HU188323B - Process for the resolution of d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/-propionic acid - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav előállítására D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-prop· ionsavnak rezolválásával és így a D-sztereoizomerben dús termék, illetve a tiszta D-sztereoizonrer előállítására.

A D-2-(6-nietoxi-2-naftil)-propionsav jól ismert gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású vegyület, részletesen ismertetésre kerül a 3 904 682 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Előállítására többek között a 3 651 106, 3 652 683,

658 858, 3 658 863, 3 663 584,3 904 682,3 904 683 és a 3 975 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek módszereket, amelyeknek azonban egyike sem kielégítő ipari szempontból.

Felismertük, hogy a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav vagy valamelyik oldható sója rezolválható N-R-Dglükaminokkai — ezeknél R jelentése 2—18 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3—8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport- vagy az utóbbiak valamelyik sójával, olyan terméket kapva, amely a gyógyászatilag hatékony Dsztereoizomerben dús.

A találmány tárgyát így a D,L-2-(6-inetoxi-2-naftiI)propionsav vagy valamelyik oldható sója rezolválására irányuló eljárás képezi. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként előnyösen valamely ismert kémiai szintézissel kapott D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, vagyis a racém keveréket használjuk.

Az „alkilcsoport” kifejezés tehát 2 — 18 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokra vonatkozik. Például megemlíthetjük az etil-, npropil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, η-hexil-, n-oktil-, n-dodecil- vagy n-oktadecilcsoportot.

A „cikloalkilcsoport” kifejezés alatt 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalifás csoportokat, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil-ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoportot értünk. Ezek közül a eiklohexilcsoport a leginkább előnyös a jelen esetben.

A találmány szerinti eljárásban leginkább előnyösen üasználható rczolválószerek közé tartoznak az N-(nprcpil)-D-giükamin, N-(n-butil)-D-gIükamin és az N-(nokril)-D-glükamin.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítása során úgy járunk el, hogy oldószerként olyan közömbös szerves oldószert használunk, amelyben a D-2-(6-metoxi2-naftrl)-propionsavnak a rezolválószerrel alkotott sója, illetve az L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a rezolválószerrel alkotott sója jelentősen eltérő mértékben oldódik, vagyis e kétféle sónak jelentősen eltérő az oldékonysága, továbbá a rezolválási műveletet szobahőmérséklet vagy a környezet hőmérséklete és megemelt hőmérséklet, általában az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A D-2-(6-nietoxi-2-naftil)-propionsavnak a rezolválószerrel, például N-(n-propil)-D-glükaminnal, N-(nöutiI)-D-glükaminnai vagy N-(n-oktil)-D-glükaminnal alkotott sója a felhasználandó oldószerben sokkal rosszabbul kell, hogy oldódjék, mint az L-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav ugyanezzel a rezolválószerrel alkotott sója, és Ágy a kétféle sót tartalmazó forró oldat szobahőmérséklet vagy a környezet hőmérséklete körüli hőmérsékletre való visszahűtésekor a D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavnak a rezolválószerrel alkotott sója preferenciálisan ki kell, hogy kristályosodjék az oldatból. A találmány szerinti eljárásban hasznosítható oldószerek közé tartoznak a víz; az 1 — 10 szénatomot tartalmazó monofunkciós alkoholok, például a metanol, etanol, n2 propanol, izopropanol, butanol, pentanol, hexanol,ciklohexanol, 2-etil-hexanol, benzilalkohol vagy furfurilalkohol; a 2-6 szénatomot tartalmazó, kétfunkciós alkoholok, például az etilén-glikol, 1,2-propilén-glikol vagy az 1,3-propilén-glikol; a 3—4 szénatomot tartalmazó háromfunkciós alkoholok, például a glicerin; a 3—11 szénatomot tartalmazó ketonok, például az aceton,. acetil-aceton, etil-metil-keton, dietil-keton, di-(propil)keton, diizopropil-keton vagy a diizobutil-keton. Az egyéb felhasználható oldószerek közé tartoznak az etilén-glikol és a dietilén-glikol mono- és di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkilészterei, dimetil-szulfoxid, szulfolánok, formamid, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, piridin, dioxán és a dimetil-acetamid. Az 1—3 szénatomot tartalmazó alkoholok, például a metanol és az izopropanol, de különösen a metanol a leginkább előnyösen használható oldószerek. Szükséges esetben elegendő mennyiségű vizet adhatunk az oldószerhez ahhoz, hogy az oldószerhez adagolt anyagok teljes mennyisége szolubilizálh ató legyen.

A kiindulási anyagot, vagyis a D,L-2-(6-metoxi-2nafíilj-propionsavat vagy valamelyik oldható sóját megemelt hőmérsékletre, általában 60 °C és 100 °C közötti vagy pedig az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletre melegítjük a rezolválószer jelenlétében az alkalmazott oldószerhez adott anyag teljes mennyiségének szolubilizálódása céljából. Kívánt esetben az oldószer tartósabb időn át megemelt hőmérsékleten tartható mindaddig, míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. Miután az oldószert a szükséges időn át megemelt hőmérsékleten tartottuk, megkezdjük lassú lehűtését a környezet hőmérsékletére. A lehűtést folyamat során az oldatot előnyösen beoltjuk a D-2-(6-metoxi2-naftiI)-propionsav és a rezolválószer, például N-(npropil)-D-glükamin alkotta sóval. Az ekkor képződő kristályos csapadék tehát fel van dúsulva a D-2-(6m3toxi-2-naftil)-propionsavnak a rezolválószerrel alkotott sójában. Gyakorlati megfontolások alapján választjuk meg azt a véghőmérsékletet, amelyre az oldatot hűtjük, de a megválasztásnál általában az a döntő szempont, hogy minél nagyobb hozammal lehessen a kristályokat elkülöníteni. A reakcióelegy a legalacsonyabb hőmérsékleten tartható mindaddig, míg a kristályosodás teljes vagy csaknem az. Ehhez általában mintegy félóra és néhány óra közötti időre van szükség. A képződő kristályos csapadékot rendszerint szűréssel különítjük el, majd mossuk.

Az eljárás ebben a szakaszában kapott kristályos anyag, azaz az olyan anyag, amelyben a D-2-(6-metoxi2-naftil)-propionsavnak a rezolválószerrel alkotott sója fel van dúsítva, a szűréssel történt elkülönítés és mosás után vízhez adható és szükséges esetben melegíthető a kristályos anyag újraoldása céljából. Vízben oldható N-R-D-glükaminok mint rezolválószerek alkalmazása esetén az ekkor kapott oldatot megsavanyítjuk például egy ásványi savval (így például kénsawal vagy sósavval) vagy egy szerves savval (például ecetsavval), majd az ekkor kiváló kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Így olyan fehér színű kristályos csapadékot kapunk, amely túlnyomó részt D-2-(6metoxi-2-naftil)-propionsavból áll. Alternatív módon vízben oldhatatlan N-R-D-glükaminok mint rezolválószerek alkalmazása esetén a D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav és a rezolválószer alkotta sóban feldúsított kristályos csapadékot egy erős bázissal, például kálium-2188 323 hidroxiddal vagy más, 10-nél nagyobb pK_a értékű erős bázissal kezelhetjük a só hasítása céljából, majd ezután a rezolválószert szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet megsavanyítjuk egy szervetlen savval, például sósavval vagy kénsavval; vagy egy szerves savval, például ecetsawal, amikor szűrés, mosás és szárítás után olyan fehér színű kristályos terméket kapunk, amely túlnyomó részt D-2(6-metoxi-2-naftil)-propionsavból áll.

A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és a rezolválószer alkotta sóban dús anyagnak a D-2-(6-metoxi-2naftil)-propionsav kinyerése céljából végrehajtott hasítását megelőzően általában célszerűnek bizonyul az anyag újraoldása további mennyiségű oldószerben, az oldószernek a hasításhoz optimális hőmérsékletre (rendszerint' megemelt hőmérsékletre) való hevítése, a kapott oldatnak a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és a rezolválószer alkotta sóval való beoltása és a beoltott oldat lehű- í tése egy vagy több további átkristályosítás végrehajtása céljából. Mindegyik ilyen átkristályosítás tovább növeli az átkristályosított anyagban a D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav és a rezolválószer alkotta só mennyiségét. A találmány szerinti eljárásban rezolválószerként az N(n-propil)-D-glükamin, N-(n-butil)-D-glükamin és az N(n-hexil)-D-glükamin azért használhatók különösen előnyösen, mert a képződő kristályos termék újraoldása és az azt követő savanyítás előtt végrehajtott egyetlen átkristályosítási művelettel olyan tennék kinyerését teszik lehetővé, amely 97—99% D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat tartalmaz.

Az N-(n-oktil)-D-glükamin a leginkább előnyös rezolválószer, minthogy a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a vele alkotott sója nagyon könnyen elkülöníthető szűréssel és ugyanakkor elfogadhatóan nagy optikai tisztaságú D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav nyerhető ki belőle a hasítást megelőző egy vagy több átkristályosítás! művelet nélkül, továbbá ő maga közvetlenül és nagy hozammal (mintegy 97-98 %-os hozammal) visszanyerhető szűrés útján. További előnye, hogy használata esetén a hasítás végrehajtható mind bázikus, mind savas körülmények között. A bázikus hasítás eredményeképpen az N-(n-oktil)-D-glükamin kicsapódik, míg a D-2(6-metoxi-2-naftil)-propionsav oldatban marad. A savas hasítás eredményeképpen viszont a D-2-(6-metoxi-2naftil)-propionsav csapódik ki, míg az N-(n-oktil)-D-glükamin marad oldatban.

Az N^n-oktil)-D-glükamin vízben lényegében oldhatatlan, és így vizes rendszerekből nagy hozammal különíthető el. Ez a helyzet más olyan, a találmány szerinti eljárásban hasznosítható rezolválószerekkel is, amelyek R-csoportként legalább 6 szénatomot, azaz például 6-18 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordoznak.

