KR830000769B1

KR830000769B1 - d, ℓ 2-(6메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 분할방법

Info

Publication number: KR830000769B1
Application number: KR1019800002661A
Authority: KR
Inventors: 조오지 홀턴 퍼어시
Original assignee: 신텍스(미합중국) 인코포레이티드; 버어틀 엘. 로저스
Priority date: 1978-07-06
Filing date: 1980-07-04
Publication date: 1983-04-11
Also published as: FR2470108B1; CA1135717A; PH16431A; FR2472557B1; PL225474A1; IT8068053A0; IE50000B1; ES493126A0; HK886A; DK289080A; GR68796B; JPH0454B2; JPH0249749A; GB2054579B; DK239988D0; EP0022529A1; CS477480A3; DE3025448A1; RO80655A; PH16328A

Abstract

내용 없음.

Description

d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 분할방법

본 발명은 d 2-(6메톡시-2-나프틸) 프로피온산과 l 2-(6메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 혼합물을 분할하여 실질적으로 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 제품을 얻는 방법에 관한 것이다.

d 2(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산은 미합중국 특허 제3, 904, 682호에서 기재되고, 특허 청구된 것으로서, 소염, 진통 및 해열제로서 잘 알려져 있다. d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 제조방법은 미합중국 특허 제3,651,106호 제3,652,683호, 제3,658,858호, 제3,658,863호, 제3,663,584호, 제3,904,682호, 제3,904,683호 및 제3,975,432호에 기재되어 있다.

요약하여 말하자면, 본 발명 방법은 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 또는 이들의 가용성염의 혼합물을 N-R-D-글루카민(여기서, R는 탄소 원자수가 2 내지 36개, 바람직하게는 2 내지 18개인 알킬기, 또는 원자수가 3 내지 8개인 시클로알킬기이다.) 또는 그의 염으로 분할시키는 것을 특징으로 하는 실질적으로 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 다량 함유되고 약리학적으로 활성제인 제품을 제조하는 방법이다. 공지의 화학적 합성 후에 생성되는 d 및 l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 라세피 혼합물은 현재로서는 본 발명의 분할 방법을 위한 바람직한 출발 원료이다.

본 명세서에서 사용한 "알킬"이라는 용어는 탄소 원자수가 2 내지 36개인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 말한다. 대표적인 알킬기로서는 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-헥실, n-옥틸, n-도데실, n-옥타데실, n-도코산실, n-헥사트리콘타닐 등이 있다.

본 명세서에서 사용한 "시클로알킬"이라는 용어는 탄소 원자수가 3 내지 8개인 지환족 탄화수소를 말한다. 대표적인 시클로알킬기로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 메틸시클로헥실기, 시클로옥틸기 및 시클로옥틸기이다. 시클로 알킬기 중, 시클로헥실기가 현재로서는 바람직하다.

현재로서는 본 발명의 범위 내에서 바람직한 분할제로서는 N-n-프로필-D-글루카민, N-n-부틸-D-글루카민 및 N-n-옥틸-글루카민이다.

본 발명에 의하여 이루어지는 분할은 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 분할제와의 염의 용해도 및 l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 분할제와의 염의 용해도 상이에 현저한 차이가 있는 분활성 유기 용매중에 통상 실온 재지 상온 및 통상 사용된 용매의 환류 온도까지의 승온된 온도에서 수행한다. d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 분할제(예컨대, N-n-프로필-D-글루카민, N-n-부틸-D-글루카민 또는 N-n-옥틸-D-클루카민)와의 염은 l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 분할제와의 염보다도 용매에 극히 불용성이며, 따라서 그의 가열된 용액을 일반적으로 상온 또는 실온 근처를 냉각시키면, 그러한 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 분할제와의 염은 우선적으로 결정화 된다. 적합한 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 시클로헥산올, 2-에틸헥산올, 벤질알코올, 푸르푸릴 알코올 등의 C₁-C₁₀인 일가 알코올류, 에틸글리콜, 1,2-프로필렌글리콜, 1,3-프로필렌글리콜 등의 C₂-C₆인 이가 알코올류, 글리세롤 등의 C₃-C₄인 삼가 알코올류 및 아세톤, 아세틸아세톤, 에틸메틸케론, 디에틸케톤, 디메틸캐톤, di-n-프로필케톤, 디이소프로필케톤, 디이소부틸케론, 등의 C₃-C₁₁인 케톤류가 있다. 상기 C₁-C₃알코올류, 예컨대 메탄올 및 이소프로판올, 특히 메틴올이 현재로서는 바람직한 용매이다. 필요한 경우에는 용매에 충분한 양의 물을 가하여 용매에 첨가한 모든 물질을 용해시킬 수 있다.

출발원료 [즉, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 및 l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 또는 이들의 가용성 염의 혼합물]을 분할제의 존재하에 승온, 일반적으로 약 60℃ 내지 약 100℃ 또는 용매의 환류 온가까지 가열하여 용매중에 첨가되어 있는 모든 물질을 용해되게 한다. 필요하다면, 모든 물질이 용액으로 변할 때까지 승온에서 용매를 유지할 수 있다. 소정 시간 동안 승온에서 용매를 유지시킨 후에는, 상온으로 서서히 냉각시킨다. 냉각 도중에, 용액에 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산과 분할제와의 염[예컨대, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산과 N-n-프로필-D-글루카민과의 염]을 종정(種晶)으로서 첨가하는 것이 좋다. 그 결과 생성되는 결정성 침전은 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산과 분할제에 의하여 형성된 염이 다량 함유되어 있다. 용액으로 되는 최종 온도는 실질적인 제문제를 고려하여 선택하는 것이지만, 일반적으로 온도 차이가 결정을 고수율로 산출하는데 충분하도록 선택한다. 결정화되는 혼합물은 보다 저온에서 통상 약 30분 내지 수시간 동안 유지하여 결정화를 종료시킨다. 생성된 결정성 침전을 여별하여 세척한다.

이 단계에서 얻은 결정체 [즉, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 분할제와의 염이 풍부히 함유된 결정체]는 여별 및 세척 후, 필요한 경우에는 물에 넣고 가열하여 그 결정체를 재용해시킬 수 있다. 수용성인 N-R-D-글루카민에 대해서는, 생성되는 용액을, 예컨대 황상 또는 염산등의 무기산 또는 초산등의 유기산으로 산성화시키고, 이와 같이하여 얻은 결정성 침전은 여별, 수세 및 건조시킨다. 그 결과, 실질적으로 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 백색 결정체를 얻는다. 또는, 수불용성 N-D-R-글루카민에 대해서는, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산과 분할제와의 염이 풍부히 함유된 물질을, 예컨대 수산화칼륨 등의 강염기 또는 pKa 값이 10 이상인 기타 강산으로 처리하여 그 염을 개열시킨 다음, 여과하여 분할제를 제거하고 예컨대 또는 황산 등의 무기산 또는 초산 등의 유기산으로 여액을 산성화시켜, 여과, 세척 및 건조 후, d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 실질적으로 다량 함유된 백색 결정체를 얻는다.

d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산과 분할제와의 염이 다량 함유된 물질을 개열시켜 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 얻기 전에, 다시 더 용매에 그 염을 재용해하여 용매를 소정(통상 상승된) 온도로 가열하고, 이때 생성된 용액에 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 분할제와의 염을 종정으로서 첨가하고, 그 결과 이루어진 용액을 냉각시커서 1회 이상 더 재결정시키는 것이 일반적으로 바람직하다. 그와 같이 재결정시킬 때마다 재결정체 중의 d 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산과 분할제와의 염의 비율이 증가하게 된다. N-n-프로필-D-글루카민, N-n-부틸-D-글루카민 및 N-n-헥실-D-글루카민이 본 발명의 범위 내에서 특히 적당한 분할제인데, 그 이유는 최정 결정성 생성물의 재용해 및 후속하는 산성화 단계 전에 단지 1회의 재결정만으로, 약 97-99% 가량의 순도를 갖는 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 얻을 수 있기 때문이다. 그러나, N-n-옥틸-D-클루카민이 현재로서는 바람직한 분할제이다. 왜냐하면, N-n-옥틸-D-글루카민을 사용하면 d 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산과 N-n-옥틸-D-글루카민과의 염은 여과에 의하여 용이하게 회수될 수 있고, 허용 한도의 높은 광학적 순도의 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산은 1회 이상의 재결정화 절차를 필요로 하는 일이 없이 개열 단계 이전에 생성시킬 수가 있고, 또 분할제도 여과에 의하여 직접 고수율(약 97-98% 가량)로 회수될 수 있기 때문이다. 또한, 개열 반응은 알칼리성 또는 산성의 어떠한 조건하에서도 행할 수 있다. 알칼리성 개열의 결과, N-n-옥틸-D-클루타민의 침전을 초래하지만, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산은 알칼리 매체 중에서 용액으로 잔존한다.

