NO150513B - Fremgangsmaate til fremstilling av 2-halogen-3-sulfonyl-akrylnitriler - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye blodsukkersenkende benzolsiUfonylurinstoffer.

Det er kjent at visse benzoLsulfonyl-urinstoffderivater har blodsukkersenkende egenskaper og er egnet som pr. os admi-nistrerbare antidiabetika (sammenlign f. eks. Arzmeimittelforschung 8 (1958), sidene 444—445). Spesielt har N-(4-metylbensol-sulfonyl)-N'-n-butylurinstoff fått stor betydning i diabetesterapien på grunn av dets gode blodsukkersenkende virkning og dets gode tålbarhet.

Det er videre kjent at den nevnte N- (4-rnetyl-bensolsulfonyl) -N'-n-butyl-urinstoff etter dets administrering i den menneskelige organisme underkastes en oksydasjon idet toluolsulfonylrestens p-plaserte metylgruppe først overføres i en hydroksymietylgruppe, og denne videre i en karboksylgruppe. Såvel N-(4-hydroksymetyl!-benzolisulfonyl)-N'-n-butylurmstoff

som også det tilsvarende karboxylsyrederi-vat har ved undersøkelse på blodsukker-

senkende virkning vist seg som uvirk-somt (sammenlign Arzneimlttelforschung 8 (1958), tabell 10, side 452, såvel som

Deutsche Medizinische Wochenschrift 81

(1956), sidene 887 og 888).

Det er allerede beskrevet at N-(4-metyl-benzolsulifonyl')-N'-cyklooktyl-urinstoff og • det tilsvarende cykloheptylurin-stoff har en sterkt blodsukkersenkende virkning (østerriksk patent nr. 216 521). Denne forbindelse overgår N-(4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-n-butyl-urinstof f såvel mied hensyn til virkningsstyrke som også virkningstiden. En ulempe ved begge de førstnevnte forbindelser er imidlertid deres relativt lave oppløselighet.

Det er nu blitt funnet at man over-raskende får sterke og protrahert virkende benzolsulfonylurinstoff-derivater med formel I

hvori R betyr en cykloheptyl-, cyklooktyl-eller en eventuell med en lavmolekylær alkylrest substituert cykloheksylrest og n betyr tallene 0, 1 eller 2, når man i nær-forbindelser med formel vær av litiumaluminiumhydrid reduserer

hvori R og n har den angitte betydning og R, betyr hydrogen eller en lavmolekylær alkylrest.

Det har lenge vært kjent at organiske syrer og estere lar seg redusere med litiumaluminiumhydrid til tilsvarende alkoholer. Likeledes er det imidlertid også kjent at en karboxylsyreamld-gruppering angripes av de samme reduksjonsmidler og at eksempelvis karbonsyreamider overføres i ami-ner (sammenlign Karrer, Lehrbuch der Organischen Chemie, 13. opplag, sidene 100/146). Således kunne det ikke forutsees at reduksjonen av syrer og estere av benzolsulfonylurinstoff-rekken ifølge formel II ved enkel og glatt reaksjon, dvs. uten dannelse av biprodukter, ville føre til de ønskede hydroksy-alkyl-bensolsulfonyl-urinstoffderivater. Utførelseseksempler vi-ser imidlertid at reaksjonsproduktene fåes i godt utbytte og med stor renhet. Oppløser man nemlig etter den spesielle fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen de nevnte ut-gangsmaterialer i et egnet oppløsningsmid-del, eksempelvis dioksan, så foregår først etter tilsetning av litiumal.umlniumhydrid i overskudd ingen omsetning. Først etter oppvarmning, fortrinnsvis på dampbad til ca. 80—90°C inntrer plutselig en sterk reaksjon under oppkokning som er avsluttet etter kort tid. Fortynner man reaksjons-oppløsningen eventuelt etter foregående inndampning med vann og surgjør, så får man det ønskede reaksjonsprodukt >. praktisk talt ren form og i godt utbytte. Etter reaksjonsproduktets oppløsning i ca, 1 pst.-ig vandig ammoniakk og surgj øring av opp-løsningen etter eventuell foregående filtrering, kan stoffet ytterligere renses. Ennu lettere forløper reaksjonen ved anvendelse av tetrahydrofuran som oppløsningsmid-del. Her inntrer allerede reaksjonen ved værelsetemperatur som avsluttes i løpet av meget kort tid under selvoppvarmning. De oppnådde utbytter ved enkel opparbeidelse ligger over 90 pst.

