SI8011743A8 - Postopek za raztapljanje d,1-2(6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline ali njenih soli - Google Patents

Description

Ovaj pronalazak ae odnosi na postupak za razlaganje smeša d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline i 1-2-Cern etoksi-2-naf til) -propionske kiseline pri čemu se dobiva proizvod koji jo praktično obogačen d-2-(6HBetoksi-2-naftil) propionskom kiselinom· d-2-(6-Metoksi-2-naftil)-propionska kiselina je dobro t

poznato sredstvo protiv zapaljenja, analgetičko i antipiretičko sredstvo koje je opisano i zahtevano u SAD patentu br. 3 904 682. Postupci za dobivanje d-2(6-metoksi2-naftil)-propionske kiseline opisani su u SAD patentima br. 3 651 106, 3 652 683, 3 658 858, 3 658 863, 3 663 584,

904 682, 3 904 683 i 3 975 432.

Ukratko, postupak prema ovom pronalasku obuhvata razlaganje smeša d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionsk» i l-2-(6-oetokai2- naftil)-propionske kiseline iii njihovih rastvornih soli sa N-B-D-glukaminom iii njegovo» soli« pri čemu fi označava alkil sa 2-36 C-atoma, prvenstveno sa 2-18 C-atoma, iii oikloalkil sa 3-8 C-atoma, pri Čemu se dobiva proizvod koji je praktično obogačen d-2-(6-metokai-2-naftil)-propionakom kiselinom« farmaceutski aktivnim sredstvom« fiaoemska smeše d- i 1-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline koje se dobivaju pri poznatim kemijskim sintezama ovde predstavi ja ju pogodan polazni materijal za postupak razlaganja dat ovim pronalaskom.

Izraz alkil« kao što se ovde upotrebljava, odnosi se na neračvaste i račvasts ugljovodonične grupe koje sadrže 2-36 C-atoma, Tipične alkil-grupe obuhvataju etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, n-heksil, n-oktil, n-dodecil, n-oktadecil, n-dokozanil, n-heksatrikontanil 1 slično«

Kao što se ovde upotrebljava izraz oikloalkil se odnosi i obuhvata cikloalifatlčne ugljovodonične grupe koje sadrže

3- 8 C-atoma« Tipične oikloalkil-grupe obuhvataju ciklopropil, oiklobutil, ciklopentil, cikloheksil, metilcikloheksil, oikloheptll i oiklooktil. Od ovih cikloalkil-grupa ovde je naročito pogodan cikloheksil«

Pogodni agensi za razlaganje koji se upotrebljava ju prema ovom pronalasku su N-n-propil-D-glukamin, N-n-butil-Dglukamin i N-n-oktil-D-glukamin.

Razlaganje razaatarano ovim pronalaakoa izvodi α· u inertnom organzkoa rastvaraču u kojea postoji izražena razlika rastvor1jivosti soli d-2-(6-raetoksi-2-naftil)-propionzke kiseline sa agensom za razlaganje i soli l-2-(6-metoksi-2-naftil)~ propioaske kiseline sa agensta sa razlaganje, obično pri temperaturi izmedju sobno temperature iii temperature okoline i povišene temperature uopšte do temperature refluksovanja upotrebljenog rastvarača» So d-2-(6-aetoksi”2-naftil)propionske kiseline sa agensom za razlaganje (na primer, N-n-propil-D-glukaainoa, N*n-butil-D-glukaainoa iii

N-n-okti-D-glukaainom) treba da bude znatno manje raatvorna u rastvaraču od soli l-2-(6-aetoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa agensom sa razlaganje i preaa torne, nakon hladjenja njenog zagrejanog rastvora, obično do iii oko temperature okoline iii sobne temperature, takva so d-2-(6metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa agensom sa razlaganje če prvenstveno kristalisati is ovog rastvora« Pogodni rastvarači obuhvata ju vodu, ^moQ°hidroksilne alkohole, kao što su, na primer, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, butanol, pentanol, heksanol, eikloheksanol, 2-etilheksanol, benzilalkohol, furfurilalkohol, i slično, °2~^C6 alkoholi, kao što su, na primer, etilenglikol, 1,2-propilenglikol, 1,3-propilenglikol i slično, C^-C^ trihidroksilni alkoholi, kao što je, na primer, glicerin, i slično, Oj-Cjj ketoni, kao što su, na primer, aoeton, acetilaoeton, etilmetilketon, dietilketon, di-n-propilketon, diizopropilketon, diizobutilketon i slično. Drugi rastvarači obuhvataju mono- i di-(niži)-alkil-etar itilenglikola i dietilenglikola, dimetilsulfoksid, suifc-lmie, formamid, dimetilf ormamid, Nmetilpirolidon, piridin, dioksan, dimetilaoetamid i sli$no.

Po godni rastfmrači su ovde C^-C^ alkoholi, napr· metanol i izopropanol, naročito metanol· Ako je potrebno rastvoriti sve materijale koji su dodati rastvaraču može se dodati ovom dovoljno vode«

P_olazni materijal /tj. smeša d- i l-2-(6-metoksi-2-naftil)~ propionske kiseline iii njihovih rastvornih soli/ se zagreva na povišenu temperatura, obično na temperatura od oko 60° G do oko 1OO°C iii na temperatura refluksoVanja rastvarača, u prisustvu sredstva za razlaganje da bi se rastvorilA sve materije koje su dodate rastvaraču· Ako se to Želi, rastvarač se može održavati pri povišenoj temperaturi dok sve prisutne materije ne predju u rastvor· Pošto se rastvor održava pri psvišenoj temperaturi u toku željenog vremenskog intervala, on se potom ohladi na temperatura okoline. Za vreme prosesa hladjenja rastvor se pogodno cepi sa soli d-2-(6-me toksična! til)-pr op ionske kiseline i agensom za razlaganje /napr· soli^S— (6-matoksi-2-naftil) -propionske kiseline sa II-n-propilD-glukaminom/. Dobiveni kristalni talog je obogačen sa soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa agensom za razlaganje. Krajnja temperatura do koje se dovodi rastvor odabrana je praktičnim razmatranjima ali je obično odabrana tako da temperaturska razlika bude dovoljna da obezbedi visok prinos kristala. Kristališuca smeša može se održavati pri nižoj temperaturi dok kristalizacija ne bude potpuna, iii skoro potpuna, obično u toku $0 minuta do oko nekoliko ο

Časova iii više. Dobivoni kristalni talog se odvaja filtriranjem i ispira.

Kristalni materijal koji se dobiva u tom stupnju postupka /tj. materijal obogačen soli d-2-(6-metoksi-2~$aftil)-propionske kiseline sa agensom za razlaganje/, posle odvajanja filtriranjem i ispiranja, može se sipati u vodu i zagrevati, ako je to potrebno, da se ponovo rastvori kristalni materijal. Kod onih N-R-D-glukamina koji su rastvorni u vodi dobiveni rastvor se zakiseli, na primer, mineralnom kiselinom, kao što je sumporna iii hlorovodonična kiselina, iii organskom kiselinom kao što je s ir četna kiselina, i tako dobiven kristalni talog se odvaja filtriranjem, ispira i suši·

Dobiva se beli kristalni proizvod koji je znatno obogačen d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionskom kiselinom. Alternativno, za one N-R-D-glukamine koji su nerastvomi u vodi, materijal obogačen sa soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa takvim agensom za razlaganje, može se tretirati jakom bazom, kao što je, na primer, kali jum-hidroksid iii neka druga jaka baza koja ima vrednost pKa vecu od 10, tako da se raskine so, čemu sledi filtriranje da se udalji agens za razlaganje i zakišeljavanje filtrata, na primer, mineralnom kiselinom kao što je hlorovodonična iii sumporna kiselina, iii organskom kiselinom kao što je sirčetna kiselina, pri čemu se, posle filtriranja, ispiranja i sušenja, dobiva beli kristalni proizvod koji je znatno obogačen sa d-2-(6metoksi-2-naftil)-propionskom kiselinom.

άPre raskidanja materijalu obogačenog aa soli d-2-(6-metoksi2-naftil)-propionske kiselina sa agensom sa razlaganje pri čemu se dobiva d-2-( 6-me tokai-2-naf til)-propionska kiselina, uopšte je poželjno ponovo rastvoriti obogačen materijal soli u daljem rastvaraču, Bagre j ati ovaj rastvarač do Soljene (obično povišane) temperature, cepiti dobiveni rastvor sa soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa agensom za razlaganje, i ohladiti dobiveni rastvor da se izvrši jedna lli više daljih kristalizacija. Svaka ovakva ponovna prekristalizaoija dalje povečava udeo soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa agensom za razlaganje u prekriatalisanom materijalu, N»n-propil-D-glukamin, N-n-butil-D-glukamin i N-dt-heksil-D-glukamin su naročito pogodni agensi za razlaganje u osegu ovog pronalaska, jer se primenom samo jednog j edino g stupnja pre kristalizacije pre ponovnog raatvaranja dobivenog kristalnog proizvoda i naredneg zaklšeljavanja, može dobiti proizvod koji sadrži oko 97-99 % čiste d-2-(6-metoksi-2-naftil) propionske kiseline, »

Medjutim, ovde je naročito pogodan agens za razlaganje N-noktil-D-glukamin, jer se pri primeni N-n-oktil-D-glukamina, čija se so sa d-2-(6-metokai-2-naftil)-propionskom kiselinom lako može izdvojiti filtriranjem, može dobiti d-2-(6~metoksi2-naftil)-propionska kiselina pihvatljivo visoke optičke čistoče bez potrebe za još jednom iii više daljih prekristalizaeija pre stupnja raskidanja, i agens za razlaganje se filtriranjem direktno i u visokom prinosu (reda veličine od oko 97-98 >3) može izdvojiti iz gore pomenute smeše. Osim toga, r

i»a^danje a· može vršiti pod alkalnim iii kiselia ualovima. Alkalno raskidanje dajo talog N-n-oktil- D-glukaaina dok d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina ostaja u rastvoru u alkalno j sredini. Kiselinsko raskidanje daje talog d-2-(6-oetoksi-2-na<til)-propionsku kiselinu dok N-n-oktil-D-glukaain ostaja u raetvoru u kisalo j sredini«

N-n-oktil-D-glukamin ja praktično nerastvoran u vodi, čime je omogučano njegovo izdvajanja iz vodenih sistema u velikim prinosiaa. Ovo je takodje tačno sa druge agenaa za razlaganje date ovim pronalaskom u kojima» R označava alkil koji ima najmanje 6 C-atoma, napr« ona agensa aa razlaganja u kojima je R alkil aa 6-18 O-atoma.