N-n-옥틸-D-클루카민은 실질적으로 수불용성이므로, 수성계로부터 고수율로 그것을 회수하는 것이 가능하다. 이것은 R가 최소한 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 예컨대 R가 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 분할제에 대해서도 역시 마찬가지이다.

l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 또는 그의 N-R-D-클루카민염(여기서, R는 전술한 정의와 같다.)이 다량 함유된 물질을 처리하여 공지된 기술에 따라 라세미화시킬 수 있는 l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산은 회수하여, 고함량의 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 갖는 물질을 얻을수 있다. 이에 관해서는, 예컨대 다이슨의 미합중국 특허 제3,686,183호를 참조할 수 있다. 이 물질은 단독 상태 또는 다른 d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산과의 혼합상태로 회수하며, 본 발명의 분할방법을 위한 추가적인 출발 원료를 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 분할제의 사용량(분할되는 d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산에 대한 몰수 기준)은 약 50% 내지 100%이다. 그러나, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산과의 염을 형성하기 위해서는, 분할제의 양은 다만 약 50%(분할시킬 d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산에 대한 몰수기준)만이 필료하며, 나머지 분할제(최대 약 40-50몰%)는 필요하다면, 더욱 염가인 염기, 예컨대 수산화나트륨이나 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, 트리아틸아민, 트리부틸아민 등의 삼급 아민과 같은 유기 염기로 대체시킬 수 있다.

d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 및 l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 분할시에 생성되는 모액(수용액)은 예컨대 분할제와 산성화 단계에서 사용된 산과의 염을 함유한다. 그러한 모액은 무기 염기로 처리하여 N-R-D-글루카민과의 불용성 염을 얻을 수 있다. 예를 들면, 수산화칼슘 현탄액 으로 처리하면, 여과에 의하여 제고되는 대응하는 칼슘염이 침전된다. 여액을 승온하에 감압농축하여 건고시키면, 우선 농축의 최초 단계에서 형성되는 칼슘염과 같은 다른 염이 제거된다. 잔사를 승온 내지 용매의 환류 온도까지의 온도에서 적당한 용매에 용해시킨 다음, 실온으로 냉각시키면, 그에 따라 본 발명의 분할 단계 중에서 단독 또는 새로운 원료와 혼합하여 재 사용할 수 있는 결정성 침전인 분할제가 생성된다. 또는, 이 분할제는 음이온 교환 수지를 사용하여 회수하고 재사용하기 위하여 재순환시킬 수 있다.

본 명세서에 있어서 "d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 및 l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 혼합물"이라는 용어는 본 발명의 분할방법에서 사용한 용매에 가용성인 그의 염까지도 포함한다는 것을 의미한다. 그러한 염의 예로서는 대응하는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등이 있다. 이러한 염은 d 및 l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 혼합물 용액에 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 등의 염기를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 그 결과로 생성되는 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산염 및 l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산염의 혼합물은 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-R-D-글루카민염을 형성시키기 위하여 반응하는 분할제의 염을 사용함으로써 본 발명에 의하여 분할될 수 있다. 적당한 글루카민염의 예로서는 염산염 및 초산염이 있다.

그밖의 염으로서는 프로피온산염, 부티르산염, 이소부티르산염, 황산염, 질산염 등이 있다. 따라서, "N-R-D-글루카민"(여기서, R는 전술한 정의와 같다.)이라는 용어는 d 및 l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 혼합물의 적절한 염과 사용할 때, 본 발명에 따른 분할을 일으키는 염을 의미하는 것이다.

d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-R-D-클루카민 염류는 소염제, 진통제, 해열제, 혈소판 응집 억제제, 섬유소 용해제 및 온화한 근육 이완제로서 유용하다. 전술한 염류는 또한 월경 곤란중 치료에 유용하며 폐경후유증 완화제로서 유용하다.

그러므로, 이러한 염류는 근육 골격조직, 골접합부 및 타 조직의 염증과 같은 염증 치료 및 제거, 예를들면 류마티즘, 진탕, 열상, 관절염, 골절상, 외상후유증 및 통풍증과 같은 염증 치료에 유용하다. 그러한 경우, 상기 증세들이 염증과 더불어 통증과 고열을 동반하는 경우에는, 상기 염류는 이러한 증세와 염증을 완화시키는데 유용하다.

적절히 조성한 제약 조성물에 있어서 전술한 염류의 투여는 염증, 통증 및 고열 치료용 약제의 여하한허용 투여방식에 따라 투여할 수 있다. 따라서 경구, 비경구(예컨대, 주사)또는 국소 투여로서, 예컨대정제, 좌약, 환제, 캡슐제, 분제, 용액제, 현탁제, 유제, 로오숀제, 연고제 등의 고제, 반고제 또는 액제 투여형, 바람직하게는 적정 투여량을 간단히 투여하기 위하여 적합한 단위 투여형으로 투여할 수 있다. 그러한, 제약 조성물은 종래의 약리학적 담체 또는 체전체와 N-R-D-클루카민의 d 2(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산염을 포함하며, 또한 그 밖에도 기타 약제, 조제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.

바람직한 투여 방식은 증상에 따라 조절할 수 있는 편리한 1일 투여 섭생법을 사용하는 경구 투여이다. 그러한 경구 투여용으로서 약리학적으로 허용가능하나 비독성 조정물은 예컨대 조제급 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 숙크로오스, 탄산마그네슘 등과 같은 통상 상용되는 여하한 담지체와 혼합시킴으로써 형성시킬 수 있다. 이러한 조성물은 용액제, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐제, 분제, 담지시킨 이완제 등의 형태를 취한다.

좌약은 예컨대 폴리프로필렌글리콜과 같은 폴리알킬렌글리콜을 사용하여 제조할 수 있다. 약리학적으로 투여 가능한 액제 조성물은 예컨대 담체, 이를 테면 물, 생리식염수, 텍스트로스 수용액, 그리세롤, 에탄올 등에 전술한 염류와 임의의 제약 보조제를 용해, 분산 등을 시킴으로써 용액제 및 현탁제를 형성시켜 만들 수 있다. 필요하다면, 투여시킬 제약 보성물은 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등의 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 초산나트륨, 모노라우트산소비르비탄, 올레산트리에탄올아민 등을 함유하고 있어도 좋다.

그와 같은 투여형을 제조하는 실질적은 방법은 공지되어 있으며 기술 분야의 숙련자에게 자명하다.

예컨대, 펜실바니아주 이스턴시 소재의 맥 퍼블리싱 컴페니 간행인 레밍턴저 "제약 과학" 1970년 제14판을 참조할 수 있다. 투여할 조성물은 어느 결우든지 상기 문헌의 가르침에 따라 치료할 특정 증상의 완화에 필요한 제약상 유효량의 상기 염류를 함유한다.

상기 염류는 또한 온화한 자궁 근육 이완제이므로, 의학적 견지에서 모체와 태아를 위하여 임신중절이 유익하다고 생각될 때가지 모체와 태아를 위하여 임신 중인 포유동물의 임신 유지제로서 유용하다. 그러나, 어떤 경우, 예컨대 분만이 이미 개시되었거나(즉, 모체가 특히 거의 분만기에 자궁 수축에 직면한 경우), 상기 염류를 투여하더라도 부정기간 동안 임신상태를 유지시킬 수 없는 경우도 있다는 사실을 이해하여야 한다. 물론, 그러한 경우에는, 임신상태는 대개 약간 "지연"시킬 것이며, 모체와 태아의 어느 쪽에나 유익한 인자일 수가 있다.

전술한 염류는 또한 분만개시의 지연제 또는 연기제로서도 사용된다. 본원 명세서에서 사용한 "분만 개시의 지연"이란 말은 자궁근육이 수축을 개시하기 전 어느 때이든지 전술한 염류 중의 하나를 투여함으로서 일어나는 분만을 지연시키는 것임을 의미한다. 그러므로, 상기 용어는 임신 초기(즉, 태아가 "생활력"을 갖기 전)의 유산 예방 뿐만 아니라, 조산 지연을 의미하는데, 조산이란 때로는 태아가 "생활력을 갖는" 때라고 생각되는 임신 후기에 결험하는 조산을 뜻한다. 어느 경우에나, 본 투여제는 분만 개시를 예방하기 위한 예방약으로서 투여된다. 이 투여는 자연유산, 유산(임신 4-6개월 사이의 유산) 또는 조산(즉, 만삭 전의 분만)의 경력을 가진 여성치료에 특히 유용하다. 그러한 투여는 또한 모체와 태아에 유의하다고 인정되는 시간 전에 임신을 중절시켜도 좋다는 임상학적 지시가 있는 경우에도 유익하다.

