DD153367A5 - Verfahren zum abtrennen von d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Abtrennen von d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere entzuendungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Eigenschaften aus einer Mischung von d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure. Ziel der Erfindung ist eine Verbesserung des Herstellungsverfahrens von d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure. Erfindungsgemaess wird eine Mischung aus d- und 1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure und N-R-D-Glucamin in einem inerten Loesungsmittel hergestellt. Das Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure mit N-R-D-Glucamin ist in dem inerten Loesungsmittel bei Kristallisationstemperatur weniger loeslich als das Salz der 1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure mit dem N-R-D-Glucamin. Es kristallisiert ein Salzprodukt, bestehend aus d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure mit N-R-D-Glucamin, aus. Dieses wird in einem inerten Loesungsmittel geloest und daraus durch Kristallisieren d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure gewonnen, die ggf. in ein pharmazeutisch annehmbares Salz ueberfuehrt werden kann.

Description

AP C 07 C/222 57 798/11

Verfahren zum Abtrennen von d-2-=(5^<-Hethoxy»2-naphthyl)-propionsäure

Anivve η du η ei s _fq e b iet _im d er Erfind υ η g

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Auftrennen (Aufspalten) von Mischungen aus d°»2~(6~ Me thoxy«2«naphihyl ^-propionsäure. und l«-2-(-6~Methoxy-2-naphthyl)~propionsäure zur Bildung eines wesentlich mit d~2~(6«Methoxy«2-naphthyl)-propionsäure angereicherten Produktes*

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

fc HlJ I'll ΙΜΗΙΊίιι" ΓΓ'~ϋ I ι—fci I Γι~ mm* 'Γ ι nil ι 'β Ί|ί—ί I HlI > —IM Il mm I IBiI Ii iMIII'iail IhΓΓ~ |·*Τ 11IHIΜ r"^-v»>*-|.t g~ ι^-^^g-^*.- '. mm, ||H|M|| iaiftv^

d«2«-(6»Methoxy«2»naphthyl)-propionsäure ist ein bekanntes entzündungshemmendes, analgetisches und antipyretischea Mittel, das in der US-PS 3 904 682 beschrieben wird* Verfahren zur Herstellung der d»2«(6«Methoxy«2-naphthyl)~ propionsäure werden in den US-PS 3 651 10S_e 3 652 683, 3 658 858, 3 658 863, 3 662 584, 3 904 6B2_g 3 904*683 und 3 975 432 beschriebene

Ziel der Erfindung ist die. Bereitstellung eines verbesserten wirtschaftlichen Verfahrens zur Gewinnung von d-2~ (6™Methoxy~2=naphthyl)~propionsäure in guter Ausbeute und hoher Reinheit*

. . 15*1,1981

AP e 07 C/222 222419-2- 57 798/11

Darlequng des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde* die Trennung der racemischen Mischung aus d- und l~2-(6-*Methoxy~2« naphthyl^propionsäure* wie sie nach der chemischen Synthese vorliegt, zu verbessern_e

Generell betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die Auf« trennung von Mischungen aus d«2«°(6-Metho>{y»2«>naphthyl)« propionsäure und I«»2<»(6-Methoxy~2~naphthyl)»<propionsejure oder deren löslichen Salzen mit N-R«D~Glucamin oder einem Salz desselben j wobei R für eine C₂ bis C _r«Alkylgruppe_i vorzugsweise eine Cp bis C^p-Alkylgruppep oder eine C„ bis Cp-Gycloalkylgruppe steht ₉ zur Bildung eines wesent« lieh mit d-2-(6-Methoxy«-2««naphthyl)»-propionsäure_i dem pharmazeutisch aktiven Mitteln angereicherten Produktes« Derzeit sind racemische Mischungen aus d- und l~2-(6-Methoxy-=»2»»naphthyl)-»propionsäure _a wie sie nach der bekannten chemischen Synthese vorliegen, das bevorzugte Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Auftrennverfahren,

Die hier verwendete Bezeichnung "Alkyl" bezieht sich auf gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 36 Kohlenstoffatomen_f wie z_f B«, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyle Isobutyl* n«Hexyl_s n-Octyl, n-Dodecyl, n^Octadecyl, n^Docosanylj n«Hexatricontanyl usw*

Die hier verwendete Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich auf cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis Kohlenstoffatomen, wie z« B_s Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo»

<£, Z 4 ι b ~ 3 - ·

pentyl, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclo-. octyl, wobei derzeit von den Cycloalkylgruppen Cyclohexyl bevorzugt wird.

_ ^:

• Derzeit bevorzugte, erfindungsgemäße Auftrennungsmittel sind N-n-Propyl-D-glucamin, N-n-Butyl-D-glucamin und N-n~ Octyl~D-glucamin.

Die erfindungsgemäße Auftrennung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel das einen deutlichen Unterschied zwischen den Löslichkeiten des Salzes der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit dem Auftrennmittel und des Salzes der l-2~(6~Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure mit dem Auftrennmittel, und zwar allgemein bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und erhöhter Temperatur bis etwa zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, hat«, Das Salz . der d-2-(6-Methoxy~2~naphthyl)-propionsäure mit dem Auftrennmittels wie N-n-Propyl-D-glucamin, N~n~Butyl-D~glucamin oder N-n-Octyl-D-glucamin sollte im Lösungsmittel wesentlich weniger löslich sein als das Salz der l-2~(6~Methoxy~2~ⁱ.' naphthyl)-propionsäure mit dem Auftrennmittel, wodurch das erstere nach Abkühlen einer erhitzten Lösung derselben, gewöhnlich etwa auf Zimmertemperatur bevorzugt aus der Lösung kristallisiert. Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, einwertige C^-C₁₀ Alkohole, wie Methanol^ Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Cyclohexanol, 2-Äthylhexanol, Benzylalkohol. Furfurylalkohol usv/., zweiwertige Cp-Cg Alkohole, 'wie -Ä'thylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propylenglykol usw, dreiwertige C,-C^ Alkohole, wie Glycerin usw., C^-C^^ Ketone, wie Aceton, Acetylaceton, Äthylmethylketon, Diäthylketon, Di-n-propylketon, Diisopröpylketon, Diisobutylketon usw. Weitere Lösungsmittel umfassen Mono-· und Di-(niedrig)-alkyläther von Äthylen- und Diäthylenglykol, Dimethylsulfoxid, Sulfolane, Formamid, Domethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Pyridin, Dioxan, Dimethylacetamid usw. Derzeit bevorzugte Lösungsmittel sind die C.-C^. Alkohole, wie Methanol und Isopropanol

d, .4 . j b' · - 4 ~ insbesondere Methanol. Dem Lösungsmittel kann nach Bedarf ausreichend Wasser zugefügt werden, um alle.zugefügten Materialien löslich zu machen.

·

Das Ausgangsmaterial /d.h. die Mischung aus d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und. l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder deren lösliche Salze/ wird auf erhöhte Temperatur, gewöhnlich zynischen etwa 60 bis etwa 100⁰C oder die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, in Anwesenheit des Auftrennmittels erhitzt, um alle dem Lösungsmittel zugegebenen Materialien löslich zu machen. Gegebenenfalls kann das Lösungsmittel auf der erhöhten Temperatur gehalten werden, bis alle Materialien gelöst sind. Nachdem die Lösung für die gewünschte Dauer auf der erhöhten Temperatur gehalten worden ist, wird sie langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt. Während des Abkühlens wird die Lösung zweckmäßig mit einem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und des. Auftrennmittels-/z.B. das Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl] propionsäure mit N-n-Propyl-D-glucamin? beimpft. Der erhaltene kristalline Niederschlag ist mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit dem Auftrennmittel angereichert. Die Endtemperatur, auf die die Lösung gebracht wird, wird durch praktische Überlegungen bestimmt, jedoch gewöhnlich so gewählt, daß der Temperaturunterschied für eine hohe Ausbeute an Kristallen ausreicht. Die kristallisierende Mischung kann bis oder fast bis zur beendeten Kristallisation, gewöhnlich etwa 30 Minuten bis zu einigen Stunden, auf der niedrigeren Temperatur gehalten werden. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und gewaschen.

Das in dieser Verfahrensstufe erhaltene, kristalline Material /d.h. ein mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit dem Auftrennmittel angereichertes Material/ kann nach Abtrennung durch Filtrieren und Waschen zu Wasser zugegeben und notwendigenfalls zum erneuten Lösen des kristal linen Materials erhitzt werden. Für die in Wasser löslichen

222419 - 5 - ·

N~R-D-Glucamine wird die erhaltene Lösung z.B. mit einer Mineralsäure, wie Schwefel- oder Salzsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, angesäuert, und der er~ haltene kristalline Niederschlag wird durch Filtreren abgetrennt, gewaschen und getrocknet. So erhält man ein weißes j kristallines, wesentlich mit der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Produkt. Für die wasserunlöslichen N-R-D-Glucamine kann das.mit dem Salz aus d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und Auftrennmittel ange,-

auch

reicherte Material/mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, oder einer anderen starken Base mit einem pKa Wert über 10 zur Spaltung des Salzes behandelt, zur Entfernung des Auftrennmittels filtriert und das Filtrat kann z.B. mit

is einer Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure angesäuert werden^ um nach Filtrieren, Waschen und Trocknen ein weißes, kristal¹-lines Produkt zu liefern, das wesentlich mit der d-2~(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichert ist.

Vor der Spaltung des mit dem Salz der d~2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und Auftrennmittel angereicherten Materials zur Gewinnung der d-2~(6-Methoxy-2-naphthyl)~ propionsäure wird das angereicherte Salzmaterial zweckmäßig in weiterem Lösungsmittel erneut gelöst, das Lösungsmittel • wird auf die gewünschte, normalerweise erhöhte Temperatur erhitzt, die erhaltene Lösung wird mit dem Salz aus d-2-(6-Methoxy~2-naphthyl)-propionsäure und Auftrennmittel beimpft, und die erhaltene Lösung wird zu einer oder mehreren weiteren Umkristallisationen abgekühlt. Jede weitere derartige Umkristallisation erhöht den Anteil des Salzes aus d-2-(6-Methoxy~2-naphthyl)-propionsäure und Auftrennmittel im umkristallisierten Material. Erfindungsgemäß besonders zweckmäßige Auftrennmittel sind N-n~Propyl-D~glucamin, N-ri-Butyl-D-glucamin und N-n-Hexyl-D-glucamin, da man mit nur einer Urakristallisation'sstufe vor dem erneuten Lösen des erhaltenen kristallinen Produktes und anschließenden Ansäuren ein

Produkt rait einer Reinheit von etwa 97 bis 99 % d-2~(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhalten kann.

