CZ277725B6 - Method of separating (+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid from a mixture of (+) and (-)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acids - Google Patents

Method of separating (+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid from a mixture of (+) and (-)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acids Download PDF

Info

Publication number
CZ277725B6
CZ277725B6 CS804774A CS477480A CZ277725B6 CZ 277725 B6 CZ277725 B6 CZ 277725B6 CS 804774 A CS804774 A CS 804774A CS 477480 A CS477480 A CS 477480A CZ 277725 B6 CZ277725 B6 CZ 277725B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
naphthyl
glucamine
propionic acid
salt
Prior art date
Application number
CS804774A
Other languages
English (en)
Inventor
Percy George Holton
Original Assignee
Syntex Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26734026&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ277725(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US06/097,118 external-priority patent/US4246193A/en
Application filed by Syntex Corp filed Critical Syntex Corp
Publication of CS477480A3 publication Critical patent/CS477480A3/cs
Publication of CZ277725B6 publication Critical patent/CZ277725B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/50—Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C07C57/40—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic containing condensed ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu oddělování kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové ze směsi kyselin (+)a(-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionových, přičemž se získává produkt podstatně obohacený kyselinou (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou.
Kyselina (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionová je dobře známou látkou s protízánětlivou, analgetickou a antipyretickou účinností, která je popsána a chráněna US patentem číslo 3 904 682. Způsob výroby kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové je popsán v US patentech čís. 3 651 106, 3 652 683, 3 658 858, 3 658 863, 3 663 584, 3 904 682, 3 904 683 a 3 975 432.
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že směsi kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s kyselinou (-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, nebo jejich rozpustné soli, se štěpí N-R-D-glukaminem nebo jeho solí, přičemž R značí alkylovou skupinu se 2 až 36 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a získá se produkt podstatně obohacený kyselinou (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, která je farmaceuticky účinnou látkou. Výhodným výchozím materiálem pro způsob štěpení podle předloženého vynálezu je racemická směs kyseliny (+)a(-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, jak se získá známými chemickými synthesami.
Způsob oddělování kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové ze směsi kyselin (+)a(-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionových nebo jejich solí a přípravy solí kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové spočívá v tom, že se připraví směs kyselin (+)a(-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionových nebo jejich rozpustných solí s 50 až 100 molárními procenty N-R-D-glukaminu vztaženo na kyselinu (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou ve směsi, v němž R značí alkyl se 2 až 36 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo s jeho solí, v inertním rozpouštědle, v němž vzniklá sůl N-R-D-glukaminu s kyselinou (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou je méně rozpustná než sůl N-R-D-glukaminu s kyselinou (-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou. Směs se zahřeje na teplotu v rozsahu 60 až 100 °C nebo teplotu refluxu rozpouštědla. Zahřátá směs se ochladí, až krystalizuje sůl kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-R-D-glukaminem ve formě krystalického solného produktu obohaceného solí kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-R-D-glukaminem. Získaný krystalický solný produkt se popřípadě rozloží na kyselinu (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, která se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Pojem alkylová skupina používaný v popisu vynálezu zahrnuje uhlovodíkové zbytky s přímo probíhajícím nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 36 atomy uhlíku. Jako typické alkylové skupiny použitelné při způsobu podle vynálezu lze uvést ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, i-butylovou, n-hexylovou, n-oktylovou, n-dodecylovou, n-oktadecylovou, n-dokosanylovou, n-hexatrikontanylovou a podobné skupiny.
Pod pojmem cykloalkylová skupina jsou zde zahrnuty zbytky cykloalifatických uhlovodíků mající 3 až 8 atomů uhlíku. Typickými cykloalkylovými skupinami jsou podle vynálezu skupina cyklopropylová, cyklobuty1ová, cyklopentylová, cyklohexylová, methylcyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová. Z uvedených cykloalkylových skupin jest nejvýhodnější skupina cyklohexylová.
Výhodnými štěpícími činidly, které jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu, jsou N-n-propyl-D-glukamin, N-n-butyl-D-glukamin a N-n-oktyl-D-glukamin.
Způsob štěpení podle vynálezu se provádí v inertním organickém rozpouštědle, ve kterém jsou sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se štěpícím činidlem a sůl kyseliny
1- 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se štěpícím činidle značně odlišně rozpustné, obvykle při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až do teploty varu použitého rozpouštědla. Sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se štěpícím činidlem (například s N-n-propyl-D-glukaminem, N-n-butyl-D-glukaminem nebo N-n-oktyl-D-glukaminem) musí být signifikantně méně rozpustná v použitém rozpouštědle než sůl kyseliny 1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se štěpícím činidlem, a v důsledku toho, po ochlazení horkého roztoku jejich směsi, obvykle asi na teplotu místnosti nebo teplotu okolí, uvedená sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se štěpícím činidlem přednostně vykrystalizuje. Jako vhodných rozpouštědel lze při postupu podle vynálezu použít vody, jednosytných alkoholů s 1 až 10 atomy uhlíku, jako methanolu, ethanolu, n-propanolu, isopropanolu, butanolu, pentanolu, hexanolu, cyklohexanolu,
2- ethylhexanolu, benzylalkoholu, furfurylakoholu a podobných, dvojsytných alkoholů se 2 až 6 atomy uhlíku, jako například ethylenglykolu, 1,2-propylenglykolu, 1,3-propylenglykolu a podobných, trojsytných alkoholů se 3 až 4 atomy uhlíku, jako například glycerolu a podobných, ketonů se 3 až 11 atomy uhlíku, jako například acetonu, acetylacetonu, ethylmethylketonu, diethylketonu, di-n-propylketonu, diisopropylketonu, diisobutylketonu a podobných. Jako jiných rozpouštědel lze používat nižších mono- a dialkyletherů ethylenglykolu a diethylenglykolu, dále dimethylsulfoxidu, sulfolanů, formamidu, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu, pyridinu, dioxanu, dimethylacetamidu a podobných. Výhodnými rozpouštědly jsou alkoholy s 1 až 3 atomy uhlíku, například methanol a isopropanol, a obzvláště methanol. Je-li třeba, lze k rozpouštědlu přidat dostatečné množství vody, aby se rozpustil veškerý materiál, který byl do rozpouštědla vnesen.
Výchozí látka (t.j. směs kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s kyselinou l-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, nebo jejich rozpustné soli) a štěpící činidlo se vnesou do rozpouštědla, směs se zahřeje na zvýšenou teplotu, obvykle na teplotu v rozmezí od asi 60 °C do asi 100 °C nebo na teplotu varu použitého rozpouštědla, tak aby se veškerý materiál vnesený do rozpouštědla rozpustil. Je-li třeba, lze směs udržovat při zvýšené teplotě tak dlouho, až veškerý materiál přejde do roztoku. Po rozpuštění složek při zvýšené teplotě se roztok pomalu ochladí na okolní teplotu. Je výhodné, když se roztok během chlazení naočkuje solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se štěpícím činidlem (například solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-propyl-D-glukaminem). Krystalická sraženina, která se při ochlazení vyloučí, jest obohacena na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se štěpícím činidlem. Konečná teplota, na kterou se roztok má ochladit, závisí na praktických požadavcích, ale obvykle se volí tak, aby rozdíl teplot byl dostatečně velký, aby zajistil vysoký výtěžek vyloučeného krystalického podílu. Krystalizující směs se může udržovat při nižší teplotě až do skončení krystalizace, nebo přibližně tak dlouho, obvykle po dobu asi 30 minut až do několika hodin. Vyloučená krystalická sraženina se odfiltruje a promyje.
Krystalický podíl, který se získá v tomto stupni postupu (t.j. materiál tvořený obohacenou solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se štěpícím činidlem),, se pak, po oddělení filtrací a promytí, může popřípadě vnést do vody a za zahřátí rozpustit. Při použití N-R-D-glukaminů, které jsou rozpustné ve vodě, se získaný roztok okyselí, například minerální kyselinou, jako kyselinou sírovou nebo kyselinou chlorovodíkovou, nebo organickou kyselinou, jako kyselinou octovou, a vyloučená krystalická sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se bílý krystalický produkt, který je značně obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou. Alternativně, při použití N-R-D-glukaminů, které jsou nerozpustné ve vodě, se materiál obohacený solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s tímto typem štěpícího činidla zalkalizuje silnou basí, jako například hydroxidem draselným nebo jinou silnou basí mající hodnotu pKa vyšší než 10, čímž se zmíněná sůl rozloží a vyloučí se štěpící činidlo, které se odfiltruje. Filtrát se okyselí, například minerální kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, nebo organickou kyselinou, jako kyselinou octovou, a vyloučený krystalický produkt, který je značně obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, se odfiltruje, promyje a vysuší.
Dříve než se zmíněný krystalický materiál obohacený solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se štěpícím činidlem rozloží na kyselinu d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, jest obvykle účelné tuto obohacenou sůl znovu rozpustit v dalším vhodném rozpouštědle, výhodně za zahřátí na zvýšenou teplotu, naočkovat získaný roztok krystalkem soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se štěpícím činidlem a ochladit roztok ke krystalisaci; takto lze provést jednu nebo několik dalších krystalisací. Každé takové překrystalisování produktu dále zvýší podíl soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se štěpícím činidlem v překrystalisovaném materiálu. Vhodnými štěpícími činidly, zahrnutými v rozsahu tohoto vynálezu, jsou N-n-propyl-D-glukamin, N-n-butyl-D-glukamin, a N-n-hexyl-D-glukamin, poněvadž pouze jedním překrystalisováním jejich příslušných solí a následujícím rozložením získaného krystalického produktu jeho rozpuštěním a okyselením se získá kyselina d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionová o. optické čistotě asi 97 až 99 %.
Zvláště vhodným štěpícím činidlem při způsobu podle tohoto vynálezu jest však N-n-oktyl-D-glukamin, poněvadž za jeho použití se získá sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem v takové čistotě, že ji není třeba vůbec překrystalisovávat a po odfiltrování ji lze přímo rozložit na kyselinu d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, která se získá v dostatečně vysoké optické čistotě; štěpící činidlo se přitom dá regenerovat ve vysokém výtěžku (asi 97 až 98 %) pouhým odfiltrováním po rozložení soli. Kromě toho lze rozložení soli provést jak za alkalických, tak za kyselých podmínek. Při alkalickém rozložení soli se vyloučí N-n-oktyl-D-glukamin a kyselina d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionová zůstane v roztoku ve formě alkalické soli. Při rozložení soli silnou kyselinou se vyloučí kyselina d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionová a N-n-oktyl-D-glukamin zůstane v kyselém prostředí v roztoku.