또, 상기 "임신연기"란 용어는 자궁근육이 수축을 개시한 후에 전술한 염류중의 하나를 투여시킴으로써 일어나는 분만지연을 의미한다. 수축이 개시되었을 때의 임신기간 내의 시간을 비롯한 환자의 조건, 수축의 어느 정도록 심한가의 여부 및 수축이 얼마나 오래 지속되었는가가 결과에 영향을 미친다. 예컨대, 수축의 강도 및 기간(분만이 실질적 활동이 "지연된" 기간)을 단축시키거나, 또는 수축을 동시에 정지시키기 위한 효과를 얻을 수 있다. 어느 경우에나, 출산기간을 지연시키는 효과가 있으나, 전술한 환자의 조건에 따라, 그 효과는 미약할 수도 있도 또는 상황에 따라서는 어느 정도 더 커질 수도 있다. 그러한, 투여는 자연 유산을 예방하고, 출산을 더욱 용이하게 하거나 모체에 고통을 덜 주며, 또는 적당한시간 또는 장소에서 출산할 수 있게 하여 준다.

동물에 관련하여, 이러한 처치법은, 태어난 새끼들을 대규모 시설로 처리할 수 있을 때에, 임신 중인 동물군으로부터 같은 시간 또는 거의 같은 시간, 또는 소정시간 또는 거의 같은 소정시간에 출산을 동시에 일어나게 하는 데에도 이용될 수 있다.

모든 경우에, 투여는 어미와 자궁내의 새끼에 대한 이익을 최대한으로 하도록 최선의 또는 허용되는 의학적(또는 수의학적) 행위에 의하여 일관성이 있어야 한다. 예컨대, 자궁 내의 새끼 동물이 자궁내에서 죽을 정도록 오랫 동안 만삭 때까지 투여해서는 안 된다.

본 발명의 이러한 관점을 실시함에 있어서, 전술한 염류 또는 이 염류를 함유하는 제약 조성물의 치료학적 유효량은 이 분야에서 알려지고 있는 통상의 허용되는 방법에 의하여 임신 중인 토유동물에 투여된다. 이 염류는 단독으로 또는 전술한 다른 화합물 또는 기타 약제, 담체, 제조 등과 조성하여 투여시킬수 있다. 그러한 염류 또는 조성물은 경구 또는 비경구로 소염제 등의 활성에 관하여 위에서 설명한 바와 같은 투여량 및 투여형(경구용, 질구용 또는 자궁용 정제 또는 좌약 등을 포함)으로 투여할 수 있다. 투여는 1일 1회 투여 또는 1일간 규칙적으로 주어진 최대 3회 또는 4회의 소량으로 투여할 수 있다. 투여된 염류의 실질적인 양은 물론 특정 용도에 대한 그의 상대적인 활성에 좌우된다.

이하에 기재한 설명은 이 분야의 숙련자들이 본 발명을 더욱 상세히 이해하고 실시할 수 있도록 기재한 것이다. 본 발명의 범위에 대한 한계로서가 아니라, 단지 본 발명의 예시 및 예증으로서 기재한 것임을 이해하여야 한다.

[제조예 1]

D-글루코오스 18g, 70% 에틸아민 수용액 20ml, 메탄올 140m 와 물 30ml중의 라니니켈 1g을 160pse하에 60℃에서 2시간 수소로 처리하였다. 용액을 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 감압농축시켜서 침전을 메탄올 50ml중에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 여과 및 냉각시킴으로써 N-에틸-D-글루카민 침전 15.5g을 얻었다. 융점 : 132-134℃[α]_D-15.4°(물).

[제조예 2]

D-글루코오스 18g, n-프로필아민 20ml 및 메탄올 140ml와 물 40ml중의 라니니켈 1g을 160psi하에 60℃에서 2시간 수소처리 하였다. 물 40ml를 첨가하여 첨전을 용해시키고, 이 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 감압 유거하여 잔사를 메탄올 100ml에 용해시킨 다음, 생성되는 용액을 냉각 시켜서 N-n-프로필-D-글루카민 침전 14.6g을 얻었다. 유점 : 141-143℃, [α]_D-15.2°(물).

[제조예 3]

D-클루코오스 9g을 2시간 동안 이소프로필아민과 혼합하고, 에탄올 5ml을 첨가하고 이 혼합물을 1주야 교반하였다. 과량의 이소프로필아민과 에탄올을 감압유지하고 잔사를 메탄올 180ml에 용해시켜서 활성탄에 담지시킨 5% 팔라듐 1g과 수소(176psi)로 50℃에서 1주야 처리하였다. 이 메탄올 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, 감압농축하여 생성되는 잔사를 에탄올에서 재결정시켜 N-이소프로필-D-글루카민 5.7g을 얻었다. 융점 : 134-136℃, [α]_D-13.15°(물).

[제조예 4]

D-글루코오스 18g을 n-부틸아민 21.9g 및 메탄올 180ml와 혼합하여 1시간 동안 환류시키고, 과량의 n-부틸아민과 메탄올을 감압유지하여 잔사를 메탄올 180ml에 용해시키고 활성탄에 담지시킨 5%팔라듐 1.5g과 수소(180psi)로 60℃에서 1주야 처리하였다. 이 용액을 여과하여 촉매를 제거하고 감압농축하여 얻은 잔사를 에탄올에서 재결정하여 N-n-부틸-D-글루카민 13.33g을 얻었다. 융점 : 129-131℃, [α]_D-14.30°(물).

[제조예 5]

D-글루조오스 18g, 이소부틸아민 22g 및 메탄올 140ml와 물 40ml중의 라니니켈 1g을 160psi하에 60℃에서 2시간 수소처리하였다. 용액을 여과하여 촉매를 제거하고 -10℃에서 1주야 방치하여 얻은 침전을 여별하여 N-이소부틸-D-글루카민 6.6g을 얻었다. 융점 : 138-143℃, [α]_D-18.8°(디메틸술폭시드).

[제조예 6]

D-글루코오스 18g, 시클로헥실아민 9.9g, 메탄올 140ml와 물 40ml 중의라니니켈 1g을 160psi하의 60℃에서 2시간 수소 처리하였다. 용액을 여과하여 촉매를 제거하고 -10℃에서 1주야 방치하여 얻은 침전을 여별하여 N-시클로헥실-D-글루카민 2.35g을 얻었다. 융점 : 144-146℃, [α]_D-20.4°(디메틸 숙폭시드).

[제조예 7]

D-글루코오스 18g, n-옥틸아민 25ml 및 메탄올 140ml 와 물 40ml 중의라니니켈 1g을 160psi하에 60℃에서 3시간 동안 수소처리하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 300ml를 사용하여 슬러리화시킴으로써 대부분의 생성 첨전을 용해시킨 다음, 여과하여 촉매를 제거하고 감압농축시켜서 N-n-옥틸-D-글루카민 9.2g을 얻었다. 융점 : 120-122℃, [α]_D-16.6°(디메틸술폭시드).

[제조예 8]

D-클루코오스 18 g, n-도데실아민 18.5g및 메탄올 140ml중의 라니니켈 1g을 160psi하에 60℃에서 2시간 수소처리하였다. 용액을 여과하여 촉매를 제거하고 -10℃에서 1주야 방치하였다. 수소에 의한 환원반응을 180psi하에 105℃에서 추가로 3.5시간 더 계속하였다. 반응 혼합물을 가열하여 생성된 침전을 용해시키고 여과하여 촉매를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2시간 동안 실온으로 유지한 다음 여과하여 N-n-도데실-D-글루카민 4.59g을 얻었다. 융점 : 122-125℃, [α]_D-14.0°(디메틸술폭시드).