Derzeit als Auftrennmittel besonders bevorzugt ist jedoch . N-n-Octyl-D-glucamin, weil bei dessen Verwendung das Salz ' aus d-2~(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure und N-n-Octyl-D-glucamin durch Filtrieren leicht gewinnbar ist, man ohne eine oder mehrere Umkristallisationsstufen vor dem Abspalten eine d-2~(6-Metboxy~2-naphthyl)-propionsäure von annehmbar hoher optischer Reinheit erzielen kann und das Auftrennmittel direkt und in hoher Ausbeute (von etwa 97 bis 93 %) durch Filtration zurückgewonnen werden'kann. Weiter kann die Spaltung unter alkalischen oder sauren Bedingungen erfolgen. Die alkalische Spaltung liefert einen Niederschlag aus N-n~Octyl-D-glucamin_f während die d-2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure im alkalischen Medium in Lösung bleibt. Die saure Spaltung liefert einen Niederschlag aus d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, während das N-n-Octyl-D-glucamin im sauren Medium in Lösung bleibt.

Das N-n-Octyl-D-glucamin ist in·Wasser praktisch unlöslich, wodurch seine Rückgewinnung aus wässrigen Systemen in hohen Ausbeuten möglich ist. Dies gilt "auch für.andere erfindungsgemäße Auftrennmittel, in welchen R-für eine Alkylgruppe mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen steht, z.B. Auftrennmittel, in denen R für Cg-C,_Q Alkyl steht.

Das mit 1-2-(6~Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure oder deren N-R-D-Glucaminsalz angereicherte Material (wobei R wie oben definiert ist) kann zur Gewinnung der l-2~(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure behandelt werden, die dann in üblicher Weise zu einem Material mit einem höheren Gehalt an d-2-(6-Methoxy~2-naphthyl)-propionsäure racemisiert werden „_r kann (vgl. z.B. die US PS 3 686 183). Dieses Material kann allein oder in kombination mit weiterer. d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyi)-propionsäure zurückgeführt werden und liefert zusätzliches Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Auftrennverfahren.

^ Z 4 ] a - 7 -

Die erfindungsgemäß verwendete Menge an Auftrennmittel· (auf molarer Basis, bezogen auf die aufzutrennende d_fl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure) liegt zwischen etwa 50 und 100 %. Da jedoch nur etwa 50 % Auftrennmittel (wie oben . berechnet) zur Bildung des weniger löslichen Salzes der d-2-(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure benötigt'werden, kann das restliche Auftrennmittel, gewöhnlich bis zu etwa 40 bis 50 Mol~%, gegebenenfalls durch eine billigere Base, z«B. eine anorganische Base, wie Alkalimetallhydroxid, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder ein organisches tertiäres Amin, wie Triethylamin, Triäthanolamin, Tributylamin usw., ersetzt werden.

is Die wässrigen. Muterlaugen aus der Isolierung der d-2-(6-Meth oxy~2-naphthyl)-propionsäure und 1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure enthalten z.B. Salze des Auftrennmittels mit der in der Ansäuerungsstufe verwendeten Säure. Diese Mutterlaugen können mit einer anorganischen Base zur Bildung des entsprechenden unlöslichen Salzes mit dem N-R-D-Glucamin, z.B. Behandlung mit einer Suspension aus Calciumhydroxid zum Ausfällen des entsprechenden Calciumsalzes, behandelt werden, das dann abfiltriert wird. Das Filtrat wird unter Vakuum bei erhöhten Temperaturen zur Trockne konzentriert,

25- wobei zuerst jedes weitere, während der frühen Stufen des Konzentrationsverfahrens gebildete Salz, z.B. das Calciumsalz, entfernt wird. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des letzteren gelöst und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch man das Auftrennmittel als kristallinen Niederschlag erhält, der, allein oder in. Kombination mit neuem Material, erneut im erfindungsgemäßen Auftrennverfahren verwendet werden kann. Das Auftrennmittel kann auch durch Verwendung eines Anionenaustauscherharzes zurückgewonnen und zur erneuten Verwendung zurückgeführt werden.

222 4 19 - β - · " j

Die Bezeichnung "Mischung aus d-2-(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure und l-2-(6~Methoxy~2'-naphthyl)-propionsäure" soll auch solche Salze derselben umfassen, die -in dem beim erfindungsgemäßen Auftrennverfahren verwendeten Lösungsmit-• tel löslich sind. Solche Salze umfassen z.B. die entsprechenden Natrium-, Kalium-, Lithiumsalze usw.; sie können hergestellt werden, indem man eine Base, z.B. ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, zu einer Lösung der Mischung aus d- und l-2-(6-Methoxy~2-naphthyl)-propionsäure zufügt. Die erhaltene Mischung aus d- und 1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuresalzen kann erfindungsgemäß erneut durch Verwendung eines Salzes des Auftrennmittels aufgetrennt werden, das unter Bildung eines Salzes der d-2-(6~Methoxy~2-naphthyl)-propionsäure mit dem N-R-D-Glucamin reagiert. Geeignete Glücaminsalze umfassen z.B. das Hydrochloride-und Acetatsalz sowie weiterhin das Propio-. nat~, Birfyrat-, Isobutyrat-, Sulfat-, Nitratsalz usw. Die Bezeichnung "N-R-D-Glucamin" (wobei R wie oben definiert ist) umfaßt solche Salze desselben, die bei Verwendung mit einem entsprechenden Salz der Mischung aus d- und 1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure die erfindungsgemäße Auftrennung ergeben.

Die N-R-D-Glucaminsalze der d-2-(6-Methoxy~2-naphthyl)-propionsäure sind als entzündungshemmende, analgetische und/ oder antipyretische Mittel, als Aggregationsinhibitoren der roten Blutkörperchen, fibrinolytische Mittel und als Mittel zur Entspannung der glatten Muskulatur geeignet. Die obigen Salze eignen sich weiterhin zur Behandlung von Dysmenorrhoe und als Mittel zur Erleichterung von Symptomen nach der Menopause.

Somit eignen sich diese Salze zur Behandlung und Beseitigung von Entzündungen, wie entzündliche Erkrankungen des Muskelskelettsystems, der Gelenke und anderer Gewebe, z.B. bei. der Behandlung von Entzündungskrankheiten, -wie Rheuma, Concussionen, Lacerationen, Arthritis, Knochenfrakturen,

222419 . ₉ .

post-traumischen Zuständen und Gicht. V/o bei den obigen Erkrankungen auch -Schmerzen und Pyrexie zusammen mit der Entzündung auftreten, eignen sich die Salze auch zur Erleichf terung. dieser Symptome/

Die Verabreichung der obigen Salze in geeigneten pharmazeutischen Präparaten kann in der für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Fieber üblichen Weise erfolgen, wie z.B. oral, parenteral, d.h. etwa durch Injektion, oder örtlich, und zwar in Form von festen/ halbfesten oder flüssigen Formen, z.B. als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulver, flüssigen Lösungen, Suspensionen, Cremes, Lotionen, Salben usw., vorzugsweise in einer zur einfachen Verabreichung genauer Dosen geeigneten Form* Derartige pharmazeutische Präparate umfassen übliche pharmazeutische Träger oder Streckmittel und ein Salz aus N-R-D-Glucamin mit d-2-(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure sowie gegebenenfalls weiterhin andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsmittel, usw.

Die bevorzugte Verabreichung erfolgt oral mit zweckmäßigen täglichen Dosen, die nach dem Maß der Erkrankung eingestellt v/erden können. Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 2 bis 20 mg cks obigen Salzes pro kg Körpergewicht ververwendet. Zur oralen Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Präparat hergestellt, indem man irgendein normalerweise verwendetes Streckmittel, wie pharma-· zeutische Arten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Saccharose Magnesiumcarbonat usw., einverlebt. Die Präparate können die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Depotformulierungen usw. annehmen.

So können z.B. mit Polyalkylenglykölen, wie Polypropylenglykol, als Träger Suppositorien formuliert werden. Flüssige pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.B. durch Lösen, Dispergieren usw. des obigen Salzes und gegebenenfalls pharmazeutischer Hilfsmittel in einem Träger, wie Wasser,

Kochsalzlösung, wässrige Dextrose, Glycerin, Äthanol usw., zur Erzielung einer Lösung oder Suspension hergestellt v/erden. Gegebenenfalls kann das zu verabreichende, pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht toxischer Hilfs substanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, Mittel zum Puffern des pH Wertes usw., z.B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolarainoleat usw., enthalten.

Die Verfahren zur Herstellung dieser Dosierungsformen sind bekannt; vgl. z.B. Remingston¹s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 14. Aufl., 1970. Das zu verabreichende Präparat enthält in jedem Fall eine zur Verbesserung des besonderen, zu behandelnden Erkrankung pharmazeutisch wirksame Menge des bzw. oder oben genannten Salze.