N-n-Oktyl-D-gluka]jiin je v podstatě nerozpustný ve vodě, což umožňuje jeho znovuzískávání z vodných systémů ve vysokých výtěžcích. To platí i pro další štěpící činidla podle vynálezu, u kterých R značí alkylovou skupinu mající alespoň 6 atomů uhlíku, to je pro taková štěpící činidla, ve kterých R značí alkylovou skupinu se 6 až 18 atomy uhlíku.
Podíly obohacené na kyselinu l-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou nebo na její sůl s N-R-D-glukaminem (kde R má shora uvedený význam) lze zpracovat na kyselinu 1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, kterou lze poté známými postupy racemisovat a tak převést na materiál, který má opět vyšší obsah kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové; viz například Dyson, USA patent číslo 3 686 183. Tak lze získat další výchozí materiál pro štěpení podle vynálezu, který lze štěpit buď separátně samotný nebo v kombinaci s další kyselinou d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou.
Množství použitého štěpícího činidla (na molární bázi, vztaženo na kyselinu d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, která má být štěpena) může podle vynálezu kolísat v rozmezí od asi 50 % do 100 %. Avšak vzhledem k tomu, že jest třeba pouze asi 50 % (na molární bázi, vztaženo na kyselinu d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou) štěpícího činidla k vytvoření méně rozpustné soli s kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, lze zbývající štěpící činidlo (obvykle v množství asi 40 až 50 molárních procent) popřípadě nahradit lacinější basí, například anorganickou basí, jako je hydroxidem alkalického kovu, například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným, nebo organickým terciárním aminem, jako triethylaminem, triethanolaminem, tributylaminem a podobnými.
Vodné matečné louhy po izolaci kyseliny d-2-(6-methoxy-2naftyl)propionové a kyseliny 1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové obsahují sůl štěpícího činidla s kyselinou použitou k okyselení při rozkladu. Uvedené matečné louhy se mohou uvést do reakce s vhodnou anorganickou basí, která tvoří s kyselinou použitou původně k okyselování nerozpustnou sůl. Tak například se mohou smíchat se suspensí hydroxidu vápenatého, přičemž se vyloučí nerozpustná vápenaté sůl, která se odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a za zvýšené teploty k suchu, přičemž se odfiltruje něco další soli, například vápenaté soli, která se vyloučila během prvních fází zahušťování. Odparek se rozpustí ve vhodném rozpouštědle za zvýšené teploty, výhodně až při teplotě varu použitého rozpouštědla, a roztok se ochladí na teplotu místnosti; štěpící činidlo se vyloučí ve formě krystalické sraženiny, která se dá znovu použít, buď samotná nebo v kombinaci s novým štěpícím činidlem, při štěpení podle vynálezu.
Alternativně lze štěpící činidlo z matečných louhů regenerovat za použití anexové iontoměnné pryskyřice a recyklovat ho pro opětovné použití.
Pod pojmem směs kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s kyselinou 1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou jsou zahrnuty rovněž soli zmíněných kyselin, které jsou rozpustné v rozpouštědlech používaných při štěpení způsobem podle vynálezu. Jako uvedených solí lze použít například příslušných sodných solí, draselných solí, lithných solí a podobných. Uvedené soli lze připravit přidáním base, jako hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, k roztoku směsi kyseliny d- a l-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové. Získanou směs solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové a kyseliny 1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové lze podle předloženého vynálezu rozštěpit pomocí soli štěpícího činidla s kyselinou, která s nimi reaguje za vzniku soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-R-D-glukaminem. Jako vhodných glukaminových solí lze při tomto způsobu používat například hydrochloridu nebo acetátu base. Jako dalších vhodných solí lze použít například propionátů, butyrátů, isobutyrátů,. sulfátů nebo nitrátů uvedených basí a podobných soli. Vzhledem k tomu jsou pod pojmem N-R-D-glukamin (kde R má shora uvedený význam) zahrnuty rovněž tyto jeho soli s kyselinami, když se použijí ke štěpení příslušných solí směsi kyselin d- a 1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionových.
Solí kyselin d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-R-D-glukaminem lze používat jako prostředků s protizánětlivou, analgetickou a/nebo antipyretickou účinností, jako inhibitorů agregace krevních destiček, jako látek s fibrinolytickou účinností a s relaxačním účinkem na hladké svalstvo. Zmíněné soli jsou rovněž vhodné k léčení dysmenorrhoei a ke zmírňování symptomů po skončení přechodu.
Uvedené soli jsou proto vhodné k léčení a odstraňování zánětů, jako zánětlivých stavů kosterního svalstva, kosterních kloubů a jiných tkání, například k léčení takových zánětlivých stavů jako je revmatismus, otřesy, tržné rány, artritidy, zlomeniny kostí, poúrazové stavy a dna. V těch případech, ve kterých shora uvedené stavy jsou doprovázeny bolestmi a horečnatými projevy, jsou zmíněné soli vhodné k ulehčení takových stavů a rovněž i zánětů.
Shora uvedené soli lze podávat ve formě vhodných farmaceutických přípravků, a to kterýmkoliv ze způsobů obvyklých pro aplikaci látek používaných k léčení zánětlivých procesů, bolestí nebo horečnatých stavů. Lze je podávat například orálně, parenterálně (například injekčně) nebo lokálně, ve formě pevných, polopevných nebo kapalných lékových forem, jako například ve formě tablet, čípků, pilulek, tobolek, prášků, kapalných roztoků, suspenzí, krémů, omyvadel, mastí a podobných, výhodně ve formě dávkovatelných jednotek vhodných pro jednoduché podávání přesných dávek. Uvedené farmaceutické přípravky mohou obsahovat obvyklé farmaceutické nosiče nebo excipienty a jako účinnou sůl N-R-D-glukaminu s kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou; dále mohou ještě obsahovat další léčivé a farmaceuticky vhodné látky, nosiče, adjuvanty a podobné.
Výhodný způsob podávání těchto farmaceutických přípravků je orální aplikace, za použití běžného denního dávkovacího režimu, který lze upravit podle stupně onemocnění. Obvykle se používá denní dávky od 2 mg do 20 mg shora uvedené soli na jeden kilogram tělesné hmotnosti. Pro uvedené orální podávání lze vyrábět farmaceuticky vhodné netoxické přípravky za použití kteréhokoliv z obvykle používaných excipientů, jako například manitolu, laktosy, škrobu, stearanu hořečnatého, sodné soli sacharinu, talku, celulosy, glukosy, sacharosy, uhličitanu hořečnatého a podobných, v lékopisném stupni čistoty. Uvedené přípravky mohou mít formu roztoků, suspensí, tablet, pilulek, tobolek, prášků, přípravků s postupným uvolňováním účinné látky a podobných.
Čípky lze formulovat za použití například polyalkylenglykolů, jako polypropylenglykolu, jako nosičů. Kapalné farmaceuticky aplikovatelné přípravky lze připravovat například rozpuštěním, dispergováním a pod. shora uvedené soli, popřípadě spolu s vhodnými farmaceutickými adjuvanty, ve vhodném nosiči, jako například ve vodě, ve fysiologickém roztoku soli, ve vodném roztoku glukosy, v glycerolu, v ethanolu a v podobných prostředcích, čímž se připraví terapeutické roztoky nebo suspense. Podávané farmaceutické přípravky mohou popřípadě obsahovat rovnéž malá množství dalších netoxických pomocných látek, jako smáčecích nebo emulgačních činidel, pufrů k ustavení pH a podobných, jako například octanu sodného, monolaurátů sorbitolu, oleátu triethanolaminu a podobných.
Skutečné způsoby přípravy uvedených dávkovatelných lékových forem jsou známé, nebo jsou odborníkům zřejmé; jako příklad viz Remingtonovu monografii Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. vydání, 1970. Podávané farmaceutické přípravky musí v každém případě obsahovat shora uvedenou sůl (nebo soli) podle vynálezu ve farmaceuticky účinném množství potřebném k dosažení ulehčení léčených stavů uvedených výše.
Shora uvedené soli mají rovněž relaxační účinek na hladké svalstvo dělohy, a lze jich proto používat jako prostředků pro udržení těhotenství gravidních savců, ve prospěch matky a/nebo plodu, a to do té doby, až je ukončení těhotenství považováno z lékařského hlediska za vhodné , nebo vhodnější, pro matku a/nebo plod. Je však třeba zdůraznit, že v některých případech, například když již začal porod (to je u matky začaly děložní stahy, zvláště těsně před koncem těhotenství), nemůže podávání shora uvedených solí udržet těhotenství na neomezenou časovou dobu. V»těchto případech se spíše gravidita jen poněkud prodlouží, což je faktor, který může být někdy výhodný jak pro matku, tak pro plod.
CZ 277725 B'6
Shora uvedených solí podle vynálezu lze rovněž používat jako prostředků ke zpožďování nástupu porodu nebo k zadržení porodu. Pod pojmem zpožďování nástupu porodu, jak se používá při popisu této aplikace, jest zahrnuto zdržení porodu způsobené podáváním jedné ze shora popsaných solí v kterémkoliv čase před tím, než začaly stahy dělohy. Výše uvedený pojem tedy pokrývá jednak zabraňování porodu v časném těhotenství (to je před tím, než je plod životaschopný), jednak zadržení předčasného porodu, kterýžto termín se někdy používá ve vztahu k .předčasným porodním stahům, ke kterým dochází v pozdějším období těhotenství, kdy je plod již pokládán za životaschopný. V každém případě lze soli podle vynálezu podávat jako profylaktické prostředky s tím, že jejich aplikace má zabránit nástupu porodu. Aplikace těchto prostředků je zvláště prospěšná při léčení žen, u kterých již dříve došlo k samovolnému porodu, k potratu nebo k předčasnému porodu (to je k porodu před předpokládaným skončením těhotenství). Podávání uvedených solí je rovněž výhodné tehdy, když se vyskytnou klinické indikace pro to, že těhotenství je třeba skončit dříve, před předpokládaným časem porodu, z důvodu, že je to výhodné pro matku a/nebo pro plod.