Riktignok kan man også få hydroksy-alkyl-benzolsulfonyl-cykloalkyl-urinstoffer, når man overfører hydroksyalkylbenz-olsulfonamidet etter fremgangsmåten kjent for fremstilling av andre sulfonylurinstof-fer med eksempelivs isocyanater eller iso-cyanatblandlere som uretaner, karbamin-syrehalogenider eventuelt substituerte urinstoffer (sammenlign tysk patent nr. 974 062) i de tilsvarende hydroksyalkyl-benzoilsulfonyl-N'-cykloalkyl-urinstoffer. Denne isocyan at-fremgangsmåte er imidlertid uøkonomisk, sammenlignet med den spesielle fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, da f. eks. p-hydroksymetyl-foenzolsul-fonamid, som hensiktsmessig fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende benzosyre-sulfonamid, resp. av en esterderivat av denne forbindelse, idet man reduserer denne forbindelse med litiumaluminiumhydrid (andre fremstillingsfremgangsmåter er i praksis uegnet) er forholdsvis lett oppløse-lig i vann og meget vanskelig lar seg ad-skille fra reaksjonsfølgestoffene, som alu-maniumhydroksyd.

De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen dannede hydroksy-alkyl-benzolsul-fonylurinstoffer er i motsetning til hydroksymetyl-benzolsulfonamider forholdsvis tungt oppløselig i vann og kan følgelig lett adskilles fm reaksjonsoppløsningene og fra reaksjonsfølgestoffene.

Som utgangsstoffer kan det for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen generelt anvendes N-karboksy-bensol- resp. N-karb-oksylalkyl-benzol-sulfonyl-N'-cykloheksyl-, -heptyl- og -oktyl-urinstoffer, såvel som deres estere med lavmolekylære alkyl-alkoholer. Det kan eksempelvis nevnes: N-(4-karboksy-benzolsulfonyl)-N'-(4'- eller 3- eller 3-metyl-cykloheksyl)-urinstoff, N- (4-karboksy-benzolsulf onyl) -N'- (4- eller 3- eller 2-etyl-cykloheksyl)-urinstoff, N-(4-karboksy-benzolsulfonyl)-N'-(4- eller 3 eller 2-propyl-cykloheksyl)-urinstoff, N- (4-karboksy-benzolsulfonyl) -N'- (4- eller 3- eller 2-isopropyl-cykloheksyl)-urinstoff, N- (4-karboksy-benzolsulfonyl) -N'- (4- eller 3- eller 2-butyl-cykloheksyl)-urinstoff, N-(4-karboksy-benzolsulfonyl) -N'- (4- eller 3- eller 2-isobutylcykloheksyl)-urinstoff, N- (4-karboksy-benzolsulfonyl) -N'- (4- eller 3- eller 2-sec.-butylcykiloheksyl)-urinstoff, N- (4-karboksy-benzolsulfonyl) -N'- (4- eller 3 eller 2-tert.-butyl-cykloheksyl)-urinstoff, N- (4-karboksy-benzolsulf onyl) -N'-cyklo-oktyl-urinstoff,

N- (4-karboksy-benzolsulfonyl) -N'-cykloheptyl-urinstoff.

I steden for de fri syrer kan det også finne anvendelse deres estere med lavere alkoholer, eksempelvis metanol, etanol, propanol. Karboksyl- resp. estergruppen i de nevnte utgangsstoffer kan videre over en metylen- eller etylengruppe være bun-det til benzolkjernen. Som utgangsstoffer kan det altså eksempelvis også anvendes forbindelser hvori den i de ovennevnte utgangsstoffer inneholdte karboksygrupper er erstattet med en karbometoksy-, karb-etoksy-, karbopropoksy-, karboksymetyl-, karbometoksymetyl-, karbetoksymetyl-, karbopiropoksymetyl-, karboksy-etyl-, kar-bometoksyetyl-, karboetoksyetyl-, karbo-propoksyetylgrupper.