Die obigen Salze sind auch Mittel zur Entspannung der glatten Uterusmuskulatur und eignen sich somit zur Aufrechterhaltung von Schwangerschaften zum Wohl von Mutter und/oder Fötus, bis vom medizischen Standpunkt aus eine Beendigung der Schwangerschaft für beide günstig oder günstiger erachtet wird. In bestimmten Fällen, 'z.B. wenn die Geburt schon eingesetzt hat, d.h. wenn- die Mutter Uteruskontraktionen, insbesondere in fast vollem Maß, hat, kann die Verabrei-. chung der obigen Salze die Schwangerschaft nicht für eine unbestimmte Dauer aufrechterhalten. In diesen Fällen wird die Schwangerschaft sehr wahrscheinlich etwas "verlängert", ein Faktor, der für Mutter und/oder Fötus vorteilhaft sein

so ^kanru

Die obigen Salze können auch als Mittel zur Verzögerung des Einsetzen der Wehen "verwendet werden. Dabei bedeutet der Terminus "zum Verzögern des Einsetzens der Wehen" diejenige Verzögerung, die durch Verabreichung eines der oben

genannten Salze zu irgendeinem Zeitpunkt vor Beginn uteriner Muskelkontrkationen bewirkt wird. So bezieht- sich der obige

Terminus auf eine. Abortverhütung in der frühen Schwangerschaft, d.h. bevor der Fötus "lebt", sowie auf die Verzögerung vorzeitiger .Wehen, "wie sie auftreten, nachdem der

("viable"; Fötus als "lebeno."/angesehen wird. In beiden Fällen werden die Mittel prophylaktisch verabreicht, um ein Einsetzen der Wehen zu verhüten. Diese Verabreichung ist besonders zweckmäßig bei der Behandlung von Frauen mit einer Vorgeschichte: spontaner Aborte, Fehl- oder Frühgeburten. Die Verabreichung eignet sich auch bei klinischen Indikationen, wenn eine Schwangerschaftsbeendigung vor der vollen Zeit für Muiter und/oder Fötus als günstig angesehen wird.

Die hier verwendete Bezeichnung "Hinausschieben der Wehen" bezieht sich auf eine Verzögerung derselben durch Verabreichung eines oder obigen Salze, nachdem die uterinen Muskelkontraktionen schon eingesetzt haben, Der Zustand des Patienten einschließlich dem Zeitpunkt innerhalb der Schwangerschaft? an dem die Kontraktionen einsetzen,.deren Schwere und wie lange die Kontraktionen schon stattfinden, beeinflussen die Ergebnisse. Dabei kann die Wirkung z.B. darin bestehen, die Intensität und/oder Dauer der Kontraktionen zu verringern, wodurch der tatsächliche Geburtsakt "verlängert" wird, oder die Kontraktionen vollständig zu unterbinden. In jedem Fall wird die Schwangerschaft (bzw. die Trag zeit) verlängert, obgleich - in Abhängigkeit vom oben beschriebenen Zustand des Patienten - die Wirkung gering oder unter entsprechenden Umständen größer sein kann. Die Verabreichung kann erfolgen, um einen spontanen Abort zu verhüten um die Geburt zu erleichtern und/oder für die Mutter weniger schmerzvoll zu machen, oder damit die Geburt zu einer besseren Zeit und/oder am geeigneteren Ort stattfindet.

Bei Tieren kann die Behandlung auch angewendet werden, um die Geburten einer Gruppe tragender"Tiere mehr oder weniger auf die gleiche Zeit oder zur gewünschten Zeit und/oder am gewünschten Ort stattfinden zu lassen, wo die Geburten leichter gehandhbat werden können_t

15*1*1981 AP C 07 C/222 419 - 12 ~ 57 798/11

In jedem Fall sollte die Verabreichung den besten und/oder anerkannten medizinischen oder veterinärmedizinischen Praktiken entsprechen, um maximale Vorteile für Mutter und Fötus zu erreichen* So sollte die Verabreichung nicht so lange über die volle Zeit hinaus.fortgesetzt werden* daß der Fötus im Uterus abstirbt«

In der Praxis wird erfindungsgemäß eine therapeutisch wirk-, same Menge eines der obigen Salze oder e'in pharmazeuti·» sches Präparat derselben der Schwangeren in üblicher Weis© verabreicht«? Das Salz kann einzeln oder in Kombination mit einer oder mehreren oben definierten Verbindungen oder anderen pharmazeutischen Mitteln,, Trägern, Hilfsmitteln usw» verabreicht werden^ und zvsar oral oder parenteral in den oben bezüglich der entzündungshemmenden Wirksamkeit genannten Dosen und Formen_Ä einschließlich orale* vaginale oder uterine Tabletten oder Suppositorien usw_e Die Verab« reichung kann als Tageseinzeldosie oder in bis zu 3 oder 4 kleineren* über den Tag regelmäßig verabreichten Dosen erfolgen« Die tatsächlich verabreichte Menge des Salzes hängt selbstverständlich von dessen relativer Aktivität für dan besonderen Zweck ab,

Die folgenden Versuche und Seispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung«

Versuch 1

18 g D~Glucose, 20 ml 70%iges Ärhylamin in Wasser und 1 g Raney-Nickel in 140 ml Methanol und 30 ml Wasser wurden bei

. 15*1*1981

^ . AP C 07 C/222

2 2 2 A 1 ^ ~ t&a « . 57 798/11

11 bar 2 Std<, bei 60 "⁰C mit Wasserstoff behandelt« Die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, das Lösungsmittel bei niedrigem Druck konzentriert, der Niederschlag in 50 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung filtriert und abgekühlte So erhielt man 15,5 g N»Äthyl-D«glucamin (F* 132 bis 134 ⁰C; C&-3_Qt -15,4° (Wasser)) als Niederschlage

Jl J- *a I C3 - Ίτώ ~

Ver\such__2_ .

18 g D-Glucose, 20 ml n-Propylamin und 1 g Raney-Nickel in 14O ml Methanol und 40 ml Wasser wurden 2 Stunden bei 60⁰C und 11 bar mit Wasserstoff behandelt. Es wurden 40 .ml. Wasser zum Lösen des Niederschlages zugefügt, die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, das¹ Lösungs mittel bei niedrigem Druck konzentriert, der Rückstand in 100 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung abgekühlt.

So erhielt man 14,6 g N-n-Propyl-D-glucamin [f. 141-143⁰C; /^D " 15f2° (Wasser)/ als Niederschlag. Versuch 3 . _:

9g D-Glucose wurden mit 9 g Isopropylamin 2 Stunden gemischt, es wurden 5 ml Äthanol zugefügt und die Mischung über Nacht gerührt. Das überschüssige Isopropylamin und Äthanol wurden bei niedrigem Druck entfernt, der Rückstand wurde in 180 ml Methanol gelöst und über Nacht bei 50⁰C und 12,1 bar mit 1 g 5-%-Palladium-auf»Tierkohle und Wasserstoff behandelt. Die Methanollösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, bei niedrigem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand aus_Äthanol umkristallisiert, wodurch man 5»7 g N-Isopropyl-D-glucamin Jj?. 134-136⁰C; - 13,15° (Wasser)J erhielt. -

18 g D-Glucose wurden mit 21,9 g n-Butylamin und 180 ml Methanol 1 Stunde bei Rückfluß gemischt, überschüssiges n-Butylamin und Methanol wurden bei niedrigem Druck entfernt und der Rückstand in 180 ml Methanol gelöst und über Nacht bei 60⁰C und 12,4 bar mit 1,5 g 5-^-Palladium-auf-Tierkohle

so und Wasserstoff.behandelt. Die-Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, bei niedrigem Druck konzentriert und der. erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, worauf man 13,3 g N-n-Butyl-D-glucamin [F. 129-131⁰C; /c*7jj - 14,30° (Wasser)_7 erhielt.

2 2 2 4 19 _ 1-6 „

Versuch 5 · .

18 g D-Glucose, 22 g Isobutylarairi und 1 g Raney-Nickel in 140 ml Methanol und 40 ml Wasser wurden bei 11 bar 2 Stunden bei 60⁰C mit Wasserstoff behandelt. Die Lösung, wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und über Nacht bei -10⁰C gelagert, wodurch man einen Niederschlag erhielt, der abfiltriert wurde. So erhielt man 6,6 g N-Isobutyl-D-glucamir IF. 138-143⁰C; f*J_D -18,8° (Dimethylsulfoxid)J.

ίο VerguchjS

18 g D-Glucose, 9,9 g Cyclohexylamin und 1 g Raney-Nickel.' in 140 ml Methanol und 40 ml Wasser wurden bei 11 bar 2 Stunden, bei 60⁰C mit Wasserstoff behandelt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und über Nacht bei

is -10⁰C gelagert, wodurch man einen Niederschlag erhielt, der abfiltriert wurde. So erhielt man 2,35 g N-Cyclohexyl-D-glucamin -/F. 144-146°C; /^/_D -20,4° (Dimethylsulfoxid)7..

18g D-Glucose, 25 ml n-Octylamin und 1 g Raney_rNickel in 1AO ml Methanol und 40 ml Wasser wurden bei 11 bar 3 Stunden bei 60⁰C mit Wasserstoff behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zum Lösen des größten Teils des erhaltenen Niederschlages mit 300 ml Dichlormethan aufg'eschlämmt, zur Entfernung des Katalysators "filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. So erhielt man 9,2 g N-nr-Octyl-D-glucamin /F. 120-122⁰C; βκ/_Ώ -16,6° (DimethylsulfoxidV7, Versuch__8

18 g D-Glucose, 18,5 g n-Dodecylamin und 1 g Raney-Nickel in 140 ml Methanol und 40 ml Wasser wurden bei 11 bar 2 Stunden bei 60°C mit Wasserstoff behandelt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und über Nacht bei -10⁰C gelagert. 20,35 g des erhaltenen Niederschlages wurden abfiltriert, und 10 g desselben sowie 1 g Raney-Nickel in 200 ml Methanol wurden über Nacht bei 12,4 bar und 60°C mit Wasserstoff behandelt. Dann wurde die' Reduktion mit Wasserstoff weitere 3 1/2 Stunden bei 12,4 bar und 105°C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Lösen des erhaltenen Niederschlages erhitzt und zur Entfernung des Katalysators

9 *\pQ

filtriert; sie wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, 2 Stun-• den auf dieser Temperatur gehalten und dann filtriert."So erhielt man 4,59 g N-n-Dodecyl-D-glucamin /F. 122-125⁰Cj fi?_D -14,0° (Dimethylsulfoxid)7.