Pod pojmem odložení porodu se v popisu vynálezu rozumí oddálení porodu způsobené podáváním jedné ze shora uvedených solí v době, kdy již došlo ke stahům děložních svalů. Dosažené výsledky jsou ovlivňovány stavem nemocné, včetně stadia těhotenství během kterého došlo ke stahům dělohy, dále intensitou stahů a dobou, po kterou ke stahům docházelo. Tak například účinek může spočívat ve snížení intensity a/nebo doby trvání stahů (to je, že skutečná doba porodu se prodlouží), anebo v úplném zastavení stahů. V každém případě účinek spočívá v prodloužení doby těhotenství, i když tento účinek může být, v závislosti na stavu nemocné, jak bylo popsáno výše, bud slabší, nebo, za vhodných okolností, poněkud silnější. Soli popsané ve vynálezu se mohou podávat za účelem zabránění samovolného porodu nebo aby se porod uskutečnil snadněji a/nebo méně bolestivě pro matku, nebo aby k porodu došlo ve vhodnější době a/nebo na vhodnějším místě.
U zvířat se může uvedených účinků využívat k synchronizaci porodů skupiny březích samic, tak aby k porodům docházelo asi ve stejné době, nebo aby k nim došlo v předem určené, žádané době a/nebo na žádaném místě, kde se dají porody provádět s větší snadností.
Ve všech těchto případech je nutno aplikaci provádět ve shodě s nejvhodnější a/nebo přijatou lékařskou (nebo veterinární) praxí tak, aby se v nejvyšší míře zajistil prospěch matky a plodu. Tak například podávání preparátu nesmí pokračovat příliš dlouho po předpokládaném skončení těhotenství, aby nedošlo k zahynutí plodu v děloze.
Při praktickém využívání shora uvedených možností použití předloženého vynálezu se gravidním savcům podává terapeuticky účinné množství jedné ze shora uvedených solí nebo farmaceutického přípravku obsahujícího zmíněnou sůl, a to jakoukoliv odborníkům známou běžnou a přijatelnou cestou. Sůl může být podávána bud samotná nebo v kombinaci s další sloučeninou nebo sloučeninami, jak bylo uvedeno výše, nebo spolu s dalšími farmaceutickými pomocnými látkami, nosiči, adjuvanty a podobně. Uvedené soli nebo přípravky mohou být aplikovány orálně nebo parenterálně v dávkách a v lékových formách (včetně orálních, vaginálních nebo děložních tablet nebo čípků apod.), které byly uvedeny výše u způsobů aplikací týkáj ící se protizánětlivých a dalších tam uvedených účinností. Podávání se může provádět buď v jedné denní dávce nebo až ve 3 nebo 4 menších dávkách podávaných pravidelně během celého dne. Skutečné množství aplikované soli závisí samozřejmě na její relativní účinnosti při tomto zvláštním použití.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v níže uvedeném popisu přípravy pomocných látek a v příkladech provedení. Tyto příklady jsou uvedeny pouze jako typické a pro ilustraci, a nijak neomezují rozsah vynálezu.
Příprava N-alkyl- a N-cykloalkyl-D-glukaminů
1. N-Ethyl-D-glukamin
K roztoku 18 g D-glukosy ve směsi 140 ml methanolu s 30 ml vody se přidá 20 ml 70% vodného ethylaminu a 1 g Raneyova niklu a směs se hydrogenuje při tlaku 1,1 MPa vodíku a při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Katalysátor se odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 50 ml methanolu, roztok se zfiltruje a ochladí. Získá se 15,5 g N-ethyl-D-glukaminu o t.t. 132 až 134 °C a optické rotaci [a]D = - 15,4° (voda), ve formě krystalické látky.
2. N-n-Propyl-D-glukamin
K roztoku 18 g D-glukosy ve směsi 140 ml methanolu se 40 ml vody se přidá 20 ml n-propylaminu a 1 g Raneyova niklu a směs se hydrogenuje při tlaku 1,1 MPa a teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, vyloučená látka se rozpustí přidáním 40 ml vody, katalysátor se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí za tepla ve 100 ml methanolu a roztok se ochladí. Získá se 14,6 g N-n-propyl-D-glukaminu ve formě krystalické látky o t.t. 141 až 143 °C a [aJD = - 15,2° (voda).
3. N-Isopropyl-D-glukamin
Směs 9 g D-glukosy a 9 g isopropylaminu se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá 5 ml ethanolu a roztok se míchá přes noc. Ethanol a přebytek isopropylaminu se oddestilují za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve 180 ml methanolu, k roztoku se přidá 1 g 5%ního palladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje při tlaku 1,2 MPa a při teplotě 50 °c přes noc. Katalysátor se odfiltruje, methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se překrystalisuje z ethanolu. Získá se 5,7 g N-isopropyl-D-glukaminu, t.t. 134 až 136 °C, [a]D = - 13,15° (voda).
4. N-n-Butyl-D-glukamin
Směs 18 g D-glukosy a 21,9 g n-butylaminu ve 180 ml methanolu se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem a pak se n-butylamin a methanol oddestilují za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 180 ml methanolu, k roztoku se přidá 1,5 g 5% palladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje při tlaku 1,24 MPa a teplotě 60 °C přes noc. Katalysátor se odfiltruje, rozpouštědlo se překrystalisuje z ethanolu. Získá se 13,3 g N-n-butyl-D-glukaminu, t.t. 129 až 131 °C, [a]D = - 14,30° (voda).
5. N-Isobutyl-D-glukamin
K roztoku 18 g glukosy ve směsi 140 ml methanolu se 40 ml vody se přidá 22 g isobutylaminu a 1 g Raneyova niklu a směs se hydrogenuje při tlaku 1,1 MPa a teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Katalysátor se odfiltruje, filtrát se uloží přes noc při -10 °C a vyloučená látka se odfiltruje. Získá se 6,6 g N-isobutyl-D-glukaminu, t.t. 138 až 143 °C, [a]D = - 18,8° (dimethylsulfoxid).
6. N-Cyklohexyl-D-glukamin
K roztoku 18 g D-glukosy a 9,9 g cyklohexylaminu ve směsi 140 ml methanolu se 40 ml vody se přidá 1 g Raneyova niklu a směs se hydrogenuje při tlaku 1,1 MPa při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Katalysátor se odfiltruje, roztok se nechá stát při -10 °C přes noc a vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 2,35 g N-cyklohexyl-D-glukosaminu. t.t. 144 až 146 °C, [a]D = - 20,4° (dimethylsulfoxid).
7. N-n-Oktyl-D-glukamin
K roztoku 18 g D-glukosy a 25 ml n-oktylaminu ve směsi 140 ml methanolu se 40 ml vody se přidá 1 g Raneyova niklu a směs se hydrogenuje při tlaku 1,1 MPa a při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin. Reakční-směs se rozmíchá s 300 ml dichlormethanu, aby se rozpustila většina vyloučené sraženiny, katalysátor se odfiltruje a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Získá se 9,2 g N-n-oktyl-D-glukaminu, t.t. 120 až 122 °C, [a]D = - 16,6° (dimethylsulfoxid).
8. N-n-Dodecyl-D-glukamin
K roztoku 18 g D-glukosy a 18,5 g n-dodecylaminu ve směsi 140 ml methanolu se 40 ml vody se přidá 1 g Raneyova niklu a směs se hydrogenuje při tlaku 1,1 MPa a při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Katalysátor se odfiltruje, filtrát se uloží přes noc při -10 °C a vyloučená látka (20,35 g) se odfiltruje. K roztoku 10 g posléze uvedené látky ve 200 ml methanolu se přidá 1 g Raneyova niklu a směs se hydrogenuje přes noc při tlaku 1,24 MPa a při teplotě 60 °C a pak ještě 3,5 hodiny při tlaku 1,24 MPa a při teplotě 105 °C. Reakční směs se zahřeje do rozpuštění vyloučené látky a katalysátor se odfiltruje. Filtrát se ochladí na teplotu místnosti a po 2 hodinách stání při uvedené teplotě se vyloučený krystalický produkt odfiltruje. Získá se 4,59 g N-n-dodecyl-D-glukaminu, t.t. 122 až 125 °C, [ ct ] D = - 14,0° (dimethylsulfoxid).
9. N-n-Oktadecyl-D-glukamin
Roztok 18,0 g glukosy a 27,0 g n-oktadecylaminu v 500 ml methanolu se míchá asi 60 hodin. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje asi 250 ml methanolu a vysuší za sníženého tlaku v mírném proudu dusíku asi při 53 °C; získá se 39,5 g produktu. K roztoku 2,0 g posléze uvedené látky ve 200 ml isopropanolu se přidá 0,5 g 5% palladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje přes noc při 2,07 MPa a 50 °C.. Vyloučená látka se rozpustí zahřátím směsi a katalysátor se odfiltruje přes celit. Po ochlazení filtrátu se získá 1,5 g N-n-oktadecyl-D-glukaminu o t.t. 124 až 126 °C. Po rozpuštění 0,4 g posléze uvedené látky ve 20 ml.horkého isopropanolu, zfiltrování roztoku a ochlazení se získá 0,36 g přečištěného N-n-oktadecyl-D-glukaminu, t.t. 123 až 126 °C, [a]D = - 10,6° (pyridin).
10. N-n-Hexyl-D-glukamin
Roztok 18,0 g glukosy a 10,1 g n-hexylaminu ve 145 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti asi 60 hodin. K reakční směsi se přidá 1,0 g 5%ního palladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje přes noc při tlaku 0,68 MPa a teplotě 45 až 50 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje, rozpustí znovu ve 200 ml horkého methanolu, katalysátor se odfiltruje přes celit a filtrát se ochladí. Získá se 15,03 g N-n-hexyl-D-glukaminu ve formě krystalické látky o teplotě tání 125 až 126 °C, [a]D = - 18,6° (dimethylsulfoxid).
Příklad 1
Směs 4,60 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) triethylaminu a 35 ml isopropanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 2,09 g (0,5 ekvivalentu) N-ethyl-D-glukaminu a roztok se ochladí na teplotu místnosti (to je asi na 20 až 23 °C); vyloučí se 4,42 g produktu, který je obohacen na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-ethyl-D-glukaminem (t.t. 153 a 161 °C). Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí asi ve 25 ml vody za zahřátí asi na 80 °C a roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce; vyloučí se produkt obohacený na kyselinu d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, který se odfiltruje /[a]D = + 27,7° (chloroform)/.
Ve směsi 19,5 ml isopropanolu s 1,5 ml vody se za zahřátí téměř k varu rozpustí 1,00 g shora uvedeného produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-ethyl-D-glukaminem. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a vyloučený produkt se odfiltruje; získá se 0,65 g překrystalisované soli o teplotě tání 167 až 169 °C. Překrystalisovaná sůl se po rozpuštění ve vodě rozloží kyselinou chlorovodíkovou jak bylo uvedeno výše a získá se produkt, který je dále obohacen na kyselinu d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou; [a]£ = + 56,0° (chloroform).