UtførelsesfoTmen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan med hensyn til reaksjonsbetingelsene for så vidt variere som det isteden for dloksan også kan anvendes andre egnede høyere kokende etere, somtetrahydrofuran, dietylenglykoldime-tyleter osv. som har en viss oppløsnings-evne for alkalialuminiumhydrider. Som re-aksjonstemperaturer kan det fortrinnsvis anvendes temperaturer mellom 20 og 100 °C. For å få fremgangsmåteproduktene i mest mulig ren form kan de hensiktsmessig renses ved oppløsning v ca. 1 pst.-ig ammoniakk og etterfølgende utfelling med organiske resp. uorganiske syrer.

Sulfonylurinstoff-derivatene som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er verdifulle legemidler som spesielt ut-merker seg ved en sterkt blodsukkersenkende virkning. Mens utgangsproduktene, spesielt esterforbindelsene allerede har en

— ennskjønt liten virkning i denne ret-ning, så er denne ved fremgangsmåteproduktene av en størrelsesorden, som sann-

synliggjør en praktisk terapeutisk anvendelse. Fremgangsmåteproduktenes blodsukkersenkende virkning kunne f. eks. fast-slås ved forsøk på hunder og kaniner ved at man innmatet fremgangsmåteproduktene i en dosering fra 400 mg/kg resp. 50

mg/kg på kaniner i form av natriumsaltet og bestemte blodsukkerverdien på vanlig måte etter Hagedorn/Jensen. Således viste eksempelvis N- (4-hydroksymetyl-benzolsulfonyl) -N'- (4-isopropylcykloheksyl) - urinstoff og N- (4-hydroksymetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyklooktyl-urinstoff ved en applikasjon på 400 mg/kg på kaniner den i følgende tabell angitte blodsukkersenk-ning, idet verdiene ble fastslått med mål-inger på ikke behandlede kontrolldyr. Til sammenligning er det også angitt de tilsvarende data for det kjente N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff. Det må spesielt fremheves en lengre virknings-tid.

Fremgangsmåteproduktene skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oral ad-ministrerbare preparater med blodsukkersenkende virkning for behandling av dia-betes mellitus og kan appliseres som så-danne eller i form av deres salter, resp. i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. For saltdannelse kan det eksempelvis anvendes: alkaliske midler, som al-kali- eller jordalkalihydroksyder, karbona-ter eller bikarbonater. Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis tablet-ter i betraktning som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de van-lige hjelpe- og bærestoffer som talkum, stivelse, melkesukfcer, tragant, magnesium-stearat osv.

Eksempel 1.

N- ( 4- hydroksymetyl- benzolsulfonyl) -

N'- cyklooktyl- urinstoff.

a) 12 g N-(4-karbetoksy-benzolsulfonyl-N'-cyklooktyl-urinstoff (fremstillet ved

omsetning av benzosyreetylester-4-sulfon-amid med cyklooktylisocyanat, smeltepunkt 140—141°C) oppløses i 110 ml dioksan under svak oppvarmning. Man avkjøler reaksjonsblandingen, tilsetter 5,3 g litiumaluminiumhydrid og oppvarmer videre på dampbad i en romslig kolbe. Etter kort tid inntrer spontan reaksjon under oppskumning. Etter noen minutter avkjøler man, tilsetter isvann og surgjør med saltsyre.

Det utfelte bunnfall av N-(4-hydroksymetyl-benzolsu'jifonyl)-N'-cylclooktyl-urmstoff frasuges etter noen timer og omkrystallise-res fra vandig metanol. Smeltepunkt 127— 129°C; utbytte (rent) utgjør 87 pst. av det teoretiske.