Az L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propíonsavban vagy ennek egy N-R-D-glükaminnal (R jelentése a korábban megadott) alkotott sójában dús anyag feldolgozása során L2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav nyerhető ki, amely azután ismert módon, például a 3 686 183 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon rncemizálható, jelentős mennyiségű D-2-(6-metoxi-2naftil)-propionsavat tartalmazó anyagot kapva. Ez az utóbbi anyag azután recirkuláltatható önmagában vagy máshonnan nyert D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavval együtt, a találmány szerinti rezolválási eljárás járulékos kiindulási anyagát adva.

A rezolválaudó D,L-2-(6-mctoxi-2-naftil)-propionsavra vonatkoztatva moláris bázison az alkalmazandó rezolválószer mennyisége a találmány értelmében 50 % és 100% közötti. Általában azonban a rezolválószemek csak mintegy 50 mól%-a használódik el a D-2-(6-metoxi2-naftil)-propionsawal való sóképzéshez, a rezolválószer további részét (általában legfeljebb 40-50 mól%-ot) kívánt esetben helyettesíteni lehet egy kevésbé költséges bázissal, többek között egy szervetlen bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal (így például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal), vagy pedig egy szerves tercier aminnal (így például trietil-aminnal, trietanol-aminnal vagy tributil-aminnal).

A D- és az L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav elkülönítésekor kapott vizes anyalúgok többek között a rezolválószemek a savanyítási műveletben használt savval · alkotott sóját tartalmazzák. Az ilyen anyalúgok egy szervetlen bázissal kezelhetők az N-R-D-glükamin típusú rezolválószer oldhatatlan sójának képzése céljából. így például az anyalúgot kalcium-hidroxid szuszpenziójával kezelve a megfelelő kalciumsó képezhető, amely azután szűréssel könnyen eltávolítható. A szűrletet vákuumban megemelt hőmérsékleten szárazra pároljuk, először bármely további sót, például kalciumsót eltávolítva (ezek a sók a koncentrálási folyamat korábbi szakaszaiban képződhetnek). A maradékot alkalmas oldószerben megemelt hőmérsékleten, mégpedig legfeljebb az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten feloldjuk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, amikor a rezolválószer kristályos csapadékként kiválik. Ez a csapadék azután újból felhasználható, önmagában vagy új termékkel kombinálva a találmány szerinti rezolválási eljárásban. Alternatív módon a rezolválószer elkülöníthető anioncserélő gyanta alkalmazásával és az így elkülönített rezolválószer a találmány szerinti rezolválási eljárásban újrafelhasználható.

A „D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav” kifejezés alatt a jelen leírásban nem csak magát a szabad savat, hanem annak olyan sóit is értjük, amelyek oldhatók a találmány szerinti rezolválási eljárás végrehajtására használt oldószerben. Az ilyen sók közé tartoznak a megfelelő nátrium-, kálium-és lítiumsók. Ezek a sók úgy állíthatók elő, hogy a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav oldatához egy megfelelő bázist, így egy alkálifémhidioxidot, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot adagolunk. A kapott sókeverék (azaz tulajdonképpen a D- és az L-konfigurációjú savíik sóinak keveréke) a találmány szerinti eljárással úgy rezolválható, hogy a rezohálószemek olyan sóját használjuk, amely reakcióba fog lépni, a D-2-(6-metoxi-2-nafl:il)-propionsavnak a megfelelő N-R-D-glükaminnal alkotott sóját képezve. Az erre a célra hasznosítható glükaminsók közé tartoznak például a megfelelő hidroklorid- és acetátsók, de olyan egyéb sók is használhatók, mint például a megfelelő propionát-, butirát-, izobutirál-, szulfát- és nitrátsók. Így tehát a leírásban az „N-R-D-glükamin” kifejezés alatt olyan sókat is értünk, amelyek — a D,L-2-(6-metoxi-2naftilj-propionsav megfelelő sóival együtt használva — képesek a találmány szerinti rezolválási eljárás végrehajiására.

A D-2-(6-ii]etoxi-2-naftil)-propionsav N-R-D-glükaminsói felhasználhatók gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és/ vagy lázcsökkentő hatású anyagokként, továbbá vérlemezkék aggregálódásának inhibitoraiként, fibrinotitikus hatású anyagokként és a sírna izomzatra ható nyugtátokként. Felhasználhatók továbbá fájdalmas menstruáció, valamint klimax utáni panaszok kezelésében. ·

188 323 így tehát az említett sók hasznosíthatók olyan gyulladásos tünetek kezelésére és megszüntetésére, mint például az izom-csontrendszer, a csontkapcsolatok és más szövetek gyulladásos állapotai, így többek között a reuma, ízületi gyulladás, csonttörés, rázkódás, zúzott sebek, baleset utáni állapotok és a köszvény. Azokban az esetekben, amikor e megbetegedésekkel kapcsolatosan fájdalom és láz is jelentkezik, akkor az említett sók a gyulladásos tüneteken túlmenően ezeknek a tüneteknek a kezelésére is alkalmasak.

Az említett sóknak egy szokásos gyógyászati készítmény formájában történő beadását a gyulladás, fájdalom vagy láz kezelésére szokásosan alkalmazott beadási módok valamelyikével végrehajthatjuk. így tehát a beadás történhet például orálisan, parenterálisan (azaz például injektálással) vagy helyileg szilárd, féligszilárd vagy folyékony gyógyászati készítmények, például tabletták, kúpok, pilulák, kapszulák, porok, folyékony oldatok, szuszpenziók, krémek, borogatóvizek vagy kenőcsök formájában, illetve előnyösen olyan, egységnyi dózisokat artalmazó egységek formájában, amelyek pontos dózisok egyszerű beadását teszik lehetővé. Az ilyen gyógyászati készítmények a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-R-D-glükaroinsója és szokásos gyógyászati hordozóvagy hígítóanyag mellett egyéb gyógyhatású anyagokat és segédanyagokat tartalmazhatnak.

Az előnyös beadási mód az orális, olyan napi dóziselosztást választva, amely a betegség mértéke szerint állítható be. Általában testsúly kilogrammonként az említett sókból naponta 2—20 mg nagyságú mennyiséget használunk. Orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények előállításához olyan szokásos gyógyszergyártási Hordozóanyagokat használhatunk, mint például a gyógyszergyártási minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz vagy a magnézium-karbonát. Az ilyen készítmények egyébként például oldatokként, szuszpenziőkként, tablettákként, pilulákként, kapszulákként, porokként vagy nyújtott hatású készítményekként lehetnek elkészítve.

Hordozóanyagként például polialkiién-glikolokat, így például polipropilén -glikolt használva előállíthatók kúpok. A folyékony halmazállapotú gyógyászati készítmények előállíthatók például az említett sók valamelyikének és adott esetben gyógyszergyártási segédanyag(ok)nak hordozóban, például vízben, fiziológiás konyhasóoldatban, vizes dcxtránoldatban, glicerinben vagy etanolban való oldása, diszpergálása stb. útján, egy megfelelő oldatot vagy szuszpenziót képezve. Kívánt esetben a beadandó gyógyászati készítmény kisebb mennyiségekben olyan nem mérgező gyógyszergyártási segédanyagokat tartalmazhat, mint például a nedvesítő- vagy emulgeálószerek, vagy a pH-pufferek, így például a nátrium-acetát, sorbitán-monolaurát vagy a trietanol-amin-oleát.

Az előzőekben ismertetett gyógyászati készítmények előállítására igen sok szakirodalmi publikáció ismertet módszereket, példaképpen a Remington’s Pharmaceutical Sciences c. könyv 14. kiadását [a Mack Publishing Company (Easton, Pennsylvania szövetségi állam) amerikai kiadó gondozásában jelent meg 1970-ben] említjük meg. A beadandó gy ógyászati készítmény természetesen minden körülmények között tartalmazni fog a konkrét esetben kezelendő betegségtől függően megválasztott hatóanyagmennyiséget.

Az előzőekben említett sók a méh simaizomzatára is nyugtató vagy elernyesztő hatásúak és így felhasználhatók terhes emlősöknél a terhesség fenntartására, az anya és/vagy a magzat hasznára, egészen a terhesség végéig, vagyis addig az időpontig, amíg gyógyászati szempontból vagy még előnyösebben az anya és/vagy a magzat szempontjából a világrajövetel a kívánatos. Szakember számára ugyanakkor érthető, hogy bizonyos esetekben — például akkor, amikor a szülés beindult (vagyis amikor az anya méhe összehúzódásokat végez, különösen a normális terhességi időszak végén) - az előzőekben említett sók beadása nem képes a terhességi állapotot bizonytalan időn át fenntartani. Dyen esetekben sokkal nagyobb a valószínűsége annak, hogy a terhességi időszakasz kissé megnyúlik, ami előnyös lehet az anya és/vagy a magzat számára.

Az előzőekben említett sók felhasználhatók továbbá a szülés kezdetének, illetve magának a szülésnek a késleltetésére. A leírásban a „szülés kezdetének késleltetése” kifejezés alatt, azt értjük, hogy valamelyik fentemlített só a méh izomzatának összehúzódását megelőző bármely időpontban történt beadásának a hatására a szülés eltolódik. Így tehát ezzel a kifejezéssel akarunk utlani a korai terhesség szakaszában bekövetkező abortusz (azaz a magzat életképessé válását megelőző szülés) meggátlására, valamint a koraszülés megelőzésére, amely a már életképes magzat idő előtti megszületését jelenti. Mindkét esetben az előzőekben említett sókat mint profilaktikumokat adagoljuk úgy, hogy az ilyen beadás a szülés megindulását kívánja meggátolni. Az ilyen jellegű kezelés különösen hasznos olyan nők esetén, akiknél előzetesen már spontán abortusz, elvetélés vagy koraszülés fordult elő. Ugyanakkor az ilyen kezelés akkor is hasznos lehet, ha klinikai jelzések utalnak arra, hogy a terhesség megszakadhat az anya és/vagy a magzat számára kedvező időpontot megelőzően.