Příklad 2
Směs 4,60 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) triethylaminu, 30 ml isopropanolu a 1,5 ml vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 2,09 g N-ethyl-D-glukaminu a roztok se ochladí na teplotu místnosti; vyloučí se 4,32 g produktu, který je obohacen na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-ethyl-D-glukaminem (t.t. 149 až 156 °C). Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí asi při 80 °C ve 25 ml vody a k roztoku se přidá kyselina chlorovodíková do kyselé reakce; vyloučí se produkt obohacený na kyselinu d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, který se odfiltruje ([a]D = + 35,9°).
1,00 g shora uvedeného produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-ethyl-D-glukaminem se rozpustí téměř při teplotě varu ve směsi 20 ml 5% vodného isopropanolu s 1 ml“vody. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,70 g jednou překrystalisovaného produktu (teplota tání 167 až 168 °C). Vzorek posléze uvedené soli se rozloží kyselinou chlorovodíkovou způsobem popsaným v předcházejícím odstavci a získá se produkt dále obohacený na kyselinu d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou; [a]D = + 55,4°.
0,50 g jednou překrystalisovaného produktu uvedeného v předcházejícím odstavci (to je produkt obohacený na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-ethyl-D-glukaminem) se rozpustí ve směsi 10 ml 5%ního vodného isopropanolu s 0,5 ml vody za zahřátí téměř k varu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,43 g dvakrát překrystalisovaného produktu (teplota tání 169 až 170 °C). Vzorek posléze uvedené soli se rozloží kyselinou chlorovodíkovou způsobem popsaným v prvním odstavci tohoto příkladu a získá se produkt ještě více obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou; [ct]D = +62,0°.
0,33 g dvakrát překrystalisovaného produktu z předcházejícího odstavce (to je produktu ještě více obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-ethyl-D-glukaminem) se rozpustí ve směsi 12 ml 5%ního vodného isopropanolu s 1,0 ml vody za zahřátí směsi téměř k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se získá 0,27 g třikrát překrystalisovaného produktu. Uvedená sůl poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v prvním odstavci tohoto příkladu, v podstatě čistou kyselinu d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 67,1°.
Příklad 3
Směs 2,30 g kyseliny d,l-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 0,5 g triethylaminu a 23 ml denaturovaného ethanolu se zahřeje asi k varu rozpouštědla až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 1,05 g N-ethyl-D-glukaminu, roztok se naočkuje malým množstvím soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-ethyl-D-glukaminem a směs se ochladí na teplotu místnosti; získá se 1,95 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-ethyl-D-glukaminem o teplotě tání 157 až 160 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí asi při 80 °C ve 25 ml vody, roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou ([a]D = + 38,1°).
1,0 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-ethyl-D-glukaminem se rozpustí za zahřátí téměř k varu v 15 ml denaturovaného ethanolu. Roztok se pomalu ochladí, naočkuje malým množstvím soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-ethyl-D-glukaminem a dále se ochladí až na teplotu místnosti. Vyloučená látka se odfiltruje a vysuší; získá se 0,65 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-ethyl-D-glukaminem o teplotě tání 167 až 168 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí při 80 °C asi ve 25 ml vody, roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje. Získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 61,6°.
Příklad 4
Směs 4,60 ml kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) triethylaminu a 35 ml isopropanolu se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 2,23 g N-n-propyl-D-glukaminu (0,5 ekvivalentu) a roztok se ochladí na teplotu místnosti; získá se 4,68 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-propyl-D-glukaminem o teplotě tání 173 až 175 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí za zahřátí asi na 80 °C ve 25 ml vody, roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D =+46,4°.
1,00 g produktu obohaceného solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-propyl-D-glukaminem se rozpustí za zahřátí téměř na teplotu varu rozpouštědla ve směsi 19,5 ml isopropanolu s 2,5 ml vody. Po ochlazení na teplotu místnosti se vyloučí 0,82 g překrystalisované soli o teplotě tání 180 až 181 “C. Uvedený produkt poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v předcházejícím odstavci, v podstatě čistou kyselinu 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a)D = + 68,0°.
Příklad 5
Směs 4,60 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) triethylaminu a 35 ml isopropanolu se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 2,23 g N-isopropyl-D-glukaminu (0,5 ekvivalentu) a roztok se ochladí na teplotu místnosti; vyloučí se 4,43 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-isopropyl-D-glukaminem. Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí za zahřátí asi na 80 °C přibližně ve 25 ml vody, roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 28,8°.
1,00 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2,-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-isopropyl-D-glukaminem se rozpustí za zahřátí téměř na teplotu varu rozpouštědla ve 21 ml 5%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení na teplotu místnosti se získá 0,85 g překrystalisované soli. Posléze uvedený produkt poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v předcházejícím odstavci, produkt dále obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 42,7°.
Příklad 6
Směs 4,60 g kyseliny d,l-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) triethylaminu, 30 ml isopropanolu a 1,5 ml vody se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 2,23 g N-isopropyl-D-glukaminu a roztok se ochladí na teplotu místnosti; získá se 4,38 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové a N-isopropyl-D-glukaminem o teplotě tání 146 až 148 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí za zahřátí asi na 80 ’C přibližně ve 25 ml vody, roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 26,9°.
1,00 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-isopropyl-D-glukaminem se rozpustí za zahřátí téměř na teplotu varu rozpouštědla ve 20 ml 5%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,76 g jednou překrystalisovaného produktu o teplotě tání 151 až 152 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozloží kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v předcházejícím odstavci, a získá se produkt dále obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 43,0°.
0,50 g jednou překrystalisovaného produktu uvedeného v předcházejícím odstavci (t.j. produktu obohaceného solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-isopropyl-D-glukaminem) se rozpustí za zahřátí téměř na teplotu varu rozpouštědla v 10 ml 5%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,43 g dvakrát překrystalisovaného produktu o teplotě tání 153 až 154 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozloží způsobem popsaným v prvním odstavci tohoto příkladu kyselinou chlorovodíkovou a poskytne produkt dále obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 53,2°.
0,32 g dvakrát překrystalisovaného produktu z předcházejícího odstavce (t.j. produktu dále obohaceného solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-isopropyl-D-glukaminem) se rozpustí za zahřátí téměř na teplotu varu rozpouštědla v 10 ml 5%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,29 g třikrát překrystalisovaného produktu o teplotě tání 153 až 154 °C. Posléze uvedená sůl poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v prvním odstavci tohoto příkladu, produkt ještě více obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]-D = + 57,9°.
Příklad 7
Směs 4,60 g kyseliny d,l-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) triethylaminu a 18 ml ethanolu se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 2,37 g N-n-butyl-D-glukaminu a dalších 18 ml ethanolu a roztok se ochladí na teplotu místnosti; získá se 4,28 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-butyl-D-glukaminem o teplotě tání 155 až
15.6 °C. 1,0 g posléze uvedené soli se rozpustí za zahřátí asi na 80 °C přibližně ve 25 ml vody, roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 27,4°.
3,00 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-butyl-D-glukaminem se rozpustí za zahřátí téměř na teplotu varu rozpouštědla ve směsi 48 ml ethanolu s 1 ml vody. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 2,64 g překrystalisované soli o teplotě tání 157,5 až 158 °C. 1,0 g posléze uvedené překrystalisované soli poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v předcházejícím odstavci, v podstatě čistou kyselinu d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 65,8°.
Příklad 8
K roztoku 0,28 g hydroxidu draselného v 18 ml methanolu se přidá 2,30 g kyseliny d,l-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové a 1,18 g N-n-butyl-D-glukaminu a směs se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění výchozí kyseliny. Roztok se pomalu ochladí, naočkuje malým množstvím soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-butyl-D-glukaminem a pak se dále ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená látka se odfiltruje a promyje; získá se 1,18 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-butyl-D-glukaminem. Posléze uvedená sůl se rozpustí za zahřátí asi na 80 ’C v 15 ml vody, roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se 0,56 g produktu obohaceného kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 56,8 °.
Příklad 9
Ve 25 ml acetonu se rozpustí 2,30 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové a 0,50 g (0,5 ekvivalentu) triethylaminu. Do dalších 25 ml acetonu se vnese 1,19 g N-n-butyl-D-glukaminu, směs se zahřeje na 50 °C a v dávkách po 0,5 ml se přidá celkem 3,5 ml vody do rozpuštění N-n-butyl-D-glukaminu. Roztok N-n-butyl-D-glukaminu se přidá při 50 ’C k roztoku kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, směs se promíchá a ochladí na teplotu místnosti. Vyloučí se 1,83 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-butyl-D-glukaminem o teplotě tání 157 až 158 ’C. Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí za zahřátí asi na 80 °C přibližně ve 25 ml vody, roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a)D = + 61,1°.
Příklad 10
Směs 4,60 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) triethylaminu, 40 ml isopropanolu a 2,0 ml vody se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 2,37 g N-isobutyl-D-glukaminu a roztok se ochladí na teplotu místnosti; vyloučí- se 4,53 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-isobutyl-D-glukaminem o teplotě tání 150 až 152 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí za zahřátí asi na 80 °C přibližně ve 25 ml vody, roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 30,2°.
1,00 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-isobutyl-D-glukaminem se rozpustí za zahřátí asi na teplotu varu rozpouštědla ve 20 ml 5%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,85 g jednou překrystalisovaného produktu o teplotě tání 154 až 156 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozloží kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v předcházejícím odstavci, a získá se produkt dále obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 40,3°.
0,80 g jednou překrystalisovaného produktu popsaného v předcházejícím odstavci (t.j. produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-isobutyl-D-glukaminem) se rozpustí za zahřátí téměř na teplotu varu rozpouštědla v 16 ml 5%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,77 g dvakrát překrystalisovaného produktu o teplotě tání 156 až 157 °C. Vzorek posléze uvedené soli poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v prvním odstavci tohoto příkladu, produkt ještě více obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 47,9°.
0,67 g dvakrát překrystalisovaného produktu z předcházejícího odstavce (t.j. produktu dále obohaceného na sůl ' kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-isobutyl-D-glukaminem) se rozpustí za zahřátí téměř na teplotu varu rozpouštědla ve směsi 16 ml 5%ního vodného isopropanolu s 1,0 ml vody. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,39 g třikrát překrystalisovaného produktu o teplotě táni 157 až 158 °C. Posléze uvedená sůl poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v prvním odstavci tohoto příkladu, produkt ještě více obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 54,3°.