.Versuch 9 . "

18,0 g Glucose und 27,0 g n-Octadecylamin wurden etwa 60 Stur Stunden in 500 ml Methanol gerührt, der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, mit etwa 250 ml Methanol gewaschen und unter Vakuum (mit leichter Stickstoff.zufuhr bzw. -spülung] bei etwa 53°C zu 39,5 g erhaltenem Material getrocknet. 2,0 g desselben wurden mit 0,5 g 5 % Palladium-auf-Tierkohle in 200 ml Isopropanol gemischt und über Nacht bei 5O⁰C und 20,7 bar mit Wasserstoff behandelt. Der erhaltene Nieders schlag wurde durch Erhitzen des Lösungsmittels gelöst, die Reaktionsmischling zur Entfernung des Katalysators durch Gelite filtriert und zu 1,5 g N-n-Octadecyl-D-glucamin (F. .124-126⁰C) abgekühlt. 0,4 g der letztgenannten Verbindung wurde in 20 ml erhitztem Isopropanol gelöst, filtriert und abgekühlt und lieferte 0,36 g gereinigtes N-n-Octadecyl~D-glucamin /F. 123-126⁰Cj f«J_O -10,6° (Pyridin)J.

Vejrsuch^iO.'

18,0 g Glucose und 10,1 g n-Hexylamin wurden bei Zimmertemperatur in 145 ml Methanol"etwa 60 Stunden gerührt, die Reaktionsmischung wurde.mit 1,0 g 5 % Palladium-auf-Tierkohle gemischt und über Nacht bei 45 bis 5O⁰C und 6,9 bar mit Wasserstoff behandelt. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt und erneut in 200 jbI Methanol gelöst, durch Celite filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und abgekühlt.

so So erhielt man-15.03'ff N-n-Hexyl-D-glucamin fi\ 125-126⁰C; /c*7 -18,6° (Dimethylsulfoxid)J als Niederschlag.

B e i s ρ ie 1 \

4,60 g d,1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triathylamin (0,5 Äquivalent) in 35 ml Isopropanol e;fcwa b.ei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zum Lösen der d,1-2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhitzt. Es wurden 2,09 g N-Äthyl-D-glucamin (0,5 Äquivalent), zugefügt und die Lösung auf Zimmertemperatur, d.h. etwa 20 bis 23°C, abgekühlt, wodurch man 4,42 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin (F. 153-161⁰C) angereicherten Materials erhielt.' Eine Probe des letzteren wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80⁰C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d«2-(6-Methoxy--2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfällt und abfiltriert wird (f"J_O +27,7° (Chloroform)).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 19,5 ml Isopropanol und 1,5 ml Wasser etwa bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Ab- kühlen der Lösung auf Zimmertemperatur erhielt man 0,65 g eines umkristallisierten Salzes (F. 167-169°C). Dieses Material wurde wie im vorhergehenden Absatz mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch stärker mit d-2~(6-Methoxy-2~ naphthyl)-propionsäure (Zp¹Jt^ +56,0° (Chloroform)) angereichertes Material«

4,60 g d,1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triathylamin (0,5·Äquivalent) in 30 ml Isopropanol und 1,5 ml V/asser etwa bei Rückflußtemp*eratur des Lösungsmittels zum Lösen der d,1-2-(6-Methoxy-2~naphthyl^propionsäure erhitzt. Nach Zugabe von 2,09 g N-Äthyl-D-glucamin wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte' 4,32 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-· propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin (F. 149-156 C) angereicherten Materials. Eine Probe desselben wurde in etwa 25

ml Wasser gelöst, auf etwa 80⁰C erhitzt und mit Salzsäure abgesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)~ propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfällt und abfiltriert wurde (/«7_D +35,9°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy~2-naphthyl)-propionsäure mit N-Ä'thyl-D-glucamin angereicherten Material wurde in 20 ml 5-^igem wässrigem Isopropanol und 1,0 ml Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelösij;. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,70 g eines ersten, umkristallisierten Materials (F. 167-168°C). Eine Probe desselben wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch stärker mit d-2-(6-i4ethoxy~2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material _D +55,4°).

0,50 g des ersten, umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz (d.h. das mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-~naphthyl)-propionsäure mit N~Äthyl-D-glucamin angereicherte Material) wurde in 10 ml 5-%igem wässrigem Isopropanol und 0,5 ml Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Abkühlen der Lösung erhielt • man 0,43 g eines zweiten, umkristallisierten Materials

(F. 169-17O⁰C)₉ dessen Probe wie oben mit Salzsäure behandelt wurde und ein noch weiter mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyi) propionsäure angereichertes Material lieferte (/<*7p +62,0°)J

0,33 g des zweiten, umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz, d.h. das mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure mit N-Athyl-D-glucamin noch weiter angereicherte Material, wurde in 12 ml 5-^igem wässrigem Isopropanol und 1,0 ml Wasser etv/a bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf Zimmertemperatur erhielt man 0,27 g eines dritten, umkristallisierten Materials,, das wie oben mit Salzsäure behandelt wurde und praktisch reine d-2~(6-Methöxy-2-naphthyl] propionsäure lieferte (C^I-q +67,1°)-.

222 4 1 9. -. is -

Be i s ρ i el 5

2,30 g d,1-2-(b-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 0,5 g Triäthylamin in 23 ml denaturiertem Äthanol etwa auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die Säure zu lösen. Es wurde 1,05 g N-Äthyl-D-glucamin zugefügt und die Lösung mit einer geringen Menge des Salzes der d~2-(6-Methoxy~2-naphthyl)-propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin beimpft und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. So erhielt man 1,95.g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-· propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 157-16O⁰C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80⁰C erhitzt und mit Salzsäure behandelt, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde (/%7_D +38,1°).

1.0 g des mit dem Salz der d-2-(6-Me thorny-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin angereicherten Material wurde in 15 ml denaturiertem Äthanol etwa bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wurde langsam abgekühlt, mit einer geringen Menge des Salzes der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin beimpft und weiter auf Zimmertemperatur abgekühlt, um nach Filtration 0,65 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Äthyl-D-glucamin (F. 167~168°C) angereicherten Materials zu liefern. Eine Probe des letzteren wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 8O⁰C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde (/*7is +61,6°). B e i spiel 4 4,60 g d,1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit

1.01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 35 ml Isopropanol

etwa auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die Säure zu lösen. Es wurden 2,23 g N-n-Propyl-D-glucamir (0,5 Äquivalent) zugefügt und die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch man 4,68 g eines mit dem Salz der d~2-(6~

22 2 4 ι ö - t§L ~

Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Propyl-D-glucamin (F. 173~175°C) angereicherten Materials erhielt. Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 8O⁰C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes- Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde (/^7^ +46,4°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6~Methoxy-2~naphthyl)-· propionsäure mit N-n-Propyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 19,5 ml Isopropanol und 2,5 ml Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf Zimmertemperatur erhielt man 0,82 g · eines umkristallisierten Salzes (F. 180~181°C), das nach is Behandlung mit Salzsäure in der obigen Weise praktisch reine d-2-(6~Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure lieferte > +68,0°).

4_f60 g d,l-2-(6~Methoxy~2~naphtbyl)-p3ropionsäiire wurden mit 1,01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 35 ml Isopropanol etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die Säure zu lösen. Nach Zugabe von 2,23 g N-Isopropyl-D~ glucamin (0,5 Äquivalent) wurden 4,43 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2~nap"hthyl)-propionsäure mit N-Isopropyl D-glucamin angereicherten Materials erhalten. Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80⁰C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit der d-2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Mate rial aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde 30

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Isopropyl~D~glucamin angereicherten Materials wurde in 21 ml 5-^igem wässrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöet und die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch man 0,85 g eines umkristallisierten Salzes erhielt, das wie oben mit Salzsäure behandelt wurde und ein noch weiter mit d~2-(6-

22 2 4 IS .. μ _

Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material lieferte (/V_D +42,7°).

B eis ρ i el _6 ·

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 30 ml Isopropanol und 1,5 ml V/asser etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die Säure zu lösen. Es wurden 2,23 g N-Isopropyl-D-glucamin zugefügt und die Lösung auf Ziinmertemperatur abgekühlt, wodurch man 4,38 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy~2-naphthyl)-propionsäure mit N-Isopropyl-D-glucamin angereicherten Material (F. 146-14S°C) erhielt. Eine,Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80⁰C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch

is ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)~prpionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ( fs7_D +26,9°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2~(6-Methoxy~2-riaphthyl)- · propionsäure mit N-Isopropyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 20 ml 5-tigern wässrigem Isopropanol .etwa bei . Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst und die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch man 0,76 g eines ersten umkristallisierten Materials (F. 151-152⁰C) erhielt. Eine Probe desselben wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch weiter mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material (IhZ-Q +43,C⁰)

0,50 g des ersten umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz, d.h. das mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Isopropyl-D-glucamin angereicherte Materialj wurde in 10 ml 5-/oigem wässrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf Zimmertemperatur erhielt man 0,43 g eines zweiten umkristallisierten Materials

(F. 153-154⁰C). Eine Probe desselben lieferte nach Behandlung mit Salzsäure wie oben ein noch st aiii er mit d-2-(6-Methoxy-

' 22 2 4 1 ·9 . Jf _

2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material . (/*7_D +53,2°).

0,32 g des zweiten umkristallisierten Materials aus dem.

vorhergehenden Absatz,'d.h. das stärker mit dem Salz der d-2-(6~Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure mit N-Isopropyl^D-glucamin angereicherte Material, wurde in 10 ml 5-%igem wäss-

•x- "

rigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf Zimmertemperatur erhielt man 0,29 g eines dritten umkristallisierten Materials (F. 153-154⁰C), das wie oben, mit Salzsäure behandelt wurde und ein noch weiter mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material lieferte XM-Q +57,9°). *(95 % Isopropanol + 5 % Wasser)

B e i s ρ i el 7

4,60 g d,1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 18 ml Äthanol etwa auf die Rückflußtemperatür des Lösungsmittels erhitzt, um die Säure zu lösen. Nach Zugabe von 2,37 g N~n~Butyl-D~glucamin und weiteren 18 ml Äthanol wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 4,28 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)~propionsäure mit N-n-Butyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 155-156°C). 1,0 g desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80⁰C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d.-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde (/^7-q +27,4°).