[제조예 9]

글루코오스 18.0g과 n-옥타데실아민 27.0g을 메탄올 500ml 중에서 약 60시간 교반하였다. 생성된 첨전을 수집하여 메탄올 약 250ml로 세척한 다음 약 53℃에서 진공건조(약간의 질소 누설)시켜서 수집된 물질 39.5g을 얻었다. 이 물질을 이소프로판을 200ml중에서 활성탄에 담지시킨 5% 팔라듐 0.5g과 혼합시키고 50℃에서 수소(300psi)로 1주야 처리하였다. 용매를 가열함으로써 생성된 침전을 용해시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켜서 촉매를 제거하고 냉각시켜서 N-n-옥타데실-D-글루카민(융점 124-126℃) 1.5g을 얻었다. 이 물질 0.4g을 가열시킨 이소프로판을 20ml에 용해시키고 여과 및 냉각시킴으로써 N-n-옥타데실-D-글루카민의 순품 0.36g을 얻었다. 융점 : 123-126℃, [α]_D-10.6°(피리딘).

[제조예 10]

글루코오스 18.0g과 n-헥실아민 10.1g을 실온하에 메탄올 145ml중에서 약 60시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 활성탄에 담지시킨 5% 팔라듐 1.0g과 혼합하여 45-50℃에서 1주야 수소(100psi)로 처리하였다. 생성된 침전을 수집하고 메탄올 200ml중에 재용해시킨 다음, 셀라이트를 통하여 여과하여 촉매를 제거하고 냉각시켜서 N-n-헥실-D-글루카민 침전 15.03g을 얻었다. 융점 : 125-126℃, [α]_D-18.6°(디메틸숙폭시드)

[실시예 1]

d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 4.60g을 이소프로판올 35ml 중의 트리에틸아민 1.01g(0.5 당량)과 혼합하여 상기 용매의 거의 환류 온도로 가열하여 d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산을 용해시켰다. N-에틸-D-글루카민 2.09g(0.5당량)을 첨가한 용액을 실온(약 20-30℃)로 냉각시켜서 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산과 N-에틸-D-글루카민의 염이 다량 함유된 물질 4.42g 을 얻었다(융점 : 153-161℃). 이 물질의 시료를 약 180℃의 물 약 25ml에 용해시키고, 산성으로 될때까지 염산으로 처리하면, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질이 용액중에 석출되는데, 이것을 여별회수한다. [α]_D+27.77°(클로로포름).

d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-에틸-D-글루카민과의 염이 다량 함유된 물질 1.00g을 이소프로판을 19.5ml와 물 1.5ml에 넣어 이 용매의 환류온도에서 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 재결정 염(융점 : 167-169℃)을 얻었다. 이 물질을 전술한 바와 같이 염산으로 처리하여 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 재차 얻었다. [α]_D+56.0°(클로로포름).

[실시예 2]

d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 4.60g을 이소프로판올 30ml 및 물 1.5ml중의 트리에틸아민 1.01g(0.5당량)과 함께 이 용매의 거의 환류온도 부근에서 가열하여 d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-에틸-D-글루카민 2.09g을 첨가한 용액을 실온으로 냉각시켜서 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-에틸-D-글루카민과의 염이 다량 함유된 물질 4.32g을 얻었다(융점 : 149-156℃). 이 물질 시료를 약 80℃의 물 약 25ml에 용해시키고 산성으로 될 때가지 염산으로 처리하면, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질이 용액 중에 석출되는데, 이것을 여별 회수한다. [α]_D+35.9°

d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-에틸-D-글루카민염이 함유된 물질 1.00g을 5% 이소프로판을 수용액 20ml와 물 1.0ml에 넣어 이 용매의 환류온도에서 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 1차 재결정체 0.70g을 얻었다(융점 : 167-168℃). 이 결정체 시료를 전술한 바와같이, 염산으로 처리하여 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 재차 얻었다.

[α]_D+55.4°.

상기 1차 재결정체(즉, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-에틸-D-글루카민염이 다량함유된 염)를 5% 이소프로판을 수용액 10ml와 물 0.5ml에넣어 이 용매의 환류온도에서 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 2차 재결정체 0.43g을 얻었다(융점 : 169-170℃). 이 결정체 시료를 염산으로 처리하여 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 재차 얻었다. [α]_D+62.0°.

상기 2차 재결정체 0.33g(즉, 재차 얻은 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-에틸-D-글루카민과이 염이 다량 함유된 물질)을 5% 이소프로판을 수용액 12ml와 물 1.0ml에 넣어 이 용매의 환류온도 부근에서 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시켜서 3차 재결정체 0.27g을 얻었다. 이 물질을 본 실시예의 서두에서 설명한 바와 같이 염산으로 처리하여 실질적으로 순수한 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 얻었다. [α]_D+67.1°.

[실시예 3]

d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 2.30g을 변성 에타올 23ml중의 트리에틸아민 0.5g과 함께 용매의 환류온도 부근에서 가열하여 d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-에틸-D-글루카민 1.05g을 첨가하고, 용액에 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-에틸-D-글루카민염의 소량을 사용하여 종정한 다음, 이어서 실온으로 냉각하여 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-에틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 1.95g을 얻었다(융점 : 157-160℃). 이 물질의 시료를 약 80℃의 물 약 25ml에 용해시키고, 산성으로 될 때까지 염산으로 처리하면, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질이 용액에서 석출되는데, 이것을 여벌 회수한다.[α]_D+38.1°.

d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-에틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 1.0g을 변성 알코올 15ml에 넣어 용매의 환류 온도 부근에서 용해시켰다. 용액을 서서히 냉각시키고 소량의 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-에틸-D-글루카민염으로 종정시킨 다음 재차 실온으로 냉각시켜서 여별하여 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-에틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 0.65g을 얻었다(융점 : 167-168℃). 이 물질의 시료를 약80℃의 물 약 25ml에 용해시키고 산성으로 될 때까지 염산으로 처리하여 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 침전을 용액으로부터 석출시켜 여별하였다. [α]_D+61.6°.

[실시예 4]

d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 4.60g을 이소프로판올 35ml 중의 트리에틸아민 1.01g과 함께 상기 용매의 환류 온도 근처에서 가열하여 d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-n-프로핀-D-글루카민 2.23g(0.5 당량)을 가하여 얻는 액용을 실온으로 냉각시켜서 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-프로필-D-글루카민 염이 다량 함유된 물질 4.68g을 얻었다. (융점 : 173-175℃). 이 물질의 시료를 약 80℃의 물 약 25ml에 용해시키고 산성으로 될때가지 염산으로 처리하면, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질이 용액으로 부터 석출되는데, 이것을 여별 회수하였다. [α]_D+46.4°.

d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-프로필-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 1.00g을 이소프로판올 19.55ml와 물 2.5ml에 넣어 이 용매의 환류온도 부근에서 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 재결정염 0.82을 얻었다(융점 : 180-181℃). 이 물질을 전술한 바와 같이, 염산으로 처리하여 실질적으로 순수한 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 얻었다. [α]_D+68.0°.

[실시예 5]

d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 4.60g을 이소프로판올 35ml 중의 트리에틸아민 1.01g과 함께 용매의 환류온도 부근에서 가열하여 d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-n-프로필-D-글루카민 2.23g(0.5당량)을 가한 용액을 실온으로 냉각시켜 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 N-n-프로필-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 4.43g을 얻었다. 이 물질을 약80℃의 물 약 25ml에 용해시키고, 산성이 되게 염산처리하면, 용액에서 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질이 석출되는데, 이것을 여별 회수하였다. [α]_D+28.8°.

d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-프로필-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 1.00g을 50% 이소프로판올 수용액 21ml에서 환류온도 부근으로 가열시켰다. 이 용액을 냉각시켜 재결정염 0.85g을 얻었다. 이 물질을 역시 염산처리하여 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 순품을 얻었다.[α]_D+42.7°.

[실시예 6]

d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 4.60g을 이소프로판을 30ml와 물 1.5ml중의 틀리에틸아민 1.01g(0.5당량)과 함께 상기 용매의 환류온도 부근에서 가열하여 d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-이소-프로필-D-글루카민 2.23g을 가한 용액을 실온으로 냉각시켜서 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-이소-프로필-D-글루카민 염이 풍부한 물질 4.38g을 얻었다(융점 : 146-148℃). 이 물질의 시료를 약 80℃의 물 약 25ml에 용해시키고 산성으로 될때까지 염산으로 처리하면, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질이 용액으로 부터 석출되는데, 이것을 여별 회수한다. [α]_D+26.9°.

d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-이소-프로필-D-글루카민이 다량 함유된 물질 1.00g을 5% 이소프로판올 수용액 20ml에 넣어 이 용매의 환류온도 부근에서 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 1차 재결정체 0.76g을 얻었다(융점 : 151-152℃). 이 물질의 시료를 전술한 바와 같이 염산으로 처리하여 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 재차 얻었다. [α]_D+43.0°.

