Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego,. ewentualnie w postaci soli, przez rozdzielanie mie¬ szaniny kwasów d- i l-2-(6-metoksy-2-naftylo)pro- pionowego lub optycznie czynnych soli tych kwa¬ sów, ha drodze reakcji tej mieszaniny z optycznie czynna amina, rozdzielania wytworzonych soli dro¬ ga krystalizacji, rozszczepiania hydrolitycznego soli i ewentualnie przeprowadzania wolnego kwasu w farmakologicznie dopuszczalna sól.Kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy jest znanym srodkiem przeciwzapaleniowym, przeciw¬ bólowym i przeeiwgoraczkowym, co ujawnia i za- -strzega opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ame- . ryki nr 3 904 682. Sposoby wytwarzania kwasu d-2-(tJ-metoksy-2-riaftylo)propionowego droga syn¬ tezy chemicznej ujawniaja opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 651106, 3 652 683, 3 658 858, 3 658 863, 3 663 584, 3 904 682, 3 904 633 oraz 3 975 432.Zgodnie z opisem patentowym RFN DOS nr 2 039 602, enancjomery kwasu 2-(6-metoksy-2-nafty- lo)propionowego otrzymuje sie z racematu przez wybiórcza degradacje biologiczna lub poprzez wy¬ tworzenie diastereoizomerycznych soli z optycznie czynna zasada, np. cynchonidyna, które rozdziela sie droga frakcjonowanej krystalizacji.Rozdzielanie racematu kwasu 2-(6-metoksy-2-naf- tylo)propionowego przez samorzutny rozdzial i wy- 15 25 30 biórcza krystalizacje jednego z enancjomerów nie jest mozliwe.Oprócz cynchonidyny, w opisie patentowym RFN DOS nr 2 007 177 i 2 008 272 jako optycznie czynne zasadowe aminy uzywane w etapie rozdzialu za¬ proponowano miedzy innymi alkaloidy pochodzenia naturalnego, to jest anabazyne, brucyne, konezyne, cynchonicyne, cynchonine, D-dezaksyefedryne, K-efedryne, epichinine, morfine, chinidyne, chinine, strychnine, dehydroabietyloamine i solanidyne, a ponadto cholesteryloamine, D-mentyloamine, i glukozamine oraz pierwszo-, drugo- i trzeciorzedo¬ we aminy, takie jak L-2-aminopropanol-l, L-2-ami- nobutanol, D-2-aminobutanol, D-treo-2-amino-l-p- -nitrofenylopropano-diol-1,3, D-amfetamina, L-2- -benzyloaminopropanol-1, D-4-dwumetyloamino-l,2- -dwufenylo-3-metylobutanol-2, D-a-(l-naftylo)-ety- loarnina, L-a-(l-naftylo)etyloamina, D-a-metyloben- zyloamina i L-a-metylobenzyloamina.--Wedlug opisów patentowych RFN DOS nr 1934 460, 2 014 641, 2 007 177, 2 005 454, 2 008 272 -i 2 039 602,. korzystnymi czynnikami rozdzielajacymi sa takie alkaloidy jak cynchonidyna, dehydroabie- tyloamina i chinina.Irihe alkaloidy i zasady wymieniono w przykla¬ dzie VII opisu patentowego RFN DOS nr 2 007 177 i w przykladzie III opisu patentowego RFN DOS nr 2 008 272.W opisie patentowym RFN DOS 2 005 454 ujaw¬ niono dopuszczalne w farmacji sole kwasu 2-(6-me- 133 43?: 133 433 toksy-2-naftylo)propionowego, które sa uzyteczne w leczeniu i lagodzeniu stanów zapalnych, goraczki itp. Posród soli zastrzezonych, lecz nie opisanych szczególowo znajduje sie sól z N-metylo-D-gluka- mina. Sól N-metylo-D-glukaminy z kwasem d-2-(6- -metoksy-2-naftylo)propionowym wspomniano w przykladzie XXVI opisu patentowego RFN DOS nr 2 005 454 ;jako ewentualny produkt koncowy. Sól te otrzymano w reakcji kwasu d-2-(6-metoksy-2- -naftylo)propionowego z N-metylo-D-glukamina.Jednakze dotychczas nie opisano soli racemicznej mieszaniny kwasu 2-(6-metoksy-2-naftyio)propiono- wego i pochodnej D-glukaminy.Asymetryczne zasady o strukturze weglowodano¬ wej nie sa zwiazkami ogólnie znanymi jako srodki rozdzielajace (patrz N.L. Allinger and E, L. Eliel, Topics in Stereochemistry, vol. 6. Wiley-Interscien- ce, New York, 1971, rozdzial: Resolving Agents and Resolution in Organie Chemistry, autor S. H.Wile»;-efazS.H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, wydawca E. L. Kiel. 1972, University of Notre Dame Press) i dotychczas byly uwazane za nie nadajace sie do tego celu.W opisie patentowym RFN DOS nr 2 007 177 za¬ proponowano uzycie glukozaminy do rozdzielania kwasu 2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego. W opi¬ sie nie przedstawiono jednakze przykladu uzycia tego srodka.Glukozamina (2-amino-2-dezoksy-D-glikoza) jest bardzo trudna do zsyntetyzowania. Praktycznie mozna ja otrzymac jedynie z chininy, a przy tym jest nietrwala. W celu okreslenia przydatnosci tego zwiazku jako srodka rozdzielajacego oznaczono rozpuszczalnosc j^go soli z d- i 1-A (gdzie A ozna¬ cza kwas 2-(6-metoksy-2-naftylo)propioiK)wy (tabli¬ ca 1.Tablica l Rozpuszczalnosc soli glukozaminy Rozpusz¬ czalnik H*° CH3OH C2H5OH, 95% C2H3OH, absolutny Sól(+)A z D-glukozamina [a] £=38,95° teniperatura topnienia . 60—63°C (i rozkladem) 30°G nieroz¬ pusz¬ czalna 50 2,5 i tempe¬ ratura wrzenia rozklad rozklad rozklad rozklad Sól (-) A z D-glukozamina M d = 3741° temperatura topnienia 90—1Q0°C (z rozkladem) 20°C 1 3,3 1 1 tempe¬ ratura wrzenia rozklad rozklad rozklad rozklad 1 10 15 20 25 30 40 45 M 55 60 Z~Tablicy 1 wynika* ze izomer niepozadany, to jest postac 1-A, ewentualnie móglby tyyc wyodreb¬ niony poprzez sól z glukozamina. Nawet w tem¬ peraturze tak niskiej jak 40°C, co w praktyce nie jest do unikniecia, sole z glukozamina sa nietrwale i ulegaja rozkladowi. \7 sposób decydujacy wply¬ wa to ujemnie na ich wytwarzanie, wyodrebnienie i ewentualnie regeneracje.Tak wiec z ekonomicznego punktu widzenia glu¬ kozamina jest nieprzydatna jako srodek rozdziela¬ jacy dla mieszanin kwasu d- i l-2-(6-metoksy-2- -naitylo)propionowego, co podtrzymuje, opinie, ze asymetryczne zasady o strukturze weglowodanowej sa srodkami rozdzielajacymi o malo skutecznym dzialaniu, Nieoczekiwanie stwierdzono, ze racemat kwasu 2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego (mieszanine d- i 1-) mozna rozdzielac na skale przemyslowa, sto¬ sujac sposób wedlug wynalazku.Cecha sposobu wynalazku jest to, ze w obojet¬ nym rozpuszczalniku ogrzewa sie w temperaturze do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlod¬ nica zwrotna mieszanine kwasów 1- i d-2r{6-meto- ksy-2-naftylo)propionowego lub rozpuszczalnej soli tych kwasów oraz N-R-D-glukajminy, w J^tóreu ft oznacza grupe alkilowa o 2—36 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3*-8 atomach wegla lub jej soli, po czym z powstalej mieszaniny soli kwaslf l-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i NrR-D- *glukahiiny oraz soli kwasu d-2-(6-metoksy-2-naf- tylo)propionowega i N-R-D-glukaminy wydziela sie droga krystalizacji produkt wzbagacony w sól kwa¬ su d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i N-R-D- -glukaminy i produkt ten rozpuszcza sie w obojet¬ nym rozpuszczalniku i rozczepia za pomoca kwa¬ su lub zasady, po czym z obojetnego rozpuszczal- ka wykrystalizowuje sie zasadniczo czysty kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)-propionowy, który ewen¬ tualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól.Jako korzystne materialy wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie mieszaniny racemicz- ne kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2^(6-nxetoksy-2-naftylo)propionowego, które do¬ stepne sa jako produkty znanych syntez chemicz¬ nych.Stosowane tu okreslenie „grupa alkilowa" ozna¬ cza grupy weglowodorowe o lancuchach weglowych zarówno prostych jak i rozgalezionych; zawieraja¬ cych 2—36 atomów wegla.' Typowymi grupami sa grupa etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-buty- lowa, izobutylowa, n-heksylówa, n-oktylówa, n-do- decylowa, n-oktadecylowa, n-dokozanylówa, n-hek- satrikontanylowa i podobne.Stosowane tu okreslenie „grupa cykloalkilowa'* oznacza cykloalifatyczne grupy weglowodorowe o 3^-8 atomach wegla. Typowymi