A leírásban a „szülés késleltetése” kifejezés alatt azt értjük, hogy a szülésben késés jelentkezik az előzőekben említett sók valamelyikének a méhizomzat összehúzódásának beindulását követő beadásakor. A beteg állapota, reieártve a terhességi időszakon belüli azt a pillanatot, miikor az összehúzódások megkezdődtek, továbbá az összehúzódások mértékét és az összehúzódások elkezdőlése óta eltelt időt, befolyásolni fogják az elérhető hasist. így például a hatás az lehet, hogy az összehúzódások intenzitása és/vagy időtartama csökken (a szülés aktuális időpontja eltolódik), vagy akár az összehúzódások megszűnnek. Mindkét esetben az eredmény a terhességi időszak megnyúlása, bái — a fentiekben ismertetett körülményektől függően - ez az eredmény csekély vagy - megfelelő körülmények között — jelentős lehet. A kezelés eredményeképpen megelőzhető a spontán abortusz, a szülés könnyebben és/vagy az anya számára kevésbé ájdalmasan vezethető le vagy alkalmasabb időpontban és/vagy helyen mehet végbe.

Állatok esetén ez a kezelés felhasználható az ellés szinkronizálására terhes állatok egy csoportjánál úgy, hogy az nagyjából azonos időpontban és/vagy helyen menjen végbe, a levezetés egyszerűsítése céljából.

Mindegyik esetben a beadás mikéntjének összhangban kell lennie az orvosi vagy állatorvosi gyakorlat által legjobbnak és/vagy elfogadottnak tartott módszerrel abból a célból, hogy az anya és a magzat számára a kezeléssel járó előnyök maximálisan kihasználhatók legyenek.

-4188 323

Így például a beadás nem tartható fenn olyan hosszú időn át a terhesség normális tartamát követően, hogy a magzat meghaljon a méhben.

A gyakorlatban rendszerint úgy járunk el, hogy az előzőekben említett sók valamelyikének terápiásán hatá- 5 sós mennyiségét vagy egy, ilyen mennyiségű sót tartalmazó gyógyászati kompozíciót terhes emlősnek adunk be a szakirodalomból erre a célra jól ismert módon. A só beadható önmagában vagy - miként korábban már említettük — más hatóanyag(ok)kal kombinációban, illetve 10 a gyógyszergyártásban szokásosan _í használt hordozóés/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítva. Az ilyen sók vagy gyógyászati készítmények beadhatók például orálisan vagy parenterálisan a gyulladásgátlás céljára történő felhasználás kapcsán korábban 15 ismertetett dózisokban és formákban (például orális, vaginális vagy méhen belül felhasznált tabletták vagy kúpok formájában). A beadás történhet naponta egyszer, vagy pedig legfeljebb 3—4, rendszeres időközökben beadott kisebb dózissal. A konkrét esetben felhasználásra 20 kerülő só mennyisége természetesen függeni fog az ennél a felhasználási módnál mutatott viszonylagos aktivitásától.

A találmányt közelebbről a következőkben ismertetett referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk 25 megvilágítani. A példákban szereplő forgatóképességi adatokat kloroform mint oldószer használatával kaptuk, ha csak másképpen nem jelezzük. A kiviteli példákban megadott százalékos hozamadatok a kiindulási raccmátra vonatkoztatott adatok. ' 30

1. referenciapélda

60°C-on és 111 458 Pa nyomáson 18 g D-glükóz, ml 70%-os vizes etil-amin-oláat és 1 g Raney-nikkel ³³ 140 ml metanol és 30 ml víz elegyével készült keverékén hidrogéngázt vezetünk át 2 órán keresztül, majd a reakcióelegyet szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából.

Ezt követően a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 50 ml metanolban oldjuk. Az így 40 kapott oldatot szűrjük, majd lehűtjük 15,5 g mennyiségben csapadékként a 132-134°C olvadáspontú N-etilD-glükamint kapva. Fajlagos forgatóképessége (a)o = = -15,4° (víz).

2. referenciapélda

60°C-on és 111 458 Pa nyomáson 18 g D-gíükóz, ml n-propil-amin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol 50 és 40 ml víz elegyével készült keverékén 2 órán át hidrogéngázt vezetünk át. Ezután 40 ml vizet adagolunk a kivált csapadék oldása céljából, majd a reakcióelegyből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet alacsony nyomáson végrehajtott bepárlásakor kapott maradékot 55 100 ml metanolban oldjuk, majd az így kapott oldatot lehűtjük. így csapadékként 14,6 g mennyiségben a 141 —

143 C olvadáspontú N-(n-propil)-Dglükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképességc (a)p = —15,2° (víz).

3. referenciapélda g D-glükózt 2 órán át keverünk 9 g izopropil-aminnal, majd a keverékhez 5 ml etanolt adunk és a keverést egy éjszakán át folytatjuk. Ezután csökkentett nyomá- 65 són a fölös izopropil-amint és az etanolt le desztilláljuk, a maradékot pedig 180 ml metanolban oldjuk. Az így kapott oldatot ezután 50 °C-on 1 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében egy éjszakán át 126 656 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük. Ezt követően a reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot etanolból átkristály0sítjik. így 5,7 g mennyiségben a 134—136 °C olvadáspontú N-izopropil-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (0:)9 = -13,15° (víz).

4. referenciapélda g D-glükóz, 21,9 g n-butil-amin és 180 ml metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd a fölös n-butil-amint és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 180 ml metanolban oldjuk, majd az így kapott oldatot 60 °C-on

1,5 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében egy éjszakán át 127 670 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük. Ezt követően a reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 13,3 g mennyiségben a 129-131 °C olvadáspontú N-(n-butil)-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (0)9 = —14,30 (víz).

5. referenciapélda

60°C-on 18 g D-glükóz, 22 g izobutil-amin és 1 g Raiey-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült keverékét 2 órán át 114 458 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük, majd szűrjük a katalizátor eltávolítása céliából. A kapott szűrletet egy éjszakán át —10°C-on tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. így 6,6 g mennyiségben a 138-143 C oívadáspontú N-izobutil-Dglükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (0)9 = = —18,8° (dimetil-szulfoxid).

6. referenciapélda

60°C-on 18 g D-glükóz, 9,9 g ciklohexil-anún és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült keverékét 111 458 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük 2 órán át, majd a reakcióelegyet szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrletet egy éjszakán át —10°C-on tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, így 2,35 g mennyiségben a 144— Í46 °C olvadáspontú N-eiklohexil-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (α)β = —20,4° (dimetil-szulfoxid).

7. referenciapélda

60°C-on 18 g D-glükóz, 25 ml n-oktil-amin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült keverékét 111 458 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük 3 órán át. A reakcióelegyet ezután a képződött csapadék túlnyomó részének feloldása céljából 300 ml diklór-metánnal fölzagyoljuk, majd szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrlet csökkentett nyomáson 5

-5188 323 végzett bepárlásakor 9,2 g mennyiségben a 120—122 °C olvadáspontú N-(n-oktil)-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = -16,6° (dimetil-szulfoxid).

8. referenciapélda °C-on 18 g D-glükóz, 18,5 g n-dodccil-aniin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült víz keverékét 111 458 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük két órán át. A reakcióelegyet ezt követően szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából, majd a szűrletet egy éjszakán át -10 °C-on tartjuk. Az ekkor képződött 20,35 g csapadékot kiszűrjük. A csapadékból 10 g és 1 g Raney-nikkel 200 ml metanollal készült keverékét 60 °C-on egy éjszakán át 127 670 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük, majd az utóbbival végzett redukálást ugyanezen a nyomáson további 3,5 órán át folytatjuk - hőmérsékletet 105 °C-ra emelve. Ezt követően a reakcióelegyet a képződött csapadék oldása céljából még ovább melegítjük, majd a katalizátor eltávolítása céljából szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük, ezen a hőmérsékleten két órán át állni hagyjuk és ismételten szűrjük. így 4,59 g mennyiségben a 122-125 °C olvadáspontú N-(n-dodecil)-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (»)o = -14,0° (dimetil-szulfoxid).

9. referenciapélda g glükóz és 27 g n-oktadecil-amin 500 ml metanollal készült keverékét közel 60 órán át keverjük, majd a '··<.ált csapadékot elkülönítjük, mintegy 250 ml metanolíeJ mossuk és vákuumban, 53 °C körüli hőmérsékleten és enyhe nitrogénáramban szárítjuk, 39,5 g anyagot kapva. Az utóbbiból 2 g-ot összekeverünk 0,5 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizá torral 250 ml izopropanolban, majd az így kapott keveréket 50°C-on egy éjszakán át 283 710 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük. A kivált csapadékot az oldószer melegítése útján feloldjuk, majd a reakcióelegyet Celite márkanevű myagon átszűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrlet lehűtésekor 1,5 g mennyiségben a .124-126 °C olvadáspontú N-(n-oktadecil)-D-glükamint kapjuk. Az utóbbi anyagból 0,4 g-ot feloldunk 20 ml forró izopropanolban, majd a kapott oldatot szűrjük és lehűtjük, amikor 036 g mennyiségben tisztított, 123-126 °C olvadáspontú N-(n-oktadecil)-D-glükamin válik ki. Fajlagos forgatóképessége (α)^ - -10,6° (piridin).

10. referen ciapélda

Szobahőmérsékleten 18 g glükóz és 10,1 g n-hexilanrn 145 ml metanollal készült keverékét 60 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez 1 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Ezt követően a reakcióelegyet 45—50 °C-on egy éjszakán át 70 928 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd 200 ml metanolban oldjuk. A metanolos oldatot a reakcióelegyhez hozzáadjuk, majd a reakcióelegyet szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrlet lehűtésekor csapadékként 15,03 g mennyiségben a 125-126°C olvadáspontú N-(n-hexil)-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége: («)□ — -18,6° (dimetil-szulfoxid).