상기 1차 재결정체 0.50g(즉, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-이소프로필-글루카민염이 다량 함유된 물질)을 5% 이소프로판올 10ml에 넣어 이 용매의 환류 온도 부근에서 용해시켰다. 이용액을 실온으로 냉각시켜서 2차 재결정체 0.43g을 얻었다(융점 : 153-154℃). 이 물질 시료를 본 실시예의 서두에서와 같이 염산으로 처리하여 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산이 다량 함유된 물질을 재차 얻었다. [α]_D+53.2°.

상기 2차 재결정체 0.32g(즉, d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산의 N-이소프로필-D-글루카민염이 다량 함유된 물질)을 5% 이소프로판올 수용액 10ml에 넣어 이 용매의 환류 온도 부근에서 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 3차 재결정체 0.29g을 얻었다(융점 : 153-154℃). 이 물질을 본 실시예의 서두에서와 같이 염산으로 처리하여 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산이 다량 함유된 물질을 재차 얻었다. [α]_D+57.9°.

[실시예 7]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산 4.60g을 에탄올 18ml 중의 트리에틸아민 1.01g과 함께 그용매의 환류온도 부근에서 가열하여 d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산을 용해시켰다. N-n-부틸-D-그루카민 2.37g과 에탄올 18ml를 추가한 용액을 실온으로 냉각시켜서 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산의 N-n-부틸-D-글루카민염 4.28g을 얻었다(융점 : 155-156℃). 이 물질 1.0g을 약 80℃의 물 약 25ml에 용해시키고 산성으로 될 때까지 염산으로 처리하면, d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산이 다량 함유된 물질이 석출되는데, 이것을 여별 회수하였다. [α]_D+27.4°.

d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산의 N-n-부틸-D-글루카민염 3.0g을 에탄올 48ml 및 물 1ml에 넣어 그 용매의 환류온도 부근에서 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 재결정 염 2.64g을 얻었다(융점 : 157.5-158℃). 이 물질 1.0g을 전술한 바와 같이 염산으로 처리하여 실질적으로 순수한 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산을 얻었다. [α]_D+65.8°.

[실시예 8]

수산화칼륨 0.28g의 메탄올 18ml에 용해시킨 다음, d, l2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로온산 2.30g 및 N-n-부틸-D-글루카민염 1.8g을 가하고, 이 메탄올성 용액을 그 용매의 환류 온도 근처까지 가열하여 d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. 이 용액을 서냉하여 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-부틸-D-글루카민염을 소량 사용하여 종정하고, 다시 실온으로 냉각시켜서 여과 및 세척하여 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산의 N-n-부틸-D-글루카민염이 다량 함유된물질 1.18g을 얻었다. 이 물질 시료를 약 80℃의 물 약 25ml에 용해하여 산성으로 될때까지 염산으로 처리하면, 그 용액으로부터 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산이 다량 함유된 물질의 침전 0.56g이 석출되는데, 이것을 여별 회수하였다. [α]_D+56.8°.

[실시예 9]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산 2.30g과 트리에틸아민 0.50g을 아세톤 25ml에 용해시켰다. N-n-부틸-D-글루카민1.19g을 다른 아세톤 25ml에서 50℃로 가열하였다. 증량 0.5ml의 물 3.5ml를 가하여 N-n부틸-D-글루카민을 용해시켰다. 이 N-n-부틸-D-글루카민 용액을 교반 중인 50℃의 d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산 용액에 첨가한 다음 실온으로 냉각하여 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산 N-n-부틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 1.83g을 얻었다(융점 : 157~158℃). 이 물질 시료를 약 80℃의 물 약 25ml에 용해시키고, 산성으로 될 때까지 염산으로 처리하면, 용액에서 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산이 다량 함유된 물질이 석출되는데, 이것을 여별 회수하였다. [α]_D+61.11°.

[실시예 10]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로온산 4.60g을 이소프로판올 40ml 및 물 2.0ml중의 트리에틸아민 1.01g(0.5 당량)과 함께 상기 용매의 환류 온도 부근에서 가열하여 d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-이소-부틸-D-글루카민 2.37g을 가한 상기 용액을 실온으로 냉각시켜서 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-이소-부틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 4.53g을 얻었다(융점 : 150∼152℃). 이 물질 시료를 약 80℃의 물 약 25ml에 용해시키고 산성으로 될때까지 염산으로 처리하면, 용액으로부터 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질이 침전되는데 이것을 여별 회수하였다. [α]_D+30.2°.

d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-이소-부틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 1.00g을 5% 이소프로판올 수용액 20ml에 넣고 그 용매의 환류온도 부근에서 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 1차 재결정체 0.85g을 얻었다(융점 : 150∼152℃). 이 물질 시료를 전술한 바와 같이 염산 처리하여 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 재차 얻었다. [α]D±40.3°.

상기 1차 재결정체 0.80g(즉, 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-이소-부틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질)을 5% 이소프로판올 수용액 16ml에 넣고 그 용맥의 환류온도 부근에서 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 2차 결정체 0.77g을 얻었다(융점 : 155∼157℃). 이 물질 시료를 본 실시예의 서두에서와 같이 염산으로 처리하이 (즉, 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 재차 었었다. [α]_D+47.9°.

상기 2차 재결정체 0.67g(즉, 재차 얻은 (즉, 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-이소-부틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질)을 5% 이소프로판올 수용액 16ml와 물 1.0ml중에서 이 용매의 환류온도 부근에서 가열하여 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 3차 재결정체 0.39g을 얻었다(융점 : 157∼158℃). 이 물질을 본 실시예의 서두에서와 같이 염산으로 처리하여 (즉, 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 아직도 다량 함유된 물질을 얻었다. [α]_D+54.3°.

[실시예 11]

d, l2(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 2.60g을 이소프로판올 15ml와 물 0.5ml중의 트리에틸아민 0.50g(0.5 당량)과 함께 상기 용매의 환류 온도 부근에서 용해시켜 d, l2(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. 이 가열 용액에 N-시클로헥실-D-글루카민 1.32g(0.5 당량)을 가하는 즉시 침전이 생기었다. 이소프로판올 15ml와 물 1.5ml를 추가하고, 이 혼합물을 용매의 환류 온도 부근에서 가열하여 그 침전을 용해시켰다. 생성되 용액을 실온으로 냉각시켜서 d2(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-시클로헥실-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 2.24g을 얻었다(융점 : 157∼158℃). 이 물질 시료를 약 80℃의 물 약 25ml에 용해시키고 산성으로 될때까지 염산으로 처리하면, 용액으로부터 2(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질의 침전이 석출되는데, 이것을 여별 회수하였다. [α]_D+38.7°.

이 d2(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-시클로헥실-D-글루카민염이 다량 함유된 1.00g을 5% 이소프로판올 20ml중에서 용매의 환류 온도 부근으로 가열하여 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 1차 재결정체 0.79g을 얻었다(융점 : 159∼160℃). 이 물질 시료를 전술한 바와 같이 염산처리하여 2(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 재차 얻었다. [α]_D+51.7°.

상기 1차 재결정체0.20g(즉, d2(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-시클로헥실-D-글루카민염의 풍부한 물질)을 5% 이소프로판올 수용액 4ml중에서 용매의 환류 온도 부근에서 가열하여 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 2차 재결정체 0.18g을 얻었다(융점 : 160∼161℃). 이 물질 시료를 본 명세서의 서두에서와 같이 염산으로 처리하여 d2(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 아직도 다량 함유된 물질을 얻었다. [α]_D+60.3°.

상기 2차 재결정체 0.15g(즉, 재차 얻은 상기 d2(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-시클로헥실-D-글루카민염이 다량 함유된 물질)을 5% 이소프로판올 5ml중에서 그 용매의 환류 온도 부근에서 가열하여 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 3차 재결정체 0.13g을 얻었다. 이 재결정체를 본 실시예의 서두에서와 같이 염산처리하여 실질적으로 순수한 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 얻었다. [α]_D+65.5°.

[실시예 12]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 4.60g을 이소프로판올 30ml와 물 1.5ml중의 트리에틸아민 1.01g(0.5 달량)과 함께 상기 용매의 환류 온도 부근에서 가열하여 d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-n-옥틸-D-글루카민 2.93g(0.5 당량)을 가한 용액을 실온으로 냉각시켜서 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민염 4.42g을 얻었다(융점 : 139∼140℃). 이 물질 시료를 약 80℃의 물 약 25ml에 용해시키고 산성으로 될때까지 염산으로 처리하면, 용액으로부터 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질이 침전되는데, 이것을 여별 회수한다. [α]_D+54.8°.