Materijal obogačen l-2-(6-metokai-2-naftil)-propionskom kiselinom iii njenom N-R-D-glukaainakom soli (u kojoj R ima gore dato značenje) moža sa obraditi da sa izdvoji l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina koja se zatim može raoemizovati prema poznatim tehnikama dajuci materijal koji ima velik sadržaj d-2-(6-aetoksi-2-naftil)-propionske kiseline. Videti« na primer, Dyson SAD patent br, 3 686 183, Ovaj materijal sa moža reoiklovati, bilo sam iii u kombinaciji sa drugom d,l-2-(6-aetoksi-2-naftil)-propionskom kiselinom, pri čemu se dobiva dodatna količina polazna materije za postupak razdvajanja dat ovim pronalaskom*

Količina upotrebljenog agensa za razlaganje /na bazi molova u odnosu na d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionsku kiselinu koja ae raslaže/ prema ovom pronalasku nalaal se u granioama izmedju 50 i 100 %*. Medjutim, kako je aamo 50 % /na molamoj bazi u odnosu na d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionsku kiselinu koja se razlažm/ agensa sa razlaganje potrebno da ae nagradi njegova nerastvomija so ea d-2-(6-metoksi-2naftil)-propionakom kiselinom, ostatak agensa za razlaganje (uopšte reda veličine do oko 40-50 molskih %) može se zameniti, ako je to poželjno, sa manje skupom bazom, koja obuhvata, na primer, neorgansku bazu kao što je alkalnometalni hidroksid, kao što je natrijum- iii kalijum-hidroksid, lli organski terci j ami amin kao što je trietiiamina, trietano lamin, tributilamin, ltd*

Matični vodeni lugovi, koji se dobivaju pri izolovanju β-2-(6metoksi-2-aaftil)-propionske kiseline i l-2-(6-metoksi-2naftil)-propionske kiseline, sadrže, na primer, soli agensa za razlaganje sa kiselinom koja se koristi u stupnju zakiseljavanja. Takvi matični lugovi se mogu tretirati neorganskom bazom pri čemu se gradi odgovarajuča nerastvoroa so sa K-R-D glukaminom, kao što je, na primer, tretiranje sa suspnezijom kalcijum-hidroksida pri čemu se taloži odgovarajuča kalcijumova so, koja se udaljava filtriranjem. Filtrat se koncentruje u vakumu pri poviŠenim temperaturama do suva, pri čemu se prvo udaljava neka druga so, napr. kaloijumova so, koja je obrazovana u toku ranih stupnjeva postupka koncentrovanja. Ostatak je rastvoren u pogodnom rastvaraču pri povišenoj temperaturi (do temperature refluksovanja rastvarača) i zatim ohladjen na sobnu temperaturu, pri čemu ee dobiva agens sa razlaganje kao kristalni talog koji se može ponovo koristiti, bilo sam iii u kombinaciji sa novim materijalom, u postupku razlaganja datom ovim pronaiaskom· Alternativno, agens za razlaganje se moše ponovo izdvojiti primenom anjonske izmenjivačke smole i reoiklovati za ponovnu upotrebu·

Izrazi smeša d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske i i-2-(6metoksi-3-naftil)-propionske kiseline takodje ob uh vaba ju i one njihove soli koje su rastvorne u upotrebi jenom rastvaraču u postupku razlaganja prema ovom pronalasku· Takve soli, na primer, uključuju soli natri juma, kalij uma, liti juma i slično. Takve soli se mogu dobiti dodavanjem baze, kao što je alkalnometalni hidroksid, na primer, natrijum- iii kali j um-hidroksid, u rastvor smeše d- i 1-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline* Dobivena smeša d-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline i l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline u obliku njihovih odgovarajučih soli mošt se razložiti prema ovom pronalasku primenom neke soli agensa za razlaganje koja če reagovati tako da seobrazuje so d-2-(6-metoksi-2naf til )-propionkke kiseline sa Ν-2-D-glukaminom. Pogodne glukaminske soli uključuju, na primer, hidrohloridnu i acetatnu so. Druge soli uključuju propionatnu, butiratnu, izobutiratnu, eulfatnu, nitratnu i druge slične soli.

Prema torne, iztaz N-S-D-glukamin (pri čemu S ima gore definisano značenje) ima nameru da obuhvati one njegove soli, koje če omogučiti ovde razmabrano razlaganje, kada se koriste sa odgovarajučom soli smeše d- i l-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline.

/ L·

N-R-D-glukaainske soli d-2-'6-eetok«i-2-naftil)-propionske kiseline se upotrebljavaju kao antizapaljivi, aAgetički i/ili antipiretički agensi, inhibitor! agregaolje krvnih pločioa, fibrinolltičkl, agensi i relaksaftfei glatkih mižiča»

Gore pomenute soli se takodje upotrebljava ju pri lečenju diamenoree 1 za ublažavsnje poalemenopauznih simptoma·

Prema torne, ove soli se mogu koristiti pri leden ju i eliminisanju zapaljenja kao što su stanja zapaljenja mišičnog skeletnog sistema, skeletnih zglobova 1 drugih tkiva, na primer, pri lečenju zapeljivih stanja kao što su reumaiizaa, potres, razderotina, artritis, frakture kostiju« posle traumatska stanja i giht. U onim slučajevima u kojima gornja stanja obuhvata ju bol i grozniau vezane sa zapaljenjaa, takve soli se mogu koristiti za oslobadjanje od ovakvih stanja kao i o< zapaljenja«

Davanje gore pomenutih soli u odgovarajučoj fanaaoeutskoj smeši može biti preko bilo kojeg od prihvačenih načina davanja agenaaa za lečenje zapaljenja, bo la iii groznioe« Tako se, davanje može vršiti, na primer, oralno, parenteralno (napr» injekoijom) iii topikalno, u obliku čvrstih, polučvrstih lli tečnih doznih oblika, kao što su, na primer, tablete, supozitorije, pilule, kapsule, praškov!, tečni rastvori, suspenzije, kremovi, losioni, masti iii slično, pogodno u jediničnim doznim oblicima pogodnim za prosto davanje preciznih doza. Takve farmaoeutske smeše če obuhvatiti uobičajen farmaoeutski nosač iii ekscipijent i so N-RD-glukamina sa d-2-(6metoksi-2-naftil)-propionskOTn kiselinom, i osim toga mogu obuhvatati i druge medicinske, farmaoeutske agense, nosače, adjuvanse, itd.·

Pogodan način davanja je oralna primena uz koriščenje uobičajeneg dnevnegdozneg režima koji se može podesiti prema stepenu bolesti. Uopšte se koristi dnevna doza od 2 do 20 mg gore pomenute soli na kg telesne težine. Za takvo oralno davanje, farmaoeutski prihvatl j iva netoksična smeša se obrasuje inkorporiranjem nekog od normalno koriščenih eksoipijenata, kao što su, na primer, farmaoeutski čisti oblici manitola* laktoze, škroba, magnezijumstearata, natrijum-saharina, talka, celuloze, glukoze, saharoze, magnezijum-karbonata i slično· Takve smeše mogu imati oblik rastvora, suspenzija, tableta* pilula* kapsula* praškova, formulacija sa zadržanim oslobadjanjem i sličnog.

Mogu se formulisati supozitorije uz koriščenje* na primer* polialkilenglikola, kao što je polipropilenglikol, kao nosača. Tečne smeše koje se mogu davati u farmaceutici, mogu se dobiti, na primer, rastvaranjem, dispergovanjem* itd. gore pomenute soli i opoionih farmaceutskih adjuvanasa u nekom nosaču, kao što je, na primer, voda* rastvor soli (NaCl), vodeni rastvor dekstrcze, glicerol, etanol! i slično, čime se obrazuje rastvor iii suspenzija. Ako se to želi, farmaoeutska smeša koja če se davati može takodje sadržati manje količine netoksičnih pomočnih supstanci kao što au sredstva za vlaženje iii emulzifikovanje, agensi za puferovanje pH i slično, kao što su, na primer, natrijumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleai* itd.

Stvarni postupoi dobivanja takvih doznih oblika su poznati iii če biti očigledni onima koji su verzirani u ovoj oblasti{ videti, na primer, Bemington: Karmaoeutioal Soienoes,

Mačk Publishing Companj, Easton, Pennsylvania, 14—Oo izdanje, 1970· Smeša koja če se davati, u svakom slučaju, sadrži gore pomenutujb so/soli u faraaoeutski efektivno j količini dovoljnoj za oslobadjanje posebnog stanja koje se tretira u saglasnosti sa gore datim uputstvima.

Gore pomenute soli su takodje pogodni relakaanti za materlčne glatke mišiče 1 otuda se koriste kao agensi sa održav&nje trudno!· trudnih sisara, radi dobrobiti aajks i/ili fetusa, dok se ne završi tretirana trudnoča, što je pogodno sa medicinske tačke gledišta, za majku i/ili fetus. Podrazumeva se, medjutim, da u nekim slučajevimaip na primer, gde je več započei porodjaj (tj. kada majka več oseča kontrakoije materice, naročito blizu punog roka), da davanje gore pomenutih soli ne može zadrževati stanje trudnoce u toku beskohačnog perioda vremena. U takvim slučajevima, pre če se trudnoča na j vero vat ni j e malo produžiti, što predstavlja faktor koji može biti pogodan za majku i/ili fetus. (plod).

Gore pomenute soli setakodje koriste kao sredstva za odlaganje porod ja ja, iii njegovo pomeranje, Kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, izraz odlaganje početka porodjaja namerava da pokrije ono odlaganje porodjaja koje je izazvano davanjem i ·) jedne od gore pemenutih »oli u nekom momentu pre nego što su «spočele kontrakeije mišiča aateriee. Na taj način, namera je da gore pomenuti isras obuhvati sprečavanje abortusa u rano j trudnoči (tj· pre nego što plod oživi) i odlaganje preranog porodjaja, izraz koji se ponekad koristi u vesi sa onim preranim trudom koji se javlja kasni je u trudnoči kada ae smatra da je plod živ*.

U svakom slučaju, ovi agensi ee daju kao profilaktički agensi jer takvo davanje teši ds apr eči početak porodjaja, Ovo davanje je naročito korisno pri lečenju žena koje imaju več rani ju prediatoriju spontanih pobačaja, neuspešnih lli preranih porodjaja (tj, porodjaja pre punog termina), Takvo davanje je takodje korisno temo gde poetoje kliničke indikacije da se trudnoČa noše završiti pre vremena «a koje ae smatra pogodnia za majku i/ili plod.

Kao što se upotrebljava u ovoj prijavi, fraza odlaganje porodjaja iaa nameru da obuhvati zadocnjenje u porodjaju izazvano davanjea jedne od gore pomenutih soli nakon Što su zspočele kontrakcije mišiča saterioe, Na postignute rezultate če uticati stanje paoijenta, uključujuči vreme unutsr. perioda bremenitoati kada su zspočele kontrakcije, ozbiljnost kontrekeija i koliko dugo su se odigravale kontrakoije. Na primer, efekat može biti da m mm ji intanditat 1/1X1 trajanj· kontrakaija (prt Žarna j· stvarni akt povodja Ja pridnim”) lli da aa zasukava kontrakaija· U «raka· alužaju, afakat · saatajl u prodnim ju vrmaaa trudaoda, lako, u zevisnesti od stanja paeijanta kao Sto ja goro opisano, ovaj stekat a o že biti neznaten iii, pod odgovarajuči« uslovima, nešto vodi« Takvo davanje se može iztržiti radi eprežavanja epontanog pobaČeje, izazIvanja da so oalobadjanjo (porodjaj) lakio izvrši i/ili bude manj« bolno aa majku, iii da sa izvrši u pogodnijan aoaantu i/ili aaata·

U odnosu na životinja, ovo lačen ja aa takodje moža koristiti sa sinhronizevtiJe oslobddjanja (perodjaja)

5itava grupo trudnih aiaara tako da se izvrši u isto iii akoro u isto vrese, iii ds se izvrši u željenoa lli oko žel j enog momenta i/ili na željeno® mestu, kada sa radjanja mogu kontrolisati aa veooo lakočoa.

U svim elučajevima, davanje mora biti u soglasnosti so najboljnom i/ili opšte prihvačenom medicinskem (iii veterinarsko») prakso« tako da ae makaimiraju pogodnosti za šejku i plod· Ha primer, davanje ae ne sms ns st ovi ti toliko dugo preko punog roka da plod ne mame u mat«rioi.

U praksi izvodjenja ovog pronalaska, terapeutski efektivna količina jedne od gore pomenutih soli iii farsaoeutaka smeša koja sadrži gore poaenutu so daje se trudno« aissru priseno« bilo kojeg od uobiča jenih i prihvaδ enih metoda koji en posneti n praksi· So ee nož· deveti bilo nase iii u kombinaciji ea drugi· jedinjenje« iii jedinjenjima, kao što' je goro definisano, ill drugi« fsrsaaceutakia aredatvima, no ea δ im a, adjuvanaime, itd, Takva/e io/soli iii smeše mogu ee davati oralno lli parenteralno u dozama i oblioina (uključujuči oralne, vaginalne iii naterične tablete lli aupositorije, itd«) kao što je gore dato u odnosu na razoatrenje antizapaljivog i drugih dejotava» Davanje aoŽe biti u obliku jednostruke dnevne dose iii do 3 iii 4 sanje doze koje ae regularno daju preko eelog dana· Stvarna količina davsne eoli zavisiče, naravno, od njene . relativne aktivnosti za ovaj poseban oblik koriščenja· ft W

Sledeči gpeoifični primeri eu dati la bi se verairaniaa u ovoj oblasti omogucilo da bolje rasumaju i primenjuju ovaj pronalazak. Ni u kojem slučaju se ne mogu smatrati kao ograničenje opsega ovog pronalaska več samo kao njegova islustraoija i prikaaivanje.

Preparat 1 g D-glukoze, 20 ml 70 %-nog etilamina u vodi i 1 g Raney nikla u 140 ml metanola i 30 ml vode tretirano je vodonikom pri 11 atm. u toku 2 časa pri 60°0, Rastvor je filtriran Aa ae udalji katalizator, rastvarač je koncentrovan pri niskom pritisku, talog je rastvoren u 50 al metanola i dobiveni rastvor je filtriran i ohladjen pri čemu se dobiva 15»5 B N-etil-D-glukamina /M· 132-13*°0| /o6/_D « -15»*° (voda)? n obliku fraioga.