3,0 g des mit dem Salz der d-2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Butyl-D-glucamin angereicherten Materials wurden in 48 ml Äthanol und 1 ml Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf Zimmertemperatur erhielt man 2,64 g eines urnkristallisierten Salzes (F. 157,5-158⁰C). 1,0 g desselben lieferten nach Behandlung mit Salzsäure in obiger Weise praktisch reine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure 7_n +65,8°).

22 2 4 1 3 -

B e i s pi el 8 0,28 g Kaliumhydroxid wurde in 18 ml Methanol gelöst, dann wurden 2,30 g d,1-2-(6-Methoxy-2-riaphthyl)-propionsäure und 1,18 g N-n-Butyl"D-glucamin zugefügt und die methanolisehe Lösung etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zum Lösen der d^l-Säure erhitzt. Die Lösung wurde langsam abgekühlt, mit einer geringen Menge des Salzes der d-2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N~n-Butyl-D-glucamin beimpft und dann weiter auf Zimmertemperatur abgekühlt. Nach Abfiltrieren und Waschen erhielt man 1,18 g eines mit dem Salz der d~2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Butyl-D-glucamin angereicherten Materials, das in 15 ml Wasser gelöst und auf etwa 80⁰C erhitzt wurde. Nach Behandlung mit Salzsäure erhielt man 0,56 eines mit d-2-(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure angereicherten Materials als -Niederschlag au.s der Lösung, der ab filtriert wurde lk7_D +56,8°).

2,30 g d, 1-2-(6-Methoxy-2-naph.th.yl)-propionsäure und 0,50 g 'Triäthylamin (0,5 Äquivalent) wurden in 25 ml Aceton gelöst. 1,19 g N-n-Butyl-D-glucamin wurden in weiteren 25 ml Aceton auf 50⁰C erhitzt. 3,5 ml Wasser in Anteilen von 0,5 ml wurden zum Löslichmachen des N-n-Butyl-D-glucamins zugefügt. Die N-n-Butyl-D-glucaminlösung wurde zur Lösung der d,1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure bei 50⁰G unter Rühren zugefügt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 1,83 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Butyl-D-glucamin angereicherten Material (F. 157-158°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80⁰C erhitzt und mit Salz* säure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl^j propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde (/%7_D -ι·6ΐ ,1°).

·

7 2 4 1 3

B e i s ρ i e 1 ' 10 .

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 40'ml Isopropanol und 2,0 ml Wasser etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,l-Säure zu lösen. 2,37 g N-Isobutyl-D-glucamin wurden zugefügt und die Lösung auf, Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch man 4,53 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Isobutyl-D-glucamin angereicherten Materials erhielt (F. 150-152⁰C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80⁰C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde +30,2°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy«2-naphthyl)-propionsäure mit N-Isobutyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 20 ml 5-2'uigem wässrigem Isopropanol etwa' bei.Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,85 g eines ersten umkristallisierten Materials (F. 154~156°C). Eine Probe desselben wurde wie o.ben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch we'iter mit d-2-(6~Methoxy-2~naphthyl)-

25 propionsäure angereichertes Material (Γ°ΐ/τ\ +40,3 )·

0,80 g des ersten umkristallisierten Materials aus dem obigen Absatz wurde in 16 ml 5-%igem wässrigem Isopropanol etws bei RUckflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,77 g eines zweiten umkristallisierten Materials (F. 156-157⁰C). Eine Probe desselben wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch stärker mit d-2-(6-Me1iioxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material (1^7-q +47,9°).

0,67 g des zweiten umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz wurde in 16 ml 5-/6igem wässrigem Isopropanol und 1,0 ml Wasser etwa bei RUckflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst und die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt. So erhielt man 0,39 g eines dritten uinkristallisierten Materials (F. 157-158⁰C)., das nach Behandlung mit Salzsäure wie oben ein noch, weiter mit d-2-(6-Metboxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material lieferte (/^7_D +54,3°). .

B e i s ρ i _i e 1 11 ₁

2,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyi)-propionsäure wurden mit 0,50 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 15 ml Isopropanol und O^ ml V/asser etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,l-Säure zu lösen. Bei Zugabe von 1,32 g N-Cyclohexyl-D-glucamin (0,5 Äquivalent) zur erhitzten Lösung fällt sofort ein Niederschlag aus. Nach Zugabe von weiteren 15 ml Isopropamol und 1,5 ml Wasser wurde die Mischung zum Lösen des Niederschlages etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 2,24 g eines mit dem Salz' der d-2~ (6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure mit N-Cyclohexyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 157-158°C). Eine Probe desselben wurde in etwa "'25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80⁰C erhitzt und. mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d~2™ (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde (JjhJj) +38,7°).

1,00 g des mit dem Salz der d~2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Cyclöhexyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 20 ml 5-%igem wässrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,79 g eines ersten umkristallisierten Materials (F. 159-160 C). Eine Probe desselben wurde wie oben "mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch starker mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure angereichertes Material (ip^Jj, +51 »7°) ♦

0,20 g des ersten.umkristallisierten Materials aus dem vorhe gehenden Absatz wurde in 4 ml 5-%igem wässrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,18 g eines zweiten umkristallisierten Materials (F. 16O-161°C). Eine Probe desselben wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch weiter mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material

' (£ü7_D 1-60,3°).

0,15 g des zweiten umkristallisierten Materials aus dem obigen Absatz wurde in 5 ml 5~%igem wässrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die •5 Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,13 g eines dritten umkristallisierten Materials (F. 161-162°C). Dieses wurde wie oben mit Salzsäure behandelt-und lieferte praktisch reine d-2~(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure

-JLg_J--S_-P i e 1 12

4,60 g d,1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 30 ml Isopropanol - und 1,5 ml Wasser etwa auf Rückflußtemperatür des Lösungsmittels zum Lösen der d,l-Säure erhitzt. Nach Zugabe von 2,93 g N-n-Octyl-D-glucamin (0,5 Äquivalent) wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 4,42 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion-, säure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 139-14O°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80⁰C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus, der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde (f*7_Q +54,8°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)~ propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 9$5 ml Isopropanol und 0,5 ml Wasser etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die

222419- - & -

Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,85 g eines umkristallisierten Salzes (F. 14O-141°C), das nach Behandlung mit Salzsäure in obiger Weise praktisch reine d-2-(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure lieferte (fc<J_O +65,8°)

B_e_i s ρ i e 1 13

0,10 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials aus dem ersten Absatz von Beispiel 12 und 0,3 g Kar liumhydroxid in 25 ml Wasser wurden 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert und lieferte ein mit d-2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material als Niederschlag aus der Lösung, das abfiltriert wurde (/«7_D +55,3°)

Bei s ρ i e 1 14

2,30 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 0,50 g Triethylamin (0,5 Äquivalent) in 30 ml 'Äthylen- glykol auf 90⁰C zum Lösen der d,l-Säure erhitzt. Nach Zugabe von 1,47 g N-n-Octyl-D-glucamin wurde die Lösung auf 40⁰C abgekühlt und mit Kristallen des Salzes der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin beimpft. Die Reaktionsra.ischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und lieferte 1,47 g eines mit dem Salz der d-2-(6~ Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 115-122°C). Eine Probe desselbe wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst, auf etwa 80⁰C erhitzt und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein jnit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde (/H7_D -65,5°). :

ff?! s JP J-^e ^- D5 '

2,30 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 0,50 g Triäthylarain (0,5 Äquivalent) in 15 ml Isopropanol und 0,75 ml Wasser etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,l-Säure zu lösen. Nach Zugabe von

I 2 Α< I y _

1,76 g N-n-Dodecyl-D-glucamin (0,5 Äquivalent) wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 2,50 g eines mit dem Salz der d™2-(6-Methoxy-2-naphthyl)~propionsäure mit N-n-Dodecyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 133-135°C). Eine Probe desselben wurde ,in etwa 25 ml Wasser bei Zimmertemperatur in Anwesenheit von 300 mg Kaliumhydroxid suspendiert und 60 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert und lieferte als Niederschlag aus der Lösung ein mit d-2~(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material, das abfil— triert wurde {&? $ +56,1°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Dodecyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 20 ml 5-?6igem wässrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,88 g eines ersten umkristallisierten Materials (F. 135-137 C). Eine Probe desselben wurde mit Kaliumhydroxid und dann mit Salzsäure in obiger Weise behandelt und lieferte ein mit d-2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-pro*pionsäure angereichertes Material (/pf7_B +58,9°).

.

0,62 g des ersten umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz wurde in 15 ml 5-%igem wässrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur Abgekühlt und lieferte 0,59 g eines zweiten umkristallisierten Materials | (F. 135-137°C).

0,51 g des zweiten umkristallisierten Materials aus dem vori hergehenden Absatz wurde in 10 ml 5-%igem wässrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,43 g eines dritten umkristallisierten Materials (F. 135-137⁰C), das mit Kaliumhydroxid und dann mit Salzsäure

M.

dt 2. <ί £* ι $ ._ 2s

wie oben behandelt wurde und ein noch stärker mit d~2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material lieferte {{i£_O +67,6°).' Beispiel 16

1,15 g d,1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde mit 0,25 g Triäthylamin (0,5 Äquivalent) in 10 ml Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des" Lösungsmittels zum Lösen der d,l-Säure erhitzt. Nach Zugabe von 1,09 g N-n-Octadecyl D~glucamin (0,5 Äquivalent) wurde die Lösung heiß filtriert um Trübungen zu entfernen. Nach leichtem Abkühlen wurde sie mit einer kleinen Menge des Salzes der d~2-(6-Methoxy~2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octädecyl^-D-glucamin beimpft und auf Zimmertemperatur abgekühlt. So erhielt man 1,55 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octadecyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 123-127°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 nil Wasser bei Zimmertemperatur in Anwesenheit von 300 mg Kaliumhydroxid suspendiert und 60 Minuten auf diego ser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert, und so fiel ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung au.s und wurde abfiltriert {/ρ<7_Ώ +57,9°).