grupami cyklo- alkilowymi sa grupa cyklopropylowa, cyklohutylo- wa, cyklopentylowa, cykloheksylo.wa, metylocyklo- heksylowa, cykloheptylowa i cyklooktylowa. Ko¬ rzystna grupa cykloalkilowa jest grupa cykloheksy- lowa.Okreslenie „farmakologicznie dopuszczalna sol" obejmuje znane, stosowane w farmacji sole kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)-propionowego, np. sól so¬ dowa. Sole te wytwarza sie znanymi sposobami, poddajac d-kwas reakcji z odpowiednia zasada, np. NaOH.Korzystnymi srodkami rozdzielajacymi, które sto¬ suje sie w sposobie wedlug wynalazku sa N-n-pro-5 pylo-D-glukamina, N-n-butylo-D-glukamina i N-n- -oktylo-D-glukamina.Sposób wedlug wynalazku realizuje sie w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, w którym roz¬ puszczalnosc soli kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftyio)- 5 -propionowego ze srodkiem rozdzielajacym i soli kwasu l-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego ze srodkiem rozdzielajacym jest rózna, zwykle w tem¬ peraturze od pokojowej do podwyzszonej, zazwy¬ czaj do temperatury wrzenia stosowanego rozpusz- 10 czalnika pod chlodnica zwrotna.Sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naitylo)propionowego ze srodkiem rozdzielajacym (np. N-n-propylo-D- -glukamina, N-n-butylo-D-glukamina lub N-n-okty- lo-D-glukamina) powinna byc wyraznie slabiej rozpuszczalna w rozpuszczalniku niz sól kwasu l-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego ze srodkiem rozdzielajacym i wobec tego po oziebieniu podgrze¬ wanego roztworu soli i zwykle do lub okolo tem¬ peratury pokojowej sól kwasu d-2-(6-metoksy-2- -naftylo)propionowego ze srodkiem rozdzielajacym bedzie z tego rozpuszczalnika krystalizowala, jako pierwsza.Rozpuszczalnosc par diastereoizomerycznych soli 25 kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z róznymi N-R-D-glukaminami w metanolu w temperaturze pokojowej i w temperaturze wrzenia rozpuszczal¬ nika pod chlodnica zwrotna podaje nastepujaca 30 tablica 2.Tablica 2 R etyl n-propyl izopropyl n-butyl izobutyl cyklohek- syl n-oktyl n-dodecyl Rozpuszczalnosc w metanolu (g/100 ml rozpuszczalnika) sól kwasu d-2- -(6-metoksy-2- -naftylo)propio- nowego z N-R-D-gluka- mina Tempe¬ ratura 23°C 0,83 0,31 2,3 1,3 1,2 2,1 1,8 0,32 Tempe¬ ratura wrzenia rozpusz¬ czalnika pod chlodnica zwrotna — 1,7 6,4 9,2 — — 21,1 — sól kwasu 1-2- -(6-metoksy-2- -naftylo)propio- nowego z N-R-D-gluka- mina Tempe¬ ratura 23°C 5,1 6,8 6,7 5,0 10.8 23,1 21,7 8,7 Tempe¬ ratura wrzenia rozpusz¬ czalnika pod chlodnica zwrotna — — 95 — — — — — 1 * Do odpowiednich rozpuszczalników naleza woda, alkohole jednowodorotlenowe o 1—10 atomach wegla, takie, jak metanol, etanol, n-propanol, izo- propanol, butanol, pentanol, heksanol, 2-etoksyhek- sanol, alkohol benzylowy, alkohol furfurylowy i po¬ dobne, alkohole dwuwodorotlenowe o 2—6 atomach wegla, takie jak etanodiol-1,2, propanodiol-1,3 i po¬ dobne, alkohole trój wodorotlenowe o 3—4 atomach wegla, takie jak propanotriol i podobne, ketony o 3—11 atomach wegla, takie jak aceton, acetylo- aceton, keton etylowometylowy, keton dwuetylowy, keton dwu(n-propylowy), keton dwuizobutylowy i podobne. Do innych rozpuszczalników naleza mono- i dwuetery nizszych grup alkilowych gliko- lów metylenowego i dwuetylenowego, dwumetylo- sulfotlenek, sulfolany, formamid, dwumetyloforma- rnid, N-metylopirolidon, pirydyna, dioksan, dwu- metyloacetyloacetamid i podobne. Korzystnymi roz¬ puszczalnikami w sposobie wedlug wynalazku sa alkohole o 1—3 atomach wegla, np. metanol i izo- propanol, • a szczególnie metanol. W razie potrzeby, w celu rozpuszczenia wszystkich dodanych zwiaz¬ ków, mozna do rozpuszczalnika dodac odpowiednia ilosc wody.Material wyjsciowy (to znaczy mieszanine kwa¬ sów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i 1-2- (6-metoksy-2-naftylo)propionowego lub ich rozpusz¬ czalnych soli) ogrzewa sie do podwyzszonej tempe¬ ratury, zwykle do temperatury 60—100°C lub tem¬ peratury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, w obecnosci srodka rozdzielajacego, w ce¬ lu rozpuszczenia wszystkich zwiazków dodanych do rozpuszczalnika.W razie potrzeby rozpuszczalnik mozna utrzy¬ mywac w podwyzszonej temperaturze do momentu przejscia wszystkich zwiazków do roztworu." Po uplywie wymaganego czasu utrzymywania roztwo¬ ru w podwyzszonej temperaturze oziebia sie go po¬ woli do temperatury pokojowej.Podczas oziebiania roztwór korzystnie zaszczepia sie sola kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propiono- wego i srodka rozdzielajacego (np. sola kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i N-n-pro- pylo-D-glukaminy). Otrzymuje sie krystaliczny osad wzbogacony w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2- -naftylo)propionowego ze srodkiem rozdzielajacym.Koncowa temperature roztworu wyznacza sie bio¬ rac pod uwage wzgledy praktyczne, ale zwykle do¬ biera sie ja tak, ze róznica temperatur jest dosta¬ teczna do otrzymywania krysztalów z wysoka wy¬ dajnoscia. Mieszanine krystalizujaca mozna utrzy¬ mywac w niskiej temperaturze do momentu zakon¬ czenia krystalizacji lub prawie do tego momentu, zwykle w ciagu okolo 30 minut do okolo kilku godzin. Otrzymany osad krystaliczny odsacza sie i przemywa.Otrzymany w tym etapie procesu produkt kry¬ staliczny (tzn. produkt wzbagacony w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)-propionowego i srodka rozdzielajacego) po odsaczeniu i przemyciu mozna dodac do wody i w razie potrzeby ogrzac w celu jego powtórnego rozpuszczenia. W przypadku sto¬ sowania N-R-D-glukamin rozpuszczalnych w wo¬ dzie otrzymany roztwór zakwasza sie np. kwasem mineralnym, takim jak kwas siarkowy, lub kwassolny albo kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, i tak otrzymany osad krystaliczny odsacza sie przemywa i suszy.Otrzymuje sie krystaliczny produkt bialej barwy wzbogacony znacznie w kwas d-2-(6-metoksy-2-naf- tylo)-propionowy. Alternatywnie, w przypadku sto¬ sowania N-R-D-glukamin nierozpuszczalnych w wodzie, produkt wzbogacony w sól kwasu d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)-propionowego z takim srod¬ kiem rozdzielajacym mozna poddac dzialaniu moc¬ nej zasady, takiej jak np. wodorotlenek potasowy lub innej mocnej zasady o wartosci pKa wiekszej niz 10 w celu rozszczepienia soli, po czym miesza¬ nine reakcyjna przesacza sie w celu usuniecia srodka rozdzielajacego i przesacz zakwasza np. kwasem mineralnym, takim jak kwas solny lub siarkowy lub kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, otrzymujac po przesaczeniu, przemyciu i wysuszeniu krystaliczny produkt bialej barwy znacznie wzbogacony w kwas ' d-2-(6-metoksy^2- naftylo)propionowy. , • Wyodrebniony kwas mozna nastepnie przeprowa¬ dzic znanymi sposobami w jego farmakologicznie dopuszczalna sól.Przed rozszczepieniem produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowe- go i srodka rozdzielajacego w celu otrzymania kwa¬ su d-2-(6-metoksy-2-naftyio)propionowego korzyst¬ nie powtórnie rozpuszcza sie wzbogacony produkt w stosowanym w procesie rozpuszczalniku, ogrze¬ wa sie rozpuszczalnik do wymaganej (zwykle pod¬ wyzszonej) temperatury i zaszczepia sie powstaly roztwór sola kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)pro- pionowego i srodka rozdzielajacego, a- nastepnie oziebia w celu przeprowadzenia jednej lub wiecej dalszych rekrystalizacji. - Kazda taka dalsza rekrystalizacja zwieksza: za¬ wartosc soli kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)pro- pionowego i srodka rozdzielajacego w produkcie rekrystalizacji.Szczególnie