상기 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민염이 다량 함유된 1.00g을 이소프로판올 9.5ml와 물 0.5ml중에서 그 용매의 환류 온도 부근으로 가열하여 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 재결정염 0.85g을 얻었다(융점 : 140∼141℃). 이 물질을 전술한 바와 같이 염산처리하여 실질적으로 순수한 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 얻었다. [α]_D+65.8°.

[실시예 13]

실시예 12의 서두에서 얻은 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 0.10g과 물 25ml중의 수산화칼칼륨 0.3g을 실온에서 1시간 교반하였다. 이 침전을 여별하였다. 여액을 산성으로 될때까지 염산으로 처리하면, 용액에서 d-2-(6-메톡시-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질의 침전이 석출되는데, 이것을 여별 회수하였다. [α]_D+55.3°.

[실시예 14]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 2.30g을 에틸렌글리콜 30ml중의 트리에틸아민 0.50g(0.5 당량)과 함께 90℃로 가열하여 d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-n-옥틸-D-글루카민 1.47g을 가한 용액을 40℃로 냉각시키고 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민염의 결정으로 종정시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 주야 교반하여 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 1.47g을 얻었다(융점 : 115∼122℃). 이 물질의 시료를 약 80℃의 물 약 25ml에 용해시키고 산성으로 될때까지 염산으로 처리하면, 용액에서 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질의 침전이 석출되는데, 이것을 여별 회수하였다. [α]_D+65.5°.

[실시예 15]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 2.30g을 이소프로판올 15ml와 물 0.75ml중의 트리에틸아민 0.50g과 함께 그 용액의 환류 온도에서 가열하여 d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-n-도데실-D-글루카민 1.75g(0.5 당량)을 가한 용액을 실온으로 냉각시켜서 d2(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산염이 다량 함유된 물질 2.50g을 얻었다(융점 : 133∼135℃). 이 물질의 시료를 수산화칼륨 300mg의 존재하에 실온에서 물 약 25ml에 현탁시키고 60분간 실온에서 유지시켰다. 여액을 산성으로 될때까지 염산으로 처리하면, 용액으로부터 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질이 석출되는데, 이것을 여별 회수하였다. [α]_D+56.1°.

d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-도데실-D-글루카민염이 다량 다량 함유된 물질 1.00g을 5% 이소프로판올 수용액 20ml중에 넣어 이 용매의 환류 온도 부근에서 가열 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각하여 1차 재결정체 0.88g을 얻었다(융점 : 135∼137℃). 이 물질 시료를 전술한 바와 같이, 수산화나트륨, 이어서 염산으로 처리하여 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 재차 얻었다. [α]_D+58.9°.

상기 1차 재결정체 0.62g(즉, 역시 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-도데실-D-글루카민염이 다량 함유된 물질)을 5% 이소프로판올 수용액 15ml중에서 이 용매의 환류 온도 부근에서 가열 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 2차 재결정체 0.59g을 얻었다(융점 : 135∼137℃).

상기 2차 재결정체 0.51g(즉, 재차 얻은 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-도데실-D-글루카민염이 다량 함유된 물질)을 5% 이소프로판올 수용액 10ml중에서 그 용매의 환류 온도 부근으로 가열 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 3차 재결정체 0.43g을 얻었다(융점 : 135∼137℃). 이 물질을 본 실시예의 서두에서와 같이 염산처리하여 수산화나트륨, 이어서 염산으로 처리하여 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 아직도 다량 함유된 물질을 얻었다. [α]_D+67.6°.

[실시예 16]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 1.15g을 이소프로판올 10ml중의 트리에틸아민 0.25g(0.5 다량)과 함께 상기 용매의 환류 온도 부근에서 가열 용해시켰다.

N-n-옥타데실-D-글루카민 1.09g(0.5 당량)을 가하여 얻은 용액을 고온 상태에서 여과하여 약간의 혼탁상태를 제거하고 약간 냉각시킨 다음, 소량의 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥타데실-D-글루카민염으로 종정시키고, 이어서 실온으로 냉각시켜서 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥타데실-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 21.55g을 얻었다(융점 : 123∼127℃). 이 물질 시료를 수산화칼륨 300ml의 존재하에 실온에서 물 25ml에 현탁시키고 약 60분간 상기 온도에서 유지시켰다. 침전을 여벌하였다. 여액을 산성으로 될때까지 염산으로 처리하면, 용액에서 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질이 침전되는데, 이것을 여별 회수한다. [α]_D+57.9°.

d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥타데실-D-글루카민염이 다량 함유된 1.0g을 이소프로판올 10ml중에서 이 용매의 환류 온도하에 교반 시켰다. 이 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켜서 1차 재결정체 0.95g을 얻었다(융점 : 129∼130℃). 이 물질 시료를 전술한 바와 같이 수산화나트륨, 이어서 염산으로 처리하여 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 재차 얻었다. [α]_D+68.1°.

[실시예 17]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 나트륨염 100g을 5% 이소프로판올 수용액 2ml중의 N-n-부틸-D-글루카민의 염산염 100mg과 함께 상기 용매의 환류 온도 부근올 가열하였다. 이 반응 혼합물을 서냉하고, 소량의 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민염으로 종정시킨 다음, 실온으로 재차 냉각시키고, 여별 및 세척한 후에, d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-부틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 1.10g을 얻었다(융점 : 143∼145℃). 이 물질을 물에 용해시키고 산성으로 될 때까지 염산으로 처리하여 용액으로부터 침전되는 d2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산이 다량 함유된 물질을 얻었다. [α]_D+54.9°.

[실시예 18]

실온 및 환류 온도에 있어서 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 및 l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 각종 N-R-D-글루카민염의 1조의 부분입체 이성체의 염의 메탄올 중에서의 용해도는 다음 표 1에 나타내었다.

[표 1]

MeOH 중에서의 용해도(용매 100l중의 g 수)

[실시예 19]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 2.30g을 이소프로판올 40ml와 물 1.0ml중의 트리에틸아민 0.45g(0.45 당량)을 약 80℃로 가열하여d , l2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-n-헥실-D-글루카민 1.46g(0.55 당량)을 가하여 얻은 용액을 실온으로 냉각시켜서 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-헥실-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 2.48g을 얻었다.(융점 : 131∼132℃). 이 물질을 실온에서 물 약 25ml에 용해시키고 염산으로 산성화시켜서 약 60분간 상기 온도에서 교반시켰다. 생성된 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질의 침전을 여별 회수하였다. [α]_D+37.2°.

d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-헥실-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 1.00g을 5% 이소프로판올 수용액 10ml중에서 이 용매의 환류 온도 부근으로 가열 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜서 1차 재결정염 0.75g을 얻었다(융점 : 130∼131℃). 이 물질을 전술한 바와 같이 염산처리하여 실질적으로 순수한 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산을 얻었다. [α]_D+66.2°.

[실시예 20]

실시예 19의 서두에서 얻은 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-헥실-D-글루카민염 1.00g을 물 10ml중에 현탁시켰다. 수산화칼륨 0.15g을 가하여 얻은 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 그 결과 얻은 침전을 수집하여 물 5ml로 세척하고 건조하시켜서 N-n-헥실-글루카민 0.38g을 얻었다(융점 : 124∼126℃). 실시예 19의 서두에서와 같이 여액을 염산으로 처리하여, d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산을 회수하였다.

[실시예 21]

실시예 19의 서두에서 얻은 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-헥실-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 1.00g을 물 8ml중에 현탁시켰다. 수산화칼륨 0.15g을 가하여 얻은 혼합물을 45분간 실온에서 교반하였다. 생성된 침전을 수집하여 물 5ml로 세척하고 45℃에서 진공건조(약간의 질소를 발산시키면서)하여 N-n-헥실-글루카민 0.47g을 얻었다(융점 : 122∼124℃). 실시예 19에서와 같이 여액을 염산으로 처리하여, d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산을 회수하였다.

[실시예 22]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 2.30g을 물 15ml중의 N-n-헥실-D-글루카민 1.46g(0.55 당량)과 함께 약 80℃로 가열하였다. 수산화칼륨 0.17g(0.45당량)을 첨가하고, 탄산칼륨을 사용하여 용액을 pH8로 조정하였다. 요액을 소량의 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-헥실-D-글루카민염으로 종정시킨 다음 냉각시켜서 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-헥실-D-글루카민염임 다량 함유된 물질 1.25g을 얻었다(융점 : 125∼127℃).

