 60 minutter. Det resulterende bunnfall fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre inntil sur reaksjon, hvorved 2,75 g av et
materiale anriket på d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre utfelles av oppløsningen og utvinnes ved filtrering ( [a]D + 62,9°) .
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av N-R-D-glukaminsalter av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, hvor R er alkyl med 2-36 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-8 karbonatomer, fra en blanding av d- og 1-2(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav, karakterisert ved at man oppvarmer en blanding av nevnte d- og 1-syre eller oppløselige salter derav med nevnte N-R-D-glukamin eller et salt derav og eventuelt en organisk eller uorganisk base i et inert opp-løsningsmiddel som ikke reagerer med nevnte d-syre, eller nevnte 1-syre, eller nevnte N-R-D-glukamin, til en for-høyet temperatur for dannelse av salter av nevnte d- og 1-syre med nevnte N-R-D-glukamin, og krystalliserer saltet av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre med nevnte N-R-D-glukamin ved avkjøling av den oppvarmede blanding for oppnåelse av saltet av d-syre med N-R-D-glukamin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5525879A | 1979-07-06 | 1979-07-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802816L NO802816L (no) | 1981-01-07 |
| NO152747B true NO152747B (no) | 1985-08-05 |
| NO152747C NO152747C (no) | 1985-11-13 |
Family
ID=21996719
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800084A NO151858C (no) | 1979-07-06 | 1980-01-15 | Fremgangsmaate for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre eller farmasoeytisk akseptable salter derav |
| NO802816A NO152747C (no) | 1979-07-06 | 1980-09-24 | Fremgangsmaate til fremstilling av n-r-d-glukaminsalter av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. |
| NO810534A NO151742C (no) | 1979-07-06 | 1981-02-17 | Blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med en optisk aktiv base til bruk ved fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800084A NO151858C (no) | 1979-07-06 | 1980-01-15 | Fremgangsmaate for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre eller farmasoeytisk akseptable salter derav |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO810534A NO151742C (no) | 1979-07-06 | 1981-02-17 | Blanding av d- og 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med en optisk aktiv base til bruk ved fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller salter derav |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS6027653B2 (no) |
| FI (1) | FI65773C (no) |
| HU (2) | HU188323B (no) |
| NO (3) | NO151858C (no) |
| PL (1) | PL138317B1 (no) |
| SU (1) | SU1279525A1 (no) |
| ZA (1) | ZA803924B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI65773C (fi) * | 1979-07-06 | 1984-07-10 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer separering av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra |
| IT1136598B (it) * | 1981-05-18 | 1986-09-03 | Blasinachim Spa | Risoluzione dell'acido dl 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico |
| HU191845B (en) * | 1982-05-27 | 1987-04-28 | Syntex Pharma Int | Process for the production of /d/-2-/6-methoxy-2-naphthyl/-propionic acid and of its therapeutically acceptabel salts |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| FI65773C (fi) * | 1979-07-06 | 1984-07-10 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer separering av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra |
-
1980
- 1980-01-14 FI FI800106A patent/FI65773C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-01-15 NO NO800084A patent/NO151858C/no unknown
- 1980-06-30 ZA ZA00803924A patent/ZA803924B/xx unknown
- 1980-07-03 HU HU801659A patent/HU188323B/hu unknown
- 1980-07-04 HU HU852731A patent/HU193121B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 PL PL1980246207A patent/PL138317B1/pl unknown
- 1980-07-04 JP JP9078380A patent/JPS6027653B2/ja not_active Expired
- 1980-07-04 SU SU802946755A patent/SU1279525A1/ru active
- 1980-09-24 NO NO802816A patent/NO152747C/no unknown
-
1981
- 1981-02-17 NO NO810534A patent/NO151742C/no unknown
-
1984
- 1984-11-09 JP JP59235326A patent/JPS60126244A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU193121B (en) | 1987-08-28 |
| JPS6027653B2 (ja) | 1985-06-29 |
| NO800084L (no) | 1981-01-07 |
| FI65773C (fi) | 1984-07-10 |
| NO810534L (no) | 1981-01-07 |
| JPS60126244A (ja) | 1985-07-05 |
| NO151742B (no) | 1985-02-18 |
| NO802816L (no) | 1981-01-07 |
| SU1279525A3 (ru) | 1986-12-23 |
| FI800106A (fi) | 1981-01-07 |
| JPS5618937A (en) | 1981-02-23 |
| ZA803924B (en) | 1982-01-27 |
| NO151858C (no) | 1985-06-19 |
| FI65773B (fi) | 1984-03-30 |
| HUT38299A (en) | 1986-05-28 |
| NO151858B (no) | 1985-03-11 |
| NO152747C (no) | 1985-11-13 |
| NO151742C (no) | 1985-05-29 |
| SU1279525A1 (ru) | 1986-12-23 |
| PL138317B1 (en) | 1986-09-30 |
| HU188323B (en) | 1986-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4246193A (en) | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| US3624103A (en) | 3-indoleacetohydroxamic acids | |
| US4515811A (en) | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| CH639369A5 (fr) | Benzamides heterocycliques substitues et leurs procedes de preparation. | |
| IL22818A (en) | 4-Alcohol Acetic Acetic Acids and their History, Processes for Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| EP0022529B1 (en) | Process for the resolution of d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid; a mixture of the salts of these d and l acids; a pharmaceutical composition containing a salt of the d acid; a salt of the d acid | |
| NO152747B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av n-r-d-glukaminsalter av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre | |
| US2280040A (en) | Preparation of nicotinic acid amide | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| Bruckmann et al. | Preparation and properties of new derivatives of alloxan | |
| US2729642A (en) | Water soluble salts of 8-(para-aminobenzyl) caffeine and method for their preparation | |
| NO833157L (no) | Sulfamoylbenzofenon-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser | |
| US4126625A (en) | Certain 5-substituted-3-methyl-2-benzofuran acetic acids | |
| HU182687B (en) | New process for the purification of ursodeoxycholic acid | |
| US3152123A (en) | Process for the preparation of benzo- | |
| SI8011743A8 (sl) | Postopek za raztapljanje d,1-2(6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline ali njenih soli | |
| US4172145A (en) | Benzo(b)furylacetic acid derivatives to reduce inflammation | |
| KR790001021B1 (ko) | 설폰아미드의 제조방법 | |
| GB2031412A (en) | 1-methyl-4-piperidinol esters process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2080796A (en) | 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives | |
| NO132906B (no) | ||
| Haworth et al. | 200. The constituents of natural phenolic resins. Part XVII. A synthesis of l-matairesinol | |
| Reid et al. | The S-Butyl Group in Alkylations. Preparation of Ethyl α-s-Butylacetonedicarboxylate | |
| EP0016460A1 (en) | Salicylamide esters having therapeutical activity, process for their preparation and related pharmaceutical composition | |
| JPS6042798B2 (ja) | ケノデオキシコ−ル酸の精製法 |