Příklad 11
Směs 2,60 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 0,50 g (0,5 ekvivalentu) triethyleminu, 15 ml isopropanolu a 0,5 ml vody se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění výchozí kyseliny. Po přidání 1,3 2 g (0,5 ekvivalent' ) N-cyklohexyl-D-glukaminu k uvedenému horkému roztoku se ihned vyloučí sraženina soli. Ke směsi se přidá dalších 15 ml isopropanolu a 1,5 ml vody a směs se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění vyloučené látky. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 2,24 g produktu, který je obohacen na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-cyklohexyl-D-glukaminem o teplotě tání 157 až 158 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí za zahřátí asi na 80 °C přibližně ve 25 ml vody, roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D=+38,7°.
1,0 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-cyklohexyl-D-glukaminem se rozpustí za zahřátí téměř na teplotu varu rozpouštědla ve 20 ml 5%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,79 g jednou překrystalisovaného produktu o teplotě tání 159 až 160 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozloží kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v předcházejícím odstavci, a získá se produkt dále obohacený na kyselinu d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 51,7°.
0,20 g jednou překrystalisovaného produktu popsaného v předcházejícím odstavci (t.j. produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-cyklohexyl-D-glukaminem) se rozpustí za zahřátí asi na teplotu varu rozpouštědla ve 4 ml 5%ního vodného isopropanolu. Po ochlazeni roztoku na teplotu místnosti se získá 0,18 g dvakrát překrystalisovaného produktu o teplotě tání 160 až 161 °C. Vzorek posléze uvedené soli poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v prvním odstavci tohoto příkladu, produkt ještě více obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 60,3°.
0,15 g dvakrát překrystalisovaného produktu uvedeného v předcházejícím odstavci (t.j. produktu dále obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-cyklohexyl-D-glukaminem) se rozpustí za zahřátí asi na teplotu varu rozpouštědla v 5 ml 5%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,13 g třikrát překrystalisovaného produktu o teplotě tání 161 až 162 ’C. Posléze uvedená sůl poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v prvním odstavci tohoto příkladu, v podstatě čistou kyselinu d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou o optické rotaci [a]D = + 65,5°.
Příklad 12
Směs 4,60 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) triethylaminu, 30 ml isopropanolu a 1,5 ml vody se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 2,93 g N-n-oktyl-D-glukaminu (0,5 ekvivalentu) a roztok se ochladí na teplotu místnosti; vyloučí se 4,42 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem o teplotě tání 139 až 140 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí za zahřátí asi na 80 °C přibližně ve 25 ml vody, roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci (cl]d = + 54,8° .
1,00 g zmíněného produktu obohaceného solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem se za zahřátí asi na teplotu varu rozpouštědla rozpustí ve směsi 9,5 ml isopropanolu s 0,5 ml vody. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,85 g překrystalisované soli o teplotě tání 140 až 141 ’C. Posléze uvedená sůl poskytne po rozložení .kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v předcházejícím odstavci, v podstatě čistou kyselinu d-2-(6-methoxy-2-naftyljpropionovou o optické rotaci [a)D=+65,8°.
Příklad 13
Do roztoku 0,3 g hydroxidu draselného ve 25 ml vody se vnese 0,10 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem získaného způsobem popsaným v prvním odstavci příkladu 12 a směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Vyloučená látka se odfiltruje a k filtrátu se přidá kyselina chlorovodíková až do kyselé reakce. Vyloučí se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, který se odfiltruje;
[d.]D = + 55,3° .
Příklad 14
Směs 2,30 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 0,5 g (0,5 ekvivalentu) triethylaminu a 30 ml ethylenglykolu se zahřívá na 90 °C až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 1,47 g N-n-oktyl-D-glukaminu, roztok se ochladí na 40 °C a naočkuje krystalkem soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a vyloučená látka se odfiltruje; získá se 1,47 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem o teplotě tání 115 až 122 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí za zahřátí asi na 80 °C přibližně ve 25 ml vody a roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce, a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený na kyselinu d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 65,5°.
Příklad 15
Směs 2,30 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 0,50 g (0,5 ekvivalentu) triethylaminu, 15 ml isopropanolu a 0,75 ml vody se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštěni výchozí kyseliny. Pak se přidá 1,75 g (0,5 ekvivalentu) N-n-dodecyl-D-glukaminu a roztok se ochladí na teplotu místnosti; vyloučí se 2,50 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-dodecyl-D-glukaminem o teplotě tání 133 až 135 °C. Vzorek posléze uvedené soli se suspenduje v roztoku 300 mg hydroxidu draselného ve 25 ml vody a směs se míchá 60 minut při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a)D = + 56,1°.
1,00 g produktu obohaceného solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-dodecyl-D-glukaminem se rozpustí za zahřátí asi na teplotu varu rozpouštědla ve 20 ml 5%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení na teplotu místnosti se získá 0,88 g jednou překrystalisovaného produktu o teplotě tání 135 až 137 °C.
Vzorek posléze uvedené soli poskytne po rozložení hydroxidem draselným a okyselení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v předcházejícím odstavci, produkt dále obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 58,9°.
0,62 g jednou překrystalisovaného produktu popsaného v předcházejícím odstavci (t.j. produktu více obohaceného'solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-dodecyl-D-glukaminem) se rozpustí za zahřátí asi na teplotu varu rozpouštědla v 15 ml 5%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,59 g dvakrát překrystalisovaného produktu o teplotě tání 135 až 137 °C.
0,51 g dvakrát překrystalisovaného produktu z předcházejícího odstavce (t.j. produktu ještě více obohaceného solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-dodecyl-D-glukaminem) se rozpustí za zahřátí asi na teplotu varu rozpouštědla v 10 ml 5%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,43 g třikrát překrystalisovaného produktu o teplotě tání 135 až 137 °C. Posléze uvedená sůl poskytne po rozložení hydroxidem draselným a okyselení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v prvním odstavci tohoto příkladu, produkt ještě více obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 67,6° .
Příklad 16
Směs 1,15 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 0,25 g (0,5 ekvivalentu) triethylaminu a 10 ml isopropanolu se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 1,09 g N-n-oktadecyl-D-glukaminu (0,5 ekvivalentu), roztok se za účelem odstranění slabého zákalu za horka zfiltruje, filtrát se poněkud ochladí, naočkuje malým množstvím soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktadecyl-D-glukaminem a pak se ochladí na teplotu místnosti; získá se 1,55 g produktu obohaceného solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktadecyl-D-glukaminem o teplotě tání 123 až 127 °C. Vzorek posléze uvedené soli se suspenduje při teplotě místnosti v roztoku 300 mg hydroxidu draselného asi ve 25 ml vody a směs se míchá 60 minut při uvedené teplotě. Sraženina se odfiltruje, filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 57,9°.
1,0 g produktu obohaceného solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktadecyl-D-glukaminem se míchá s 10 ml isopropanolu za zahřívání asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění. Roztok se ochladí během dvou hodin na teplotu místnosti a vyloučená sůl se odfiltruje; získá z- 0,95 g jednou překrystalisovaného produktu o teplotě tání 129 až 130 °C. Vzorek posléze uvedené soli poskytne po rozložení hydroxidem draselným a okyselení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v předcházejícím odstavci, produkt dále obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 68,1° .
Příklad 17
Směs 100 mg sodné soli kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 100 mg hydrochloridu N-n-butyl-D-glukaminu a 2 ml 5%ního isopropanolu se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění. Reakční směs se pomalu ochladí, naočkuje malým množstvím soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-butyl-D-glukaminem a pak se dále chladí při teplotě místnosti. Vyloučená látka se odfiltruje a promyje; získá se 1,10 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-butyl-D-glukaminem o teplotě tání 143 až 145 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí ve vodě, roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 54,9°.
Příklad 18
Rozpustnosti diastereoisomerních solí kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové a kyseliny 1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s různými N-R-D-glukaminy v methanolu při teplotě místnosti a při teplotě varu uvedeného rozpouštědla jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka 1
Rozpustnosti diastereoisomerních solí v methanolu (g/100 ml rozpouštědla)
R sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-R-D-glukaminem sůl kyseliny 1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-R-D-glukaminem
při 23 °C při teplotě varu při 23 °C při teplotě varu
ethyl 0,83 5,1
n-propyl 0,31 1,7 6,8
isopropyl 2,3 6,4 6,7 95
n-butyl 1,3 9,2 5,0 90
isobutyl 1,2 10,8
cyklohexyl 2,1 23,1
n-oktyl 1,8 21,1 21,7
n-dodecyl 0,32 8,7
Příklad 19
Směs 2,30 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 0,45 g (0,45 ekvivalentu) triethylaminu, 40 ml isopropanolu a 1,0 ml vody se zahřívá asi na 80 °C až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 1,46 g (0,55 ekvivalentu) N-n-hexyl-D-glukaminu a roztok se ochladí na teplotu místnosti;
vyloučí se 2,48 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-hexyl-D-glukaminem o teplotě tání 131 až 132 °C. Vzorek posléze uvedené soli se nasuspenduje při teplotě místnosti asi do 25 ml vody,, směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a míchá se 60 minut při uvedené teplotě. Vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D=+37,2°.
1,00 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-hexyl-D-glukaminem se rozpustí za zahřívání asi na teplotu varu rozpouštědla v 10 ml 5%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,75 9 jednou překrystalisované soli o teplotě tání 130 až 131 °C. Po rozložení překrystalisované soli kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v předcházejícím odstavci, se získá v podstatě čistá kyselina d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionová,. o optické rotaci [a]D = + 66,2°.
Příklad 20
1,00 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-hexyl-D-glukaminem, popsaného v prvním odstavci příkladu 19, se nasuspenduje do 10 ml vody, k suspensi se přidá 0,15 g hydroxidu draselného a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 5 ml vody a vysuší; získá se 0,38 g N-n-hexyl-D-glukaminu o teplotě tání 124 až 126 °C. Z filtrátu se získá působením kyseliny chlorovodíkové, způsobem popsaným v prvním odstavci příkladu 19, kyselina d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionová.
Příklad 21
1,00 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-hexyl-D-glukaminem, připraveného způsobem popsaným v prvním odstavci příkladu 19, se nasuspenduje v 8 ml vody, k suspensi se přidá 0,15 g hydroxidu draselného a směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 2 ml vody a vysuší za sníženého tlaku v mírném proudu dusíku při 45 °C; získá se 0,47 g N-n-hexyl-D-glukaminu o teplotě tání 122 až 124 °C. Z filtrátu se získá působením kyseliny chlorovodíkové, způsobem popsaným v prvním odstavci příkladu 19, kyselina d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionová.