Preparat 2 r

g D-glukoze, 20 ml n-propilamina i 1 g Raney nikla u 140 ml metanola i 40 ml vode tretirano je vodonikom pri 11 atm u toku 2 časa pri 60°0, Dodato je 40 ml vode da se rastvori talog, rastvor je filtriran da se udalji katalizator, rastvarač koncentrovan pri niskom pritisku, ostatak je rastvoren u 100 ml metanola i dobiveni rastvor je ohladjen pri čemu se dobiva 14,6 g N-n-propil-D-glukamina ^.t. 141-143°0| / «» *15,2° (voda)/ kao talog.

Preparat 3 g D-glukoze se gemeša sa 9 g iaoptopilamina u toku 2 časa, doda se 5 ®1 etanola i smeša se meša preko noči. Višak izoeropilamina i etanola se udalji pri sniženom pritisku, ostatak se rastvori u 180 ml metanola i preko noči tretira pri 50°0 vodonikom (12,4 atm) u prisustvu 1 g 5 :3-nog ?d na uglju. Metanolski rastvor se filtrira da se udalji katalizator, koncentruje pri sniženom pritisku i dobiveni ostatak prekristališe iz etanola dajuči 5,7 S N-izopropil-Dglukamina /t.t. 134-136°C| / < /_D » -13,15° (voda)^.

Preparat 4 g D-glukoze se meša sa 21,9 g n-butilamina i 180 ml metanola uz refluksovanje u toku 1 čas, zatim so višak n-butilamina i metanol udalje pri sniženom pritisku i ostatatak rastvori u 180 ml metanola i preko noči tretira vodonikom (12,7 atm) u prisustvu 1,5 g 5 '-nog paladijuma na uglju kao katalizatora i pri temperaturi od 60°0.

Rastvor se filtrira da se udalji katalizator, filtrat koncentruje pri sniženom pritisku i dobiveni ostatak prekristališe i etanola pri čemu se dobiva 13,3 g H-nbutil-D-glukamina /fc.t. 129-131°C| /®^/p » -14,50° (voda)/.

Preparat 5 g ΰ-glukoze, 22 g izobutil amina i 1 g Raney nikla u 140 ml metanola i 40 ml vode tretirano je vodonikom pri 11,3 atm u toku 2 časa pri temperaturi od 60°G. Rastvor je filtriran da se udalji katalizator i držan preko noči pri -10°G pri čemu se dobiva talog koji je izdvojen filtriranjem.Dobiveno je 6,6 g H-izobutil-D-glukamina /t.t. 138-143°Cj / ^v/p ^a -18»8° (Cdimetilsulf oksid)/.

Preparat 6 g D-glukoze, 9»9 g cikloheksilamina i 1 g Raney nikla u 140 ml metanola i 40 ml vode tretirano je vodonikom pri

11,3 atm u toku 2 časa pri temperaturi od 60°G. Rastvor je filtriran da se udalji katalizator i drži preko noči pri -10°G pri čemu se dobiva talog koji je izdvojen filtriranjem . Job iveno je 2,35 g Ii-cikloheksil-D-glukamina /t.t'. 144-146°G9 / ^K/p = -2C,4° (dimetilsulfoksid)/.

preparat 7 g D-glukoze, 25 ml n-oktilamina i 1 g Raney nikla u 140 ml metanola i 40 ml vode tretira se vodonikom pri pritisku od

11,3 atm i temperaturi od 60°G u toku 3 časa. Reakciona smerna se suspenduje sa 300 ml dihlormetana da se rastvori najveei deo rezultujueeg taloga, filtrira da se udalji katalizator i koncentruje pri sniženom pritisku pri čemu se dobiva 9,2 g li-n-oktil-j-glukamina /t.t. 12O-122°C{ / /_D - -16,6° (dimetilsulfoksid)/.

Preparat 8 g D-glukoze, 18,5 g n-dodecilamina i 1 g Raney nikla u 140 ni metanola i 40 ml vode tretirano je vodonikom pri pritisku od 11,3 atm i temperaturi od 60°0 u toku 2 časa. -astvor je filtrirana da se udalji katalizator i držan preko noči pri -10°3. Talog (20,35 s) koji se pri torne stvara je sakupi j en filtriranjem. 10 g taloga i 1 g kanoy nikla u 200 ml metanola tretirano je preko noči vodonikom pri pritisku od 12,7 atm i temperaturi od 60°C. Redukcija sa vodonikom zatim je nastavljena još 3,5 časa pri pritislru od 12,7 atm i temperaturi od 105°0. leakciona smeša je zagrejana da se rastvori talog koji se pri torne stvara i zatim filtrirana da se udalji katalizator. Reakciona smeša je ohladjena na sobnu teraperaturu, držana pri toj temperaturi 2 časa, zatim filtrirana pri čemu se dobiva

4-,59 S ii-rn-dodecil-D-glukamina /t.t. 122-125° G j / ../^ = -14,0° (dimetilsulfoksid)/.

x>reparat 9 13,0 g glukoze i 27,0 g n-oktadecilamina meša se u 530 ml metanola u toku približno 60 časova. Izdvojeni talog se sakupi filtriranjem, ispere sa oko 250 ml metanola i zatira osuši na vakumu (us slabu struju azota) pri oko 53®C čine so dobiva 39*5 S sakupi j eno g materijala· 2,0 g ovog poalednjeg je pomešano sa 0,5 g 5 #-nog paladijuma na uglju u 200 ml izopropanola i hidrogenizovano pod pritiskom vodonika od 21 ata u toku noči pri temperaturi od 50°C. Izdvojeni talog je rastvoren zagrevanjem u rastvaraču« Reakoiona smeša je filtrirana kroz celit da se udalji katalizator i o hlad j ena pri čemu se dobiva 1,5 g N-a-oktadeoil-D-glukamina (t.t. 124-126°0). 0,4 g ovog poalednjeg je rastvoreno u 20 ml zagrejanog izopropanola, filtrirano i ohladjeno pri čeau se dobiva 0,36 g prečiščanog N-n-oktadeoil-D-glukamina /t.t. 123-126°0, /06 /_D · -10,6® (piridin)/.

Preparat 10

18,0 g glukoze i 10,1 g n-heksilamina je pomešano pri sobnoj temperaturi u 145 ml metanola u toku vremenskog perioda od 60 časova« Reakoiona smeša je pomešana sa 1,0 g 5 ž^-nog paladijuma na uglju i tretirana vodonikom pod pritiskom od 7 atm u toku noči pri temperaturi od 45-5O^eC. Izdvojeni talog je sakupljen i ponovo rastvoren u 200 ml metanola, filtriran kroz oelit da se udalji katalizator i o hlad j en pri čemu se dobiva 15,03 g N-n-heksil-D-glukamin /t.t» 125-126°C| /oC /_D »-18,6^O (dimetilsulfoksid)/ u obliku taloga.

- 21 Pri*ey 1

4,60 g d,l-2-(6-metoks±-2-naftil)-propionske kiseline se zagreva sa 1,01 g trietilamina (0,5 ekvivalenata) u 35 ni izopropanola tako da bude oko temperature refluksov&nja rastvarača pri čemu se rastvori d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)propiomska kiselina. Doda se 2,09 žg N-etil-D-glukaaina (0,5 ekvivalenata) i rastvor se ohladi na sobnu temperaturu (tj· oko 20v23°C) pri čemu se dobiva 4,42 g materijala obogačenog sa soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline i N-etil-D-gluksmina (t.t· 153-161°0). Usorak ovog materijala rastvori se u oko 25 ml vode zagrejane na oko 80°C, tretira hlorovodoničnom kiselinom do kisele reakcije pri čemu se taloži materija obogačena d-2 (6-metoksi-2-naftil)-propionskom kiselinom i izdvaja i» rastvora filtriranjem (/oC/_D M37,7° (hloroform)/.

n$ftil)J

1,0 g materije obogačene sa soli d-2-(6“metoksi-2«*propionske kiseline i N-etil-D-glukaaina rastvori se u 19,5 ml izopropanola i 1,5 ml vode pri temperaturi bliskoj temperaturi reflukaovanja rastvarača. Rastvor se ohladi do sobne temperature pri čenru se dobiva 0,65 g prekriatalisane soli (t.t. 167s-169°C) Ova materija je tretirana hlorovodoničnom kiselinom kao što je dato u gornjem paragrafu pri čemu se dobiva materija još više obogacena d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionskoa kiselinom.

(/ot/jj · +56,0° (hloroform)/.

Priaer 2

4,60 g d,l-2-(6-oetoksi-2-naftil)-propionske kiseline zagreva se sa 1,01 g trietilamina (0,3 ekvivalnata) u 30 ml izopropanola i 1,3 al vode pri temperaturi bliskoj temperaturi refluksovanja rastvarača da bi se rastvorila d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina· 2,09 g N-etil-D-glukamina doda se ovom rastvoru i ovaj se ohladi na sobnu temperaturu pri čemu se itdvaja 4,32 g materije obogačene sa soli d-2-(6-aetoksi-2naftil)-propionska kiseline i N-etil-D-glukamina (t.t· 149-156°C). Uzorak ove soli je rastvoren u oko 25 ml vode zagrejane na oko 80®0, tretiran sa hlorovodoničnom kiselinom dok rastvor nije postao kiseo pri čemu se iz ovog rastvora taloži materija obogačena u dr»2-(6-metoksi-2-naftil)-propionskoj kiselini i zatim izdvaja filtriranjem ( /o4/_D · +35,9®)·

1,00 g materije obogačene sa soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline i N-etil-D-glukamina rastvori se u 20 ml 3 /-nog vodenog izopropanola i 1,0 ml vode pri temperaturi bllskoj temperaturi refluksovanja rastvarača· Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva 0,70 g prvo prekristalisanog materijala (t.t· 167-168°C)· Uzorak ovog poslednjeg je tretiran hlorovodoničnom kiselinom (kao što je gore dato) u prethodnom paragrafu) pri čemu se dobiva materijal koji je dalje obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionskoj kiselini (/c£/_D « +55,4°).

- 23 ο»50 β prvo prekristalisanog materijala dobivenog u prethodnom pargrafu /tj· materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi2-naftil)-propionske kiseline i N-etil-D-glukamina/ rastvori se u 10 ml 5 %-nog vodenog izopropanola i 0,5 ml vode pri temperaturi bliskoj temperaturi reflukkovanja rastvarača· Rastvor je ohladjen na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva 0,43 g drugog prekristalisanog materijala (t.t. 169-170°0). Uzorak ovog poslednjeg materijala je tretiran hlorovodoničnom kiselinom kao Sto je gore dato u prvom pargragrafu ovog primera pri čemu se dobiva materijal koji je još više obogačen u d-2-(6 metoksi-2-naftil)-propionskoj kiselini (/oč/p « +62,0°).

0,33 g drugo prekristalisanog materijala iz prethodnog paragrafa /tj· materijala, koji je još više obogačen u soli d-2-(G-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline i N-etil-Dglukamina/ rastvoreno je u 12 ml 5 >~nog izopropanola i 1,0 ml vode pri temperaturi bliskoj temperaturi refluksovanja rastvarača« Rastvor je ohladjen na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva 0,27 S treče prekristalisanog materijala.

Ovaj poslednji je tretiran hlorovodoničnom kiselinom kao što je gore dato u prvom paragrafu ovog primera pri čemu se dobiva praktično čista d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina (/ot/_D - +67,1°).

- 24 Primer 3

2,30 S d,l-2-(6-aetoksi-2-naftil)-propionske kiseline zagreva se sa 0,5 g trietilamina u 23 ml.denaturisanog etanola pri temperaturi blisk»j temperaturi refluksovanja rastvarača da se rastvori d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina. Doda se 1,05 g N-etil-D-glukamina I rastvor se zaseje malom količinom soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-etil-D-glukaminom i zatim ohladi do sobne temperature pri čemu se dobiva 1,95 S materijala koji je obogačen u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-proplonake kiseline sa N-etilD-glukaminom (t.t. 157-16O°C). Uzorak ovog poslednjeg je rastvorenn u oko 25 ni vode zagrefane na oko 80°C, tretiran hlorovodoničnom kiselinom do kisele reakcije pri čemu se iz rastvora taloži materijal obogačen u d-2-(6-metoksi-2naftil)-propionskoj kiselini koji se zatim izdvaja filtriranjem (/ot/_D · +58*1°) ·

1,0 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-etil-D-glukaminom rastvoreno je u 15 ml denaturisanog etanola pri temperaturi bliskoj temperaturi refluksovanja rastvarača. Sastgor se polako ohladi, zaseje malom količinom soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-etil-D-glukaminom, i dalje ohladi na sobnu temperaturo pri čemu se posle izdvajanja filtriranjem dobiva 0,65 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2naftil)-propionske kiseline sa N-etil-D-glukaminom (t.t.