77. referenciapélda

Nitrogénatmoszférában 35 °C-on 9 g D-glükóz és 6 g ciklopropil-amin 200 ml metanollal készült keverékét 24 órán át keveqük, majd további 6 g ciklopropil-amint adagolunk és a keverést 2,5 napon át folytatjuk. Ezt követően a metanolt lehajtjuk, a visszamaradt csapadékot pedig 50 ml etil-acetáttal feliszapoljuk. A csapadékot ezután elkülönítjük, majd további 50 ml etil-acetáttal mossuk.

Az így kapott csapadékból 1 g-ot feloldunk 25 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 2 g szénhordozós platinakatalizátort adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 28 371 Pa nyomáson 18 órán át hidrogénezzük, majd szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrletet kis térfogatra betöményítjük, majd -10 C-on tároljuk. Ezután a metanolt izopropanollal helyettesítjük, majd az így kapott oldatot -10°C-on állni hagyjuk. így 0,2 g mennyiségben N-ciklopropil-Dglükamint tartalmazó, 125-140 C olvadáspontú anyagot kapunk.

Ezt az anyagot feloldjuk 5 ml izopropanolban, majd a kapott oldatot felmelegítjük és szűrjük az oldhatatlan rész eltávolítása céljából. Az oldatot ezután 1—2 ml térfogatra betöményítjük, majd az előző bekezdésben ismertetett módon előállított anyagból igen kis mennyiséggel beoltjuk. így 0,13 g mennyiségben olyan átkristályosított anyagot kapunk, amely N-ciklopropil-D-glükamint tartalmaz és 127—145 °C olvadáspontú.

Tetrametil-szilánra mint belső standardra vonatkoztatva dimetil-szulfoxidban felvett NMR-spektrumában a következő jellegzetes abszorpciós sávok észlelhetők:

0,2-0,4 (m, ciklopropil-hidiOgének),

0,75-0,95 (t,-CH₃),

1,25-1,6 (m, -CH₂ -),

2,0-2,1 (m, a nitrogénatomhoz képest alfa-helyzetű ciklopropil-proton),

2,35—2,7 (in, a nitrogénalomhoz képest alfa-helyzetű metilén-protonok),

3,1-3,6 (m, a glükóz-oldallánc protonjai) és 4,0-4,6 (széles abszorpciós sáv, 5 OH).

A fenti értékek p.p.m-ban kifejezett δ-értékek.

A termék fajlagos forgatóképessége (a)q = —15,7 (vízben mérve).

72. referenciapélda

All. példa első bekezdésében ismertetett módon előállított anyagból 1 g-ot feloldunk 20 ml metanolban, a kapott oldathoz 1 g 5 % fém tartalmú szénhordozós platinakatalizátort adunk és az így kapott reakcióelegyet 24 órán át 101 325 Pa nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük. Ezután további 1 g 5 % fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátort adagolunk és a hidrogénezést további 24 órán át folytatjuk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrlethez 1 g D-2-(6-metoxi-2-naftíI)propionsavat adagolunk. A kivált 0,72 g oldhatatlan sót 7 ml izopropanol és 1 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. A 0,61 g súlyú átkristályosított anyagot 3 ml izopropanollal mosva a 157—158 °C olvadáspontú D-2-(6-metoxi2-naftil)-propionsav-N-ciklopropil-D-glükaminsót kapjuk.

-6188 323

13. referenciapélda g D-glükóz és 6,36 g ciklooktil-amin 3 inl ecetsav és 200 ml metanol elegyével készült oldatát 1 g 5 % fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében 30 C-on és 85 113 Pa nyomáson 24 órán át hidrogénezzük, majd a hőmérsékletet 50-60 °C-ra emeljük és a reagáltatást további 8 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrletet 100 ml metanollal mossuk, majd 300 ml vizet és 4 g káliumhidroxidot adunk hozzá. Ezután a kapott oldatot bepárolva csapadék képződik, amelyet kiszűrünk és vízzel mosunk.

A csapadékot ezután 50 ml metanolban oldjuk, majd a kapott oldatot aktív szénnel szűrjük és 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az így kapott elegyet kis térfogatra betöményítjük, majd lehűtjük. Szűrés és 50 ml etil-acetáttal végzett mosás után 4,66 g mennyiségben a 133-135 °C olvadáspontú N-ciklooktilD-glükamint kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége (^ö)d ~ —18,4° (dimetil-szulfoxidban).

1. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és 1,01 g (0,5 mólekvivalens) trietil-amin 35 ml izopropanollal készült keverékét az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítjük, a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav oldása céljából. Az így kapott oldathoz ezután 2,09 g (0,5 ekvivalens) N-etil-D-glükamint adunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre, azaz 20—23 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. Ekkor 4,42 g mennyiségben 153— 161 °C olvadáspontú, a D-2-(6-metoxi-2-naftii)-propionsav N-etil-D-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyag különíthető el. Az utóbbi feloldjuk 25 ml, 80 ’Cra melegített vízben, majd a kapott oldathoz addig adagolunk sósavat, míg az savas lesz. Ekkor az oldatból D-2(6-metoxi-2-naftil)-propiousavban feldúsult anyag válik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = + 27,7°. Hozam: 87-89,5 %.

1,0 g, a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-etil-Dglükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagot feloldunk 19,5 ml izopropanol és 1,5 ml víz elegyében a szerves oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,65 g mennyiségben a 167-169 °C olvadáspontú átkristályosított sót kapjuk. Ezt az anyagot az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve olyan anyagot kapunk, amely még tovább van dúsítva D-2<6-metoxi-2naftil)-propionsavban. Fajlagos forgatóképessége (α)^ = = + 56,0°.

2. példa

4,6 g D,+-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és 1,01 g trietil-amin (0,5 ekvivalens) 30 ml izopropanol és 1,5 ml víz elegyével készült keverékét a szerves oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítjük a D,L-2-(6metoxi-2-naftil)-propionsav oldása céljából. A kapott oldathoz ezután 2,09 g N-etil-D-glükamint adunk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, amikor 4,32 g mennyiségben olyan, 149-156 °C olvadáspontú anyag válik ki, amely fel van dúsulva a D-2-(6-metoxi-2naftil)-propionsav N-etil-D-glükrminnal alkotott sójában. Az utóbbit feloldjuk 25 ml, 80°C-ra melegített vízben. A kapott oldatot sósavval megsavanyítjuk, amikor D-2(6-netoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag válik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_t, = + 35,9°. Hozam: 82-86 %.

1,0 g, a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-etil-Dglükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagot feloldunk 20 ml 5 %-os vizes izopropanol és 1,0 ml víz elegyében a szerves oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, amikor 0,7 g mennyiségben első átkristályosított anyagmennyiséget (olvadáspontja 167—168 °C) kapunk. Az utóbbiból vett mintát ezután az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval keverjük, amikor D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavban feldúsult anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (oí)d - + 55,4°.

Az előző bekezdésben említett, első átkristályosított anyagmennyiségből, azaz a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak N-etil-D-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagból 0,5 g-ot feloldunk 10 ml 5 %-os vizes izop opanol-oldat és 0,5 ml víz elegyében, a szerves oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az ekkor kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,43 g mennyiségben második átkristályosított anyagmennyiséget (olvadáspontja 169~J70°C) kapunk. Az utóbbiból vett mintát ezután ennek a példának az első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezeljük, amikor D-2-(6metoxi-2-nafti])-propionsavban még tovább feldúsult anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)p = = +62,0°.

A második átkristályosított anyagmennyiségből, vagyis a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak az N-etil-Dglükaminnal alkotott sójában még tovább feldúsított anyagból 033 g-ot Feloldunk 12 ml 5%-os vizes izopropanol-oldat és 1 ml víz elegyében, az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklethez közeli hőmérsékleten. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,27 g mennyiségben harmadik átkristályosított anyagmennyiséget kapunk. Az utóbbit a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve lényegében tiszta D2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége (α)ο = + 67,1°.

3. példa

2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 0,5 g trietil-aminnal hevítünk 23 ml denaturált szeszben az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. A kapott oldathoz 1,05 g N-etil-D-glükamint adunk, majd D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak N-etil-Dglükaminnal alkotott sójából kis mennyiségben beoltást végzünk. A beoltást követően az oldatot szobahőmérsékletre hú'tjük, amikor 1,95 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult anyag (155-160 °C olvadáspontú) válik ki. Az utóbbit közel 25 ml vízben feloldjuk, majd az. így kapott oldatot 80 °C körüli hőmérséklet-e melegítjük és addig adunk hozzá sósavat, míg az elegy savassá válik. Ekkor D-2-(6-metoxi-2-naftil)7

188 323 propionsavban feldúsult anyag csapódik ki az anyagból és különíthető el hűtés útján. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = + 38,Γ. Hozam: 82,5-85,5 %.

A D-2-(6-mctoxi-2-naftil)-propionsav N-etil-D-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagból 1 g-ot feloldunk 15 ml denaturált szeszben, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot lassan lehűtjük, majd D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-etil-D-glükaminnal alkotott sójából kis mennyiséggel beoltjuk. Szobahőmérsékletre végzett további hűtés, majd szűréssel végrehajtott elkülönítés eredményeképpen 0,65 g mennyiségben 167—168°C olvadáspontú anyagot kapunk, amely fel van dúsulva a beoltáshoz használt sóban. Az ebbő! az anyagból vett mintát 25 ml vízben feloldjuk, majd az így kapott oldatot 80 °C-ra melegítjük. Ezután addig adunk hozzá sósavat, míg savassá válik. Ekkor D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki az oldatból és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = + 61,6°.

4. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat 1,01 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal hevítünk 35 ni! izopTopanolban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav feloldása céljából. Az így kapott oldathoz 2,23 g (0,5 ekvivalens) N-(npropil)-D-glükamint adunk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, amikor 4,68 g mennyiségben 173—175 °C olvadáspontú anyag válik ki, amely fel van dúsulva a D-2-(6metoxi-2-naftil)-propionsavnak a N-(n-propil)-D-glükaminnal alkotott sójában. Az így kapott anyagot feloldjuk 25 ml 80 °C-ra felmelegített vízben, majd a kapott oldathoz sósavat adunk, míg az savassá válik. Ekkor D-2(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki az oldatból és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképcssége (a)p = + 46,4°. Hozam: 83,5-87 %.

A D-2^6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak N-(n-propil)D-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagból 1 g-ot 'eloldunk 19,5 ml izopropanol és 2,5 ml víz elegyében, az alkalmazott oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,82 g mennyiségben 180—181 °C olvadáspontú átkristályosított sót kapunk. Ha ezt az anyagot az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezeljük, akkor lényegében tiszta D-2-(6-metoxi-2-naftil)-progionsavat kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)o = 4 68 .

5. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 1,01 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal 35 ml izopropanolban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. Az így kapott oldathoz 2,23 g (0,5 ekvivalens) N-izopropil-D-glükamint adunk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor 4,43 g mennyiségben a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak az N-izopropil-D-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagot kapunk. Az anyagot 25 ml 80°C-ra melegített vízben feloldjuk, majd addig adunk hozzá sósavat, míg az savassá válik. Ekkor D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki az oldatból és külö8 níthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (ű)d = = 4 28,8°. Hozam: 84-89 %.

A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-izopropil-Dglükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagból 1 g-ot feloldunk 21 ml 5%-os vizes izopropanol oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,85 g menynyiségben átkristályosított sót kapunk. Az utóbbit az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = = + 42,7°.

6. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat 1,01 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal 30 ml izopropanol és

1,5 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítjük a propionsav-származék oldása céljából. Az így kapott oldathoz ezután 2,23 g N-izopropil-D-glükamint adunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor 4,38 g mennyiségben 146-148 °C olvadáspontú anyag válik ki, amely anyag fel van dúsulva a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak az N-izopropilD-glükaminnal alkotott sójában. Az anyagot ezután feloldjuk 25 ml 80°C-ra melegített vízben, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki az .oldatból és szűréssel elkülöníthető. Fajlagos forgatóképessége (a)p = + 26,9°. Hozam: 85— 90 %.

A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak N-izopropilD-glükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagból 1 g-ot feloldunk 20 ml 5 %-os vizes izopropanólban, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,76 g mennyiségben 151-152 °C olvadáspontú első átkristályosított anyagmennyiséget kapunk. Ebből az anyagmennyiségből vett mintát az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D= + 43°.

Az első átkristályosított anyagmennyiségből 0,5 g-ot feloldunk 10 ml 5%-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,43 g mennyiségben 153-154 °C olvadáspontú második átkristályosított anyagmennyiséget kapunk. Az utóbbi anyagmennyiségből vett mintát a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi2-nafti!)-propionsavban még tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)p = + 53,2 .

A második átkristályosított anyagmennyiségből 0,32 g-ot feloldunk 10 ml 5 %-os vizes izopropanololdatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,29 g mennyiségben-153-154 °C olvadáspontú harmadik átkristályosított anyagmennyiséget kapunk. Az utóbbit a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban még tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = + 57,9°.

-8188 323

7. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 1,01 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal 18 ml etanolban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. Az így kapott oldathoz 2,37 g N-(n-butil)D-glükamint és további 18 ml etanolt adunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor 4,28 g menynyiségben 155-156°C olvadáspontú anyag válik ki, amely anyag fel van dúsulva a D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavnak az N-(n-butil)-D-glükaminnal alkotott sójában. Az anyagot 25 ml 80 °C-ra felmelegített vízben feloldjuk, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_D — = + 27,4°. Hozam:81-83%.

A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-(n-butil)-Dglükaminnal alkotott sójában feldúsult anyagból 3 g-ot feloldunk 48 ml etanol és 1 ml víz elegyében, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 2,64 g mennyiségben 157,5—158 °C olvadáspontú átkristályosított sót kapunk. Az utóbbiból 1 g-ot az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve lényegében tiszta D-2-(6-metoxi2-naftil)-propionsavat kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = + 65,8°.

8. példa ml metanolban feloldunk 0,28 g kálium-hidroxidot, majd az így kapott oldathoz 2,3 g D,L-2-(6-metoxi2-naftil)-propionsavat és 1,19 g N-(n-butil)-D-glükamint adunk. Az így kapott oldatot ezután a propionsav-származék feloldása céljából az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre felmelegítjük, majd lassan hűteni kezdjük. A hűtés közben D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-(n-butil)-D-glükaininnal alkotott sójából kis mennyiséggel beoltjuk és ezután tovább hűtjük szobahőmérsékletre. Szűréssel végzett elkülönítés és mosás után 1,18 g mennyiségben olyan anyagot kapunk, amely fel van dúsulva a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak N-(n-butil)-D-glükaminnal alkotott sójában. A dúsított anyagot ezután feloldjuk 15 ml 80 °C-ra melegített vízben, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból 0,56 g mennyiségben D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)o = + 56,8°. Hozam: 48-50 %.

9. példa ml acetonban feloldunk 2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2naftil)-propionsavat és 0,5 g (0,5 ekvivalens) trietil-amint. További 25 ml acetonban 50 °C-on feloldunk 1,19 g N-(n-butil)-D-g1ükamint, majd az így kapott oldathoz

3,5 ml vizet adunk 0,5-0,5 ml-es adagokban az N-(nbutil)-D-glükamin szolubilizálása céljából. Az N-(n-butil)D-glükamin oldatát ezután keverés közben 50°C-on hozzáadjuk a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav oldatához, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor 1,83 g mennyiségben 157-158 °C olvadáspontú anyag válik ki, amely anyag fel van dúsulva a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak az N-(n-butil)D-glükaminnal alkotott sójában. A feldúsított anyagot feloldjuk 25 ml 80°C-ra melegített vízben, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = + 61,1°. Hozam: 70— 73 %.

10. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 1,01 g (0,1 ekvivalens) trietil-aminnal 40 ml izopropanol és 2 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. Az így kapott oldathoz ezután 2,37 g N-izobutil-D-glükamint adunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor

4,5.3 g mennyiségben 150—152 °C olvadáspontú anyag válik ki, amely fel van dúsulva D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav-N-izobutil-D-glükaminsóban. A feldúsított anyagot feloldjuk 25 ml 80°C-ra felmelegített vízben, majd a kapott oldatot megsavanyítjuk sósav adagolása útján. Savassá váláskor az oldatból D-2-(6-metoxi-2naflil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (α)_υ = + 30,2°. Hozam: 88-90 %.

Az előző bekezdésben említett sóban feldúsított anyagból 1 g-ot feloldunk 20 ml 5 %-os vizes izopropanol-oldatban, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot azután szobahőmérsékletre hűtve 0,85 g mennyiségben 154-156 °C olvadáspontú első átkristályosított anyagmennyiséget kapjuk. Az utóbbiból vett mintát az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavban tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (<*)d ~ + 40,3°.

Az első átkristályosított anyagból 0,8 g-ot feloldunk 16 ml 5 %-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,77 g mennyiségben a 156-157 °C olvadáspontú második átkristályosított anyagmennyiséget kapjuk. Az utóbbiból vett mintát a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavban még tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (α)_υ =+47,9°.

A második átkristályosított anyagmennyiségből 0,67 g-ot feloldunk 16 ml 5 %-os vizes izopropanol-oldat és 1 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,39 g mennyiségben a 157-158 °C olvadáspont harmadik átkristályosított anyagmennyiséget kapjuk. Az utóbbiból vett mintát a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2naft l)-propionsavban még tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = + 54,3 .

11. példa

2,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 0,5 g trietil-aminnal (0,5 ekvivalens) 15 ml izopropanol és 0,5 ml víz elegyében az oldószer forráspont9

-9188 323 jához közeli hőmérsékletre melegítünk. Ha az így kapott oldathoz 1,32 g (0,5 ekvivalens) N-ciklohexil-D-gíükamint adunk, azonnal csapadék válik ki. Ekkor további 15 ml izopropanolt és 1,5 ml vizet adagolunk, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a csapadék oldódik. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 2,24 g mennyiségben 157—158 C olvadáspontú anyagot kapunk, amely anyag fel van dúsulva D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-Ncíklohexil-D-glükaminsóban. Az anyagot 25 ml 80°C-ra felmelegített vízben oldjuk, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)o = + 38,7°. Hozam: 82-86 %.

A D-2-(6-nietoxi-2-naftil)-propionsav-N-ciklohexil-Dglükaminsóban feldúsult anyagból 1 g-ot feloldunk 20 ml 5 %-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,79 g mennyiségben 159— 160 C olvadáspontú első átkristályosított anyagmennyiséget kapunk. Az utóbbiból vett mintát az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = + 51,7°.

Az első átkristályosított anyagmennyiségből 0,2 g-ot feloldunk 4 ml 5 %-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékletre bűtjük. Ekkor 0,18 g mennyiségben 160-161 °C olvadáspontú második átkristályosított anyagmennyiség válik ki. Az utóbbiból vett mintát a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban még tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)y = + 603°·

A második átkristályc-sított anyagmennyiségből ^f’,15 g-ot feloldunk 5 ml 5 %-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,13 g mennyiségben 161-162°C olvadáspontú harmadik átkristályosított anyagmennyiséget kapunk. Az utóbbit a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve lényegében tiszta D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk. Fajlagos forgatókepessége (α)β — =-- + 65,5°.

12. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 1,1 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal 30 ml izopropanol és 1,5 mi víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten melegítünk. A kapott oldathoz ezután 2,93 g (0,5 ekvivalens) N (n-oktil)-D-glükamint adunk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtve 4,42 g mennyiségben D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav-N-(n-oktil)-D-glükaminsóban feldúsult, 139140 °C olvadáspontéi anyagot kapunk. Az utóbbit 25 ml 80 °C-ra melegített vízben feloldjuk, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (<r)_D = + 54,8°. Hozam: 8083 %.

A D-2-(6-metoxi-2-m.ftil)-propionsav-N-(n-oktil)-Dglükaminsóban feldúsult anyagból 1 g-ot feloldunk

9,5 ml izopropanol és 0,5 ml víz elegyében, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtve 0,85 g mennyiségben 140-141 °C olvadáspontú átkristályosított sót kapunk. Ezt az anyagot az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve lényegében tiszta D-2-(6metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)u = + 65,8°.

13. példa

A 12. példa első bekezdésében ismertetett módon előállított, D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-(n-oktil)-Dglükaminsóban feldúsított anyagból 0,1 g-ot és 03 g káliuin-hidróxidot 25 ml vízben szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk, majd a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2-naftiI)propionsavban feldúsult ai yag válik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (<x)d = + 553 ·

14. példa

2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 0,5 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal 30ml etilénglikolban 90 °C-ra melegítünk, majd az így kapott oldatot 1,47 g N-(n-oktiy-D-glükaminnal keverjük össze. Az elegyet ezután 40 C-ra lehűtjük, majd D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-(n-oktil)-D-glükaminsó kristályaival beoltjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán-át keverjük, amikor 1,47 g menynyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 115— 122 °C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit 25 ml 80 °C-ra melegített vízben feloldjuk, majd az így kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az kristályossá válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-nietoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Hozam: 5O-52_; %. Fajlagos forgatóképessége (a)p — = + 65,5°.

15. példa

2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2 naftil)-propionsavat feloldása céljából 0,5 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal 15 ml izopropanol és 0,75 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. A kapott oldathoz ezután 1,75 g (0,5 ekvivalens) N-(n-dodecil)-Dglükamint adunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor 2,5 g D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavN-(n-dodecil)-D-glükaminsóban feldúsult, 133-135 °C olvadáspontú anyag válik ki. Az utóbbit szobahőmérsékleten 25 ml vízben szuszpendáljuk 300 mg káliumbidroxid jelenlétében, majd az így' kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 60 percen át tartjuk. A csapadékot ezután szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet pedig addig kezeljük sósavval, míg savassá válik. Ekkor D-2-(6-metoxi2-naftil)-propionsavbán feldúsult anyag csapódik ki belőle és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (q)d = + 56,1°. Hozam: 80—82 %.

-101

188 323 g, D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-(n-dodecil)D-glükaminsóban feldúsult anyagot feloldunk 20 ml 5 %-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,88 g mennyiségben 135— 137 C olvadáspontú első átkristályosított anyagmennyiséget kapunk. Az utóbbiból vett mintát az előző bekezdésben ismertetett módon először kálium-hidroxiddal, majd sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban szintén feldúsult anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)u = + 58,9°.

Az első átkristályosított anyagmennyiségből 0,62 g-ot feloldunk 15 ml 5 %-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,59 g mennyiségben 135 137 °C olvadáspontú második átkristályosított anyagmennyiséget kapunk.

A második átkristályosított anyagmennyiségből 0,51 g-ot feloldunk 10 ml 5 %-os vizes izopropanololdatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,43 g mennyiségben a 135—137°C olvadáspontú harmadik átkristályosított anyagmennyiséget kapjuk. Az utóbbit a példa első bekezdésében ismertetett módon először káliumdridroxiddal, majd sósavval kezelve D-2(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (o:)d =+ 67,6°.

16. példa

1,15 g D,L-2-(6-meloxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 0,25 g (0,5 ekvivalens) trietil-aminnal 10 ml izopropanolban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. Az ekkor kapott oldathoz 1,09 g (0,5 ekvivalens) N-(n-oktadecii)-D-glükamint adunk, majd az így kapott oldatot bizonyos mértékű zavarosságának megszüntetése céljából még forrón szűrjük. A szűrletet lassan hú'tjük, a hűtés közben kis menyny iségű D-2 -(6 -metoxi-2 -naf til)-propionsav-N-(n -ok tadecil)-D-glükaminsóval beoltjuk és a hűtést szobahőmérsékletig folytatjuk. Ekkor 1,55 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 123-127°C olvadáspontú anyagot kapjuk. Az, utóbbit szobahőmérsékleten 25 ml vízben 300 mg kálium-hidroxiddal szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 60 percen át szobahőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrlethez mindaddig sósavat adunk, míg az savassá nem válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége («)ρ> = = + 57,9°. Hozam: 80-85 %.

1,0 g, D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-(n-oktadecil)-D-glükaminsóban feldúsult anyagot 10 ml izopropanolban az utóbbi forráspontjához közeli hőmérsékleten keverünk. Az így kapott oldatot 2 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre hűtve 0,95 g mennyiségben 129—130 °C olvadáspontú első átkristályosított anyagmennyiséget kapunk. Az utóbbiból vett mintát az előző bekezdésben ismertetett módon először kálium-hidroxiddal, majd sósavval kezelve D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban tovább dúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (ö)d — + 68,1°.

17. példa

100 mg D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-nátriumsót 100 mg N-(n-butil)-D-glükamin-hidrokloriásóval hevítünk 2 ml 5 %-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután lassan hűtjük, hűtés közben kis menynyiségű D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-(n-butil)-Dglükaminsóval beoltjuk és szobahőmérsékletig továbbhűljük. így szűréssel végzett elkülönítés és mosás után

1,1 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsul: 143—145 °C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbiból vett mintát vízben oldjuk, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = + 54,9°.

18. példa

A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-piopionsav és az L-2-(6metoxi-2-naftil)-propionsav különböző N-R-D-glükaminokkal alkotott diasztereomer sópárjainak metanolban szobahőmérsékleten és a metanol forráspontján való oldhatóságát a következő táblázatban adjuk meg.

I. táblázat

Oldhatóság metanolban [g/100 ml oldószer]

	D-2-(6-metoxi-2-	L-2-(6-metoxi-2-
	naftil)-propionsav	naftil )-propionsav
	sója	sója
R	23 C Forráspont	23 °C Forráspont

etil	0,83	-	5,1	-
n-propil	0,31	1,7	6,8	-
izopropil	23	6,4.	6,7	95
n-bi. til	13	9,2	5,0	90
izobutil	13	—	10,8	—
ciklohexil	2,1	-	23,1	-
n-oktil	1,8	21,1	21,7	-
n-dcdecil	0,32	—	8,7	-

19. példa

2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-nafti’)-propionsavat feloldása céljából 0,45 g (0,45 ekvivalens) trietil-aminnal 40 ml izopropanol és 1 ml víz elegyében 80 °C-Ta melegítünk, majd a kapott oldathoz 1,46 g (0,55 ekvivalens) N-(nhexil)-D-glükamint adunk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, amikor 2,48 g mennyiségben D-2(6-iretoxi-2-naftil)-propionsav-N(n-hexil)-D-glükaminsóban feldúsult, 131-132°C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit 25 ml vízben szobahőmérsékleten szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót sósavval megsavanyítjuk és szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük.

-11188 323

Az ekkor kapott csapadékot, azaz D-2-(6-metoxi-2naftil)-propionsavban feldúsult anyagot szűréssel elkülönítjük. Fajlagos forgatóképessége (ű)d = + 37,2°. Hozam: 87-89%.

g, D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-(n-hexil)-Dglükaminsóban feldúsult anyagot feloldunk 10 ml 5 %-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,75 g mennyiségben 130-131 °C olvadáspontú első átkristályosított sót kapunk. Ezt az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve lényegében tiszta D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = + 66,2°.

20. példa

A 19. példában ismertetett módon előállított, D-2-(6metöxi-2-naftil)-propionsav4SI-(n-hexil)-D-glükaminsóban feldúsult anyagból 1 g-ot lö ml vízben szuszpendálunk. majd a szuszpenzióhoz 0,15 g kálium-hidroxidot adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, 5 ml vízzel mossuk és szárítjuk, 0,38 g mennyiségben 124126 °C olvadáspontú N-(n-hexil)-D-glükamint kapva. A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav a szűrletből a 19. példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval végzett kezelés útján különíthető el.

21. példa

A 19. példa első' bekezdésében, ismertetett módon előállított, D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-(n-hexil)-Dglükaminsóban feldúsult anyagból 1 g-ot 8 ml vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,15 g káliumhidroxidot adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, 2 ml vízzel mossuk és 45 °C-on vákuumban (enyhe nitrogénáramban) szárítjuk. így 0,47 g mennyiségben 122—124C olvadáspontú N-(n-hexil)-D-glükamint kapunk. A D-2-(6-metoxi-2-nafti!)-propionsavat a szűrletből a 19. példa első bekezdésében ismetetett módon sósavval végzett kezelés útján nyerjük ki.

22. példa

2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propion,savat 1,46 g (0,55 ekvivalens) N-(n-hexil)-D-glükaminnal hevítünk 15 ml vízben 80°C-ra, majd 0,17 g (0,45 ekvivalens) kálium-hidroxidot adagolunk és a kapott oldat pH-értékét kálium-karbonáttal 8-ra beállítjuk. Az oldatot ezután kis mennyiségű D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavN-(n-hexil)-D-glükatninsóval beoltjuk, majd lehűtjük, 1,25 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 125 — 127 C olvadáspontú anyagot kapva.

23. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxÍ-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 0,91 g (0,45 ekvivalens) trietil-aminnal 60 ml izopropanolban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk, majd 3,22 g N-(n-oktiI)-D-glük12 amin (0,55 ekvivalens) adunk hozzá. Az ekkor kapott oldatot lassan hűteni kezdjük, majd kis mennyiségű D-2(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-(n-oktil)-D-glükaminsóval beoltjuk,csapadékot kapva. A reakcióelegyet 60°C-on tartjuk 1,5 órán át, majd egy éjszaka leforgása alatt szobahőmérsékletre hűtjük, amikor 20 ml izopropanollal végzett mosást követően 4,9 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 138-139°C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit szobahőmérsékleten 300 mg kálium-hidroxid jelenlétében 25 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 60 percen át szobahőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szürlethez pedig addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag válik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (α)ρ =+64,3°. Hozam: 85-87,5 %.

24. példa

4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és 0,6 g (0,45 ekvivalens) kálium-hidroxid 25 ml vízzel készült szuszpenzióját 70°C-on 10 percen át keverjük, majd 3,22 g (0,55 ekvivalens) N-(n-oktil)-D-glükamint adunk hozzá. Az ekkor kapott oldatot lassan 50 °C-ra,hűtjük, majd kis mennyiségű D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavN-(n-oktil)-D-glükaminsót adunk hozzá. Az oldatot ezután keverés közben egy éjszaka leforgása alatt szobahőmérsékletre hűtjük, miután szűréssel 4,0 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 138— 140 °C olvadáspontú anyag különíthető el. Az utóbbit 25 ml vízben 300 mg kálium-hidroxid jelenlétében szobahőmérsékleten szuszpendáljuk, majd 60 percen át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk a kapott szuszpenziót. Az ekkor kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez pedig addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor a szűrletből D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (α)ρ= + 62,9^ο. Hozam:

72,5-75 %.

25. példa

A 24. példában ismertetett eljárást megismételjük, 20 ml vizet használva. Ekkor 4,05 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 138—140 °C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit a 24. példában ismertetett módon először kálium-hidroxiddal, majd sósavval kezeljük, D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyagot kapva. Fajlagos forgatóképessége (a)o = = +65,1°. Hozam: 68-71%.

26. példa

A 24. példában ismertetett eljárást megismételjük, 15 ml vizet használva. így 4,45 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 138-140 °C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit azután a 24. példában ismertetett módon először kálium-hidroxiddal, majd sósavval kezeljük, D-2-(6 metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyagot kapva. Fajlagos forgatóképessége (a)_D = + 63,5°/ Hozam: 80-82,5 %.

-121

188 323

27. példa

44,5 g, D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-(n-oktil)D-glükaminsóban Feldúsult anyaghoz 445 ml vízben

6,2 g kálium-hidroxidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 46 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lassan 36 C-ra lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten további egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 60 órán át. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd 150 ml vízzel mossuk. így 24,6 g (99 %) mennyiségben a 121— 123 C ölvadáspontú N-(n-oktil)-D-glükamint kapjuk.

A szűrlethez 12 ml tömény sósavat adunk, amikor finomszemcsés, sűrű csapadék válik ki. Ezt a csapadékot keverés közben 350 ml víz beadagolása közben öregítjük, majd szűrjük, vízzel mossuk és 45 °C-on szárítjuk, így 19,4 g (99 %) mennyiségben a 147-150 °C olvadáspontú D-2-(6-metoxi-2-naftil )-propionsavat kapjuk.

28. példa

2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 273 ml izopropanol és 2,7 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. Ezután 2,93 g (1 ekvivalens) N-(n-oktil )-D-glük'amint adagolunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hú'tjük. Szűrés és 2 ml vizes izopropanollal végzett mosás után 2,57 g mennyiségben D-2-(6-metoxi2-naftil)-propionsav-N-(n-oktiI)-D-glükaminsóban feldúsított, 138,5—140 °C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit 300 mg kálium-hidroxid jelenlétében 25 ml vízben szobahőmérsékleten szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 60 percen át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrleihez pedig addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor a szűrletből D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos foigatóképessége (a)o = + 61,7°. Hozam: 42-44,5 %.

29. példa

9,08 liter metanol és 0,92 liter toluol elegyéhez hozzáadunk 2 kg D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat. Az így kapott keveréket 55 °C-ra melegítjük, majd hozzáadunk 2,54 kg N-(n-oktil)-D-glükamint. Az ekkor kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, aminek eredményeképpen a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. Az oldatot ezután 56 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 2,5 g D-2-(6metoxi - 2 - naftil) - propiousav - N - (n - oktil) - D glükaminsót. 55-56 °C-oii 1 órán át tartó öregítés után a szuszpenziót 10°C/óra sebességgel 25 °C-ra hűtjük. Ekkor szűréssel 3,0 kg mennyiségben a beoltáshoz használt sónak megfelelő só nedves szűrőlepénye különíthető el. Ezt azután 6 liter metanollal mossuk.

Az előző bekezdésben ismertetett módon kapott nedves szűrőlepényt hozzáadjuk 11 liter viz és 0,25 liter hexán elegyéhez, majd a kapott keveréket 50 °C-ra melegítjük. Ezután a keverékhez 300 g kálium-hidroxidot adunk, majd egy órán át 50 °C-on tartjuk. A kapott szuszpenziót 10 °C/óra sebességgel 25 °C-ra hűtjük. A kicsapódott N-(n-oktil)-D-glükamint kiszűrjük, 3 liter vízzel mossuk és szárítjuk. Mennyisége 1,11 kg.

Az előző bekezdésből a szűrleteket és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd hozzáadunk 100 ml toluolf és; 420 ml tömény sósavat. Ennek eredményeképpen a gHértéke 1 alá csökken. Az így kapottszuszpenzíót 70°Cra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk egy órán át és ezt követően 10°C/óra sebességgel 25 °C-ra hűtjük. A kicsapódott D-2-(6-oetoxi-2-naftil)-propionsavat szűréssel elkülönítjük, majd’2 liter vízzel mossuk. Ez az anyag már elegendő tisztaságú ahhoz, hogy optikai tisztaságának növelése céljából további kristályosításra már nincsen szükség. Hozam: 88-89 %.

A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldjuk 4,4 liter acetonban, majd a kapott oldathoz 223 g aktív szenet adunk és egy órán át keverjük. Szűrést követően a szűrletet félretesszük, a szűrőt pedig 2 liter acetonnal mossuk. Ezután a szűrletet a mosófolyadékkal összeöntjük, majd vákuumban mintegy egy literre betöményítjük. A koncentrátumhoz hozzáadjuk 60 ml tömény sósav 400 ml vízzel készült hígítását, majd ezután további

5,3 liter vizet adagolunk. Az így kapott szuszpenziót 20°C-on egy órán át öregítjük, majd a kicsapódott D-2(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kiszűrjük. 5 liter vízzel végzett mosás és szárítás után 838 g (a beadagolt D,L2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavra vonatkoztatva 41,9 súly?), 153,5- 156,0 °C olvadáspontú terméket kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége (ö)d = + 66,6°. Az előzőekben ismertetett átkristályosítás kizárólag az esetleg jelenlévő idegen eredetű ol dhatatlan anyag eltávolítására és a kicsapott tennék színének javítására szolgál.

Az előző bekezdésben ismertetett műveletek során kapott szűrleteket és mosófolyadékokat összeöntjük, majd 5,5 liter térfogatra bepároljuk. A bepárlást folytatjuk, közben vizet adagolva és így a térfogatot 5,5 liter értéken tartva. Amikor a metanol teljes mennyiségét IedesztíHáltuk, akkor 1 liter vizet és 334 g kálium-hidroxidot adagolunk. Az így kapott keveréket 60°C-ra lehűtjük, kis mennyiségű N-(n-oktil)-D-glükaminnal beoltjuk és 25 ’C-ra továbbhűtjük. A kicsapódott N-(n-oktil)-Dglükamint szűréssel elkülönítjük, először 1 liter, azután pedig 4 liter vízzel mossuk és szárítjuk, 1,31 kg anyagot kapva Az ossz visszanyert N-(n-oktil)-D-glükamin (azaz az ebben a lépésben és a példa második bekezdésében ismert;tett műveletben) mennyisége 2,42 kg (95,2%).

Az egyesített szűrletekhez, illetve első mosófolyadékhoz 471 g kálium-hidroxidot adunk, majd az így kapott keveréket 130 °C-ra melegítjük. A kapott oldatot ezután 28 371 Pa nyomáson 3 óra leforgása alatt 50 °C-ra lehűtjük, majd 130 ml toluolt, ezt követően pedig 1,4 liter tömény sósavat adunk hozzá. Az ekkor kapott szuszpenziót 80°C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk egy órán át, ezt követően pedig 10°C/óra sebességgel 25 °C-ra hűtjük. A kicsapódott D,L-2-(6-inetoxi2-nafti J-propionsavat szűréssel elkülönítjük, 10 liter vízzel mossuk és szárítjuk, 1122 g (56,1 %) anyagot kapva.

30. példa

0,16 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat 0,08 g, a ll. referenciapélda szerint előállított N-ciklopropil-Dglükaminnal 1,6 ml 5 %-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegí13

-131

188 323 tünk feloldása céljából. A kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, amikor D-2-(6-inetoxi-2-naftiI)propionsav-N-cikiopropil-D-glükaminsóban feldúsult, 155-165 °C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit 25 ml vízben oldjuk, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (üí)d = + 42,9°. Hozam: 80-82,5 %.

31. példa

2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 31,5 nd izopropanol és 3 ml víz elegyében az, oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegí·· nk. Ezután 1,46 g N-ciklooktil-D-glükamint adagolunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékletre mitjük. Így 1,98 g mennyiségben D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav-N eiklooktil-D-glükaminsóban feldúsult, 162163 C olvadáspontú anyagot kapunk. Az utóbbit feloldjuk 25 ml vizes kálium-hidroxid-oldatban, majd a kapott oldathoz addig adunk sósavat, míg az savassá válik. Ekkor az oldatból D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult anyag csapódik ki és különíthető el szűréssel. Fajlagos forgatóképessége (a)p = + 32,5°. Hozam: 70-73,5 %.