[실시예 23]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 4.60g을 이소프로판올 60ml중의 트리에틸아민 0.91g(0.45당량)과 함께 상기 용매의 환류 온도 부근으로 가열하여 d, l22-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-n-옥틸-D-글루카민 3.22g(0.55 당량)을 가하여 얻은 용액을 약간 냉각시킨 다음, 소량의 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민염으로 종정처리하여 침전을 얻었다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 숙성시킨 다음, 1주야 실온으로 냉각시키고 이소프로판올 20ml로 세척하여 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카염 4.2g을 얻었다(융점 : 138∼139℃). 이 물질 시료를 수산화칼륨 200mg의 존재하에 실온에서 물 약 25ml중에 현탁시키고, 약 60분간 상기 온도에서 유지시켰다. 생성된 침전을 여별 회수하였다. 여액을 산성으로 될때까지 염산으로 처리하여 용액으로부터 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 여별 회수하였다. [α]_D+64.3°.

[실시예 24]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 4.60g을 물 25ml 및 수산화칼륨 0.60g(0.45당량)과 함께 10시간 동안 70℃에서 슬러리화시켰다. N-n-옥틸-D-글루카민 3.22g(0.55 당량)을 가한 용액을 약간 서서히 50℃로 냉각시켰다. 여기에 소량의 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산의 N°n-옥틸-D-글루카민염을 가하여 얻은 용액을 교반시키면서 1주야 실온으로 냉각시키고 여별회수로 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민염 4.0g을 얻었다(융점 : 138∼140℃). 이 물질을 수산화칼륨 300mg의 존재하에 실온에서 물 약 25ml에 현탁시키고, 상기 온도에서 약 60분간 유지시켰다. 그 결과 생성된 침전을 여별 회수하였다. 여액을 산성으로 될때까지 염산으로 처리하여 용액으로부터 침전되는 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 여별 회수하였다. [α]_D+62.9°.

[실시예 25]

물 20ml를 사용하여 실시예 25를 반복실시함으로써 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민이 다량 함유된 물질 4.05g을 얻었다(융점 : 138∼140℃). 이 물질을 실시예 24에 기재한 바와 같이 수산화나트륨, 이어서 염산으로 처리하여 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 얻었다. [α]_D+65.1°.

[실시예 26]

물 15ml를 사용하여 실시예 24를 반복실시함으로써 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민이 다량 함유된 물질 4.45g을 얻었다(융점 : 138∼140℃). 이 물질을 실시예 24에서와 같이 수산화나트륨, 이어서 염산으로 처리하여 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 얻었다. [α]_D+63.5°.

[실시예 27]

d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민염 44.5g을 물 445ml중의 수산화칼륨 6.2g으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 46℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 교반하면서 36℃로서 냉하고 1시간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물을 약 60시간 실온에서 유지시켰다.

그 결과, 생성되는 침전을 여별 수집하고 물 150ml로 세척하여 N-n-옥틸-D-글루카민염 24.6g(이론치의 99%)을 얻었다(융점 : 121∼123℃).

여액을 농염산 12ml로 처리하여 미세하고 견고한 침전을 얻었다. 이 침전을 추가된 물 350ml와 함께 교반하면서 숙성시킨 다음, 여과하고 수세하여 45℃에서 건조하여 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 19.4g(이론치의 99%)을 얻었다(융점 : 147∼150℃).

[실시예 28]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 2.30g을 이소프로판올 27.3ml 및 물 2.7ml중에서 상기 용매의 환류 온도 부근에서 가열하여 d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-n-옥틸-D-글루카민 2.93g(1.0 당량)을 첨가한 용액을 실축으로 냉각하고 이소프로판올 2ml로 세척하여 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 2.57g을 얻었다(융점 : 138.5∼140℃). 이 물질 시료를 수산화나트륨 300mg의 존재하에 실온에서 물 약 25ml로 용해시키고, 약 60분간 상기 온도에서 유지시켰다. 그 결과 얻은 침전을 여별 회수하였다. 여액을 산성으로 될때까지 염산으로 처리하여 용액에서 침전되는 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 여별 회수하였다. [α]_D+61.7°.

[실시예 29]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 2.0kg을 메탄올 9.08l 및 톨루엔 0.92l의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃로 가열하고 N-n-옥틸-D-글루카민 2.54g을 첨가하였다. 슬러리를 환류 온도로 가열하였더니 모든 고형분이 용해되었다. 이 혼합물을 56℃로 냉각시키고, d2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민염 2.5g을 가하였다. 55∼56℃에서 1시간 숙성시킨 후, 슬러리를 매시 10℃의 비율로 25℃까지 냉각시켰다. d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민염의 습윤 케이크 3.0kg을 여별 회수하여 메탄올 6.01로 세척하였다.

상기 습윤 케이크를 물 11.0l 및 헥산 0.25l의 혼합물에 가하고 50℃로 가열하였다. 수산화칼륨 300g을 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 1시간 유지시켰다. 이 슬러리를 매시 10℃의 비율로 25℃까지 냉각시켰다. 침전된 N-n-옥틸-D-글루카민을 여과하여 물 3ml로 세척하고 건조시켰다(수득량 : 1.11kg).

위에서 얼은 혼합 여액과 세척액을 톨루엔 100ml와 농염산 420ml(pH 1.0이하)에 첨가하였다. 슬러리를 70℃로 가열하고 1시간 숙성시킨 후, 매시 10℃의 비율로 25℃까지 냉각시켰다. 침전된 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 여별 회수하여 물 2.0l로 세척하였다. 이 물질은 대단히 순수하기 때문에 그의 광학적 순도를 높이기 위하여 다시 재결정화시킬 필요는 없다.

d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 아세톤 4.40l에 용해시키고 탄소 22.5g을 첨가하였다. 용액을 1시간 교반한 다음 여과시켰다. 여과기를 아세톤 2.0l로 세척하였다. 혼합 여액과 세척액을 감압 농축하여 용량이 약 1.0l로 되게하고 물 400ml중의 농염산 60ml를 첨가한 다음, 물 5.3l를 추가하였다. 슬러리를 20℃에서 1시간 숙성시키고 침전된 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 여별 회수하여 물 5.0l로 세척하고 건조시켰다(수득량 : 838.0g; 투입된 d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산에 대하여 41.9%, w/w; 융점 : 153∼156.0℃; [α]_D+66.6°). 이 물질의 재결정화는 외부로부터 혼입된 불용성 물질이 있을 경우 그것을 제거하고 침전 생성물의 색상 개선을 위해서만 필요하다.

상기 여액과 세척액을 혼합하여 증류하여 용량이 55l로 되계 하였다. 이 용량 5.5l를 유지하기 위하여 물을 첨가하면서 증류를 계속하였다. 메탄올이 모두 유거되었을 때 물 1l를 가한 다음, 수산화칼륨 334g을 가하였다. 이 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 소량의 N-n-옥틸-D-글루카민을 가하고 25℃로 냉각시켰다. 석출되는 N-n-옥틸-D-글루카민을 여별 회수하여 물 1l, 이어서 물 4l로 세척한 다음, 건조시켰다(수득량 : 1.31kg). 전체 N-n-옥틸-D-글루카민 회수량(즉, 이 공정과 본 실시예의 제2공정에서 얼은 수득량 1.11kg을 포함)은 2.42kg(95.2%)이었다.

수산화칼륨 431g을 상기 여액 및 1차 세척액의 혼합액에 가하고, 이 혼합물을 130℃로 가열하였다. 이 용액을 30psi하에 3시간 걸쳐 50℃로 냉각시키고, 톨루엔 130ml를 가한 다음, 농염산 1.4l를 가하였다. 슬러리를 80℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 숙성시켜 매시 10℃의 비율로 25℃까지 냉각시켰다. 석출되는 d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 여별 회수하고, 물 10l로 세척하여 건조시켰다[수득량 : 1122g(56.1%)].

[제조예 11]

D-글루코오스 9.0g과 메탄올 200ml중의 시클로프로필아민 6.0g으로 된 혼합물을 약 24시간 동안 질소 분위기 하에 35℃에서 교반시켰다. 시클로프로필아민 6.0g을 상기 혼합물에 추가하고, 이 혼합물을 2.5일간 더 교반시켰다. 메탄올을 제거하고, 생성되는 침전을 초산에틸 50ml를 사용하여 교반시켰다. 침전을 수집하여 초산에틸을 추가로 50ml 사용하여 세척하였다.