- 25 167-168°C). Uzomk ove poslednje je rastvoren n oko 25 al vode zagrejane do oko 8O°C, tretiran hlorovodoničnom kiselinon dok se ne zakiseli pri čemu se taloži materijal obogaden u d-2-(6-metoksi~2-naf til)-propionskoj kiselini i iz rastvora izdvaja filtriranjem (/«C/_D - +61,6°) ·

Primer 4

4,60 g d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline se zagreva sa 1,01 g trietilamina (0,5 ekvivalenata) n 35 ni izopropanol a pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača dok se ne rastvori d,l-2-(6-metokai-2-naftil)-propionska kiselina·

Doda se 2,23 g N-n-propil-D-glukanina (0,5 ekvivalenata) i rastvor se.ohladi na sobnu temperaturu pri Čemu se dobiva 4,63 g materijala obogadenog u soli d-2-(6-aetoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-n-propil-D-glukaminoa (t.t. 173-175°θ)· Uzorak ove poslednje se rastvori u oko 25 ml vode zagrejane do oko 8Q°C* tretira hlorovodoničnom kiselinom do kisele reakcije pri čemu se iz rastvora izdvaja materijal obogaden u d-2-(6metoksi-2-naftil)-propionsko j kiselini i izdvaja filtriranjem (/o^/jj « +46,4°).·

1,00 g materijala obogadenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-n-propil-D-glukaminom rastvoreno je u 1%5 ml izopropanola i 2,5 ml vode pri temperaturi bliskoj temperaturi refluksovanja rastvarača. Rastvor je ohladjen na sobnu temperaturo pri Senu «e dobiva 0,82 g prekriatslišane soli (t,t· 180-181°C). Ovaj materijal je tretiran hlorovodoničnom kiselinom kao što je gore dato u prethodnom paragrafu pri čemu se dobiva praktično čista 2-(6-metoksi2-naftil)-propionska kiselina (/o6/p » +68*0°).

Priaer 5

4,60 g d,l-2-(6-metokai-2-naftil)-propionske kiseline je zagrejano sa 1,01 g trietilamina (0,5 ekvivalenata) u 35 al izopropanola do temperature bliksoj temperaturi refluksovanja rastvarača pri čemu se rastvara d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)propionska kiselina· Dodato je 2,23 g N-izo-propil-D-gluk&aina (0,5 ekvivalenata) i rastvor je ohladjen na sobnu temperaturni dajuči 4,53 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metokai-2naftil)«propionske kiseline sa N-izopropil-D-glukaminom»

Uzorak ovog poslednjeg je rastvoren u oko 25 ml vode zagrejane do oko 80°0, tretiran sa hlorovodoničnom kiselinom do kisele reakcije pri čemu ae taloSi materijal obogačen d-2-(6-metoksi2-naftil)-propionskom kiselinom i iz rastvora izdvaja filtriranje« (/oC/_D - +28,8*).

1,00 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-oetoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-izopropil-D-glukaminom rastvoreno je u 21 ml 5 /&-nog vodenog izopropanola pri temperaturi blisko j temperaturi refluksovanja rastvarača. Rastvor je ohladjen na sobnu temperaturo pri čemu ,se dobiva 0,85 g prekristalisane soli. Ova poslednja je tretirana hlorovodoničnom kiselinom < i kao što jo napred dato u prethodno« paragrafu pri čemu se dobiva materijal koji je dalje obogačen u d-2-(6-metoksi-2naftil)-propionskoj kiselini (/»6/_D s ♦ 42,7°)»

Primer 6

4,6© g d,1-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline je zagrejano sa 1,01 g trietilamina (0,5 ekvivalenata) u 30 ml izopropanola i 1,5 ml vode do temperature bi iško j temperaturi refluksovanja rastvarača da se rastvori d,l-2-(6-aetokai-2-naftil)propionska kiselina· Dodato je 2,23 g N-izopropil-D-glukamina i rastvor je ohladjen na sobnu temperatura pri čemu se dobiva 4,3© g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-izopropil-D-glukaminom (t.t. 146-148°C). Uzorak ove poslednje je rastvoren u oko 25 ml vode zagrejane do oko 80°C, tretiran hlorovodoničnoa kiselinom do ki e el e reakoi j e pri čemu se izdvaja materijal obogačen u d-2-(6-aetoksi-2-naftil)p rop iona ko j kiselini koji se zatim izoluje iz rastvora filtriranjem (/^/jj - + 26,9°).

1,00 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-izopropil-D-glukaminom rastvoreno jo u 20 ml 5 #-nog vodenog izopropanola pri temperaturi bliskoj temperaturi rafluksovanja rastvarača« Rastvor je ohladjen na sobnu temperaturo pri čemu aa dobiva 0,76 g prvo prekristaliBanog katerijala (t.t· 151-152°0). Uzorak ovog poelednjeg je tretiran hlorovodoničnora kiselinom kao što je napred dato u prethodno» paragrafu pri čemu aa dobiva materijal dalje obogačen u d-i-(6-aetoksi-2-naftil)-propionzkoj kiaelini (/oC/_D · + 43,0°).

0,5 g prvo prekristalisanog materijala iz prethodnog paragrafa /tj· materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propioneke kiseline aa N-izdpropil-D-glukaminom/ rastvoreno je u 10 ml 5 #-nog vodenog izopropanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača· Rastvor je ohladjen na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva 0,43 g drugo prekristalisanog materijala (t.t· 153-154°0). Uzorak ovog poslednjeg je tre tiran hlorovodoničnom kiselinom kao Sto je napred dato u prvom paragrafu ovog primera pri čemu se dobiva materijal koji ja joS više obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionsko j kiaelini jf/ot/j, - + 53,

0,32 g drugo prekristalisanog materijala iz prethodnog paragrafa /tj« materijala koji je dalje obogačen u soli d-2-(6~metoksi-2naftil)-propionske kiseline sa N-izopropil-D-glukaminom/ rastvoren je u 10 ml 5 #-nog vodenog izopropanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača. Rastvor je ohladjen na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva 0,29 g treče prekristalisanog materijala (t.tš 153-154°0). Ovaj poslednji je tretiran hlorovodoničnom kiselinom kao što je napred rečeno u prvom paragrafu ovog primera pri čemu se dobiva materijal još više obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionskoj kiaelini </6^ /_D - + 57,9°).

Primer 7

4,60 g d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sagrejano je aa 1,01 g trietilamina (0,5 ekvivalenata) u 18 ml etanola do temperature oko temperature refluksovanje rastvarača da se rastvori d,1-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina· Dodato je 2,37 g N-n-butil-D-glukamina i dodatna količina od 18 ml etanola i rastvor je ohlad jen na sobnu temperatura pri čemu se dobiva 4,28 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-aetoksi-2naftil)-propionske kiseline sa M-n-butil-D-glukaainom (t»t· 155-156°C)· 1,0 g ovog poslednjeg je rastvoreno u oko 25 ml vode zagrajene do oko 80°0, tretirano hlorovodoničnom kiselinom do kisele reakcije pri čemu se is rastvora taloži materijal obogačen u d~2-(6-aetoksi72-aaftil)-propionekoj kiselini i* zatim izoluje filtriranjem (/cC/_D » + 27,4°)·

3,0 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionake kiseline sa N-n-butil-D-glukaminom rastvoreno je u 48 ml etanola i 1 ml vode pri temperaturi oko temperature refluksovanje rastvarača· Rastvor je o hlad j en na sobnu temperatura pri čemu se dobiva 2,64 g prekristalisane soli (t.t. 157,5-158°0) · 1,0 g ove poslednje je tretirano hlorovodoničnom kiselinom kao što je dato gore u prethodnom paragrafu pri čemu se dobiva praktično čista d-2-(6-metoksi“2-naftil)-propionska kiselina (/o6/_d · + 65,8°).

Prim«? 8

0,28 g kali jum-hidroksida j· raetvoreno u 18 al metanola, zatim je dodato 2,30 g d,l-2-(6-aetoksi-2-naftil)-propionske kiseline i 1,18 g N-n-butil-D-glukamina i metanolni rastvor je zagrejan do oko temperature refluksovanja rastvarača pri čemu se rastvara d, l-2-{6-metoksi-2-naf til) -propionska kiselina· Rastvor je po lagano ohladjen, zasejan malom koliČinom soli d-2-(6-metoksi-2naftil)-propionske kiseline sa N-n-butil-D-glukaminom i zatim dalje ohladjen na sobnu temperaturo pri čemu se, posle izdvajanja filtriranjem i ispiranja, dobiva 1,18 g aaterijal obogaČenog u soli d-2-(6-oetoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-n-butilD-glukaminom« Ovaj poslednji je rastvoren u 15 ml vode zagrejane do oko 80°C, tretiran hlorovodoničnom kiselinom do kisale reakcije pri čemu ee iz rastvora taloži 0,56 g materijala obogačenog u d-2-(6-aetoksi-2-naftil)-propionsko j kiselini koji se zatim izdvaja filtriranjem (/«C/^ · > 56,8°)·

Primer 9

2,30 g d,1-2- (6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline i 0,50 g trietiiamina (0,5 ekvivaleaata) raetvoreno je u 25 ml acetona.

1,19 g N-n-butil-D-glukamina zagrejano je u dodatnoj količini od 25 ml acetona do temperature od 5θ°θ· 3,5 ml vode u porcijama od po 0,5 ml dodavano je da se rastvori N-n-butil-D-glukamin. Rastvor N-n-butil»D-glukamina je dodat rastvoru d,l-2-(6metoksi-2-naftil)-propionske kiseline pri temperaturi od 50°C (uz mešanje), zatim ohladjen na sobnu temperaturo pri čemu se dobiva 1,83 g materijala obogačenog u moli d-2~(6-metoksi-2~ naftil)-propionske kiseline sa N-n-butil-D-glukaainoa (t.t. 157-158°O)· Uaorak ovog poalednjeg je rastvoran u oko 25 ml vode zagrejana do oko 80°C, tretiran hlorovodoničnok kiselinom do kisel e reakoije pri čemu se iz rastvora t&žoži materijal o bo gač en u d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionsko j kisel ini koji se zatim izoluja filtriranjem (/oC/_D » + 61,1°).

Primer 10

4,60 g d,l-2-(6-aetoksi-2-naftil)-propionake kiseline zagreva se sa 1,01 g trietilamina (0,5 ekvivalenata) n 40 ml izopropanola i 2,0 al vode do oko temperature refluksovanja rastvarača da se rastvori d,l-2-(6-metoksi-2*naftil)-propioi»ka kiselpia. Dodato je 2,37 g N-iaobutil-D-glukamina i rastvor je o hlad j on na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva 4,53 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline aa N-izobutil-D-gluksB8inoa (t.t· 150->152°C). Uaorak ove podlSnje je rastvoren u oko 25 ®1 vode zagrejane do oko 80°0j tretiran hlorovodoničnom kiselinom do postizanja kisele reakoije pri čemu ee iz rastvora taloži materijal obogačen u d-2-(6-metokai2-naftil)-propionskpj ki s el ini koji se zatim izoluje filtriranjem (/0C/_D - + 30,2°).

1,00 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-izobutil-D-gluktainoa rastvoreno je u 20 al 5 #~nog vodenog izopropanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača Rastvor je ohladjen na sobnu temperatura pri Senu at» dobiva C,85 g prvo prakristalisanog materijala (t.t. 154-156®C). Usorak ovog poslednjeg je tretiran hlorovodoničnom kiselinom kao što je napred dato u prethodnoa paragrafu pri čemu se dobiva materij al koji je dalje obogačen u d-2-(6-metoksi-2~naftil)-propionsko j kiselini C/o(z/_D «' * ^»5°)·

0,80 6 prvo prekristaliaanog materijala iz prethodnog paragrafa /t.j. materijala ohogačenog u soli d-2-(6-metokai-2-naftil)propionske kiseline sa N-isobutil-D-glukaminom/ rastvoreno je u 16 ml 5 #-nog vodenog izoppopanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača. Rastvor je ohladjen na sobnu teraperaturu pri čemu se dobiva 0,77 g drugo prekristalisanog materijala (t.t. 1$6-157°C)· Usorak ovog poslednjeg je tretiran hlorovodoničnom kiselinom kao što je napred dato u prvom paragrafu ovog primera pri čemu se dobiva materij al još više obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)~propionskoj kiselini (/o6/_D » + 48,9°).