1,0 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octadecyl-D-glucamin angereicherten Material wurde in 10 ml Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gerührt, die Lösung wurde innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,95 g eines ersten umkristallisierten Materials (F. 129-130⁰C). Eine Probe desselben wurde mit Kaliumhydroxid und dann wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch stärker mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material (/^7^ +68,1 ).

22

Bei spi el 17

100 mg des Natriumsalzes der d,l-2~(6-Methoxy-2-naphthyl)~ propionsäure wurde mit TOO mg des Hydrochloridsalzes von N-n-Butyl-D-glucamin in" 2 ml 5-%igem wässrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde langsam abgekühlt, mit einer geringen Menge des Salzes der d-2-(6-Methox3'-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Butyl-D-glucamin beimpft und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf man nach Filtrieren . und Waschen 1,10 g eines mit dem Salz der d~2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Butyl-D-glucamin angerei- cherten Materials erhielt (F. 143-145⁰C). Eine Probe desselben wurde in Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde (/^*7_D +54,9°)

Beispiel 18 In der folgenden Tabelle sind die Löslichkeiten der diaste-

2Q reoisomeren Salzpaare von d~2-(6-Methoxy-2-naphtbyl)-propionsäure und 1-2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit verschiedenen N~R-D-Glucaminen in Methanol bei Zimmertemperatur und bei Rückfluß angegeben;

Tabelle 1

T r\ c "1 -i /^ViIi- Q -i 4- in Mofrt 25

Löslichkeit	in MeOH ((g/100	ml Lösungsmittel)	Rückfluß
R	d-Säure	1-Säure
	mii 23°C	JM-R-D-Glucamin Rückfluß 23 C
Äthyl	. 0,83	5,1	95
n-Propyl	0,31	1",7 6,8	90
Isopropyl	2,3	6,4 6,7
n-Butyl	1,3	9.2 5,0
Isobutyl	1,2	10,8
Cyclohexyl	2,1	23,1
n-Octyl	1,8	21,1 21,7 .
n-Dodecyl	0,32	8,7

2 2 2-413 -SQ-

B e i spiel 19 ^iA

2,30 g d,l-2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, wurden.mit 0,45 g Triethylamin (0,45 Äquivalent) in 40 ml Isopropanol 5. und 1,0 ml Wasser zum Lq'sen der d,l-Säure auf etwa 80⁰C erhitzt. Nach Zugabe von 1.46 g N-n-Hexyl-D-glucamin (0,55 Äquivalent) wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 2,48 g eines mit de.m Salz der d-2-(6-Methoxy-2~ naphthyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 131-132°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml V/asser bei Zimmertemperatur suspendiert, mit Salz säure angesäuert und bei dieser Temperatur etwa 60 Minuten gerührt. Das als Niederschlag erhaltene, mit d-2-(6-Methöxy-2-naphthyl)-propionsäure angereicherte Material wurde abfiltriert (/%7_D +37,2°).

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy~2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in 10 ml 5-%igem wässrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 0,75 g eines ersten umkristallisierten Salzes (F. 130-131⁰C). Dieses wurde mit Salzsäure wie oben behandelt und lieferte praktisch reine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (/ps/-q +66^2°).

Beispiel _20 , -

1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin angereicherten Materials aus dem ersten Absatz von Beispiel 19 wurde in 10 ml Wasser suspendiert, 0,15 g Kaliumhydroxid wurde zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt. Der erhal tene Niederschlag wurde gesammelt, mit 5 ral Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte 0,38 g N-n-Hexyl-D-glucamin (F. 124-126°C). Die d-2-(6--Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde vom Filtrat durch Behandlung mit Salzsäure wie im er-. sten Absatz von Beispiel 19 gewonnen. .

4 1 9 - 3* _" .

' 52/

Beispiel 21

1,00. g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin angereicherten Materials aus dem ersten Absatz von Beispiel 19 wurde in 8 ml Wasser, suspendiert, 0,15 g Kaiiumhydroxid wurde zugefügt und die Mischung 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit 2 ml Wasser gewaschen und unter Vakuum (mit leichter Stickstoffzufuhr) bei 45°C getrocknet, wodurch man 0,47 g N-n-Hexyl-D-glucamin (F. 122-124⁰C) erhielt. Die-d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde vom Filtrat durch Behandlung mit -Salzsäure in oben beschriebener Weise gewonnen

Beispiel 22

2,30 g d,l~2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,46 g N-n-Hexyl-D-glucamin (0,55 Äquivalent) in 15 ml Wasser auf etwäjSO°C erhitzt. Nach Zugabe von 0,17 g Kaliumhydroxid (0,45 Äquivalent) wurde der pH Wert der Lösung mit Kaliumcarbonat auf 8 eingestellt. Die Lösung wurde mit einer geringen Menge des Salzes der d-2~(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin beimpft und abgekühlt und lieferte 1,25 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Hexyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 125-127°C). . .

Beispiel 23

4,60 g d, 1-2-(6-Methcߧr-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 0,91 g Triethylamin (0,45 Äquivalent) in 60 ml Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zum Lösen der d,l-Säure erhitzt. Nach Zugabe von 3,22 g N-n-Octyl-D-glucamin (0,55 Äquivalent) wurde die Lösung leicht abgekühlt und mit einer geringen Menge des Salzes der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin zur Bildung eines Niederschlages beimpft. Die Reaktionsmischung wurde 11/2 Stunden bei 60⁰C gealtert, dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und lieferte' nach Waschen mit 20 ml Isopropanol 4,9 g eines mit dem-Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 138-139°C). Eine Probe desselben wurde bei

22 2 4 1 9 _ j* „

Zimmertemperatur in Anwesenheit von 300 mg Kaliumhydroxid in etwa 25 ml Wasser suspendiert und etwa 60 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat würde mit Salzsäure angesäuert und ' lieferte als Niederschlag aus der Lösung ein mit d~2-(6~ Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure angereichertes Material, das abfiltriert wurde (/^7_D +64,3 )

Beispiel 24

4,60 g d,1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 25 ml Wasser und 0,60 g Kaliumhydroxid (0,45 Äquivalent) bei 70⁰C 10 Minuten aufgeschlämmt. Nach Zugabe von 3,22 g N-n-Octyl-D-glucamin (0,55 Äquivalent) wurde die Lösung langsam auf 50 C abgekühlt. Ss wurde eine geringe Menge des Salzes der d-2~(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin zugefügt und die Lösung über Nacht unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch man nach Abfiltrieren 4,0 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy~2-naphthyl)- . propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Material·; erhielt (F. 138-14O°C). Eine Probe desselben wurde bei Zimmertemperatur in Anwesenheit von 300 mg Kaliumhydroxid in etwa 25 ml Wasser suspendiert und etwa 60 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert, worauf ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde (/ä7_D +62,9°).

Beispiel 2J5

Beispiel 24 wurdeinit 20 ml Wasser wiederholt und lieferte 4,05 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 138-140 C), das mit Kaliumhydroxid und dann mit Salzsäure behandelt wurde und ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material lieferte ί£ϊ7_Ό +65,1°).

·

. . 22 2 41 9 _ g ·_

Beispiel " 26 .

Beispiel 24 wuide mit 15 ml Wasser wiederholt und lieferte 4,45 g eines mit dem Salz der d-2-(6~Methoxy'-2-naphthyl)-spropionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 138-140⁰C), das'mit Kaliumhydroxid und dann mit Salzsäure behandelt wurde und ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material lieferte (Z«7_D +63,5°C). Beispiel 27

io44,5 g eines mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials wurden mit 6,2 g Kaliumhydroxid in .445 ml Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 46°C gerührt, dann* langsam auf 36⁰C innerhalb einer weiteren Stunde unter Rühren abgekühlt und etwa 60 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. ^:

Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit 150 ml Wasser gewaschen, wodurch man 24,6 g (99 % d.Th.) N-n-Octyl-D-glucamin (F. 121-123°C) erhielt.

Das Filtrat wurde mit 12 ml konz. Salzsäure behandelt und lieferte einen feilen, dicken Niederschlag, der unter Rühren

Y/el SSGl?*"

mit weiteren 350 ml /gealtert, filtriert, mit Wasser gewasche und bei 45°C zu 19,4 g (99 % d.Th.) d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (F. 147-150⁰C) getrocknet wurde. Beispiel 28

2,30 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 27,3 ml Isopropanol und 2,7 ml Wasser etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zum Lösen der d,l-Säure erhitzt. Nach Zugabe von 2,93 g N-n-Octyl-D-glucamin (1,0 Äquivalent) wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte nach Waschen mit 2 ml wässrigem Isopropanol 2,57 g eines mit dem Salz der d-2-.(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit _Q£. N-n-Octyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 138,5-14O°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser bei Zimmertemperatur in Anwesenheit von 300 mg Kaliumhydroxid suspendiert und etwa 60 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Der

Niederschlag wurde 'abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert, wodurch ein mit d-2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde (/<*7_D +61,7°). " · .

•Beispiel 29 '

2,0 kg dj 1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden zu einer Misczung aus 9,08 1 Methanol und 0,92 1 Toluol zugefügt. Diese Mischung wurde auf 55°C erhitzt, es wurden 2,54- kg N-n-Octyl-D-glucamin zugefügt, die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt und bis zum Lösen aller Feststoffe auf dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wurde auf 56⁰C abgekühlt, es wurden 2,5 g des Salzes der d~2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin zugefügt, nach 1 --stündigem Altern bei 55 bis 56⁰C wurde die Aufschlämmung mit einer Geschwindigkeit von 10°C/std auf 25°C abgekühlt, worauf 3,0 kg eines nassen Kuchens aus dem Salz der d-2-(6~ Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-n-Octyl-D-glucamin abfiltriert und mit 6,0 1 Methanol gewaschen wurden.