Příklad 22
Do 15 ml vody se vnese 2,30 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové a 1,46 g (0,55 ekvivalentu) N-n-hexyl-D-glukaminu, směs se zahřeje asi na 80 °C, přidá se 0,17 g (0,45 ekvivalentu) hydroxidu draselného a pH roztoku se upraví na hodnotu 8 uhličitanem draselným. Roztok se naočkuje malým množstvím soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-hexyl-D-glukaminem a ochladí; získá se 1,25 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-hexyl-D-glukaminem o teplotě tání 125 až 127 ’C.
Příklad 23
Směs 4,60 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 0,91 g (0,45 ekvivalentu) triethylaminu a 60 ml·isopropanolu se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 3,22 g N-n-oktyl-D-glukaminu (0,55 ekvivalentu), roztok se mírně ochladí a naočkuje malým množstvím soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem, přičemž se začne vylučovat sraženina.
Reakční směs se udržuje 1,5 hodiny při 60 ’C a pak se chladí přes noc na teplotu místnosti. Vyloučená látka se odfiltruje a promyje 20 ml isopropanolu; získá se 4,9 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem o teplotě tání 138 až 139 C. Vzorek posléze uvedené soli se suspenduje při teplotě místnosti v roztoku 300 mg hydroxidu draselného asi ve 25 ml vody a směs se míchá 60 minut při uvedené teplotě. Sraženina se odfiltruje, filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou,o optické rotaci [a]D = + 64,3°.
Příklad 24
Směs 4,60 g kyseliny d,l-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 0,60 g (0,45 ekvivalentu) hydroxidu draselného a 25 ml vody se zahřívá 10 minut na 70 °C, pak se přidá 3,22 g (0,55 ekvivalentu) N-n-oktyl-D-glukaminu a roztok se pomalu ochladí na 50 °C. Přidá se malé množství soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem a směs se za míchání chladí přes noc na teplotu místnosti. Po odfiltrování vyloučené látky se získají 4,0 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem o teplotě tání 138 až 140 °C. Vzorek posléze uvedené soli se nasuspenduje při teplotě místnosti do roztoku 300 mg hydroxidu draselného asi ve 25 ml vody a směs se míchá asi 60 minut při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 62,9’ .
Příklad 25
Způsobem popsaným v příkladu 24, ale za použití 20 ml vody se získá 4,05 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem, o teplotě tání 138 až 140 ’C. Posléze uvedená sůl se rozloží hydroxidem draselným a po okyselení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v příkladu 24, se získá produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 65,1’.
Příklad 26
Způsobem popsaným v příkladu 24, ale za použití 15 ml vody se získá 4,45 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6CZ 277725 B6
-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem o teplotě tání 138 až 140 °C. Posléze uvedená sůl poskytne po rozložení hydroxidem draselným a okyselení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v příkladu 24, produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 63,5°.
Příklad 27
Do roztoku 6,2 g hydroxidu draselného ve 445 ml vody se vnese 44,5 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 46 °C a pak se pomalu, během další hodiny, za míchání ochladí na 36 °C. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a udržuje se při této teplotě po dobu 60 hodin.
Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje 150 ml vody; získá se 24,6 g (výtěžek 99 % teorie) N-n-oktyl-D-glukaminu o teplotě tání 121 až 123 °C.
Filtrát se okyselí 12 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž se vyloučí jemná hustá sraženina. Ke směsi se za míchání přidá dalších 350 ml vody, vyloučená látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší při 45 °C. Získá se 19,'4 g (výtěžek 99 % teorie) kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové o teplotě tání 147 až 150 ’C.
Příklad 28
Směs 2,30 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 27,3 ml isopropanolu a 2,7 ml vody se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 2,93 g (1,0 ekvivalentu) N-n-oktyl-D-glukaminu a roztok se ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená látka se odfiltruje a promyje 2 ml vodného isopropanolu; získá se 2,57 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem o teplotě tání 138,5 až 140 °C. Vzorek posléze uvedené soli se nasuspenduje při teplotě místnosti v roztoku 300 mg hydroxidu draselného asi ve 25 ml vody a směs se míchá při uvedené teplotě asi 60 minut. Vzniklá sraženina se odfiltruje, filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce a vyloučená látka se odfiltruje; získá se produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 61,7°.
Příklad 29
Do směsi 9,08 1 methanolu s 0,92 1 toluenu se vnesou 2,0 kg kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, směs se zahřeje na °C a přidá se 2,54 kg N-n-oktyl-D-glukaminu. Suspense se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až se veškerá pevná látka rozpustí. Roztok se ochladí na 46 °C a naočkuje se 2,5 g soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem. Směs se míchá jednu hodinu při 55 až °C, pak se suspense ochladí rychlostí 10 °C za hodinu na teplotu 25 °C a vyloučená látka se odfiltruje a promyje 6,0 1 methanolu; získá se 3,0 kg vlhké soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem.
Vlhký filtrační koláč z předchozího stupně se vnese do směsi 11,0 1 vody s 0,25 1 hexanu, suspense se zahřeje na 50 °C a přidá se 300 g hydroxidu draselného. Reakční směs se udržuje jednu hodinu na teplotě 40 °C a pak se suspense ochladí rychlostí 10 °C za hodinu na 25 °C. Vyloučená látka se odfiltruje, promyje 3 1 vody a vysuší; získá se 1,11 kg N-n-oktyl-D-glukáminu.
Filtrát a promývací kapaliny z předchozího stupně se spojí a přidá se 100 ml toluenu a 420 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (na pH menší než 1,0). Suspense se zahřeje na 70 °C, míchá se jednu hodinu při uvedené teplotě a pak se ochladí rychlostí 10 °C za hodinu na 25 °C. Vyloučená kyselina d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se odfiltruje a promyje 2,0 1 vody, takto získaný produkt je dostatečně čistý, takže další jeho překrystalisování za účelem zvýšení optické čistoty není nutné.
Získaná kyselina d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionová se rozpustí ve 4,40 1 acetonu, k roztoku se přidá 22,5 g aktivního uhlí, směs se míchá jednu hodinu a pak se zfiltruje. Podíl na filtru se promyje 2,0 1 acetonu, filtrát a promývací kapalina se spojí a roztok se zahustí za sníženého tlaku na objem asi 1,0 1. Přidá se roztok 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 400 ml vody, směs se zředí dalším množstvím 5,3 1 vody a suspense se míchá jednu hodinu při 20 C. Vyloučená kyselina d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se odfiltruje, promyje 5,0 1 vody a vysuší. Získá se 838,0 g produktu o teplotě tání 153,5 až 156,0 °C a o optické rotaci [a]D = + 66,6°; výtěžek 41,9 % m/m vztaženo na výchozí kyselinu d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou. Tato krystalisace se provádí pouze za účelem odstranění cizorodých nerozpustných podílů, jsou-li přítomny, a za účelem zlepšení barvy původního vysráženého produktu.
Filtráty a promývací kapaliny z předcházejícího stupně se spojí a zahustí na objem 5,5 1. V destilaci se pak pokračuje za přidávání vody, aby se objem udržoval na 5,5 1. Když se oddestiluje všechen methanol, přidá se 1 1 vody a pak 334 g hydroxidu draselného. Směs se ochladí na 60 °C, naočkuje malým množstvím N-n-oktyl-D-glukaminu a pak ochladí dále na 25 °C. Vyloučený N-n-oktyl-D-glukamin se odfiltruje, promyje jedním litrem vody a podruhé 4 1 vody a pak se vysuší; výtěžek 1,31 kg. Celkový výtěžek N-n-oktyl-D-glukaminu regenerovaného v tomto stupni a ve stupni popsaném v druhém odstavci tohoto příkladu jest 2,42 kg (95,2 % teorie).
Filtrát a první promývací kapalina s předcházejícího stupně se spojí, přidá se 431 g hydroxidu draselného a směs se zahřeje na 130 °C. Roztok se během tří hodin ochladí při tlaku 206,8 kPa na 50 °C, pak se přidá 130 ml toluenu a směs se okyselí 1,4 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Kašovitá směs se zahřeje na 80 °C, míchá se jednu hodinu při uvedené teplotě a pak se ochladí rychlostí 10 °C za hodinu na teplotu 25 °C. Vyloučená kyselina d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové se odfiltruje, promyje 10 1 vody a vysuší; výtěžek 1122 g (56,1 %).
Příprava dalších N-cykloalkyl-D-glukaminů
11. N-cyklopropyl-D-glukamin
Směs 9,0 g D-glukosy, 6,0 g cyklopropylaminu a 200 ml methanolu se míchá při 35 °C pod atmosférou dusíku po dobu asi 24 hodin. Pak se přidá dalších 6,0 g cyklopropylaminu a směs se míchá dalších 21 dne. Methanol se oddestiluje a zbývající sraženina se rozmíchá S 50 ml ethylacetátu. Pevný produkt se odfiltruje a promyje dalšími 50 ml ethylacetátu.
Roztok 1,0 g posléze uvedeného produktu ve 25 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 2,00 g platiny na aktivním uhlí vodíkem pod tlakem 207 kPa při teplotě místnosti po dobu asi 18 hodin. Katalysátor se odfiltruje, filtrát se zahustí na malý objem a roztok se uloží při -10 °C. Methanol se nahradí isopropanolem a roztok se dále chladí při -10 °C. Vyloučí se 0,2 g produktu, který obsahuje N-cyklopropyl-D-glukamin (t.t. 125 až 140 °C).
Posléze uvedený produkt se rozpustí v 5 ml isopropanolu, nerozpustné podíly se odfiltrují, filtrát se zahustí asi na objem 1 až 2 ml a roztok se naočkuje nepatrným množstvím produktu připraveného v předcházejícím odstavci. Získá se 0,13 g překrystalisovaného produktu obsahujícího N-cyklopropyl-D-glukamin. Teplota tání 127 až 145 °C; NMR spektrum (v dimethylsulfoxidu, vztaženo na tetramethylsilan, ppm, δ): 0,2 - 0,4 (multiplet, cyklopropyl), 0,75 - 0,95 (triplet, CH3) , 1,25 - 1,6 (multiplet, -CH2“), 2,0 -2,1 (multiplet, cyklopropylový proton v α-poloze k atomu N), 2,34 - 2,7 (multiplet, methylenové protony v α-poloze k atomu N), 3,1 - 3,6 (multiplet, protony glukosového postranního řetězce) a 4,0 - 4,6 (široký absorpční pás, 5 OH); optická rotace (a]D - 15,7° (ve vodě) .