0,67 g drugo prekristaliaanog materijala iz prethodnog paragrafa /tj. materijala koji je dalje obogačen u soli d-2-(6metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-izobutil-D-glukaminom/ rastvoreno je u 16 ml 5 Anog vodenog izopropanola i 1,0 ml vode pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača. Rastvor je ohladjen na sobnu teraperaturu pri čemu se dobiva 0,39 g trece prekristalisanog materijala (t.t. 157-15θ°β)·

Ovaj poslednji je tretiran hlorovodoničnom kiselinom kao što je napred dato u pi^jvom paragrafu ovog primera pri čemu se dobiva materi j al još više obogačen u d-2-(6-aetoksi-2naftil)-propionskoj kiselini (/ο£/_β · + 54,3°).

Primer 11

2,60 g d,l-2-x6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline zagreva se sa 0,50 g trietilamina (0,5 ekvivalenata) u 15 ml izopropanola i 0,5 ml vode do temperature oko temperature refluksova nja rastvarača dok se ne rastvori d,l'-2-(6-metoksi-2-naftil)propionska kiselina. Kakon dodavanja 1,32 g R-oiklohekail-Dglukamina (0,5 ekvivalenata) ovom rastvoru dolazi do momentalnog taloženja. bodaju se dodatna količina od 15 ml izopropanola i 1,5 nil vode i smeša se zagreje do oko temperature refluksovanja rastvarača da se rastvori talog. Rastvor se,zatim ohladi na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva 2,24 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa R-cikloheksil-D-glukaminom (t.t. 157-156°^)· Uzorak oveg poslednjeg .je rastvoren u oko 25 ml vode zagrejane do oko 8G°J, tretiran hlorovodoničnom kiselinom do postizanja kisele reakcij pri čemu se iz rastvora taloži materijal obogačen u d-2-(6raetoksi-2-naftil)-propionskoj kiselini koji se zatim izoluje filtriranjem (/οζ/ρ » + 38,7°).

1,00 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-raetoksi-2-naftil)prooionske kiseline sa o-cikloheksil-D-glukaminom rastvoreno je u 20 ml 5 '-nog vodenog izopropanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača. Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu pri čem\ ae dobiva c,7> g prvo prekristalisanog materijala (t.t. 159-16O°C). Uzorak ovog poslednjeg se tret ir an hlorovodoničnom kiselinom kao što je gore dato u prethodnom paragrafu pri čemu se dobiva materijal koji je dalje obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionekoj kiselini (/oi/_D - * 51.7°).

0,20 g prvo prekristalisanog materijala iz prethodnog paraggrafa /tj, materijal obogačen u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-oikloheksil-D-glukaminom/ raetvoreno je u 4 ml 5 Anog vodenog Izopropanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača» Rastvor je ohladjen na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva C, 18 g drugo prekristalisanog materijale (t.t. 160-161°C). Uzorak ovog poslednjeg je tretiran hlorovodoničnom kiselinom kao Što je gore dato u prethodnom paragrafu ovog primera pri čemu se dobiva materija koji je još više obogačen u d-2-(6-aetoksi-2-naftil)-propionskoj kiselini (/«6/p · + 60,3°).

c·, 15 ...e drugo prekristalisanog materijala iz prethodnog paragrafa /tj. materijala koji je još više obogačenmg u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil )~propionske kiseline sa N-oikloheksilD-glukaminom/ je rastvoreno u 5 «1 5 # vodenog izopropanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača. Sastvor je ohladjen na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva C, 13 g trečeg prekristalisanog materijala (t.t. 161-162°C). Ovaj poslednji je fcretiran hlorovodoničnom kiselinom kao što je gore dato u prvom paragrafu ovog primera pri čemu se dobiva praktično čista d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina (/c</_D · +65,5°)

Primer 12

4,60 g d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline zagrevano je sa 1,01 g trietilamina (0,6 ekvivalenata) u 50 ml izopropanola i 1,6 ml vode do temperature oko temperature rastvarača sve dok se ne rastvori d,l-2-(6-metokai-2-naftil)-propionska kiselina. Dodato je 2,93 S N-n-oktil-B-glukaraina (0,5 ekvivalenata) i rastvor je ohladjen na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva 4,42 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-aetoksi-2naftil)-propionske kiseline sa N-n-oktil-D-glukaminom (t.t. 159-14O°C), Uzorak ovog poslednjeg je rastvoren u oko 95 ml vode zagrejane na oko 80°0, tretiran hlorovodoničnom kiselinom do postizanja kiaele reakcije pri čemu ee iz rastvora taloši materijal obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionskoj kiselini koji je zatim izolovan filtriranjem (/(Z/p · ♦ 5^8°) ·

1,00 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-n-oktil-D-glukaminom rastvoren je u 9,5 ml izopropanola 1 0,5 ml vode pri temperaturi oko temperatura refluksovanja rastvarača. Rastvor je ohladjen na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva 0,85 g prekristalisan· soli (t.t. 14O-141°C). Ovaj materijal je tretiran hlorovodoničnom kiselinom kao što je gore dat o u prethodnom paragrafu pri čemu se dobiva praktično čista d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionska kiselina (/oC/_D » + 65,8°).

0,10 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-n-oktil-D-glukaminom iz prvog pargagrafa primera 12 i 0,3 g kali jum-hidroksida u 25 ml vode mešano je 1 čas pri sobnoj temperaturi. Talog je udaljen filtriranjem. Filtrat je tretiran hlorovodoničnora kiselinom do kisele reakcije pri čemu se iz rastvora taloži materijal obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionskoj kiselini koji se zatira izdvaja filtriranjem f/oč/_D * +53»3°)·

Primer 14

2,30 g d,l-2-(6-raetoksi-2-aaftil)-propionske kiseline zagreva se sa 0,50 g trietilamina (0,5 ekvivalenata) u 30 ml etilenglikola do 90°C sve dok se ne rastvori d,l-2-(6-metoksi-2naftil)-propionska kiselina. Doda se 1,47 g N-n-oktil-Dglukamina i rastvor se ohladi na 4O°C i zaseje kri s tal iaa soli d-2-(6~metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-noktil-D-glukamlnom» Reakoiona smeša se meša preko noči pri čemu se dobiva 1,47 g materijala obogačenog u soli d-2-(6metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-n-oktil-D-glukaminom (t.t. 115-122°C). Uzorak ovog poalednjeg je rastvoren u oko 25 ral vode zagrejane do oko 80°C, tretiran hlorovodoničnora kiselinom do kisele reakcije pri čemu se iz rastvora taloži materijal obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionskoj kiselini koji sezatim izdvaja filtriranjem (/oč/p » +65,5°)·

- 37 Primer 15

2,30 g d,l-2-(6~metoksi-2-naftil)-propionske kiseline zagreva se sa 0_φ3θ 6 trietilamina (0,5 ekvivalenata) u 15 ml izopropanol a i 0,75 vode pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača sve dok se ne rastvori d,l-2-(6-metoksi-2naftil)-propionska kiselina« Doda se 1,75 g N-n-dodeoil-Dglukamina (0(5 ekvivalmata) i rastvor ohladi na sobnu tempera*» turu pri čemu se dobiva 2,50 g materijala obo gač enog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-n-dodecil-Dglukaminom (t.t. 133-135°0). Uzorak ovog poslednjeg se suspenduje u oko 25 ol vode pri sobnoj temperaturi u prisustvu 300 mg kalijum-hidroksida i održava pri toj temperaturi u toku 60 minuta. Talog seudalji filtriranjem. Filtrat se tretira hlorovodoničnom kiselinom do kisele reakcije pri čemu se iz rastvora taloži materijal obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionskoj kiselini koji se zatim izoluje filtriranjem (/oC/_D - +56,1°).

1,00 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline ea K-n-dodeoil-D-glukaminom rastvori se u 20 ml 5 -—nog vodenog izopropanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača. Kastvor se ohladi na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva 0,88 g prvog prekristalisanog materijala (t.t. 135-*137°O)· Uzorak ovog poslednjeg je tretiran kalijum-hidroksidora a zatim hlorovodoničnom kiselinom kao što je gore dato u prethodnom paragrafu pri čemu se dobiva materija koji se takodje obogačen u d-2-(6-metoksi-2naftil)-propionskoj kiselini (/· +59,9°)·

0,68 g prvog prekrietaiiaanog materijala ia prethodnog paragrafa /t.j, materijala koji je takodje obogačen u soli d-2(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline ea N-n-dodecil-Dglukaainom/ rastvoreno je u 15 al 5 ^-nog vodenog iaopropanola pri temperaturi oko temperature reflukaovanja rastvarača. Rastvor je ohladjen na sobnu temperaturu pri Čemu se dobiva 0,59 g drugog prekristalisanog materijala (t.t. 135-137°O).

0,51 g drugog prekristalisanog materijala is prethodnog paragrafa /tj. materijala, koji je dalje obogačen u soli d-2-(6metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-n-dodeoil-Dglukaminom/ rastvoreno je u 10 ml 5 5$-nog vodenog izopropanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarač a. Rastvor je ohladjen na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva 0,43 g trečeg prekristalisanog materijala (t.t. 135-137°O). Ovaj poslednji je tre tiran kalijua-hidroksidom a potom hlorovodoničnom kiselinom kao sto je gore dato u prvom paragrafu ovog primera pri čemu se dobiva materijal koji je još više obogačen u d-2-(6-metokai-2-naftil)-propionsko j kiselini (/ oC/_D . +67,6°).

Primer 16

1,15 g d,l-2-(6-metoksi~2-naftil)-propionske kiseline zagreva se sa 0,25 g trietilamina (0,5 ekvivahenata) u 10 ml izopropanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača sve dok se ne rastvori d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselin$. Doda se 1,09 g N-n-oktadecil-D-glukaraina (0?5 ekvivalenata) i rastvor filtrira na vruce da so osiobodi aamučenja, zatim polako ohladi, zaseje malom kollčinom soli d-2-(6-metoksi2-naftil)-propionska kiseline sa N-n-oktadeoil-D-glukaminom potom ohladi na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva 1,55 g materijala obogačenog u doli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-n-oktadeoil-D-glukaminom (t.t. 123-127°C). Uzorak ovog poslednjeg je suspendovan u oko 25 ml vode pri sobnoj temperaturi u prisustvu 300 mg kalijum-hidroksida i držan pri to j temperaturi u toku 60 minuta. Talog se udalji filtriranjem. Filtrat se tretira hlorovodoničnom kiselinom do postizanja kisele reakcije pri čemu se iz rastvora taloži materijal obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionskoj kiselini koji se zatim izoluje filtriranjem (/06/3 · +57»9°)·

1,0 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-n-oktadeoil-D-glukaminom meša se u 10 ml izopropanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača. Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu u toku časa pri čemu se dobiva 0,95 g prvog prekristalisanog materijala (t.t. 129-13O°C). Uzorak ovog poslednjeg se tretira kalijum-hidroksidom a zatim hlorovodoničnom kiselinom kao što je gore dato u prethodnom paragrafu pri čemu se dobiva materijal koji je dalje obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionskoj kiselini (/oC/_D * +68,1°).

Primer 17

100 mg natbfjumove eoli d,l-i-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline zagreva se sa 100 mg hidrohloridne soli N-n-butil-Dglukamina u 2 ml 3 -®*nog izopropanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača· Reakciona smeša se polko ohladi, zaseje malom količinom soli d-2-(6-_raetoksi-2naftil)-propionske kiseline sa N-n-butil-D-glukaminom i zatim dalje ohladi na sobnu temperaturu pri Čemu se, posle izdvajanja filtriranjem i ispiranja, dobiva 1,10 g materijala obogacenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-n-butil-D-glukaminom (t.t· 143-145°C)· Uzorak ovegposlednjeg rastvori se u vodi i tretira hlorovodoničnom kiselinom do postizanja kisele reakcije pri čemu se iz rastvora taloži materijal obogačen u d-2-(6-aetoksi~2-naftil)-propionskoj kiselini koji se zatim izdvaja filtriranjem (/β(/_ΰ * + 34,9°).