b) 9 g N-(4-karbetoksy-benzolsulfonyl)-N'-cyklooktylurinstoff oppløses under svak

oppvarmning i 10 ml tetrahydrofuran. Man avkjøler og blander reaksjonsblandingen porsjonsvis med 3 g litiumaluminiumhydrid. Under oppskumning inntrer det med en gang sterk reaksjon, som er avsluttet etter få sekunder. Man blander under isavkjøling med vann, surgjør med fortynnet saltsyre og fjerner det organiske oppløsningsmid-del i vakuum. Man får et bunnfall som snart blir fast og som man frasuger, opp-løser i ca. 1 pst.-ig ammoniakk og utfeller igjen ved surgjøring med saltsyre. Det således dannede N-(4-hydroksymetyl-benzolsulfonyl) -N'-cyklooktyl-urinstol:f smelter ved 126—128°C; råutbyttet er 7;,5 g (14 pst. av det teoretiske). Etter omkrystallisering av metanol/vann smelter stoffet ved 127— 129°C.

c) 3,7 g N-(4-karboksy-benzolsulf onyl)-N'-cyklooktylurinstoff oppløses i 120 ml

tetrahydrofuran under svak oppvarmning. Man lar reaksjonsblandingen avkjøle og tilsetter 2 g litiumaluminiumhydrid. Det inntrer livlig reaksjon. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 60 minutter på dampbad til kokning etter avkjøling blandes med isvann og surgjøres med fortynnet saltsyre. Etter inndampning i vakuum bringes det utfelte, først seige reaksjonsprodukt ved riving og henstand til krystallisering. Man oppløser krystallisatet i 1 pst.-:ig ammoniakk og surgjør med fortynnet saltsyre. N- (4-hydroksymetyl-benzolsulfonyl) -N'-cyklooktylurinstoff som fåes i et råutbytte på 3 g (82 pst. av det teoretiske) smelter ved 126—128°C og etter omkrystallisering av vandig metanol ved 127—129°C.

Eksempel 2.

N- ( é- hydroksymetyl- benzolsulfonyl) -

N'- cykloheptyl- urinstoff.

a) 13 g N-(4-karbetoksy-ofenzolsulfonyl)-N'-cykloheptylurinstoff (fremstillet ved

omsetning av 4-karbetoksy-benzolsulfon-amid og cykloheptylisocyanat; smeltepunkt

160—161°C), oppvarmes varmt i 130 ml absolutt dioksan i en romslig erlenmeier-kolbe. Man blander reaksjonsblandingen med 5 g litiumaluminiumhydrid og oppvarmes på dampbad. Etter 2—3 minutter settes det i gang en spontan reaksjon som

er avsluttet etter 1—2 minutter. Man lar reaksjonsblandingen avkjøle, tilsetter is og surgjør med 2 n saltsyre. Deretter inndam-pes det i vakuum og ved blanding med ca.

1 pst.-ig ammoniakk oppløses det for en

stor del. Etter filtrering surgjør man filt-ratet med fortynnet saltsyre og får således et krystallinsk bunnfall av N-(4-hydroksymetyl-benzolsulfonyl)-N'-cykloheptyl-urinstoff, som' man omkrystalliserer av vandig metanol. Utbyttet utgjør etter om-krystalliseringen 10,8 g (80 pst. av det teoretiske); smeltepunkt 13—138°C.

b) 1,2 g N-(4-karboksy-benzolsulf onyl)-N'-cykloheptyl-urlnstoff (dannet ved for-såpning av det tilsvarende benzosyreester-derivat; smeltepunkt 215°C under spalt-ning) oppløses varmt i 15 ml absolutt dioksan. Man tilsetter 800 mg litiumalumi-niumhydridog oppvarmer reaksjonsblandingen videre på dampbad. Det starter med en gang en livlig reaksjon som er avsluttet etter 1—2 minutter. Etter avkjøling spalter

man det overskytende litiumaluminiumhydrid ved tilsetning av is, surgj øring til pH 3 og avdestillerer oppløsningsmidlet

dioksan i vakuum. Det dannede residu opp-tas i ca. 1 pst.-ig vandig ammoniakk, tilt-reers og surgjøres med eddiksyre. Det således dannede N-(4-hydroksymetyl-benzolsulfonyl) -N'-cykloheptyl-urinstoff omkry-stalliseres fra fortynnet vandig metanol. Utbyttet av ren stoff utgjør 810 mg (76 pst. av det teoretiske); smeltepunkt 136— 138°C.

Eksempel 3.