odpowiednimi srodkarni rozdzielaja¬ cymi stosowanymi w sposobie wedlug wynalazku sa tf-n-propylo-D-glukamina, N-n-butylo-D-gluka- mina i N-n-heksylo-D-glukamina, poniewaz stosu¬ jac srednio jeden etap rekrystalizacji przed pow¬ tórnym rozpuszczeniem otrzymanego krystalicznego produktu, a nastepnie jego zakwaszeniem, mozna otrzymac produkt d zawartosci okolo 97—99% kwa¬ su d-2-X6-metoksy-2-naftylo)propionowego.Jednak szczególnie korzystnym srodkiem rozdzie¬ lajacym stosowanym w sposobie wedlug wynalazku jest N-n-oktylo-D-glukamina, poniewaz sól kwasu d-2-(6-metóksy-2-naftyio)propionowego i N-n-okty- lo-D-glukaminy mozna latwo wydzielic za pomoca odsaczenia, a takze mozna otrzymac kwas d-2-(6- -metoksy-2-naftylo)propionowy o pozadanej wyso¬ kiej czystosci optycznej bez potrzeby stosowania jednej lub wiecej rekrystalizacji przed etapem roz¬ szczepiania, przy czym srodek rozdzielajacy mozna bezposrednio odzyskac za pomoca odsaczania z wy¬ soka wydajnoscia (97—98% wydajnosci teoretycz¬ nej).Ponadto etap rozszczepiania mozna prowadzic w srodowisku kwasnym lub zasadowym. W wyni¬ ku rozszczepienia w srodowisku alkalicznym otrzy- 439 * muje sie N-n-oktylo-D-glukamine w postaci osadu, podczas gdy kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propio- nowy pozostaje w roztworze o odczynie zasadowym.W wyniku rozszczepienia w srodowisku kwasnym 5 otrzymuje sie kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)pro- pionowy w postaci osadu, podczas gdy N-n-oktylo- -D-glukamina pozostaje w roztworze o odczynie kwasnym.Nni-oktylo-D-glukamina jest zasadniczo nieroz- 10 puszczalna w wodzie, dzieki czemu odzyskuje sie ja ze srodowiska wodnego z wysoka wydajnoscia.Jest tak równiez w przypadku innych srodków roz¬ dzielajacych stosowanych w sposobie wedlug wy¬ nalazku, takich w których R oznacza grupe alkilo- 15 wa o co najmniej 6 atomach wegla, np. tych w których R oznacza grupe alkilowa o 6—18 atomach wegla.Produkt wzbagacony w kwas l-2-(6-metoksy-2- -naftylo)propionowy lub jego sól z N-R-D-gluka- 20 mina, gdzie R ma podane wyzej znaczenie, mozna przetwarzac w celu odzyskiwania kwasu l-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowego, który mozna podda¬ wac racemizacji zgodnie ze znanymi sposobami, otrzymujac produkt o wyzszej zawartosci kwasu 25 d-2-(6-metqksy-2-naftylo)propionowego (patrz np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 686 183).Produkt ten mozna zawrócic, albo sam, albo w polaczeniu z inna mieszanina kwasów d-2-(6-me- ?° toksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-metoksy-2- -naftylo)propionowego, otrzymujac dodatkowy ma¬ terial wyjsciowy, który stosuje sie w sposobie wed¬ lug wynalazku.Ilosc srodka rozdzielajacego, który stosuje sie 35 zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, wynosi okolo 50—100% w stosunku do ilosci moli kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6- -metoksy-2-naftylo)propionowego, które poddaje sie rozdzieleniu. 40 Poniewaz jednak dla utworzenia slabiej rozpusz¬ czalnej soli z kwasem d-2-(6-metoksy-2-naftylo)pro- pionowym potrzeba jedynie okolo 50% srodka roz¬ dzielajacego w stosunku do ilosci moli kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-me- 45 toksy-2- naftylo)propionowego, które poddaje sie rozdzieleniu, przeto pozostala ilosc srodka rozdzie¬ lajacego (zwykle do 40—5% molowych) mozna za¬ stapic, w razie potrzeby, zasada"tansza np. zasada nieorganiczna taka jak wodorotlenek metalu alka- 50 licznego, np. wodorotlenkiem sodowym lub wodo¬ rotlenkiem potasowym, lub organiczna amina trze¬ ciorzedowa, taka jak trójetyloamina, trójetanólo- amina, trójbutyloamina itd.-Macierzyste roztwory wodne, które otrzymuje sie 58 w wyniku rozdzielania kwasów d-2-(6-metoksy-2- -naftylo)propionowego i l-2-(6-metoksy-2-naftylo)- propionowego zawieraja np. sole srodka rozdziela¬ jacego z kwasem stosowanym w etapie zakwasza¬ nia. Roztwory te mozna poddac dzialaniu zasady 60 nieorganicznej otrzymujac odpowiednia nierozpusz¬ czalna sól N-R-D-glukaminy.Przykladowo w wyniku potraktowania roztworu zawiesina wodorotlenku wapniowego otrzymuje sie osad odpowiedniej soli wapniowej, która usuwa sie 65 za pomoca odsaczania. Przesacz zateza sie do suclja& 133489 pod zmniejszonym cisnieniem w podwyzszonej tem¬ peraturze usuwajac poczatkowo kazda ilosc soli np. soli wapniowej, która tworzy sie na poczatku pro¬ cesu zatezania.Pozostalosc rozpuszcza sie w odpowiednim roz¬ puszczalniku w podwyzszonej temperaturze, az do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, a nastepnie oziebia sie do temperatury pokojowej, otrzymujac srodek rozdzielajacy w po¬ staci krystalicznego osadu, który mozna ponownie stosowac sam lub w polaczeniu z nowym ma¬ terialem w sposobie rozdzielania wedlug wynalazku.Alternatywnie srodek rozdzielajacy mozna odzys¬ kac stosujac zywice anionowymienne, a nastepnie zawrócic do ponownego stosowania.Okreslenie „mieszanina kwasów d-2-(6-metoksy- -2-naftylo)-propionowego i f-2-(6-metoksy-2-nafty- lo)propionowego" oznacza równiez te ich sole, które sa rozpuszczalne w rozpuszczalniku stosowanym w sposobie wedlug wynalazku. Do tych soli naleza odpowiednie sole sodowe, sole potasowe, sole lito¬ we i podobne.Takie sole mozna wytworzyc dodajac taka zasade jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodoro¬ tlenek sodowy iub potasowy, do roztworu miesza¬ niny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowe- go i l-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego. Otrzy¬ mana mieszanine soli kwasów d-2-(6-metoksy-2- naftylo)propionowego i l-2-(6-metoksy-naftylo)pro- pipnowego mozna rozdzielic zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku stosujac sól srodka rozdzielajace¬ go. Obie sole reaguja miedzy soba tworzac sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-R-D- -glukamina. Odpowiednimi solami glukaminy sa np. sól chlorowodorkowa i sól octanowa.Ponadto stosuje sie sól propionowa, maslanowa, izomaslanowa, siarczanowa, azotowa i podobne.Okreslenie „N-R-D-glukamina", gdzie R ma podane wyzej znaczenie, obejmuje równiez te jej sole, które w wyniku stosowania z mieszanina wlasci¬ wych soli kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propio- nowego i l-2-(6-metoksy-2- naftylo) propionowego powoduja rozdzielenie sposobem wedlug wynalazku.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. 4,60 g mieszaniny kwasów d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propianowego i l-2-(6-meto- ksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 1,01 g (0,5 równowaznika) trójetyloaminy w 35 ml izopro- panolu do temperatury bliskiej temperaturze wrze¬ nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna w celu rozpuszczenia mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy- -2-naftylo)propionowego i l-2-(6-metoksy-2-nafty- lo)propionowego. Nastepnie dodaje sie 2,09 g (0,7 równowaznika) N-etylo-D-glukaminy i roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej, tzn. do tern- - peratury okolo 20—23°C otrzymujac 4r42 g produk¬ tu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2- -naftylo)prqpionowego z N-etylo-D- glukamina o temperaturze topnienia 153—161°C.Próbke otrzymanej soli rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody ogrzanej do temperatury okolo 80°C i traktuje kwasem solnym do momentu otrzymania odczynu kwasnego, w którym to czasie produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)pro- pionowy wydziela sie z roztworu w postaci osadu. 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 65 Otrzymany osad wydziela sie za pomoca przesacze¬ nia, [a]D + 27,7° w chloroformie. 