Primer 18 dastvorljivosti diastereoizomernih soli (ustrvari parova soli) d-2-(6-metoksi-2~naf til)-propionske i l-2-(6-metoksi-2-naftil) propionske kiseline sa različitim N-R-D-glukaminima u metanolu pri sobnoj temperaturi i pri temperaturi refluksovanja date su u sledečoj tabeli:

Tabela 1

Rastvori j ivo st u MeOH (g/100 ml rastvarača) so d-2-(6-metoksi-2naf til)-propioneke kiseline sa H-R-Dglukaminom so l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-R-D-glukaminom

R	23°C	refluks,	23°C	refluks
etil	0,83		5,1
n-propil	0,31	1|7	6,8
izopropil	2,3	6,4	6,7	95
n-butil	1,5	9,2	5,0	90
izobutil	1,2		10,8
cikloheksil	2,1		23,1
n-oktil	1,8	21,1	21,7
n-dodecil	0,32		8,7

Primer 19

2,30 g d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline zagreva se sa 0,45 g trietilamina (0,45 ekvivabnata) u 40 ml izopropanola i 1,6 ml vode do temperature oko 80°G dok se ne rastvori d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina. Doda se 1,46 g N-n-heksil-D-glukamina (0,55 ekvivalenata) i rastvor se ohladi na sobnu temperaturi pri čemu se dobiva 2,48 g materijala obogacenog u soli d-2-(6-metoksi-2-aaftil)-propionske kiseline sa N-n-heksil-D-glukaminom (t.t. 131-132°G). Uzorak ovog poslednjeg ae suspeaduje u oko 25 ml vode pri sobnoj temperaturi, zakiseli hlorovodoničnom kiselinom 1 meša pri toj temperaturi u toku 60 minuta· Dobiveni talog, materijal obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionskoj kiselini, izdvojen je filtriranjem (/o£/_D ♦ 37,2°)·

1,00 g materijala obogačenog u soli d-2-(6~metoksi-2-naftil)propioneke kiseline sa N-n-heksil-D-glukaminom rastvori se u 10 ml 5 *-nog vodenog izopropanola pri temperaturi oko tempera ture refluksovanja rastvarača» Rastvor aeohladi na sobnu temperatura pri čemu se dobiva 0,75 g prveg prekristalisane soli (t.t» 13O-131°O)· Ovaj materijal ge tretira hlorovodoničnom kiselinom kao što je dato gore u prethodnom paragrafu pri čemu se dobiva praktično čista d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionska kiselina (/oC/p · ♦ 66,2°).

Primer 20 \

1,00 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-n-heksil-D-glukaminom iz prvog paragrafa primera 19 suspendovano je u 10 ml vode. Doda se 0,15 g kalijum-hidroksida i smeša se meša pri sobnoj temperaturi u toku 1,5 Sas· Dobiveni talog se sakupi, ispere sa 5 ml vode i osuši pri čemu se dobiva 0,33 g N-n-heksil-D-glukamina (t.t. 124-126°C). D-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina je izdvojena iz filtrata tretiranjem hlorovodoničnom kiselinom kao sto je gore dato u prvom paragrafu primera 19.

Primer 21

1,00 g materijala obogadenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-n~heksil-D-glukaminom ia prvog paragrafa primera 19 suspenduje se u 8 ml vode. Doda se 0,15 g kali jum-hidroksida i smeša se meša pri sobnoj temperaturi u toku 45 minuta. Dobiveni talog se sakupi, ispere sa 2 ml vode i osuši u vakumu (uz ahbu struju azota) pri 45°C pri čemu se dobiva 0,47 g N-n-heksil-D-glukamina (t.t. 122-124°C), d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselinase izdvaja iz filtrata tretiranjem hlorovodoničnom kiselinom kao što je gore dato u prtom paragrafu primera 19«

Primer 22

2,30 g d,l-24(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline zagreva se sa 1,46 g N-n-heksil-D-glukamina (0,55 ekvivalenata) u 15 ml vode pri temperaturi oko 80°0. Doda se 0,17 g kali jumhidroksida (0,45 ekvivalenata) i pH rastvora se podesi na 3 pomodu kalijum-karbonata. Rastvor se zaseje malom količinom soli d-2-(6-metoksi-2-Naftil)-propionske kiseline sa N-nhekkkil-D-glukaminom i ohladi pri čemu se dobiva 1,25 g materijala obogadenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-n-heksil“D-glukaminom (t.t. 125-127°C).

Primer 23

4,60 g d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline zagreva se sa 0,91 g trietilamina (0,45 ekvivalenata) u 60 ml izopropanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača dok se ne rastvori d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina. Doda se 3,22 g N-n-oktil-D-glumaina (0,55 ekvivalenata), rastvor se polako ohladi i zatim zaseje tnalom količinom soli d-2-(6-metoksi-2-naf til)-prop ionske kiseline sa N-n-oktil-Dglukaminom pri čemu se izdvaja taiog* H e ako iona smesa se zagreva na 60° C u toku 1,5 čas da sazri, zatim ohladi preko noči pri čemu se, posle Ispiranja sa 20 ml izopropanola, dobiva 4,9 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2naftil)-propionske kiseline sa N-n-oktil D-glukaminom (t.t. 138-139°C)· Uzorak ovog poslednjeg se suspenduje u oko 25 ml vode pri sobnoj temperaturi u prisustvu 300 m& kalijumhidroksida i održava pri toj temperaturi u toku 60 minuta. Dobiveni taiog se udalji filtriranjem. Filtrat se tretira hlorovodoničnom kiselinom do kisele reakcije pri čemu se iz rastvora taloži materijal obogačen u d-2-(6-metoksi-2naftil)-propionskoj kiselini koji se zatim izoluje filtriranjem (/oC/_D 64,3°).

grimer 24

4,60 g d,1-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline se suspenduje u 25 ml vode i doda 0,60 g kalijum-hidroksida (0,45 ekvivalenata) a zatim reakciona smeša zagreva 10 minuta pri

70°C. Doda so 3,22 g N-n-s-ktil-D-glukamJLa* (0,55 ekvivalenata) i rastvor se polako ohladi na 50°G. Doda se mala količina soli d-2-(6-eetokai-2-naftil)-propionske kiseline sa N-n-oktil-Dglukaminom i rastvor ae ohladi preko noči, uz mešanje, na sobnu temperatura pri čemu se , posle izdvajanja filtriranjem, dobiva 4,0 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2naftil)-propionske kiseline sa N-n-oktil-D-glukaminom (t.t· 138-140°0)· Uzorak ovog poelednjeg ee suspenduje u oko >5 ml vode pri sobnoj temperaturi u prisustvu 300 mfe kalijumhidroksida i održava pri toj temperaturi u toku 60 minuta« Izdvojeni talog se odvoji filtriranjem. Filtrat se tretira hlorovodoničnom kiselinom do kisale reakcije pri čemu se iz rastvora taloži materijal obogačen u d-2-(6-metoksi-2naftil)-propionskoj kiselini koji se z&tim izoluje filtriranjem (/o6/_d - + 62,9°).

Primer 25

Ponovi se postupak iz primera 24 uz primenu 20 ml vode pri čemu se dobiva 4,05 g materijala obogačenog u soli d-2-(6metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-n-oktil-D-glukaminom (t.t. 138-140°G). Ovaj poslednji se tretira kalijum-hidroksidom a zatim hlorovodoničnora kiselinom kao što je gore dato u primera 24 pri čemu se dobiva materijal obogačen u d-2-(6-metoksi-2naftil)-propionskoj kiselini (/oC/p +65»1°)·

Primer 96

Ponovi se postupak iz primera 24 uz primenu 15 ml vode pri čemu se dobiva 4,45 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa JM4oktil-3-glukaminom (t.t. 138-140°0). Ovaj poslednji je tretiran kaliju!-hidroksidora a zatim hlorovodoničnom kiselinom kao što je gore dat o u primeru 24 pri čemu ‘se dobiva materijal obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionskoj kiselini Ud./_D - * 63,5°).

Primer JZ

44,5 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-n-oktil-D-glukaminom tretira se sa

6,2 g kalijum-hidiOksida u 445 ml vode. Reakciona smeša se meša pri 46°G u toku 2 časa, zatim polako ohladi na 36°G uz stalno mešanje u vremenskom periodu od još jedan čas.

Reakciona smeša se održava pri sobnoj temperaturi u toku 60 časova«

Izdvojeni talog se 3akupi filtriranjem i ispere sa 150 ml vode pri čemu se dobiva 24,6 g (99 fr) N-n-oktil-D-glukamina (t.t. 121-123%).

Filtrat se tretira sa 12 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline pri Čemu se dobiva fin, gust talog. vaj talog se ostavi da sazri uz mešance sa dodatnom količinom od 550 ml vode, zatira h ϊ filtrira, ispara vodom i osuši pri 45°C pri čemu sa dobiva 19»* 8 (99 d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline (t.t. 147-15O°C).

Primer 28

2,30 g d,l-2-(6-metok3i-2-naftil)-propionske kiseline se zagreva u 27,3 ni izopropanola i 2,7 ml vode pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača sve dok se ne rastvori d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina. Doda sa

2,93 g R-n-oktil-D-glukamina (1,0 ekvivalent) i rastvor sa ohladi na sobnu teraperaturu pri čemu sa, posle ispiranja sa 2 ml vodenog izopropanola, dobiva 2,57 g materijala, koji je obogačen u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-n-oktil-D-glukaminora (t.t. 138,5-140°C). Uzorak ove poslednje je suspendovan u oko 25 ni vode pri sobnoj temperaturi u prisustvu 300 mg kalijuia-hidroksida i održavan pri to j temperaturi u toku 60 minuta. Dobiveni talog je udaljen filtriranjem. Filtrat je tretiran hlorovodoničnom kiselinom do postizanja kisele reakoije pri Čemu se iz rastvora taloži materijal obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionskoj kiselini koji je zatim izdolovan filtriranjem (/oC/_D · +61,7°).

Primer 29

2,0 kg d,1-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline doda se u smešu od 9,08 1 metanola i 0,92 1 toluola. Ova smeša se zagreva na 55° 0 i zatim doda 2,54 kg N-n-oktil-D-glukamina.

Suspenzija sezagreva da roflukatje pri čemu se rastvaraju sve čvrste materije. Smeša se ohladi na 56°C 1 doda se 2,5 g soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propion3kei kiseline sa N»noktil-D-glukaminom. P_osle sazrevanja taloga pri temperaturi od 55-56°O u toku 1 čas, suspenzija se ohladi na 25°G brzinom od 10°C/čas. Filtriranjem se izdvaja 3,0 kg vlažnog kolača soli d-2-(6-raetoksi-2-naftil)-propionska kiseline sa N-noktil-D-glukaminom i zatim ispira sa 6,0 1 metanola,

Vlažan kolač iz prethodnog stupnja se sipa u smešu od 11,0 1 vode i 0,25 1 heksana i zagreje do 5θ°0. Doda se 300 g kali jumhidroksida i smeša seodržava 1 čas pri 50°0. Suspenzija se ohladi na 25°0 brzinom od 10°G/čas. Talog N-n-oktil-D-glukamina se udalji filtriranjem, ispere sa 3 1 vode i osuši, Prinos je 1,11 kg.

Spojeni filtrat i ispirotine iz prethodnog stupnja se dodaju u 100 Atoluola i 420 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline do postizanja vrednosti pD manje od 1,0). Suspenzija se zagreva na 70°O 1 čas dok ne sazri i potom ohladi na 25°G brzinom od 10°C/čaa. Talog 2-(6-metoksi-2-naftil)~propionska kiseline se izdvoji filtriranjem i ispira sa 2,0 1 vode. Ovaj materijal je dovoljne čistoče dalje prekristalizacije za povečanje njegove optičke čistoče nisu potrebne.

d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina je rastvorena u 4,40 1 acetona i dodato je 22,5 g uglja. fiastvor je mešan 1 čas, zatim filtriran. Filter je ispran sa 2,0 1 acetona.