이 침전(1.0g을 메탄올 25ml에 용해시키고 실온하에 활성탄에 담지시킨 백금 2.00g과 수소(30psi)를 사용하여 약 18시간 처리하였다. 이 용액을 여과하여 촉매를 제거하고 농축시켜서 용량을 줄이고 -10℃에 방치하여 N-시클로프로필-D-글루카민이 함유된 물질 0.2g을 얻었다(융점 : 125∼140℃).

이 물질을 이소프로판올 5ml에 용해시키고, 가열 및 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 이 용액을 농축하여 용량이 약 1∼2ml로 되게하고 위에서 얻은 물질의 극소량으로 종정 처리하여, N-시클로프로필-D-글루카민을 함유하는 재결정체 0.13g을 얻었다(융점 : 127∼145℃; 테트라메틸실란에 대한 디메틸술폭시드 중에서의 핵자기공명(nmr) 스펙트럼[ppm(Δ) : 0.2-0.4(다중선, 시클로프로필), 0.75-0.95(삼중선, -CH₃), 1.25-1.6(다중선, -CH₂-), 2.0-2.1(다중선, 시클로프로필 프로톤 α 내지 N 원자) 2.35-2.7(다중선, 메틸렌 프로톤 α 내지 N 원자), 3.1-3.6(다중선, 글루코오스 측쇄상에 프로톤) 4.0-4.6(넓은 흡수 대역, 5OH); [α]_D-15.7°(물 중에서).

[제조예 12]

제조예 11의 서두에서 제조한 물질 1.0g을 메탄올 20ml에 용해시키고 활성탄에 담지시킨 5% 백금 1g과 수소(1기압)로 약 24시간 처리하였다. 활성탄에 담지시킨 5% 백금 1.0g을 추가하고 반응을 24시간 더 지속시켰다. 이 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 1.0g을 가하여 불용성염 0.72g을 얻고, 이것을 이소프로판올 7ml와 물 1ml에서 재결정화시켰다. 재결정체 0.61g을 수집하고 이소프로판올 3ml로 세척해서 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-시클로프로필-D-글루카민염을 얻었다(융점 : 157∼158℃).

[제조예 13]

D-글루코오스 9.0g과 초산 3ml 및 메탄올 200ml중의 시클로옥틸아민 6.36g을 활성탄에 담지시킨 5% 백금 1.0g과 수소(120psi)를 사용하여 30℃에서 24시간 처리하였다. 온도를 50∼60℃로 승온시키고, 반응을 8시간 더 지속시켰다. 하룻밤 방치시킨 다음, 용액을 여과해서 촉매를 제거하고 메탄올 100ml로 세척하였다. 물 300ml와 수산화칼륨 4g을 가하고, 이 용액을 농축시켜서 침전을 얻고, 이것을 여과 및 수세하였다.

침전을 메탄올 50ml에 용해시키고, 활성탄으로 여과하여 물 50ml로 세척하였다. 초산에틸 100ml를 가하고, 그 용액을 농축하여 용량을 줄이고 냉각시켜서 수집하여 초산에틸 50ml로 세척 후, N-시클로옥틸-D-글루카민 4.66g을 얻었다. (융점 : 133∼135℃), [α]_D-18.4°(디메틸술폭시드).

[실시예 30]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 0.16g을 제조예 11로부터의 N-n-옥틸-D-글루카민 0.08g과 함께 5% 이소프로판올 1.6ml중에서 용매의 환류 온도 근처로 가열하여d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 d2-(6-메록시-2-나프틸) 프로피온산의 N-시클로프로필-D-글루카민염이 다량 함유된 물질을 얻었다(융점 : 155∼165℃). 이 물질의 시료를 물 약 25ml에 용해시키고 산성으로 될 때까지 염산으로 처리하면, d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 침전이 용액으로부터 석출되는데, 이것을 여별 회수하였다. [α]_D+42.9°.

[실시예 31]

d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 2.30g을 이소프로판올 31.5ml와 물 3.0ml중에서 그 용매의 환류 온도 부근으로 가열하여 d, l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 용해시켰다. N-시클로옥틸-D-글루카민 1.46g을 가하고, 용액을 실온으로 냉각시켜서 d2-(6-메톡시-2-나프틸)의 N-시클로옥틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 1.98g을 얻었다. 이 물질의 시료를 수산화나트륨 수용액 약 25ml에 용해시키고 산성으로 될 때까지 염산으로 처리하면, d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질이 석출되는데, 이것을 여별 회수하였다. [α]_D+32.5°.

d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-시클로옥틸-D-글루카민염이 다량 함유된 물질 1.86g을 10% 이소프로판올 40ml에 넣어 용매의 환류 온도 부근에 서 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시커서 1차 재결정체 1.19g을 얻었다(융점 : 165∼168℃). 이 재결정체 시료를 전술한 바와 같이 염산으로 처리해서 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함 된 물질을 재차 얻었다. [α]D+47.0°.

상기 1차 재결정체 1.11g을 10% 이소프로판올 25ml에 넣어 이 용매의 환류 온도 부근에서 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시커서 2차 재결정체 0.89g을 얻었다. 이 재결정체 시료를 본 실시예의 서두에서와 같이 염산으로 처리하여 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산이 다량 함유된 물질을 재차 얻었다. [α]_D+53.2°.

[실시예 32]

다음에 열거한 각 화합물의 소염 작용을 다음에 기재한 불가사리로 자극시킨(carrageenin-induced) 쥐의 발의 염증 시험에 의하여 페닐부타존의 작용과 비교하였다.

쥐에 있어서 불가사리로 자극시킨 발의 염증을 이용한 소염 작용 시험 :

재료 및 방법 : 체중이 80∼90g인 암쥐를 사용한다. 시험재료는 수용성 매체 1ml중의 위(胃) " 존데"에 의한 인공영양법(gavage) 시간 0에서 경구 투여한다. 1시간 후에, 불가사리의 1% 용액(0.9% NaCl 중) 0.05ml를 오른쪽 뒷발에 주사한다. 이 주사액은 그 뒷발에 염증을 유발시킨다. 쥐는 4시간 만에 희생되는데, 이 때 양쪽 뒷발을 제거해서 별도로 칭량한다.

종말점 : 발의 크기의 증가율(%)을 다음과 같이 계산한다.

이 시험의 결과는 다음 표에 요약되어 있다.

[실시예 33]

시험재료로서 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-시클로옥틸-D-글루카민염과 d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-시클로옥틸-D-글루카민염을 사용하여, 실시예 32에 기재한 불가사리로 자극시킨 쥐의 발의 염증 시험을 반복하였다. 그 결과는 다음 표에 요약되어 있다.

[실시예 34]

병상기록 : 시험 재료를 수용성 카르복시메틸 셀룰로오스 현탁 담체에 현탁시켰다. 농도를 조절하여 투여량이 체중 1kg당 용량이 20ml로 되게 할 수 있다. 4군(매 1군마다 6마리의 스위스-웹스터종(Swiss-Webster)의 암 새앙쥐로 되어 있음)의 새앙쥐를 사용한다. d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-시클로옥틸-D-글루카민염 750mg, 1500mg 또는 3000mg중의 체중 1kg당 임의의 1회 경구 투여량을 위관으로 새앙쥐에 투여한다(제4군은 대조군으로 사용한다). 투여 후에 새앙쥐를 21일간 매일 관찰한다.

상기 병상기록을 사용하여, d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-시클로옥틸-D-글루카민염의 정확한 경구 LD₅₀은 3000mg/kg 이상이라는 것이 측정된다.

[실시예 35]

d2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 N-n-옥틸-D-글루카민염을 사용하여, 실시예 34에 기재한 병상기록을 반복하였다. 상기 물질의 정확한 LD₅₀은 3000mg/kg 이상이라는 사실을 알았다.

[실시예 36]

상기 성분을 완전히 혼합시켜서 단일한 선을 그은 정제로 타정하였다.

[실시예 37]

상기 성분을 완전히 혼합시커서 단일한 선이 그어진 정제로 타정하였다.

Claims

d 및 l2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 또는 그의 염의 혼합물로부터 d 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산을 광학 활성아민염 또는 그의 유리산 또는 약리학적으로 허용되는 염의 형태로 분할함에 있어서, 분할제로서 광학 활성체인 N-R-D-글루카민 또는 그의 염(여기서, R는 탄소원자수가 2 내지 36개인 알킬 또는 탄소 원자수가 3 내지 8개인 시클로알킬이다)을 사용하는 것이 특징인 d, l 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산의 분할 방법.