1,00 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-3-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-etylo- -D-glukamina rozpuszcza sie w 19,5 ml izopropa- nolu i 1,5 ml wody w temperaturze bliskiej tem¬ peraturze wrzenia- rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Roztwór oziebia sie do temperatury po¬ kojowej otrzymujac po rekrystalizacji 0,65 g soli o temperaturze topnienia 167—169°C. Produkt ten traktuje sie kwasem sok*ym w sposób opisany wy¬ zej otrzymujac produkt bardziej, wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy [a]D — + 56° w chloroformie.Stosowana w powyzszym procesie N-etylo-D- glu- kamine otrzymuje sie nastepujaco: 18 g D-glikozy, 20 ml 70% roztworu etyloaminy w wodzie oraz 1 g niklu Raney'a w 140 ml meta¬ nolu i 30 ml wody poddaje sie dzialaniu wodoru pod cisnieniem 1,10 MPa w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 60°C. Roztwór przesacza sie w celu usu¬ niecia katalizatora i zateza pod obnizonym cisnie¬ niem. Wytracony osad rozpuszcza sie w 50 ml me¬ tanolu. Otrzymany roztwór przesacza sie i oziebia otrzymujac 15,5 N-etylo-D-glukaminy w postaci Oisadu.o temperaturze topnienia 132—134UC i [aj = = -^15,4° (w roztworze wodnym).Przyklad II. 4,60 g mieszaniny kwasów d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-meto- ksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 1,01 g (0,5 równowaznika) trójetyloaminy w 30 ml izopro- panolu i 1,5 ml wody do temperatury bliskiej tem¬ peraturze wrzema rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, w celu rozpuszczenia mieszaniny kwasów d-2-(6-me,toksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowego. Nastepnie dodaje sie 2,09 g N-etylo-D-glukaminy i roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 4,32 g pro¬ duktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy- -2-naftylo)propionowego i N-etylo-D-glukaminy o temperaturze topnienia 149—156°C. Próbke otrzy¬ manej soli rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody ogrzanej do temperatury okolo 80°C i traktuje kwasem solnym do momentu otrzymania odczynu kwasnego, w którym to czasie produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylp)propionowy wy¬ dziela sie z roztworu w postaci osadu. Otrzymany osad wydziela sie poprzez odsaczenie ([a]D + 35,9°). 1,00 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i N-etylQ-D- -glukaminy rozpuszcza sie w 20 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu i 1,0 ml wody w tempera¬ turze bliskiej temperaturze wrzenia rozpusz¬ czalnika pod chlodnica zwrotna. Roztwór ozie¬ bia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 0,70 g produktu po pierwszej rekrystalizacji o temperaturze topnienia 167—168°C. Próbke otrzymanego produktu traktuje sie kwasem solnym w sposób opisany wyzej otrzymujac produkt bar¬ dziej wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-nafty- lo)propionowy [ 0,50 g produktu po pierwszej rekrystalizacji, to znaczy produktu wzbagaconego w sól kwasu d-2- -(6-metok§y-2-naftylo)propiQnowego z N-etylo-D- -glukamina, rozpuszcza sie w 10 ml 5% wodnegoii roztworu izopropanolu i 0,5 ml wody w- tempera¬ turze bliskiej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna/Roztwór oziebiacie'do tem¬ peratury pokojowej otrzymujac 0,43 g produktu po drugiej rekrystalizacji p temperaturze topnienia 169—170°C.Próbke tego produktu traktuje sie kwasem sol¬ nym w sposób opisany wyzej, otrzymujac produkt bardziej wzbagacony w kwas d-2-(6-metóksy-2-naf- tylo)propionowy, [a]D + 62,0°. 0,33 g produktu pó drugiej rekrystalizacji z po¬ przedniego paragrafu, tzn. produktu bardziej wzbo¬ gaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)- -propionowego z N-etylo-D-glukamina, rozpuszcza sie "w 12 ml 5% wodnego roztworu izopropanolu i 1,0 ml wody w temperaturze bliskiej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna.Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 0,27 g produktu po trzeciej rekrystali¬ zacji.Otrzymany produkt traktuje sie kwasem solnym w sposób opisany wyzej otrzymujac zasadniczo czysty kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy, [o]D"+ 67,1°.Przyklad III. 2,30 g mieszaniny kwasów d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-{6-meto- ksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 0,5 g trójetyloaminy w 23 ml stezonego etanolu do tem¬ peratury bliskiej temperaturze wrzenia rozpuszczal¬ nika pod chlodnica zwrotna w celu rozpuszczenia mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)pro- pionowego i l-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego.Nastepnie dodaje sie 1,05 g N-etylo-D-glukaminy, po czym roztwór zaszczepia sie niewielka iloscia soli kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-etylo-D-glukamina i oziebia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 1,95 g produktu wzbogaco¬ nego w sól kwasu d-2-(6-rhetoksy-2-naftylo)propio- nowego z N-etylo-D-glukamina o temperaturze topnienia 157—160°C.Próbke otrzymanego produktu rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody ogrzanej do temperatury okolo 80°C i traktuje kwasem solnym do momentu otrzy¬ mania odczynu kwasnego, w którym to czasie pro¬ dukt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2- naf- tylo)propionowy wydziela sie z roztworu w postaci osadu. Otrzymany osad wyodrebnia sie poprzez od¬ saczenie) [ct]D + 38,1°. 1,0 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2- -(61metoksy-2-naftylo)propionowego z N-etylo-D- -glukamin^ rozpuszcza sie w 15 ml skazonego eta¬ nolu W temperaturze bliskiej temperaturze wrze¬ nia "rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Roz¬ twór powoli oziebia sie, zaszczepia niewielka iloscia soli kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-etylo-D-glukamina, po czym dalej oziebia do temperatury pokojowej otrzymujac, po wyodreb¬ nieniu poprzez odsaczenie, 0J65 g produktu wzboga¬ conego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)pro- pionbwego z N-etylo-D-glukamina o temperaturze topnienia 167—168°C. j Próbke otrzymanego produktu rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody ogrzanej do temperatury okolo 80°C} traktuje kwasem solnym do momentu otrzy¬ mania odczynu kwasnego, w którym to czasie pró- 12 dukt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-nafty- lo)propionowy wydziela sie z roztworu w postaci osadu. - Osad wyodrebnia sie poprzez przesaczenie [a]D +61,6°. :¦ ¦:. .- 5 Przyklad IV. 4,60 g mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 1,01 g (0,5 równowaznika) trójetyloaminy w 35 ml izopro¬ panolu do temperatury bliskiej temperaturze wrze- 10 nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna w celu rozpuszczenia mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy- -2-naftylo)propionowego i l-2-(6-metoksy-2-nafty- lo)propionowego. Nastepnie dodaje sie 2,23 *g (0,5 równowaznika) N-n-propylo-D-glukaminy i roztwór 15 oziebia sie do temperatury pokojowe] otrzymujac 4,68 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6- -metoksy-2-naftylo)propionowego z N-n-propylo-D- -glukamina o temperaturze topnienia 163—175?C.Próbke otrzymanego produktu rozpuszcza sie 20 w okolo 25 ml wody ogrzanej do temperatury oko¬ lo 80°C i traktuje kwasem solnym do momentu otrzymania odczynu kwasnego, w którym to czasie z roztworu wydziela sie produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy w po- 25 staci osadu. Osad wyodrebnia sie poprzez filtracje, [o]D + 46,4°. 