Spojeni filtrat i ispirotine «u koncontrovani n vakumu na zapreminu od oko 1,0 litar i dodat je rastvor od 60 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline u 400 ml vode, čemu Je sledilo dalje dodavanje 5,3 1 vode. Suspenzija je ostavljena da sazri u toku 1 čas pri 20°G i istaložena d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina je izlovana filtriranjem, isprana sa 5»0 1 vode i osušena (prinoe je 833,0 g, što iznosi 41,9 % u odnosu na dodatu d,1-2-(6metoksi-2-naftil)-propionsku kiselinu, t.t« 153·5-156,0°G, /oC/p » + 66,6°)· Prekristalizacija je potrebna samo za slučaj odstranjevanja nerastvornog materijala (ako ga ima) i poboljšanja boje istaloženog proizvoda·

Filtrati i ispirotine iz prethodnog stupnja au spojeni i destilovani do postizanja zapremine od 5,5 1· Destilacija jo nastavljena uz dodavanje vode i održavanje zapremine od 5,5 1« Kada se odestiluje celokupna količina metanola, doda se 1 litar vode, čemu sledi dodatanje 334 g kalijumhidroksida. Smeša je ohladjena na 60°G, zasejana malom koliČinom N-n-oktil-D-glukamina i ohladjena potom na 25°G. Istaložen N-n-oktil-D-glukamin je izdvojen filtriranjem, ispran sa 1 litar vode, čemu je sledilo drugo ispiranje s§ 4 1 vode, a potom je osušen (prinos je 1,31 kg).Ukupni prinos D-n-oktil-D-glukamina (tj. u ovom stupnju i u stupnju drugog paragrafa ovog primera) iznosi 2,42 kg (95,2 žO.

i-υ

431 g kalijum-hidroksida ja sipano u spojen· filtrate i prvu ispitotinu is prethodog stupnja i smeša j· zagrejana do 130°C. Rastvor je o hlad j en na 50° 0 pod pritiskom od

2,1 atm u toku vremens&og perioda od 3 časa i potom je dodato 130 ml toluola čemu je sledilo dodavanje 1,4 1 koncentrovane hlorovodonične kiseline. 8. uspenzija je zagrejana do 80°0, ostavljena da saari na toj temperaturi u toku 1 Čas i potom ohladjena do 25°C brzinora od 10°C/čas· Tstaložena d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina je izdvojena filtriranjem, ispiana aa 10 1 vode i osušena /prinos je 1122 g (56,1 ά)/·

Preparat 11

Smeša od 9,0 g D-glukoze i 6,0 g ciklopropilamina u 200 ml metanola mešana je pri 35°® u atmosferi aaota u toku 24 časa. Ovoj smeši je dodata dčpunska količina od 6,0 g ciklopropilamina i smeša je mešana još 2,5 dana· Metanol je odestilovan u vakumu i dobiveni talog je suspendovan u 50 ral etilacetata· Talog je sakupljen i ispran dopunskom količinom od % ml etilacetata.

1,0 g gore pomenutog taloga je rastvoren u 25 ml metanola i tretiran u toku 18 časova sa 2,00 g platine na uglju i vodonikom pri sobnoj temperaturi i pod pritiskom od 2,1 atm. Rastvor je filtriran da se udalji katalizator, '-oncentrovan na malu tapreminu i čuvan pri temperaturi od -10°C. Metanol je zamenjen izopropanolom i rastvor je čuvan pri temperaturi od -1O°O tako da ae taloži 0,2 g materijala koji obuhvata N-oiklopropil-D-glukamin (t.t. 125-14O°0).

Ovaj poslednji je rastvoren u 5 ml izopropanola, zagrovan i filtriran da se udalji nerastvorni materijal. Rastvor je konoentrovan na zapreminu od oko 1-2 ml i zasejan vrlo nalom količinom materijala dobivenog u prethodnom paragrafu pri čemu se dobiva 0,13 g prekristalisaaog materijala koji sadrži N-ciklopropil-D-glukaain (t.t. 12?-145°C). NMRspektar (u dimetilsulfoksidu sa tetrametilsilanom kao standardom /ppa(X^)/j 0,2-0,4 (multiplet, ciklopropil), 0,75-0,95 (triplet, -CHj), 1,25-1,6 (multiplet, -0H₂-),

2,0-2,1 (multiplet, ciklopropilni proton o6u odnosu na atoma azota), 2,35-2,7 (multiplet, metilenski protoni u </, -položaju prema atomu azota), 3,l-3»6 (multiplet, protoni u glukoznom bočnom nizu) i 4,0-4,6 (širok spektar,

0H)_s /o<,Z_D - -15,7°(u vodi).

Preparat 12

1,0 g materijala dobivenog prema prvom paragrafu preparata 11 rastvoren je u 20 ml metanola i tretiran u toku 24 Časa sa 1 g 5 platine na uglju i vodonikom pod pritiskom od 1 atm.

Dodato je još 1,0 g 5 #-ne platine na uglju i reakcija je nastavljena još 24 časa. Rastvor je filtriran da se udalji katalizator i zatim je dodato 1,0 g d-2-(6-roetoksi-2-naftil)propionske kiseline tako da se dobije 0,72 g nerastvorne soli koja je prekristalisana iz 7 ml izopropanola i 1 ml vode.

nakupljeno je 0,61 g prekrietalisanog materijala i isprano sa 3 d izopropanola dajuči N-oiklopropil-D-glukaminsku so d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline (t.t. 157-153¾) ·

Preparat 13

9,0 g D-glukoze i 6,36 g ciklooktilamina u 3 ml sirčetne kiseline i 200 ml metanola tretirano je 24 časa pri temperaturi od 30°0 sa l,o g 5 /-ne platine na uglju i vodonikom (pod pritiskom od 84,5 ata), temperatura je porasla do 50-60°C i reakciona smeša je dalje zagrevana pri toj temperaturi u toku još 8 časova. Posle stajanja preko noči, rastvor je filtriran da se udalji katalizator i ispran sa 100 ml metanola □odato je 300 ml vodo i 4 g kalijum-hidroksida i rastvor je kenoentrovan pri čemu se dobiva talog koji je zatim sakupljen i ispran vodom.

talog je rastvoren u 50 ml metanola, filtriran uz primenu aktivnog uglja i ispran sa 50 ml metanola. 100 ml etilacetata r

je zatim dodato i rastvor je koncentrovan na malu zapreminu. Posle hladjenja, sakupljanja i ispiranja sa 50 ml etilacetata dobiva se 4,66 g ii-ciklooktil-D-glukamina /t.t. 133-135°G>

/ ot /_D * -13,4°C (dimetilsulfoksid)/·

Primer 30

0,16 g d,l-2-(6-metoksi-2-n*ftil)-propionske kiseline zagreva se sa 0,08 g N-ciklopropil-D-glukamina iz preparata 11 u 1,6 al 5 /-nog vodenog izopropanola na temperaturi oko temperature reflukaovanja rastvarača dok se ne rastvori d,l-2-(6-metoksi2-naftil)-propionska kiselina. Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu pri čemu se dobiva materijal obogačen u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline ea N-oiklopropilD-glukaminoa (t.t. 155-165*0)· Uzorak ovog poslednjeg je rastvoren u oko 25 al vode i tretiran hlorovodnoničnom kiselinom do postizanje kisele reakcije pri čemu se iz rastvora taloži materijal obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionskoj kiselini koji se izoluje filtriranjem (/cC/_D · + 42,9°).

Primer Ji

2,3θ g d,l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline zagreva se u 31,5 ml izopropanola 1 3,0 ml vode do temperature oko temperature reflukaovanja rastvarača sva dok se ne rastvori d, 1-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina· Doda se 1,46 g N-ciklooktil-D-glukamina i rastvor seohladi na sobnu temperatura pri čemu se dobiva 1,98 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-ciklooktilD-glukaminom (t.t, 162-163*0), Uzorak ovog poslednjeg materijala je rastvoren u oko 25 ml vodenog rastvora kalijum-hidroksida i tretiran hlorovodoničnom kiselinom do pestizanja kisele reakcije pri čemu se iz rastvora taloži materijal obogačen u '3 'i d-2-( 6-me t oks i2-naf til)-propionske j kiselini koji se zatim izoluje filtriranjem (/oč/p · * 32,5°)·

A

1,86 g materijala obogačenog u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)pr op ionske kiseline sa N-oiklooktil-D-glukaminom raatvoreno ja u 40 al 10 -nog vodenog izopropanola pri temperaturi oko temperatura refluksovanja rastvarača· Rastvor je ohladjen na sobnu temperaturo pri čemu se dobiva 1,19 6 prvog prekristalisanog materijala (t.t. 165*-168°C). Uzorak poslednjeg je tretiran hlorovodoničnom kiselinom na način kao što je opisano u prethodno® paragrafu pri čemu se dobiva materijal koji je dalje obogačen u d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionakoj kiselini (/eC/jj +4-7,0°) ·

1,11 g prvog prekristalisanog materijala iz prethodnog paragrafa rastvoreno je u 25 ml 10 %-nog vodenog izopropanola pri temperaturi oko temperature refluksovanja rastvarača· Rastvor je ohladjen na sobnu temperaturo pri čemu se dobiva o,89 $ drugog prekristalisanog materijala (t.t· 167-169°C)· Uzorak ovog poslednjeg je tretiran hlorovodoničnom kiselinom kao što je opisano u prvom paragrafu ovog primera pri čemu se dobiva materijal koji je još više obogačen u d-2-(6metoksi-2-na£til)-propionskoj kiselini (/oC/_D « + 53,2°).

Antizapaljivo dejstvo svakog od dole datlh jedinjenja poredjeno je sa aktivnoSču fenilbutazona us primenu dole opisanog testa zapij en j a šape pacova indukovanog karageninem.

Test antizapaljivog dejstva uz primenu zapaljenja Sape pacova izazvanog karageninem

Katerijali i postupol. Upotrebljene su ženke pacovi težine 80-90 g« IspitIvani materijali su dati u vremenu 0 oralno u 1 ml vodenog nosača» Nakon 1 čas injekcijom je dato 0,05 al 1 #-nog rastvora (u 0,9 #-nom rastvoru NaCI) karagenina u desnu zadnju Sapu. Ova injekcija izasiva zapaljenje Sape»

Pacovi su žrtvovani nakon 4 časa, pri čemu su odstranjene obe zadnje sape i odvojeno izmerene«

Na krajnjoj tački izračunato je procentno povečanje veličine šape_rria sledeči način:

tež« desne sape - tež, leve Sape tež« leve Sape

Rezultati ovog testa su rezimirani na sledečoj tabeli:

oralno antisapaljivo dejstvo (na basi solarnih ekvivajienata) jedinjenje (fenllbutazon 1)

N-etil-D-glukaminska so d-2-(6aetoksi-2-naftil)-propionske kiseline 17

N-n-propil-D-glunaainaka so d-2-(6metoksi-2-naftil)-propionske kiseline 20

H-n-butil-D-glukaminaka so d-2-(6-aetoksi-2-naftil)-propionske kiseline 5

N-n-oktil-D-glukaminska so d-2-(6-aetoksi-2-naftil) -propionske kiseline 17

N-n-oktadeoil-D -gluhaminska so d-2-(6metoksi-2-naftil)-propionske kiseline 7

N-oikloheksil-D-glukaminska so d-2-(6metoksi-2-naftilj-propionske kiseline 11

Primer 33

Ponovljen je best zapaljenja šape paoova izazvanog karageninoa koji je opisan u gornjem primeru 32 uz primenu N-ciklopropilD-glukaminske soli d-2-(6-aetoksi-2-naftil)-propionske kiseline i N-ciklooktil-D-glukaminske L soli d-2-(6-metoksi-2naftil)-propionske kiseline kao testiranih materija. Dobiveni rezultati ovog testa su sumirani u sledečoj tabeli:

oralno antizapaljivo dejstvo (na basi solarnih ekvivalenata) jedinjenje (fenilbutazon 1)

N-ciklopropil-D-glukaminska so d-2-(6-metoks i-2-naftil)-propionske kiseline 9 d-oiklooktil-D-glukaminska so d-2-(6□Qtoksi-2-naitil)-propionske kiseline 20

Primer 54 irotckol: Isuitivani materijal je suspendovan u prenosniku koji čini vodena suspenzija karboksimetilceluloze. koncentracije su tako pod e š ene da su doze izražene u zapreminama od 20 ml/kg telesne težine. Upotrebljen su četiri grupe miševa (koje su sadržale po šest miševa mužjaka rase švajcarski iCebster u svakoj od ovih grupa). kiseviaa je data jednostruka oralna doza, pomoču stomačne cevi, na kg telesne težine od 750 mg,

150C mg iii JOGO mg k-cikloheksil-D-glukaminake soli d-2-(6metoksi-2-naPtil)-propionske kiseline. (oetvrta grupa miševa je korišcena kao kontrolna grupa). Posle davanja ispitivanog r

jedinjenja mišsvi su poematrani svakodnevno u vremenskom periodu od 21 dana

Uz primenu gore datog protokola odredjeno je da je akutna oralna doza n-cikloheksil-D-glukaminske soli d-2-(6metoksi-2-naftil)-prcpion3ke kiseline veča od 3G00 mg/kg.