N- ( 4- fi- hydroksyetyl- benzolsulfonyl)-N'- cyklooktyl- urinstoff. 24 g N-(4-karbetoksymetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyklooksyl-urinstoff (fremstillet fra fenyleddiksyreetylester-4-sulfonamid og cyklooktyliisocyanat; smeltepunkt 108— 110°C) reduseres i 240 ml dioksan analogt det som er angitt i eksempel la med 8 g litiumaluminiumhydrid. Det rå N-(4-(3-hydroksyetyl-benzolsulfonyl) -N'-cyklo-oktylurinstoff som fåes på analog måte med eksempel la, smelter etter omkrystallisering av fortynnet etanol ved 121—123°C. Råutbytte utgjør 79 pst. av det teoretiske.

Eksempel 4.

N- ( 4- y- hydroksypropyl- benzolsulfonyl) -

N'- cyklooktyl- urinstoff.

28 g N-(4-karbetoksyetyl-benzolsulfonyl')-N'-cyklooktyl-urinstoff (dannet av fenylpropionsyreetylester-4-sulfonamid og

cyklooktylisocyanat; smeltepunkt 89—91

°C) reduseres analogt med den i eksempel

la angitte forskrift i 280 ml dioksan med 10 g litiumaluminiumhydrid. Det etter tilsvarende opparbeidelse dannede rå N-(4-y-hydroksy-propyl-benzolsulfonyl)-N'-cyklo-oktyl-urlnstoff smelter etter omkrystallisering fra fortynnet etanol ved 125—127°C.

Råutbyttet utgjør 92 pst. av det teoretiske.

Eksempel 5.

N- ( 4- hydroksymetyl- benzolsulfonyl) - N'-( 4- metyl- cykloheksyl)- urinstoff.

13,2 g N-(4-karbetoksy-benzolsulfonyl) -N'-metyl-cykloheksyl) -urinstoff opp-løses i 120 ml dioksan i varmen. Etter av-kjøling blander man med 6 g litiumaluminiumhydrid og oppvarmer på dampbad.

Under oppskumning foregår en heftig reaksjon som ved videre oppvarmning er avsluttet etter 5 minutter. Man heller reaksjonsblandingen under omrøring forsiktig i

is, surgjør med saltsyre og suger fra bunn-fallet. Etter omkrystallisering fra metanol/

vann smelter N-(4-hydroksy-metyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff ved 146 til 148°C.

Eksempel 6.

N- ( 4- hydroksy- metyl- benzolsulfonyl) - N'-( 4- isopropyl- cykloheksyl)- urinstoff. 15 g N-(4-karbometoksy-benzolsulfonyl) -N'- (4-isopropyl-cykloheksyl) -urinstoff (smeltepunkt 174—176°C, fremstillet ved sammensmeltning av 4-karbometoksy-benzolsulfonyl-metyluretan med 4-isopropyl-cykloheksylamin) oppløses i 150 ml tørr tetrahydrofuran og blandes med 5 g litiumaluminiumhydrid. Under oppvarmning og oppskumning finner det sted reaksjon. Man avkjøles, blander oppløsningen med is og fortynnet saltsyre, fjerner tetrahydrofuran i vakuum, opptar det etter krystallisasjonen avsugede produkt i ammoniakk, filtrerer og utfeller igjen med saltsyre. N- (4-hydroksy-metyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cykloheksyl)-urinstoff smelter etter omkrystallisering av etanol/vann ved 170 til 172°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye blodsukkersenkende benzolsulfonyl-urinstoffer med protrahert virkning og med formel

   hvori R betyr en cykloheptylrest, en cyklo-oktylrest eller en eventuelt ved en lavmole- kylær alkylrest substituert cykloheksylrest og n betyr tallene 0, 1 og 2, og deres salter, forbindelser med formel karakterisert ved at man reduserer hvori R og n har den angitte betydning og Rt betyr hydrogen eller en lavmolekylær alkylrest i nærvær av litiumaluminiumhydrid og eventuelt behandler de dannede forbindelser med alkaliske midler som al- kali- eller jordalkalihydroksyder, -karbo-nater, -bikarbonater eller organiske baser.