1,00 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-n-propylo- -D-glukamina rozpuszcza sie w 19,5 ml izopropa- 30 nolu i 2,5 ml wody w temperaturze bliskiej tempe¬ raturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Roztwór oziebia sie do temperatury po¬ kojowej otrzymujac 0,82 g rekrystalizowanej soli o temperaturze topnienia 180—181°C. Produkt ten &5 traktuje sie kwasem solnym w sposób opisany wyzej, w wyniku czego otrzymuje sie zasadniczo czysty kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy, [a]D + 68,0°.Stosowana w powyzszym procesie N-n-propylo- 40 -D-glukamine wytwarza sie nastepujaco. 18 g D-glikozy, 20 ml n-propyloaminy i 1 g niklu Raney'a w 140 ml metanolu i 40 ml wody poddaje sie dzialaniu wodoru pod cisnieniem 1,10 MPa w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C. Nastepnie 45 dodaje sie 40 ml wody w celu rozpuszczenia osadu i roztwór przesacza usuwajac katalizator. Rozpusz¬ czalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc w 100 ml metanolu. Otrzymany roz¬ twór oziebia sie otrzymujac 14,6 g N-h-propylo-D- 50 -glukaminy w postaci osadu o temperaturze top¬ nienia 141—143°C i [a]D = — 15,2° (w roztworze wodnym).Przyklad V. 4,60 g mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-me- 55 toksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 1,01 g (0,5 równowaznika) trójetyloaminy w 35 ml izopro¬ panolu do temperatury bliskiej temperaturze wrze¬ nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna w celu rozpuszczenia mieszaniny wyzej wymienionych 60 kwasów. Nastepnie dodaje sie 2,23 g (0,5 równo¬ waznika) N-izopropylo-D-glukaminy i roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 4,43 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6- -metoksy-2-naftylo)propionowego z N-izopropylo-t- 65 -glukamina. Próbke otrzymanego produktu rozpusz-13 133439 cza'sie-.w okolo 25 ml wody ogrzanej do tempera¬ tury 80°C, traktuje sie kwasem solnym do mo¬ mentu otrzymania odczynu kwasnego, w którym to czasie z roztworu wydziela sie produkt wzboga¬ cony, w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylopropionowy 5 w postaci osadu. Osad wyodrebnia sie poprzez od¬ saczenie, [a\D + 28,8°. 1,00 g produktu wzbogaconego w sol kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-izopro- pylo-D-glukamina rozpuszcza sie w 21 ml 5% roz- io tworu wodnego izopropanolu w temperaturze wrze¬ nia rozpuszczalniku pod chlodnica zwrotna. Roz¬ twór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzy¬ mujac 0,85 g skrystalizowanej soli. Nastepnie otrzymany produkt traktuje sie kwasem solnym 15 jak opisano wyzej otrzymujac produkt bardziej wzbagacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftyIo)pro- pionowy, [a]D + 42,7°.Stosowana w powyzszym procesie N-izopropylo- -glukamine wytwarza sie nastepujaco. 20 9 g D-glikozy miesza sie w ciagu dwóch godzin z 9 g izopropyloaminy, nastepnie dodaje sie 5 ml etanolu i otrzymany roztwór miesza sie w ciagu nocy. Nadmiar izopropyloaminy i etanol usuwa sie pod zmniejszonym Cisnieniem, pozostalosc roz- 25 puszcza sie w 180 ml metanolu i poddaje dzialaniu 1 g palladu na weglu aktywnym i wodoru pod cis¬ nieniem 1,21 MPa w temperaturze 50°C w ciagu nocy. Roztwór metanolowy przesacza sie w celu usuniecia katalizatora, zateza pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana pozostalosc krystalizuje z etanolu otrzymujac 5,7 g N-izopropylo-D-gluka- miny o temperaturze topnienia 134—136°C i [a]D = — 13,15° (w roztworze wodnym).Przyklad VI. 4,60 g mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 1,01 g (0,5 równowaznika) trójetyloaminy w 30 ml izopro¬ panolu i 1,5 ml wody do temperatury bliskiej tem¬ peraturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna w celu rozpuszczenia mieszaniny wyzej wymienionych kwasów. Nastepnie dodaje sie 2,23 g N-izopropylo-D-glukaminy i roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 4,38 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-<6-metoksy-2-naf- tylo)-propionowego z N-izopropylo-D-glukamina o temperaturze topnienia 146—148°C.Próbke otrzymanego |produktu rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody ogrzanej do temperatury 80°C i traktuje sie kwasem solnym do momentu otrzymania odczynu kwasnego, w którym to czasie z roztworu wydziela sie produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy w po¬ staci osadu. Osad wyodrebnia sie poprzez przesa¬ czenie, [a]Q;+ 26,9°. 1,00 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego. z N-izopro- pylo-D-glukamina rozpuszcza sie w 20 ml 5% roz¬ tworu wodnego izopropanolu w temperaturze blis¬ kiej temperaturze wrzenia roztworu pod chlodnica zwrotna.Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 0,76 g produktu po pierwszej rekrysta¬ lizacji o temperaturze topnienia 151—152°C. Prób¬ ke otrzymanego produktu traktuje sie kwasem sol- ^ U 30 C5 40 45 50 55 60 nym w sposób opisany wyzej, -.w wyniku czego otrzymuje sie produkt bardziej wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naitylo)propionowy, [a]D + 43,0°. 0,50 g produktu po pierwszej rekrystalizacji, tzn. produkt wzbogacony w sól kwasu d-2-(6-metoksy- -2-naftylo)propionowego z N-izopropylo-D-gluka¬ mina rozpuszcza sie w 10 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu w temperaturze bliskiej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna.Roztwór oziebia sie do. temperatury pokojowej otrzymujac 0,43 g produktu po drugiej rekrystali¬ zacji o temperaturze topnienia 153—154°C. Próbke otrzymanego produktu traktuje sie kwasem solnym w sposób opisany wyzej, w wyniku czego otrzymuje sie produkt jeszcze bardziej wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy, [a]D + 53,2°. 0,32 g produktu po drugiej krystalizacji z po¬ przedniego paragrafu, tzn. produkt bardziej wzbo¬ gacony w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naitylo)pro- pionowego z N-izopropylo-D-glukamina rozpuszcza sie w 10 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu w temperaturze bliskiej temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika pod chlodnica zwrotna. Roztwór ozie¬ bia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 0,29 g produktu po trzeciej rekrystalizacji o temperaturze topnienia 153—154°C. Nastepnie otrzymany produkt traktuje sie kwasem solnym w sposób opisany wy¬ zej otrzymujac produkt jeszcze bardziej wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy [«]D -L- 57,9°.Przyklad VII. 4,60 g mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)nropionowego i l-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionov\ego ogrzewa sie z 1,01 g (0r5 równowaznika) trójetyloaminy w 18 ml eta-^ nolu do temperatury bliskiej temperaturze wrze¬ nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna w celu rozpuszczenia wspomnianej mieszaniny.Nastepnie dodaje sie 2,37 g N-n-butylo-D-gluka- miny oraz dodatkowo 18 ml etanolu i roztwór ozie¬ bia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 4,28 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-meto- ksy-2-naftylo)propionowego z N-n-butylo-D-gluka- mina o temperaturze topnienia 155—156°C. 1,0 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody ogrzanej do temperatury 80°C i traktuje sie kwasem solnym do momentu otrzymania roztworu kwasnego, w którym to czasie z roztworu wytraca sie produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy- -2-naftyIo)propionowy w postaci osadu. Osad wyod¬ rebnia sie poprzez przesaczenie, [a]D + 27,4°. 