PrHmer 55

Ponovljen je postupak opisan u primeru 34 uz primenu N-nr-oktilD-glukaainske soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline kao ispitivanog materijala. Utvrdjeno je da akutna oralna doza LD^q gore datog materijala iznosi vise od 3θ00 mg/kg.

Primer 36 sastojci količina po tableti, ag

N-n-oktil-D-glukaminska so d-2-(6metok8i-2-naftil)-propionske kiseline 100 kukuruzni škrob (pasta) 20 magnezijumstearat 0,5 laktoza do 300

Gornji sastojoi su pazljivo pomešani i zatim preeovani u zarezane tablete.

Primer 37 sastojoi količina po tableti, mg

R-fii-oktil-D-glukaminska so d-2-(6metoksi-2-naftil)-propionske kiseline 125 kukuruzni akrob 3^ maGnezijumatearat 0,5 polivinilpirolidon 25 i a^.toza do 350

Gornji sastojoi su pazljivo pomešani i zatim presovani u jednostruko zarezane tablete.

Claims (13)

1. Patentni zahtevi»

   X, Postupak za izdvajanje d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propioaake kiseline iz smeše d- i l-2-(6-aetokai-2-naftil)-propionske kiseline iii njihovih soli, naznačen time, što obuhvata dobivanje smeše d- i l-2-(6-metoksi-2-naftil)propionake kiseline iii njihovih rastvornih soli i iJ-R-Dgiukaaina iii njegove soli, pri čemu R označava alkil-grupu koja ima 2 do 36 O-atoma iii cikloalkil koji sadrži 3 do 8 C-atorna, u inertnom rastvaraču pri čemu se grade soli d- i

   1- 2- (o-metoksi-2-naftil) -propionske kiseline sa N-R-D-glukaaiaom, a so d-2-(6-oetokai-2-naftil)-propionske kiseline sa R-R-D-glukaminom je znatno manje rastvoma u inertnom rastvaraču od soli l-2-(6-aetoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-H-D^lukaminom pri temperaturi kristalizacije i što se vrši kristalizacija soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa i<-k-D-glukaminoa iz pomenute smeše pri čemu se dobiva soni proizvod koji je obogacen u soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline sa N-R-D-glukaminom, i što se, ako se to želi, rastvara pomenuta kristalna so obogacena u soli d-2-(6metokei-2-naftil)-propionske kiseline sa N-R-D-glukaminom u inertnom rastvaraču, raskida pomenuta so dajuči d-2-(6-oetoksi2- naftil)·-propionsku kiselinu i kristališe praktično čista d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionska kiselina iz pomenutog inertnog rastvarača i što se dalje ako se to želi, dobiva farmaoeutski prihvatljiva so pomenute d-2-(6-metoksi-2-naftil)propionske kiseline·
2. 2· Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što ee pomenuta smeša zagreva Aa ae rastvore aoll d- i l-2-(6-metoksi2-naftil)-propionske kiseline sa H-S-D-glukaminom u pomenutom inertnom organskom rastvaraču i što se pomenuta so d-2-(6metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-R-3-glukaainom kristaliae hladjenjem pomenute prethodno zagrevane smeše tako da se pomenuta smeša podvrgava frakcionoj kristalizaciji čim e se dobiva pomenuti soni proizvod obogačen u soli d-2- Čemet oksi-2-naftil)-propionske kiseline sa Ν-3-Dglukaminom.
3. 3« Postupak prema zahtevu 1 iii 2, n a z n a č e n time, što R označava alkil-grupu sa 2-18 C-atoma·
4. 4. Postupak prema zahtevima 1 iii 2, naznačen time, što R označava n-propil, n-butil iii n-oktil.
5. 5· Postupak prema zahtevima 1 iii 2, naznačen time, štp R označava cikloalkil koji ima 3 do 8 C-atoma· r
6. 6« Postupak prema zahtevima 1 iii 2, naznačen time, što R označava cikloheksil.
7. 7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što pomenuta smeša obuhvata oko 30 do oko 100 molarnih procenata pomenutog N-R-D-glukamina u odnosu na d- i l-2-(6-metoksi-2naftil)-propionsku kiselinu u pomenutoj smeši.
8. 8. Postupak prema zahtevul, n a š.n kit n tima, Sto pomenuta smoda obuhvata oko 50-60 molarnih procenata pomenutog h-R-D-glukamina i oko 50-40 molarnih prooanata neorganska baze iii organske base, pri čemu su molami procenti dati u odnosu na količinu d- i 1-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline u pomenutoj smeši.
9. 9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što je pomenuta neorganska baza natrijum- iii kalijum-hidroksid.
10. 10· Postupak prema zahtevu 8, naznačen ti me, što je pomenuta organska baza trialkilaain u kojem alkil-grupa sadrši 1-3 C-stoms»
11. 11« Postupak prema zahtevu 8, naznačen je pomenuta organska basa trietilamin· time, što
12. 12· Postupak prema zahtevu 1 iii 2, naznačen pomenuti rastvarač obuhvata alkohol·

    15· Postupak prema zahtevu 1 iii 2, naznačen rastvarač obuhvata metanol iii izopropanol.

    time, što time, što

    14« Postupak prema zahtevu 1 iii 2, n a z n a č e n time, što dalje obuhvata stupanj tretiranja matičnih lugova koji ostaku posle udaljavanja pomenutog kristalnog sonog proizvoda iz istih pri čemu se izdvaja U-R-D-glukamin.

    15· Postupak prema zahtevulili2₉a a -z. a a δ · a time, što dalje obuhvata stupnjeve izdvajanje neraoemske smeše d- 1 1-2(6-metoksi-2-naftil)-propionsko kiseline obogačene u 1-2-(6metoksi-2-naftil)-propionskoj kiselini koja z ao sta j e posla udaljavaaja pomenutog kristalnog sonog proizvoda ia pomenute smeše, raoemizovanje pomenute neraoemske smeše i reoiklovanje pomenute raoeaizovane smeše·

    16· Postupak prema zahtevu 1, n a z n a č e n time, što dalja obuhvata podvrgavanje pomenutog kristalnog sonog proizvoda obogačenog u soli d-2-(6-metokai-2-naftil)-propioneke kiseline sa N-R-D-glukaminom najmanj· jednoj dodatnoj prekristalizaeiji da se dobijo proizvod koji ja dalje obogačen u soli d-2-(6metoksi-2-naftil)-propionsko kiseline sa N-S-D-glukaminom.

    17· Postupak prema zahtevima 1, 2, 7« 8 iii 9, n a z n a 8 e n time, što je pomenuti N-H-D-glukamin ustvari N-n-oktil-Dglukamin« »·
13. 13· Postupak prema zahtevima 1, 2, 7, 3 iii 9, naznačen t ime, što R označava alkil koji iaa 6 do 8 C-atoma.

    19. Smeša soli d- i 1-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-ft-A-glukaminom, naznačena time, što R označava alkil koji ima 2 do 36 C-atoma iii cikloalkil koji iaa 3 do 8 C-atoma,

    20. Smeša ia zahteva 19» n a a & < č e h a tiae, što R označava alkil koji ima 2 do 13 C-atoma.

    21. Smeša ia zahteva 19« naznačena tine, što je pomenuti H-H-D-glukamin ustvari N-n-oktil-D-glukamin.

    22. iledijum sa razlaganje, naznačen time, što obuhvata smešu soli d- i l-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-S-D-glukaminom, pri Čemu R označava alkil koji ima 2 do 56 C-atoma iii cikloalkil koji ima 3 do 8 C-atoma, i rastvarač u kojem je N-R-D-glukaminska so d-2-(6-metoksi2-naftil)-p rop ionske kiseline nanje rastvorna od N-R-Dglukaminske soli X-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline tako da je omogučena frakeiona kristalizacija po&enutih soli nakon hladjenja pomenutog medi juma sa povišene temperature.

    23. iedi jum za razlaganje, prema zahtevu 22, naznačen time, što 2 označava alkil koji ima 2 do 18 C-atoma iii cikloheksil.

    r

    24. Medijum za razlaganje, prema zahtevu 22, naznačen t i m e, što je pomenuti N-R-D-glukamin ustvari a-n-oktilD-glukamin.

    25· ^armaceutska smeša, naznačena time, što obuhvata farmaceutski prihvatljiv ekscipijent i farmaceutski prihvatljivu efektivnu kolicinu soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa ή'-R-D-glukaminom pri čemu R označava alkil koji ima 2-36 C-atoma iii cikloalkil koji ima 3-6 C-atoma.

    26. Smeša preaa 3ahten 25_r n a a n r J · n a time, što H označava alkil koji iaa 2-18 C-atoma iii oiklohekeil.

    27* Smeša preaa zahtevu 25» naznačenat la e, Što je poaenuta so ustvari ao dr-2-(6-aetoksi-2-iiaftil)~ propionske kiseline aa N-n-oktll-D-glukaminoa.

    28* Smeša prema zahtevima 25» 26, iii 27, nas na S ena time, što |e poaenuta so prisutna u pomenuto j smeši u količini dovoljnoj da obezbedi efektivno antiaapaljivo, analgetičko iii antlpiretičko dejstvo»

    29. Smeša prema zahtevima 25, 26 lli 27, naznačena tiae, što je poaenuta ao prisutna u pomenutoj sasši u količini dovoljnoj da obezbedi efektivno dejstvo relaksiranja glatkih mišiča»

    50» Smeša prema zahtevima 25, 26 iii 27, n a z na č ena time, što je poaenuta so prisutna u pomenutoj saeši u količini dovoljnoj da obezbedi efektivnu inhibioiju agregaolje krvnih pločica»

    31» Smeša prema zahtevima 25» 26 lli 27, naznačena time, što je pomenuta so prisutna u pomenutoj smeši u količini koja je dovoljna da obezbedi efektivno fihrinolitičko dejstvo.

    32. Postupak nas at« entime, što obuhvata davanje sisaru terapeutski efektivne količine soli d-2-(6-metoksi2-naftil)-propionske kiseline sa N-R-D-glukaainom, pri Senu S označava alkil koji iaa 2 do 36 C-atoaa ill oikloalkil koji iaa 5 do 8 C-atoma·

    33» Postupak lečenja zapaljenja, bola iii pireksia kod sisara, naznačen time, što obuhvata davanje sisaru terapeutski efektivne količine aoli d-2-( 6-me toksi-2-naf til) propionske kiseline sa N-S-D-glukaminom, pri čeau R označava alkil koji iaa 2 do 36 C-atoaa iii oikloalkil koji iaa 3 do 8 C-atoma.

    34. Postupak naznačen tim e, što obuhvata davanje trudnoa sisaru soli d-2-(6-metoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-fi-D-glukaminom, u kojoj R oanačava alkil koji ima 2 do 36 C-atoma ill oikloalkil koji iaa 3-8 Catoma.

    35· Postupci preaa zahtevima 32, 35 iii 54, naznačeni t i a e, što R označava alkil koji ima 2 do 18 C-atoma iii cikloheksil.

    36. Postupci prema zahtevima 32, 35 iii 54, naznačeni time, što je pomenuta so ustvari so d-2-$6-metoksi-2naftil)-propionske kiseline sa N-n-oktil-D-glukaminom.

    37 · So d-2-(6-«etoksi‘'2-naftil)-'propioneke kiseline ea N-R-Dglukamino«, naznačena ti »e. Sto R označava alkil koji ima 2 do 36 C-atoaa iii cikloalkil koji ima 3 do 8 G-atoma.

    38. So prema zahtevu 37, naznačena tim e, Sto

    R označava alkil koji ima 2 do 18 C-atoma iii cikloheksil.

    39. So d-2-(6-aetoksi-2-naftil)-propionske kiseline sa N-n-oktil-D-glukaminom·