Das nasse Kuchen aus der vorhergehenden Stufe wurde zu einer Mischung aus 11,0 1 Wasser und 0,25 1 Hexan gegeben und auf 50⁰C erhitzt. Nach Zugabe von 300 g Kaliumhydroxid wurde die Mischung 1 Stunde auf 50⁰C gehalten, die Aufschlämmung wurde mit einer Geschwindigkeit von 10⁰C/ std auf 25°C abgekühlt und das ausgefallene N-n-Octyl-D-glucamin abfiltriert, mit 3. 1 Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute 1,11 kg).

Das kombinierte Filtrat und Waschmaterial aus der vorherge-,. henden Stufe wurde zu 100 ml Toluol und 420 ml konz. Salzsäure (auf einen pH Wert unter 1,0) zugefügt. Die Aufschlämmung wurde auf 70°C erhitzt, 1 Stunde gealtert und mit einer . Geschwindigkeit von 10 C/std auf 25 C abgekühlt. Die ausgefallene 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde abfiltriert und mit 2,0. 1 Wasser gewaschen. Dieses Material ist von so ausreichender Reinheit, daß weitere Umkristallisationen zur Erhöhung der optischen Reinheit nicht nötig sind.

Die d-2-(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure wurde in 4,40 Aceton gelöst, worauf 22,5 g Kohle zugefügt wurden. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt, filtriert, der Filter wurde mit 2,0 1 Aceton gewaschen und das kombinierte Filtrat und die Waschmaterialien unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 1,0 1 konzentriert. Es wurde eine Lösung aus 50 ml konz. Salzsäure in 400 ml Wasser zugefügt, worauf 5,3 1 Wasser zugegeben wurden. Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 20⁰C gealtert und die ausgefallene d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure abfiltriert, mit 5,0 1 Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute 838,0 g; 41,9 % Gew. / Gew., bezogen auf eingeführte d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure; F. 153,5-156_SO°C; /R7_D +66,6°). Diese Umkristallisation diente nur der Entfernung von gegebenenfalls anwesendem, äußerlichem, unlöslichem Material und zur Verbesserung der Farbe des ausgefallenen Produktes.

Die Filtrate und Waschmaterialien aus der vorhergehenden Stufe wurden kombiniert und auf ein Volumen von 5,5 1 destilliert. Die Destillation wurde fortgesetzt, wobei Wasser^f zur Aufrechterhaltung eines Volumens von 5,5 1 zugefügt wurde. Nach Abdestillation des gesamten Methanols wurden1 1 Wasser und dann 334 g Kaiiumhydroxid zugefügt. ₂₅" Die Mischung wurde auf 60⁰C abgekühlt, mit einer geringen Menge N-n-Octyl-D-glucamin beimpft und auf 25⁰C abgekühlt. Das ausgefallene N-n-Octyl-D-glucamin wurde abfiltriert, mit 1 1 Wasser und dann nochmals mit 4 1 Wasser gewäsehen. und getrocknet (Ausbeute 1,31 kg), Die Gesamtausbeute an N-n-Octyl-D-glucamin, d.h. aus dieser und aus der Stufe von Absatz 2 dieses Beispiels, betrug 2,42 kg (95,2 %).

431 g Kaiiumhydroxid wurden zu den kombinierten Filtraten und dem ersten Waschmaterial aus der vorhergehenden Stufe zugegeben und die Mischung auf 130⁰C erhitzt. Die .Lösung wurde unter 2,1 bar innerhalb von 3- Stunden auf 50⁰C abgekühlt, es wurden 130 ml Toluol und dann 1,4. 1 konz. Salzsäure zugefügt, Die Aufschlämmung wurde auf 80⁰C erhitzt, 1 Stunde bei dieser Temperatur gealtert und mit einer Geschwindigkeit von. 10°C/std auf 25'°C abgekühlt. Die aus-.

- Άΐ :

22 2.4 1 9 - 36 τ

gefallene d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde abfiltriert, mit 10 1 Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute 1122 g (56,1 %)). · . .

Versuch 11

Eine Mischung aus 9,0 g D-Glucose und 6,0 g Cyclopropylamin in 200 ml Methanol wurde unter Stickstoff etwa 24 Stunden bei 35⁰C gerührt, Nach Zugabe von weiteren 6,0 g Cyclopropylamin wurde die Mischung weitere 2 1/2 Tage gerührt, das Methanol wurde abdestilliert und der erhaltene Niederschlag mit 50 ml Äthylacetat aufgeschlämmt. Der Niederschlag wurde .gesammelt und mit weiteren 50 ml Äthylacetat gewaschen.

1,0 g "des obigen Niederschlages wurden in 25 ml Methanol gelöst und etwa 18 Stunden bei Zimmertemperatur mit 2,00 g Platin-auf-Tierkohle und Wasserstoff (2,1 bar) behandelt. Die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, auf ein geringes Volumen konzentriert und bei -10 C gelagert. Das Methanol wurde durch Isopropanol ersetzt und die Lösung bei -1O⁰C gelagert, v/odurch man 0,2 g eines N-Cyclopropyl-D-glucamin enthaltenden Produktes erhielt (F. 125-

Das erhaltene Produkt "" " wurde in 5 ml Isopropanol gelöst, erhitzt und zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert. Die Lösung wurde auf etwa 1 bis 2 ml konzentriert und mit einer sehr geringen Menge des im vorhergehenden Absatz hergestellten Materials beimpft, wodurch man 0,13 g eines umkristallisierten, N-Cyclopropyl-D-glutamin enthaltenden Materials erhielt (F. 127-145°C; NMR Spektrum in Dimethylsulfoxid, bezogen auf Tetramethylsilan /ppm (Δ)/: 0,2 bis 0,4 (Multiplet, Cyclopropyl), 0,75 bis 0,95 (Triplet, -CH₇), 1,25 bis 1,6 (Multiplet, -CH₂-), 2,0 bis 2,1 (Multiplet, Cyclopropylproton c< zum N-Atom), 2,35 bis 2,7 (Multiplet, Methylenprotonen c< zum N-Atom), 3,1 "bis 3,6 (Multiplet, Protonen auf G-lucoseseitenkette). und -4,0 bis 4,6 (breites Absorptionsband, 5 OH); Jd?^ -15,7° (in Wasser).

22 2 5 ΓΒ—7

Versuch 12 ·

1,0 g des im ersten Absatz von Versuch 11 hergestellten Materials wurde in 20 ml Methanol gelöst und etwa 24 Stunden mit 1 g 5-Joigem Platin-auf-Tierkohle und Wasserstoff

(0,69 bar) behandelt. Nach Zugabe von weiterem 1,0 g 5-%i'gem Platin-auf-Tierkohle wurde die Reaktion etwa weitere 24 Stunden fortgesetzt, die Lösung wurde zur. Entfernung des Katalysators filtriert, und nach Zugabe von 1,0 g d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhielt man 0,72 g eines unlöslichen Salzes, das aus 7 ml Isopropanol und 1 ml Wasser 'umkristallisiert wurde. Man erhielt 0,61 g eines umkristallisierten Materials, das nach Waschen mit 3 ml Isopropanol das N-Cyclopropyl-D-glucaminsalz der d-2-(6-Methoxy-2-naph- - thy1)-propionsäure lieferte (F. 157-158°C).

Versuch 13

9,0 g D-Glucose und 6,36 g Cyclooctylamin in 3 ml Essigsäure und 200 ml Methanol wurden etwa 24 Stunden bei 3O⁰C mit 1,0 g 5-%igem Platin-auf-Tierkohle und Wasserstoff (8,3 bar) behandelt. Die Temperatur wurde auf 50-bis 60⁰C erhöht und die Reaktion weitere 8 Stunden 'fortgesetzt. Nach Stehen über Nacht wurde die Lösung zur Entfernung des Katalysators filtriert und mit 100 ml Methanol gewaschen. 300 ml Wasser und 4 g Kaliumhydroxid wurden zugefügt und die Lösung zu einem Niederschlag konzentriert, der gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde.

Der Niederschlag wurde in 50 ml Methanol gelöst, mit Tierkohle filtriert und mit 50 ml Methanol gewaschen. 100 ml Äthylacetat wurden zugefügt und die Lösung auf ein geringes Volumen konzentriert und abgekühlt. Nach Sammeln und Wascher mit 50 ml Äthylacetat erhielt man. 4,66 g N-Cyclooctyl-D-glucamin /F. 133-135⁰C; /^7_d -18,4° (Dimethylsulfoxid)7.

Beispiel gO " '

0,16 g d,1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde mit 0,08 g des N-Cyclopropyl-D-glucamins aus Versuch 11 in 1,6 ml 5-%igem wässrigem Isopropanol zum Losen der d_$l-Säure etwa auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt. Die

Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte ein mit dem Salz der d-2-(6~Metho:xy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Cyclopropyl-D-glucamin angereichertes Material (F. 155-165⁰C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert, worauf ein. mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde ^v (/«7_{D +}42,9°).

Beispiel 31

2,30 g d,1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden in . 31,5 ml Isopropanol und 3,0 ml V/asser zum Lösen der d,l-Säure etwa auf Rückflußtemperatur des- Lösungsmittels erhitzi hitzt. Nach Zugabe von 1,46 g N-Cyclooctyl-D-glucamin wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 1,98 g eines mit· dem Salz der d-2-(-6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Cyclooctyl-D-glucamin angereicherten Materials (F. 162-163°C). Eine Probe desselben wurde in etwa 25 ml wässrigem Kaliumhydroxid gelöst und mit Salzsäure ange säuert, worauf ein mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion~ säure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde (/^7_D +32,5°).