3,0 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6- -metoksy-2-naftylo)propionowego z N-n-butylo-D- -glukamina rozpuszcza sie w 48 ml etanolu i 1 ml wody w temperaturze bliskiej temperaturze wrze¬ nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Roz¬ twór oziebia sie do temperatury pokojowej, otrzy¬ mujac 2,64 g rekrystalizowanej soli o temperaturze topnienia 157—158°C. 1,0 g otrzymanego produktu traktuje sie kwasem solnym w sposób opisany wyzej, otrzymujac zasadniczo czysty kwas d-2-(6- -metoksy-2-naftylo)propionowy, [a]D + 65,8°.Stosowana w powyzszym procesie N-n-butylo-D- -glukamine otrzymuje sie nastepujaco. 118 g D-glikozy .miesza sie z 21,9 g n-butyloami- ny i 180 ml metanolu w temperaturze wrzenia pod133439 15 16 chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny, po czym nadmiar n-butyloaminy i metanol usuwa' sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 180 ml. metanolu i poddaje dzialaniu 1,5 g 5% palladu na weglu aktywnym i wodoru pod cis¬ nieniem 1,24 MPa w temperaturze 60°C w ciagu nocy- Roztwór przesacza sie w celu usuniecia ka¬ talizatora, nastepnie zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem i otrzymana pozostalosc krystalizuje z eta¬ nolu otrzymujac 13,3 g N-n-butylo-D-glukaminy o temperaturze topnienia 129—131°C i [a]G- - 14,30° (w roztworze wodnym).Przyklad VIII. 0,28 g wodorotlenku potaso¬ wego rozpuszcza sie w 13 ml metanolu, po czym do roztworu dodaje sie 2,30 g mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowego oraz 1,18 g N-n-bu- tylo-D^glukaminy i roztwór metanolowy ogrzewa sie do temperatury bliskiej temperaturze wrzenia roztworu pod chlodnica zwrotna. Roztwór powoli oziebia sie, zaszczepia niewielka iloscia soli kwasu d-2-{6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-n-buty¬ lo-D-glukamina i w dowolnym ciagu oziebia do temperatury pokojowej, otrzymujac po wyodreb¬ nieniu poprzez przesaczanie i przemycie 1,18 g pro¬ duktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy- -2-naftylo)propionowego z N-n-butylo-D-glukamina.Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 15 ml wody ogrzanej do temperatury 80°C i traktuje kwasem solnym do momentu otrzymania odczynu kwasne¬ go, -w którym to czasie z roztworu wydziela sie 0,56 g produktu wzbogaconego w kwas d-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowy w postaci osadu. Osad wyodrebnia sie poprzez przesaczenie, [aJD + 56,8°.Przyklad IX. 2,30 g mieszaniny kwasów d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-meto- ksy-2-naftylo)propionowego i 0,50 g (0,5 równowaz¬ nika) trójetyloaminy rozpuszcza sie w 25 ml ace¬ tonu. 1,19 g N-n-butylo-D-glukaminy ogrzewa sie w dodatkowym 25 ml acetonu do temperatury 50°C.W celu rozpuszczenia N-n-butylo-D-glukaminy do roztworu dadaje sie 3,5 ml wody w 0,5 ml pierwot¬ nej próbki. Roztwór N-n-butylo-D-glukaminy do¬ daje sie do roztworu mieszaniny kwasów d-2-(6- metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-metoksy- -2-naftylo)propionowego w temperaturze 50°C pod¬ czas mieszania, nastepnie oziebia sie go do tempe¬ ratury pokojowej otrzymujac 1,83 g produktu wzbo¬ gaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)- propionowego z N-n-butylo-D-glukamina o tempe¬ raturze topnienia i57—158°C.Próbke otrzymanego produktu rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody ogrzanej do temperatury okolo 80°C i traktuje kwasem solnym do momentu otrzy¬ mania odczynu kwasnego, w którym to czasie z roztworu wytraca sie produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy w po¬ staci osadu. Osad wyodrebnia sie poprzez przesa¬ czenie, [a]D + 61,f0.Przyklad X. 4,60 g mieszaniny kwasów d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-meto- ksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie -z 1,01 g (0,5 równowaznika) trójetyloaminy w 40 ml izopro¬ panolu i 2,0 ml wody do temperatury bliskiej tem¬ peraturze wrzenia roztworu pod chlodnica zwrotna 20 w celu rozpuszczenia powyzszej mieszaniny kwa¬ sów. Nastepnie do roztworu dodaje sie 2,37 g N-izo- butylo-D-glukaminy i oziebia sie go do tempera¬ tury pokojowej otrzymujac 4,53 g produktu wzbo- 5 gaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)- propionowego z N-izobutylo-D- glukamina o tem¬ peraturze topnienia 150—152°C.Próbke otrzymanego produktu rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody ogrzanej do temperatury 80°C 10 i traktuje kwasem solnym do momentu otrzymania odczynu kwasnego, w którym to czasie z roztworu wytraca sie produkt wzbogacony, w kwas d-2-{6- -metoksy-2-naftylo)propionowy w postaci osadu.Osad wyodrebnia sie poprzez przesaczenie, 15 MD + 30,2°. 1,00 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2- -l(6-metoksy-2-inaftylo)propioriowego z N-izobutylo- -D-glukamina rozpuszcza sie w 20 ml 5% roztwo¬ ru wodnego izopropanolu, w temperaturze bliskiej temperaturze wrzenia roztworu pod chlodnica zwrotna. Roztwór oziebia sie do temperatury po¬ kojowej otrzymujac 0,85 g produktu po pierwszej rekrystalizacji o temperaturze topnienia 154^156°C. 25 Próbke otrzymanego produktu traktuje sie kwa¬ sem solnym w sposób opisany wyzej otrzymujac produkt bardziej wzbogacony w kwas d-2-(6-meto- ksy-2-naftylo)propionowy, [a]D + 40,3°. 0,80 g produktu po pierwszej rekrystalizacji z po- 30 przedniego paragrafu, tzn. produkt wzbogacony w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propiono- wego z N-izobutylo-D-glukamina rozpuszcza sie w 16 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu w tem¬ peraturze bliskiej temperaturze wrzenia roztworu 35 pod chlodnica zwrotna.Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 0,77 g produktu po drugiej rekrystali¬ zacji o temperaturze topnienia 156—157°C, Próbke otrzymanego produktu traktuje sie kwasem sol- 40 nym w sposób opisany wyzej otrzymujac produkt jeszcze bardziej wzbogacony w kwas d-2-(6-meto- ksy-2-naftylo)propionowy,[a]D + 47,9°. 0,67 g produktu po drugiej rekrystalizacji tzn. produkt bardziej wzbogacony w sól kwasu d-2-(6- 45 -metoksy-2-naftylo)propionowego z N-izobutylo-D- -glukamina, rozpuszcza sie w 16 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu z 1,0 ml wody w tempera¬ turze bliskiej temperaturze wrzenia roztworu pod chlodnica zwrotna. Roztwór oziebia sie do tempe- 50 ratury pokojowej otrzymujac 0,39 g produktu po trzeciej rekrystalizacji o temperaturze topnienia 157—158°C. Otrzymany produkt traktuje sie kwa¬ sem solnym w sposób opisany wyzej otrzymujac produkt jeszcze bardziej wzbogacony w kwas-d-2- 55 -(6-metoksy-2-naftylopropionowy, [ Stosowana w powyzszym sposobie N-izobutylo- -D-glukamine otrzymuje sie nastepujaco. 18 g D-glikozy, 22 g izobutyloaminy i 1 g niklu Ramey'a w 140 ml metanolu i 40 ml wody poddaje sie dzialaniu wodoru pod cisnieniem 1,10 MPa w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C. Roztwór przesacza sie w celu usuniecia katalizatora i prze¬ chowuje w ciagu nocy w temperaturze — 10°C otrzymujac osad, który wydziela sie za pomoca 65 odsaczenia. Otrzymuje sie 6,6 g N-izobytylo-Dnglu- 6017 kaminy o temperaturze topnienia 138—143°C, [a]D — — 18,8° w dwumetylosulfotlenku.Przyklad XI. 2,60 g mieszaniny kwasów d-2- -(6Hmetoksy-2-naftylopropionoweigo i l-2^{6-meto- ksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 0,50 g (0,5 równowaznika) trójetyloaminy w 15 ml izo¬ propanolu i 0,5 ml wody do temperatury bliskiej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlod¬ nica zwrotna w celu rozpuszczenia powyzszej mie¬ szaniny kwasów. W chwili gdy do ogrzanego roz¬ tworu dodaje sie 1,32 g (0,5 równowaznika) N-cyk- loheksylo-D-glukaminy wytraca sie posredni osad.