12. N-Cyklopropyl-D-glukaminová sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové
Roztok 1,0 g produktu, připraveného způsobem popsaným v prvním odstavci u preparátu 11, ve 20 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 1 g 5%ní platiny na aktivním uhlí vodíkem pod tlakem 100 kPa po dobu asi 24 hodin. Pak se přidá dalších 1,0 g 5%ní platiny na aktivním uhlí a v hydrogenaci se pokračuje dalších 24 hodin. Katalysátor se odfiltruje a k roztoku se přidá 1,0 g kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové. Vyloučí se 0,72 g málo rozpustné soli, která se odfiltruje a překrystalisuje za směsi 7 ml isopropanolu s 1 ml vody, po odfiltrování vyloučené látky a jejím promytí 3 ml isopropanolu se získá 0,61 g překrystalisované N-cyklopropyl-D-glukaminové soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové o teplotě tání 157 až 158 °C.
13. N-Cyklooktyl-D-glukamin
Roztok 9,0 g D-glukosy a 6,36 g cyklooktylaminu ve směsi ml kyseliny octové s 200 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 5%ní platiny na aktivním uhlí vodíkem pod tlakem 827 kPa při teplotě 30 °C po dobu asi 24 hodin. Pak se teplota zvýší na 50 až 60 °C a v hydrogenaci se pokračuje dalších 8 hodin. Reakční směs se nechá stát přes noc, pak se katalysátor odfiltruje a promyje 100 ml methanolu. K filtrátu se přidá roztok g hydroxidu draselného v 300 ml vody, roztok se zahustí a vyloučená látka se odfiltruje a promyje vodou.
Produkt se rozpustí v 50 ml methanolu, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a podíl na filtru se promyje 50 ml methanolu. K filtrátu se přidá 100 ml ethylacetátu, roztok se zahustí na malý objem a ochladí. Po odfiltrování vyloučeného produktu a jeho promytí 50 ml ethylacetátu se získá 4,66 g.
N-cyklooktyl-D-glukaminu o teplotě tání 133 až 135 °C a o optické rotaci [a]D = -18,4° (v dimethylsulfoxidu).
Příklad 30
Směs 0,16 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 0,08 g N-cyklopropyl-D-glukaminu připraveného způsobem popsaným u preparátu 11, a 1,6 ml 5%ního vodného isopropanolu se zahřívá asi na.teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění výchozí kyseliny. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se vyloučí produkt, který je obohacený na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-cyklopropyl-D-glukaminem o teplotě tání 155 až 165 °C. Vzorek posléze uvedené soli se rozpustí asi ve 25 ml vody a roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce; z roztoku se vyloučí produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 42,9°.
Příklad 31
Směs 2,30 g kyseliny d,1-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, 31,5 ml isopropanolu a 3,0 ml vody se zahřívá asi na teplotu varu rozpouštědla až do rozpuštění výchozí kyseliny. Pak se přidá 1,46 g N-cyklooktyl-D-glukaminu a roztok se ochladí na teplotu místnosti; vyloučí se 1,98 g produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-cyklooktyl-D-glukaminem, o teplotě tání 162 až 163 °C. Vzorek posléze uvedené soli se vnese asi do 25 ml vodného roztoku hydroxidu draselného, vyloučená látka se odfiltruje a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou až do kyselé reakce. Z roztoku se vyloučí produkt obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, který se odfiltruje; optická rotace produktu [a]D = + 32,5°.
1,86 g uvedeného produktu obohaceného na sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-cyklooktyl-D-glukaminem se rozpustí za zahřátí asi na teplotu varu rozpouštědla ve 40 ml 10%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 1,19 g jednou překrystalisovaného produktu o teplotě tání 165 až 168 °C. Vzorek posléze uvedené soli poskytne po rozložení způsobem popsaným v předcházejícím odstavci produkt dále obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 47,0°.
1,11 g jednou překrystalisovaného produktu získaného způsobem popsaným v předcházejícím odstavci se rozpustí za zahřátí asi na teplotu varu rozpouštědla ve 25 ml 10%ního vodného isopropanolu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se získá 0,89 g dvakrát překrystalisovaného produktu o teplotě tání 167 až 169 °C. Vzorek posléze uvedené soli poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, způsobem popsaným v prvním odstavci tohoto příkladu, produkt ještě dále obohacený kyselinou d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, o optické rotaci [a]D = + 53,2°.
Příklad 32
Protizánětlivá účinnost níže uvedených sloučenin podle vynálezu byla porovnána s účinností fenylbutazonu jako srovnávací látky pomocí níže popsaného testu používajícího karageninem vyvolaný zánět krysí packy k hodnocení protizánětlivé účinnosti. Testování protizánětlivé účinnosti pomocí karageninem vyvolaného zánětu krysí packy:
Materiál a metody: K testování se použijí krysí samice o váze 80 až 90 g. Testované látky, rozpuštěné nebo, suspendované v 1 ml vodného nosiče, se podají orálně sondou v hodině 0. V hodině 1 se do pravé zadní packy injekčně aplikuje 0,05 ml l%ního roztoku karageninu v 0,9%ním roztoku chloridu sodného. Injekce vyvolá zánět packy. V hodině 4 se krysy usmrtí, obě jejich zadní packy se oddělí a jednotlivě zváží. Protizánětlivý účinek se hodnotí jako procenta přírůstku váhy packy podle rovnice váha pravé packy - váha levé packy % přírůstku váhy = ------------------------------------- x 100 váha levé packy
Výsledky těchto testů jsou shrnuty v následující tabulce (vzhledem k účinnosti fenylbutazonu).
Sloučenina Orální protizánětlivé účinnost (na základě molárních ekvivalentů, fenylbutazon = 1)
N-ethyl-D-glukaminová sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové 17
N-n-propyl-D-glukaminová sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové 20
N-n-butyl-D-glukaminová sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové 5
N-n-oktyl-D-glukaminová sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové 17
N-n-oktadecyl-D-glukaminová sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové 7
N-cyklohexyl-D-glukaminová sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové 11
Příklad 33
Testování látek pomocí karageninem vyvolaného zánětu krysí packy bylo opakováno za použití N-cyklopropyl-D-glukaminové soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové a N-cyklooktyl-D-glukaminové soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové jako testovaných sloučenin. Výsledky těchto testů jsou uvedeny v následující tabulce.
Sloučenina Orální protizánětlivá účinnost (na základě molárních ekvivalentů, fenylbutazon =1)
N-cyklopropyl-D-glukaminová sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové N-cyklooktyl-D-glukaminová sul kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové 9 20
Příklad 34
Stanovení akutní toxicity:
Testovaná látka se nasuspenduje do vodné karboxymethylcelulosy jakožto suspendačního nosiče. Koncentrace se upraví tak, aby jednotlivé dávky testované látky mohly být podány v objemech ml/kg tělesné hmotnosti zvířete. K testování se použijí čtyři skupiny myší, a v každé skupině šest myších samců kmene Swiss-Webster. Myším se podá jediná orální dávka pomocí sondy do žaludku, v množství 750 mg, 1500 mg nebo 3000 mg N-cyklohexyl-D-glukaminové soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové na 1 kg hmotnosti zvířete. Čtvrtá skupina myší se použije jako kontrolní. Po aplikaci látky se každá myš denně pozoruje po dobu dní.
Za použití shora uvedené metody bylo stanoveno, že akutní orální letální dávka LD50 N-cyklohexyl-D-glukaminové soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové je vyšší než 3000 mg/kg.
Příklad 35
Stanovení akutní toxicity způsobem popsaným v příkladu 34 bylo opakováno, ale za použití N-n-oktyl-D-glukaminové soli kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové jako testované sloučeniny. Bylo nalezeno, že akutní orální smrtící dávka LD5Q uvedené sloučeniny je větší než 3000 mg/kg.
Příklad 36
Příprava tablet: Složky
N-n-oktyl-D-glukaminová sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové kukuřičný škrob (pasta) stearan hořečnatý laktosa
Množství na 1 tabletu (mg)
100
0,5 do 300
Jednotlivé složky se důkladně promísí a směs se tabletuje do jednotlivých dělených tablet.
Příklad 37
Příprava tablet:
Složky
N-n-oktyl-D-glukaminová sůl kyseliny d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové
Množství na 1 tabletu (mg)
125 kukuřičný škrob stearan hořečnatý polyvinylpyrrolidon laktosa
0,5 do 350
Jednotlivé složky se důkladně promísí a směs se tabletuje ve formě jednotlivých dělených tablet.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob oddělování kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové ze směsi kyselin (+) a (-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionových nebo jejich solí a přípravy kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové nebo jejích solí, vyznačující se tím, že se připravuje směs-kyselin ( + ) a (-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionových nebo jejich rozpustných solí s 50 až 100 molárními procenty, vztaženo na obsah kyselin (+), a (-)-2-(6- -methoxy-2-naftyl)propionových, N-R-D-glukaminu, přičemž R znamená alkylovou skupinu s 2 až 36 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, nebo jeho soli v inertním rozpouštědle, ve kterém je vzniklá sůl N-R-D-glukaminu s kyselinou ( +)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou při teplotě krystalizace méně rozpustná než sůl s kyselinou (-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou, a nechá se vykrystalovat sůl kyseliny (+)-2-(6-methoxy-naftyl)propionové s N-R-D-glukaminem a popřípadě se získaný oddělený produkt rozloží na volnou (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou kyselinu, která se překrystaluje z inertního rozpouštědla nebo se převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se směs v inertním rozpouštědle zahřívá na teplotu 60 až 100 °C nebo na teplotu zpětného toku rozpouštědla až do rozpuštění solí (+) a (-)-2-(6-methoxy-2-naftylpropionových kyselin s N-R-D-glukaminem, načež se frakční krastylizací získá produkt obohacený na sůl kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N- R-D-glukaminem.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije N-R-D-glukaminu, kde R znamená alkylovou skupinu s 2 až 18 atomy uhlíku.
  4. 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije N-R-D-glukaminu, kde R znamená n-propylovou, n-butylovou nebo n-oktylovou skupinu.
    Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije N-R-D-glukaminu, ve kterém R znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku.
    Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije N-R-D-glukaminu, kde znamená R cyklohexylovou skupinu.
    Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připravuje směs, vztaženo na obsah kyselin (+) a (-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionových, obsahující 50 až 60 molárních procent N-R-D-glukaminu a 50 až 40 molárních procent anorganické báze, nebo organické báze.
    Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako anorganické báze používá hydroxidu sodného nebo draselného.
    Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako organické báze používá trialkylaminu s 1 až 3 atomy uhlíku.
    .Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako organické báze používá triethylaminu.
    .Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako inertního rozpouštědla používá alkoholu.
    .Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako inertního rozpouštědla používá methanolu.nebo isopropanolu.
    .Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se N-R-D-glukamin z matečných louhů po filtraci regeneruje.
    •Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se izoluje neracemická směs kyselin (+) a (-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionových obohacená kyselinou (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionovou po odstranění krystalické soli (+) kyseliny ze směsi solí, provede se racemizace a získaná racemická směs se recykluje.
    .Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se získaný krystalický produkt obohacený solí kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-R-D-glutaminem překrystalovává.
    .Způsob podle nároku 1, 2, 7 nebo 9, vyznačující se tím, že se jako N-R-D-glukaminu používá N-n-oktyl-D-glukaminu.
    .Způsob podle nároku 1, 2, 7 nebo 9, vyznačující se tím, že se používá N-R-D-glutaminu, kde znamená R alkylovou skupinu s 6 až 18 atomy uhlíku.
    .Směs vyznačující se tím, že sestává ze solí kyselin (+) a (-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionových s N-R-D-glukaminem, kde znamená R alkylovou skupinu s 2 až 36 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku.
    19.Směs podle nároku 18, vyznačující se tím, že v použitém N-R-D-glukaminu znamená R alkylovou skupinu s 2 až 18 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu.
    20.Směs podle nároku 19, vyznačující se tím, že se jako N-R-D-glutaminu používá N-n-oktyl-D-glutaminu.
    21. Štěpné prostředí vyznačující se tím, že obsahuje směs solí kyselin (+) a (-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionových s N-R-D-glukaminem, kde -R znamená alkylovou skupinu se 2 až 36 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku a rozpouštědlo, ve kterém je N-R-D-glukaminová sůl kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové méně rozpustná než N-R-D-glukaminová sůl kyseliny (-)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové.
    22. Štěpné prostředí podle nároku .21, vyznačující se tím, že obsahuje sůl N-R-D-glukaminu, kde R znamená alkylovou skupinu s 2 až 18 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu.
    23. Štěpné prostředí podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje sůl N-n-oktyl-D-glukaminu.
    24. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný excipient a farmaceuticky účinné množství soli kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-R-D-glukaminem, kde znamená R alkylovou skupinu s 2 až 36 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku.
    25. Farmaceutický přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že obsahuje sůl N-R-D-glukaminu, kde znamená R alkylovou skupinu s 12 až 18 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu.
    26. Farmaceutický přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sůl kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem.
    27.Sůl kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-R-D-glukaminem, kde R znamená alkylovou skupinu se 2 až 36 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku.
    28.Sůl kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-R-D-glukaminem, kde R znamená alkylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu, podle nároku 27.
    29.Sůl kyseliny (+)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové s N-n-oktyl-D-glukaminem p-^dle nároku 27.
CS804774A 1979-07-06 1980-07-03 Method of separating (+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid from a mixture of (+) and (-)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acids CZ277725B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5525879A 1979-07-06 1979-07-06
US06/097,118 US4246193A (en) 1979-11-26 1979-11-26 Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS477480A3 CS477480A3 (en) 1992-11-18
CZ277725B6 true CZ277725B6 (en) 1993-04-14

Family

ID=26734026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS804774A CZ277725B6 (en) 1979-07-06 1980-07-03 Method of separating (+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid from a mixture of (+) and (-)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acids

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0022529B1 (cs)
JP (2) JPS63313749A (cs)
KR (1) KR830000769B1 (cs)
AR (1) AR225927A1 (cs)
AU (1) AU544963B2 (cs)
CA (1) CA1135717A (cs)
CZ (1) CZ277725B6 (cs)
DD (1) DD153367A5 (cs)
DE (3) DE3063969D1 (cs)
DK (2) DK156051C (cs)
ES (1) ES493126A0 (cs)
FR (2) FR2472557A1 (cs)
GB (1) GB2054579B (cs)
GR (1) GR68796B (cs)
HK (1) HK886A (cs)
IE (1) IE50000B1 (cs)
IL (1) IL60498A (cs)
IN (1) IN152737B (cs)
IT (1) IT1130490B (cs)
MY (1) MY8600452A (cs)
NZ (1) NZ194237A (cs)
PH (4) PH15674A (cs)
PL (1) PL133439B1 (cs)
PT (1) PT71486A (cs)
RO (1) RO80655B (cs)
SK (1) SK278340B6 (cs)
YU (1) YU42673B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1168387B (it) * 1981-04-01 1987-05-20 Alfa Farmaceutici Spa Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico
ZA828453B (en) * 1981-12-08 1983-12-28 Boots Co Plc Therapeutic agents
IT1196197B (it) * 1984-07-23 1988-11-10 Ravizza Spa Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)(-) 2-(2'-(p-fluorofenil)--5'-benzossazolil)-propionico
GB9121279D0 (en) * 1991-10-08 1991-11-20 Cerestar Holding Bv Process for the production of aminopolyols
US5574183A (en) * 1995-01-24 1996-11-12 Albemarle Corporation Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids
KR100678287B1 (ko) * 2005-06-23 2007-02-02 한미약품 주식회사 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR101170537B1 (ko) * 2010-01-11 2012-08-01 김창운 해수의 자연순환이 가능한 내륙 내 바다양식 수조

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3904682A (en) * 1967-01-13 1975-09-09 Syntex Corp 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid
DE1668654B2 (de) * 1967-01-13 1976-11-04 Syntex Corp., Panama 2-(6'-substituierte-2'-naphthyl)- propionsaeuren und -derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
ZA70809B (en) * 1969-03-24 1971-09-29 Syntex Corp Amine salts of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)propionic acids and processes for the preparation thereof
US3686183A (en) * 1969-03-24 1972-08-22 Syntex Corp Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids
US3904683A (en) * 1972-08-10 1975-09-09 Syntex Corp Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid
CS222255B2 (en) * 1977-03-08 1983-06-24 Boots Co Ltd Method of increasing the portion of the deisred anantiometer in the acid component of the 2-arylpropion acid
CH641432A5 (de) * 1978-07-19 1984-02-29 Syntex Pharma Int Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden.

Also Published As

Publication number Publication date
DE3051036C2 (cs) 1988-03-31
AU6012180A (en) 1981-01-15
GR68796B (cs) 1982-02-18
RO80655A (ro) 1983-04-29
IT8068053A0 (it) 1980-07-03
EP0022529A1 (en) 1981-01-21
CS477480A3 (en) 1992-11-18
ES8105691A1 (es) 1981-06-16
MY8600452A (en) 1986-12-31
JPS63313749A (ja) 1988-12-21
HK886A (en) 1986-01-10
FR2470108B1 (cs) 1984-04-20
DK239988D0 (da) 1988-05-03
NZ194237A (en) 1984-05-31
JPH0249749A (ja) 1990-02-20
PH16432A (en) 1983-10-03
IL60498A (en) 1984-06-29
DE3025448A1 (de) 1981-01-15
DK239988A (da) 1988-05-03
FR2472557A1 (fr) 1981-07-03
YU174380A (en) 1984-04-30
PT71486A (en) 1980-08-01
RO80655B (ro) 1983-04-30
DK156051C (da) 1989-11-06
DE3025448C2 (cs) 1987-05-21
JPH0454B2 (cs) 1992-01-06
DD153367A5 (de) 1982-01-06
AU544963B2 (en) 1985-06-27
GB2054579A (en) 1981-02-18
PH16431A (en) 1983-10-03
IT1130490B (it) 1986-06-11
EP0022529B1 (en) 1983-06-29
PH16328A (en) 1983-09-05
FR2472557B1 (cs) 1984-04-20
SK278340B6 (en) 1996-12-04
DK156051B (da) 1989-06-19
PL225474A1 (cs) 1981-03-27
CA1135717A (en) 1982-11-16
DE3063969D1 (en) 1983-08-04
IN152737B (cs) 1984-03-24
GB2054579B (en) 1983-06-22
IE50000B1 (en) 1986-01-22
YU42673B (en) 1988-10-31
PH15674A (en) 1983-03-11
JPH0321535B2 (cs) 1991-03-22
FR2470108A1 (fr) 1981-05-29
PL133439B1 (en) 1985-06-29
DK289080A (da) 1981-01-07
IL60498A0 (en) 1980-09-16
AR225927A1 (es) 1982-05-14
IE801396L (en) 1981-01-06
ES493126A0 (es) 1981-06-16
KR830000769B1 (ko) 1983-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
JPH0136819B2 (cs)
US4246193A (en) Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
CH639369A5 (fr) Benzamides heterocycliques substitues et leurs procedes de preparation.
EP0047536A2 (en) Substituted propylamines
IL22818A (en) 4-Alcohol Acetic Acetic Acids and their History, Processes for Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
CZ277725B6 (en) Method of separating (+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid from a mixture of (+) and (-)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acids
US4515811A (en) Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
US2908688A (en) 5-methyl-3-isoxazole carboxylic acid hydrazides
FR2460947A1 (fr) Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
JPS60204785A (ja) フエニルイミダゾール変力剤
US2729642A (en) Water soluble salts of 8-(para-aminobenzyl) caffeine and method for their preparation
HU193121B (en) Composition for resolving d-2-/6-methoxy-2-naphtyl/-propionic acid
US2727041A (en) Isonicotinyl hydrazone of m-formyl-benzene sulfonic acid
CH643539A5 (fr) Derives de la l-cysteine et leur preparation, composes de deport du procede et medicament contenant les derives.
CA2017746C (en) A new phenylacetic derivative and process for their obtention
KR0143994B1 (ko) 페닐아세트산 유도체 및 그의 제조방법
DE2707272A1 (de) S-triazolo eckige klammer auf 5,1-a eckige klammer zu isochinolin-derivate
SI8011743A8 (sl) Postopek za raztapljanje d,1-2(6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline ali njenih soli
HU181899B (en) Process for producing omega-di-n-propyl-alkanecarboxylic acid derivatives
CH630611A5 (fr) Amino-4 chloro-5 methoxy-2 n-(n-ethyl methyl-2 pyrrolidino)benzenesulfonamide, procede de preparation et medicaments le contenant.
JPS5862161A (ja) アミノメチル−１ｈ−インド−ル−４−メタノ−ルの新誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法及び中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれを含有する組成物
US3944563A (en) 1-Amino-pyrazolic derivatives
NO132906B (cs)
FR2534909A1 (fr) Nouveaux derives amines de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoiques, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20000703