1,86 g des mit dem Salz" der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)~ propionsäure mit N-Cyclooctyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde in hO ml 10-%igem wässrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und lieferte 1,19 g eines ersten umkristallisierten Materials (F. 165-168⁰C). Eine Probe desselben wurde mit Salzsäure wie oben behandelt und lieferte ein noch stärker mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angereichertes Material

1,11 g des ersten umkristallisierten Materials aus dem vorhergehenden Absatz wurde in 25 ml 10-%igem wässrigem Isopropanol etwa bei Rückflußtemperatür des Lösungsmittels gelöst, die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und

lieferte 0,89 g eines zweiten umkristallisierten Materials (F. 167-169°C). Eine Probe desselben wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte ein noch stärker mit d~2-(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure angereichertes Material (&7_D +53,2°)! Beispiel 32

Die entzündungshemmende Aktivität der im folgenden genannten Verbindungen wurde mittels des mit Carrageenin induzier· ten Entzündungstest der Pfoten von Ratten in der unten beschriebenen Weise mit der Aktivität von Phenylbutazon ver glichen.

Test auf entzündungshemmende Aktivität nach dem mit Carrageenin induzierten Entzündungstest der Pfoten von

Ratten _li

Verwendet wurden weibliche Ratten von etwa 80 bis 90 g Gewicht. Die Testmaterialien wurde zur Stunde 0 oral mittel^ Magensonde in 1 ml wässrigem Träger verabreicht. Zur Stunde · 1 wurde 0,05 ml einer 1-%igen Lösung (in 0,9 ^NaCl) von Carrageenin in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion bewirkt eine Entzündung der Pfote. Die Ratten wurden zur Stunde 4 geschlachtet, beide Hinterpfoten wurden entfernt und getrennt gewogen.

· '

Schließlich wurde die prozentuale Erhöhung der Pfotengröße wie folgt bereichnet:

Gewicht d.recht.Pfote - Gewicht d.link. Pfote - ^Q₀ Gewicht der linken Pfote

Die Ergebnisse dieser Tests waren wie folgt:

Verbindung orale entzündungshemmende

. Wirkung (auf molarer Basis) (Phenylbutazon = 1) ;

N-Äthyl-D-glucamin-salz der d-2-(6-Methoxy-2~naphthyl)-propionsäure 17 N-n-Propyl-D-glucaminsalz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure 20

222 4 1 9 - * -·

N-n-Butyl-D-glucamln-salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyi)-propionsäure 5 N-n-Octyl-D-glucamin-salz der d-2- · (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure . 17 ' N-n-Octadecyl-D-glucaminsalz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure 7 , N-Cyelohexyl-D-glucamin-salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure 11 Beispiel 33

Der obige mit Carrageenin induzierte Entzündungstest von Beispiel 32 wurde unter Verwendung des N-Cyclopropyl-D-glucaminsalzes und des N-Cyclooctyl-D-glucaminsalzes der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wiederholt. Die Ergebnisse waren wie folgt; wobei die Auswertung wie in Beispiel 32 erfolgt:

N-Cyclopropyl-D-glucarain-salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure 9 N-Cyclooctyl-D-glucamin-salz der d-2-

(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure 20

Beispiel

Feststellung der akuten oralen ^₀ Das Testmarerial wurde in einem wässrigen Carboxymethylcellulosesuspendierungsträger suspendiert und die Konzentration so eingestellt, daß Dosen in Volumen von 20 ml/kg Körpergewicht verabreicht werden können. 4 Gruppen (aus jeweils 6 männlichen Swiss-Webster Mäusen) wurden verwendet, denen durch Magensonde eine einzelne orale Dosis von 750 mg, 1500 mg bzw. 3000 mg des N-Cyclohexyl-D-glucamin-salzes

so der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)—propionsäure pro kg Körpergewicht verabreicht wurde. Die vierte Gruppe diente als Kontrolle. Nach der Verabreichung wurden die Mäuse täglich 21 Tage lang beobachtet. So wurde festgestellt, daß die akute orale LD₁-Q für das N-Cyclohexyl-D-glucarain-salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure über 3000 mg/kg liegt.

22 2 4.1 9- - fet -

Nach dem in Beispiel 34 beschriebenen Test wurde festgestellt, daß die akute orale LD₅₀ für das N-n-Octyl-D-glucamin-salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure über 3000 mg/kg liegt.

Be i s ρ i e 1 36

Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:

Menfie pro Tablette;._.mg N-n-Octyl-D-glucamin-salz der d-2-

(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure 100

Maisstärke (Paste) 20

Magnesiumstearat 0,5

Lactose auf 300

Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:

N-n-Octyl-D-glucamin-salz der d-2-

(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure 125

Maisstärke 30 Magnesiumstearat 0,5

Polyvinylpyrrolidon 25

Lactose auf "* 350

Claims (1)

15*1,1981

ux AP C 07 C/222 419

22 2 4 1 S .. S ~ 57 798/11

Erf in d ung s a nsρ rue h ' .

!♦ Verfahren zum Abtrennen von d-2»(6~Methoxy-2~naphthyl)<» propionsäure aus einer Mischung von d- und j|~2-(6« Methoxy-2-naphthyl)«propionsäure oder deren Salzen* gekennzeichnet dadurch, daß man

eine Mischung aus d« und l»2~(6~Methoxy-2~naphthyl)» propionsäure oder deren löslichen Salzen und N-R-D-Glucamin oder dessen Salz, wobei R für eine Alkylgruppe mit 2 bis 36 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht _t in einem inerten Lösungsmittel zur Bildung der Salze der d- und l-»2-(6« Methoxy~2~naphthyl)«propionsäure mit N-R-D-Glucamin herstellt, wobei das Salz der d~2~(6°=MQthoxy-2-naphthyl)~ propionsäure mit dem N~R~D-Glucamin im inerten Lösungsmittel wesentlich weniger löslich bei der Kristallisationstemperatur ist als das Salz der l-2«=(6«»Methoxy-=-2-naphthyl)~propionsäure mit dem N™R«=D~Glucamin„ und das Salz dor d~2~(6~Methoxy«-2~naphthyl)-propionsäure mit N«R«-D^Glucamin aus der Mischung unter Bildung eines mit dem Salz der d~2-(6~Methoxy~2-naphthyl)~propionsäure mit N"-R~D«»Glucamin angereicherten Salzproduktes kristallisiert und gegebenenfalls

(a) das kristalline, mit dem Salz der d~2«(6-Methoxy~'2«- naphthyl)~prcpionsäure mit N-R~D~Glucatriin angereicherte Salzprodukt in einem inerten Lösungsmittel für dieses löst, das Salz unter Bildung von d~2=(6»-Methoxy-2» naphthyl)-propionsäure spaltet und praktisch reine d~2~(6~Methoxy~2-naphthyi)~propionsäure aus dem inerten Lösungsmittel kristallisiert und weiterhin gegebenenfalls

(b) ein pharmazeutisch annehmbares Sal2 der d-2~(6» Methoxy~2~naphthyl)~propionsäi!re herstellt»

1-5.1,1981

^u AP C 07 C/222

222419 -4S- 57 798/11

2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Mischung zum Löslichmac.hen der Salze der d- undJL-2-(6·» Methoxy-2~naphthyl)-"propionsäure mit N-R-D-Glucamin im inerten Lösungsmittel erhitzt und das Salz der d-2~(6~ Methoxy-2«naphthyl)-propionsäure mit N-R-D-Glucamin durch Abkühlen der erhitzten Mischung kristallisiert wird, um die Mischung einer fraktionierten Kristallisation zur Bildung eines mit dem Salz der d~2-(6~Methoxy~ 2««naphthyl)~propionsäure mit N~R~D-Glucamin angereicherten Salzproduktes zu unterwerfen*

3« Verfahren nach den Punkten 1 und 2» gekennzeichnet dadurch, daß R für eine Alkylgruppe mit 2 bis 18 Kohlen« Stoffatomen, vorzugsweise n-Propyl, η-Butyl oder n-Octyl, steht«

4» Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß R für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Cyclohexyl, steht#

5· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Mischung etwa 50 bis 100 Mol-% N-R-D-Glucamin, bezogen, auf die d» und _<<B»2-(6»ⁱMethoxy-2-naphthyl)-propionsäure in der Mischung, umfaßt,»

6« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Mischung etwa 50 bis 60 Mol~% N-R-D-Glucamin und etwa 50 bis 40 Mol~% einer anorganischen Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer organischen Base, vorzugsweise ein Trialkylamin, in welchem die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält _s insbeson- - dere Triethylamin, umfaßt, wobei die Mol-Prozentsatze

ug- ' ' AP C 07 C/222 419

22 2 4 1 9 „ 44 - 57 798/11

jeweils auf die d~ und ^2»(6»Methoxy-2~naphthyl)o propionsäure in der Mischung bezogen sind«

7« Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet da-? durch, daß das Lösungsmittel einen Alkohol, Vorzugs» weiss Methanol oder Isopropanol, umfaßt«

Oe Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet da« durch, daß man Weiterhin die nach äer Entfernung des kristallinen Salzproduktes verbleibenden Mutterlaugen zur Gewinnung von N«R~D-Glucamin'behandelt«

9* Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet dadurch jf daß man weiterhin eine nicht racemische Mischung aus d- un.d j^«»2'-(6-Methoxy*2-»naphthyl)'-propionsäure,^; die

ft
mit ^»2~(6~flethoxy~2--naphthyl)«propicnsäure_i welch© nach Entfernung des kristallinen Salzproduktes aus dor Mischung verbleibt _e angereichert ist, gewinnt und die nichtracemische Mischung racemisiert und die raGemisiar* te Mischung zurückführt *

0_ö Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man weiterhin das kristalline, mit dem Salz der d-2~(G~ Methoxy~2«naphthyl)~propionsäure mit N«R-D«Glucamin angereicherte Salzprodukt mindestens einer zusätzlichen Usnkristailisation unterwirft ₉ usn ein noch stärker mit dem Salz uer d*-2-(6«Methoxy'-2-naphthyl)-propionsäure mit N-R-D~Glucamin angereichertes Produkt zu erhalten,

1„ Verfahren nach Punkt 1, 2, 5, 6 odor 7, gekennzeichnet dadurch, daß ein N-R-D-Glucamin verwendet wird, in welchem der Rest R eine Alkylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, vorzugsweise n~Octyl_p