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie dodatkowo 15 ml izopropanolu i 1,5 ml wody i ogrzewa sie ja do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oziebia sie do lem- peratury pokojowej otrzymujac 2,24 produktu wzbogaconego w sól kwasu d^2-{6Hmetoksy-2-naf- tylo)propionowego z N-cykloheksylo-D-glukamina o temperaturze topnienia 157—158°C.-.. Próbke otrzymanego roztworu rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody ogrzanej do temperatury 80°C - i traktuje kwasem solnym do momentu otrzymania odczynu kwasnego, w którym to czasie z roztworu wytraca sie wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2- -naftylo)propionowy w postaci osadu. Osad wy¬ odrebnia sie poprzez przesaczenie, [a]D + 38,7°. 1,00 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2- -(6Hmetoksy-2-naftylo)propionowego z N-cyklohek- - sylo-D-glukamina rozpuszcza sie w 20 ml 5% roz¬ tworu wodnego izopropanolu w temperaturze blis- ¦ kiej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika . pod chlodnica zwrotna. Roztwór oziebia sie do tempe¬ ratury pokojowej otrzymujac 0,79 g produktu po pierwszej krystalizacji o temperaturze topnienia 159—160°C. Próbke otrzymanego produktu trak¬ tuje sie kwasem solnym w sposób opisany wyzej otrzymujac produkt bardziej wzbogacony w kwas d.-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy, [a]D + 51,7°. 0,20 g produktu po pierwszej rekrystalizacji tzn. produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-rneto- ksy-2-naftylo)propionowego z N-cykloheksylo-D- -glukamina, rozpuszcza sie w 4 mi 5% roztworu wodnego izopropanolu w temperaturze bliskiej * temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlod¬ nica zwrotna. Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 0,18 g produktu po drugiej rekrystalizacji o temperaturze topnienia 160—161°C.Próbke otrzymanego produktu traktuje sie kwa¬ sem solnym w sposób opisany wyzej otrzymujac • produkt bardziej wzbogacony w kwas d-2-(6^me- toksy-2-naftylo)propionowy, [a]D + 60.3°. 0,15 g produktu po drugiej rekrystalizacji z po¬ przedniego paragrafu, tzn. produkt bardziej wzbo¬ gacony w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)pro- pionowego z N-cykloheksylo-D-glukamina rozpusz¬ cza sie w 5 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu w temperaturze bliskiej temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika pod chlodnica zwrotna. Roztwór ozie¬ bia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 0,13 g produktu po trzeciej rekrystalizacji o tem¬ peraturze topnienia 161—162°C.Otrzymany produkt traktuje sie kwasem solnym W sposób opisany wyzej, w wyniku czego otrzy- 133 439 1S 10 15 20 25 30 U5 40 45 50 55 60 65 muje sie zasadniczo czysty kwas d-2-(6-metoksy-2- -naftylo)propionowy, [a]D + 65,5°.Stosowana, w powyzszym procesie N-eykloheksy- lo-D-glukamine wytwarza sie nastepujaco. 18 g D^glikozy, 9,9 g cykloheksyloaminy i 1 g niklu Raney'a w 140 ml metanolu i 40 ml wody poddaje sie dzialaniu wodoru pod cisnieniem 1,10 MPa w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C.Roztwór przesacza sie w celu usuniecia kataliza¬ tora i przechowuje w ciagu nocy w temperaturze — 10°C otrzymujac osad, który wydziela sie za po¬ moca odsaczenia. Otrzymuje sie 2,35 g N-cyklo- heksylo-Diglukaminy o temperaturze topnienia 144—146°C i [a]D = —20.4° (w dwumetylosulfo¬ tlenku).Przyklad XII. 4,60 g mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 1,01-g (0,5 równowaznika) trójetyloaminy w 30 ml izopropanolu i 1,5 ml wody do temperatury bliskiej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlod¬ nica zwrotna w celu rozpuszczenia powyzszej mie¬ szaniny kwasów. Nastepnie do roztworu dodaje sie 2,93 g N-n-oktylo-D-glukaminy i roztwór ozie¬ bia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 4,42 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6- me- toksy-2-naftylo)propionowego z N-n-oktylo-Dnglu- kamina o temperaturze topnienia 139—140oC.Próbke otrzymanego produktu rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody ogrzanej do temperatury 80°C i traktuje kwasem solnym do momentu otrzyma¬ nia odczynu kwasnego, w którym to czasie z roz¬ tworu wytraca sie produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy w postaci osa¬ du. Osad wyodrebnia sie poprzez przesaczenie, [a]D + 54,8?. 1,00 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-n-oktylo- -D-glukamina rozpuszcza sie w 9,5 ml izopropa¬ nolu i 0,5 ml wody w temperaturze bliskiej tem¬ peraturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Roztwór oziebia sie do temperatury po¬ kojowej otrzymujac po rekrystalizacji 0,85 g soli o temperaturze topnienia 140—141°C. Produkt ten traktuje sie kwasem solnym w sposób opisany wyzej otrzymujac zasadniczo czysty kwas d-2-(6- metoksy-2-naftylo)propionowy, [a]D + 65,8°..Stosowana w powyzszym sposobie^ N-n-oktylo-D- -glukamine wytwarza sie nastepujaco. 18 g D-glikozy, 25 ml n-oktyloaminy i 1 g niklu Raney'a w 140 ml metanolu i 40 ml wody poddaje sie dzialaniu wodoru pod cisnieniem 1,10 MPa w ciagu 3 godzin w temperaturze 60°C. Naslfepnie tworzy sie zawiesine mieszaniny reakcyjnej w 300 ml metanolu w celu rozpuszczenia wiekszej czesci otrzymanego osadu, przesacza sie usuwajac katalizator i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 9,2 g N-n-oktylo-D-glukaminy o temperaturze topnienia 120—1.22°Ci [ (w dwumetylosulfotlenku).Przyklad XIII. 0,10 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-*iaftylo)propionowe- go z N-n-oktylo-D^glukamina, który otrzymuje sie stosujac tok postepowania jak w przykladzie XII oraz 0,3 g wodorotlenku potasowego w 25 ml wody miesza sie w ciagu godziny w temperaturze15 20 25 133 439 pokojowej. Wytracony osad usuwa sie poprzez przesaczenie. Przesacz traktuje sie kwasem solnym do momentu otrzymania odczynu kwasnego, w któ¬ rym to czasie z roztworu wytraca sie produkt wzbogacony w kwas d-2-(6 metoksy-2-naftylo)pro- pionowy w postaci osadu. Osad wyodrebnia sie poprzez przesaczenie, [ Przyklad XIV. 2,30 g mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-me- toksy-2-naftyIo)prapionowego ogrzewa sie z 0,50 g (0,5 TÓwnwaznika) trójetyloaminy w 30 ml wodoro¬ tlenku etanódiolu-1,2 do temperatury &0°C w celu rozpuszczenia powyzszej mieszaniny kwasów.Nastepnie do roztworu dodaje sie 1,47 g N-n-okty- lo-Dnglukaminy, po czym roztwór oziebia sie do temperatury 40°C i zaszczepia krysztalami soli kwasu d-2-<6-metoksy-2~naftylo)propionowego z N-n-oktylo-D-glukamina. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy otrzymujac 1,47 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-<6-metoksy-2-naftylo)propionowe- go z N-n-oktylo-D-glukamina o temperaturze top¬ nienia 115—122°C.Próbke otrzymanego produktu rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody ogrzanej do temperatury 8G°C i traktuje kwasem solnym do momentu otrzymania odczynu kwasnego, w którym to czasie z roztworu wytraca sie produkt wzbogacony w kwas d-2-(6- -metoksy-2-naftylo)propionowy w postaci osadu.Osad wyobrebnia sie poprzez przesaczenie, [at + 65,50.Pr zyklad XV. 2,30 g mieszaniny kwasów d-2-(&-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 0,50 g (0,5 równowaznika) trój etyloaminy w 15 ml izopro- panolu i 0,75 ml wody do temperatury bliskiej tem¬ peraturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna w celu rozpuszczenia powyzszej miesza¬ niny kwasów. Nastepnie do roztworu dodaje sie 1,75 g (0,5 równowaznika) N-n-dodecylo-D-gluka- miny i roztwór oziebia sie do temperatury pokojo¬ wej otrzymujac 2,50 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowe- go z N-n-dodecylo-D-glukamina o temperaturze topnienia 133—135°C.Nastepnie wytwarza sie zawiesine próbki otrzy¬ manego produktu w okolo 25 ml wody w tempe¬ raturze pokojowej w obecnosci 300 mg wodorotlen¬ ku potasowego i utrzymuje sie ja w tej tempera¬ turze w ciagu 60 minut.Osad usuwa sie poprzez przesaczenie. Przesacz traktuje sie kwasem solnym do momentu otrzy¬ mania odczynu kwasnego, w którym to czasie z roztworu wytraca sie produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy w po¬ staci osadu. Osad wyodrebnia sie poprzez przesa¬ czenie, [a]u + 56,1°. 