A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-ciklooktil-Dglükaminsóbau feldúsult anyagból 1,86 g-ot feloldunk 40 ml 10%-os vizes izopropanol-oldatban, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtve 1,19 g menynyiségben 165-168°C olvadáspontú első átkristályosított anyagot kapunk. Az utóbbiból vett mintát az előző bekezdésben ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6metoxi-2-naftil)-propionsavban tovabbdúsílott anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (ajjj = 4- 47°.

Az első átkristályosított anyagból 1,11 g-ot feloldunk 25 nd 10%-os vizes izopropanol oldatban az oldószer rorráspontjához közeli hőmérsékleten. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,89 g mennyiségben 167— 169 °C olvadáspontú második átkristályosított anyag kapható. Az utóbbiból vett mintát a példa első bekezdésében ismertetett módon sósavval kezelve D-2-(6-metoxi2 naftil)-propionsavban még tovább feldúsított anyagot kapunk. Fajlagos forgatóképessége (α)ρ = + 53,2°.

32. példa g nátrium-hidroxid 500 ml vizes metanollal készült oldatához 23 g, az 1. példában ismertetett módon előállított D-2-(6-rnetoxi-2-naftil)-propionsavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, D-2-(6metoxí-2-naftil)-propionsav-nátriumsót kapva. A terméket ezután toluollal felzagyoljuk, majd centrifugálással elkülönítjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. Ezután bomlás közben közel 255 °C-on olvad. Infravörös spektrumában 1260, 1600, 1625 és 1725 cm’¹-nél észlelhetők abszorpciós maximumok. Hozama 95 % a kiindulási D-2(6-metoxi-2-naftil)-propionsavra vonatkoztatva.

33. példa

A következőkben felsorolt vegyűletek mindegyikének gyulladásgátló hatását a; fenilbutazon [3,5-dioxo-l ,2-difcnil-4-(n-butil)-pirazolidín] hatásával hasonlítjuk össze a következőkben ismertetett kísérleti módszerrel, amely azon alapul, hogy karrageninnel patkányok mancsán gyulladást váltunk ki.

80-90 g súlyú nőstény patkányoknak 0 órakor orálisan gyomorszonda segítségével 1 ml vizes hordozóanyagot adunk be. Az első óra elteltével a jobb hátsó mancsba 0,05 ml 1 %-os, 09 %-os nátrium-klorid-oldattal készült karragenin-oldatot injektálunk. Ez az injekció gyulladást vált ki a mancson. Á negyedik óra elteltével a patkányokat leöljük, majd mindkét hátsó mancsot eltávolítjuk és külön-külön mérjük.

Végpont: a százalékos növekedést a mancs méretében a következőképpen számítjuk:

jobb mancs súlya - bal mancs súlya _ bal mancs súlya

A kísérletek eredményeit a következő táblázatban foglaljuk össze.

Kísérleti vegyület	Orális gyulladásgátló hatás (mólekvivalensnyi bázison; a fenilbutazon aktivitását 1 -nek véve)
D-2-(6-metoxi-2-nafti!)- propionsav-N-etil-D-glükamin- só	17
D-2-(6-metoxi-2-naftil)ρ ropi on sav -N (n -propil)-Dglübaminsó	20
D-2 -(6 -me toxi -2 -n aftil)- propionsav-N-(n-butil)-D- glükaminsó	5
D-2-(6-metoxi-2-naftil)· propionsav-N-(n-okti])-Dgi ükamin só	17
D-2 -(6 -metoxi-2-naftil) propionsav-N-(n-oktadecil)-D- glükaminsó	7
D-2-(6-metoxi-2-naftil)· propionsav-N-ciklohexil-Dglükaminsó	11

34. példa

A 33. példában ismertetett, karrageninnel kiváltott gyulladáson alapuló kísérletet megismételjük, kísérleti vegyületként a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav Nciklopropil-D-glükaminsóját és N-ciklooktil-D-glükaminsóját használva. A kapott eredmények a következők.

-1438. példa \ következőkben felsorolt komponensek alapos öszszexeverésével és sajtolással egyetlen bevágású tabletták állíthatók elő.

188 323

Kísérleti vegyület

Orális gyulladásgátló hatás (mólekvivalensnyi bázison; a fenilbutazon aktivitását 1-nek véve)

D-2-(6 -metoxi-2-η aft il )propionsav-N-ciklopropil-D- 9 glükaminsó

D-2 -(6 -me toxi -2 -naftil)propionsav-N-ciklooktil-D- 20 glükaminsó

35. példa

A kísérleti vegyületet szuszpendáljuk vizes karboximetil-cellulóz-szuszpenzióval mint hordozóval, a kon- 20 centrációkat úgy beállítva, hogy 20 ml/testsúlykg nagyságú dózisok legyenek beadhatók. A kísérlethez egyenként hat Swiss—Webster törzsbeli hím egérből álló négy kísérleti csoportot használunk. E négy csoportból három esetén egyetlen orális, gyomorszonda segítségével be- 25 adott dózisban a D-2-(6-metoxi-2-naft^;!)-propionsav Nciklohexil-D-glükaminsójából 750 mg-ot, 1500 mg-ot vagy 3000 mg-ot adagolunk, míg a negyedik csoport szolgál kontrollként. Beadás után az egereket naponta 21 napon át megfigyeljük. Ilyen módon megállapítható, 30 hogy a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-ciklohexilD-glükaminsójának akut orális LD₅₀-értéke 3000 mg/kgnál nagyobb.

36. példa

A 35. példában ismertetett módon járunk el, kísérleti vegyületként a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-(noktil)-D-glükaminsóját használva. Az ekkor megállapított 40 akut orális LD₅₀-érték nagyobb 3000 mg/kg-nál.

7. példa

A következőkben felsorolt komponensek alapos öszszekeverésével és sajtolással egyetlen bevágású tabletták állíthatók elő.

_ 50 v Tablettánként! mennyiség

Komponens , ^{J b} mg-ban

D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav-N-(n-oktil)-Dglükaminsó kukoricakeményítő (paszta) magnézium-sztearát laktóz 300-hoz szükséges mennyiség

100

0,5 60

Komponens	Tablettánkénti mennyiség mg-ban
D-2-(6-metoxi-2-naftil)- propionsav-N-(n-oktil)-D- giükaminsó	125
kuk oricakeményítő	30
magnézium-sztearát	0,5
pol -vinil-pirrolidon	25
lak'óz	300-hoz szükséges mennyiség

39. példa

Az 1-4. példákban ismertetett módon előállítható D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavból 23 g és 4 g nátrium-hidroxid 500 ml vizes metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd bepároljuk, D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-nátriumsót kapva. A terméket toluollal felvesszük, majd a kapott oldatot centrifugáljuk, az elkülönített anyagot hexánnal mossuk és szárítjuk. Az így kapott termék 255 °C-on olvad bomlás közben, infravörös spektrumában a jellegzetes csúcsok 1260, 1600, 1625 és 1725 cm’¹-nél észlelhetők. A hozam 95 % a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavra vonatkoztatva.

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok

   i. Eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, amelynek során

   - előállítjuk 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav D- és L-enantiomereinek vagy oldható sóiknak, egy optikailag aktív aminnak vagy sójának és adott esetben egy szerves vagy szervetlen bázisnak egy közömbös oldószenei alkotott elegyét,

   - a D-enantiomernek az optikailag aktív aminnal alkotott, a kristályosítás hőmérsékletén a közömbös oldószerben a megfelelő L-izomernek az optikailag aktív aminnal alkotott sójánál lényegesen kevésbé jól oldódó sóját kikristályosítjuk,

   - a D-enantiomemek az optikailag aktív aminnal alkotott sóját közömbös oldószerben feloldjuk és az oldatban a sót savval vagy bázissal hasításnak vetjük alá, majd a D-enantiomert kikristályosítjuk, és

   - kívánt esetben a D-2-í6-;netoxi-2-naftil)-propionsavrt gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk megfelelő bázissal végzett kezelés útján, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív aminként egy N-R-D-glükaminvegyületet — 2 képletben R jelentése 2—18 szénatomot tartalmazó

   -15188 323 alkilcsoport vagy 3—8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport - használunk. (Elsőbbsége: 1980. 07.03.)
2. 2. Eljárás D-2-(6-nietoxi-2-naftil)-propionsav előállítására, amelynek során — előállítjuk 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav D- és L-enantiomereinek, egy optikailag aktív aminnak vagy sójának és adott esetben egy szerves vagy szervetlen bázisnak egy közömbös oldószerrel alkotott elegyét, — a D-enantioinernek az optikailag aktív aminnal alkotott, a kristályosítás hőmérsékletén a közömbös oldószerben a megfelelő L-izomernek az optikailag aktív aminnal alkotott sójánál lényegesen kevésbé jól oldódó sóját kikristályosítjuk, — a D-enantiomernek az optikailag aktív aminnal alkotott sóját közömbös oldószerben feloldjuk és az oldatban a sót savval vagy bázissal hasításnak vetjük alá, majd a D-enantiomert kikristályosítjuk, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív aminként egy N-R-D-g}ükaminvegyületet - a képletben R jelentése

   2—18 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 3—8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport — használunk.

   (Elsőbbsége: 1979.07. 06.)
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jelle·

   5 mezve, hogy olyan N-RD-glükaminvegyületet használunk, amelyben R jelentése η-propil-, n-butil- vagy noktilcsoport. (Elsőbbsége: 1979. 07.06.)
4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan N-R D-glükaminvegyületet haszná13 lünk, amelyben R jelentése ciklohexilcsoport. (Elsőbbsége: 1979.07.06.)
5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy N-R-D-glükaminvegyületként N-(n-oktil)-D-glük- , amint használunk. (Elsőbbsége: 1979.07. 06.)

   15 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan N-RD-glükaminvegyületet használunk, amelyben R jelentése 9-18 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. (Elsőbbsége: 1979.07.06.)