1,00 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-n-dodecy¬ lo-D-glukamina rozpuszcza sie w 20 ml 5% roz¬ tworu wodnego izopropanolu w temperaturze blis¬ kiej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Roztwór oziebia sie do tempe¬ ratury pokojowej otrzymujac 0,88 g produktu po ^pierwszej rekrystalizacji o temperaturze topnienia 35 40 45 50 55 65 20 135—137°C. Próbke otrzymanego produktu traktuje sie wodorotlenkiem potasowym, a nastepnie kwa¬ sem solnym w sposób opisany wyzej otrzymujac produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naI- tylo)propionowy, [a]D + 58,9°. 0,62 g produktu po pierwszej rekrystalizacji z po¬ przedniego paragrafu, tzn. produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-n-dodecylo-D-glukamina, rozpuszcza sie w 15 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu w tem¬ peraturze bliskiej temperaturze wrzenia rozpusz¬ czalnika pod chlodnica zwrotna. Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzymujac 0,59 g produktu po drugiej rekrystalizacji o temperaturze topnienia 135—137°C. 0,51 g produktu po drugiej rekrystalizacji tzn. produktu bardziej wzbagaconego w sól kwasu d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-n-dodecy¬ lo-D-glukamina, rozpuszcza sie w 10 ml 5% roz¬ tworu wodnego izopropanolu w temperaturze wrze¬ nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Roz¬ twór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzy¬ mujac 0,43 g produktu po trzeciej rekrystalizacji o temperaturze topnienia 135—137°C. Otrzymany produkt traktuje sie wodorotlenkiem potasowym, a nastepnie kwasem solnym w sposób opisany wy¬ zej otrzymujac produkt jeszcze bardziej wzbogaco¬ ny w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy, [cc}D + 67,6°.Stosowana w powyzszym procesie N-n-dodecylo- -D-glukamine otrzymuje sie nastepujaco. 18 g D-glikozy, 18,5 g n-dodecyloaminy i 1 g nik¬ lu Raney'a w 140 ml metanolu i 40 ml wody pod¬ daje sie dzialaniu wodoru pod cisnieniem 1,10 MPa w ciagu dwóch godzin w temperaturze 60°C. Roz¬ twór przesacza sie w celu usuniecia katalizatora i przechowuje w temperaturze — 10°C w ciagu nocy.Otrzymuje sie 20,35 g osadu, który wydziela sie za pomoca odsaczenia. 10 g tego osadu i 1 g niklu Raney'a w 200 ml metanolu poddaje sie dzialaniu wodoru pod cisnieniem 1,24 MPa w ciagu nocy w temperaturze 60°C. Redukcje wodorem prowadzi sie nastepnie w ciagu dalszych 3,5 godziny pod cisnieniem 1,24 MPa w temperaturze 105°C. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w celu rozpuszczenia wydzielonego osadu i przesacza sie oddzielajac ka¬ talizator.Nastepnie oziebia sie ja do temperatury pokojo¬ wej i utrzymuje w niej w ciagu 2 godzin. Poprzez odsaczenie uzyskuje sie 4,59 g N-n-dodecylo-D-glu- kaminy o temperaturze topnienia . 124—125°C i WD = .— 14,0° (w dwumetylosulfotlenku).Przyklad XVI. 1,15 g mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-na£tylo)propionowego i l-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 0,25 g (0,5 równowaznika) w 10 ml izopropanolu do tem¬ peratury bliskiej temperaturze wrzenia rozpusz¬ czalnika pod chlodnica zwrotna, w celu rozpusz¬ czenia powyzszej mieszaniny kwasów. Nastepnie do roztworu dodaje sie 1TQ9 g(0,5 równowaznika) N-n- -oktadecylo-D-glukaminy i roztwór przesacza sie na goraco w celu usuniecia niewielkiego zmetnie¬ nia, lagodnie oziebia, po czym zaszczepia sie nie¬ wielka iloscia soli kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftyh)-31 -mw 22 propionowego z N-n-oktadecylo-D.-glukamina i oziebia do temperatury pokojowej otrzymujac l,55 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-meto- ksy-2-naftylo)propionowego z N-n-oktadecylo-D- glukamina o temperaturze topnienia 123—127°C.Nastepnie wytwarza sie zawiesine próbki otrzy¬ manego produktu w okolo 25 ml wody w tempera¬ turze pokojowej w obecnosci 300 mg wodorotlenku potasowego i utrzymuje sie ja w tej temperaturze w ciagu 60 minut. Osad usuwa sie poprzez przesa¬ czenie. Przesacz traktuje sie kwasem solnym do momentu otrzymania odczynu kwasnego, w któ¬ rym to czasie z roztworu wytraca sie produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)pro- pionowy w postaci osadu. Osad wyodrebnia sie po¬ przez przesaczenie, [a]D -f- 57,9°. 1,0 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-n-oktade- cylo-D-glukamina miesza sie w 10 ml izopropanolu w temperaturze bliskiej temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika pod chlodnica zwrotna. Roztwór ozie¬ bia sie do temperatury pokojowej w ciagu 2 godzin otrzymujac 0,95 g produktu po pierwszej rekrysta¬ lizacji o temperaturze topnienia 129—130°C.Próbke otrzymanego produktu traktuje sie wo¬ dorotlenkiem potasowym, a nastepnie kwasem sol¬ nym w sposób opisany Wyzej otrzymujac proekikt bardziej wzbogacony w kwas d-2-(6-metóksy-£naf- tylo)propionowy, [a]D + 68,1°.Stosowana w powyzszym procesie N-n-oktadecy- lo-D-glukamine wytwarza sie nastepujaco. 18,0 g glikozy i 27,0 g n-oktadecyloaminy miesza sie w 500 ml metanolu w Ciagu okolo 60 godzin.Utworzony osad zbiera sie, przemywa okolo 250 ml metanolu i suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze okolo 53°C stosujac niewielki do¬ plyw azotu, otrzymujac w ten sposób 39,5 g zebra¬ nego produktu, którego 2,0 g miesza sie z 0,5 g 5% palladu na weglu aktywnym w 200 ml izopropa¬ nolu i poddaje dzialaniu wodoru pod cisnieniem 2,07 MPa w ciagu nocy w temperaturze 50°C.Otrzymany osad rozpuszcza sie poprzez ogrzanie roztworu.Mieszanine reakcyjna przesacza sie przez filtr celitowy w celu usuniecia katalizatora i oziebia uzyskujac 1,5 g N-n-oktadecylo-D-glukaminy o tem¬ peraturze topnienia 124—126°C, 0,4 g tego produktu rozpuszcza sie w 20 ml ogrzanego izopropanolu, przesacza i oziebia otrzymujac 0,36 g oczyszczonej N-n-oktadecylo-D-glukaminy o temperaturze top¬ nienia 123—126°C i [a]D = - 10,6° (w pirydynie).Przyklad XVII. 100 mg soli sodowej miesza¬ niny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowe- go i l-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego ogrze¬ wa sie ze 100 mg soli chlorowodorkowej N-n-bu- tylo-D-glukaminy w 2 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu do temperatury bliskiej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna powoli oziebia sie, zaszcze¬ pia niewielka iloscia soli kwasu d-2-(6-metoksy-2- -naftylo)propionowego, po czym w dalszym ciagu oziebia do temperatury pokojowej, otrzymujac po wyodrebnieniu poprzez przesaczenie i przemycie 1,10 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-n-butylo- 10 15 20 25 35 40 50 W 60 65 -D-glukamina o temperaturze topnienia 143^145°C.Próbke otrzymanego produktu rozpuszcza sie w wo¬ dzie i traktuje kwasem solnym- do momentu otrzy¬ mania b&zynu kwasnego, w którym * to czasie z roztworu wytraca sie produkt wzbogacony wkwsts d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy w postaci osa¬ du. Osad wyodrebnia sie poprzez przesaczenie, [a]D + 54,9°.Przyklad XVIII. 2,30 g mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 0,45 g (0,45 równowaznika) trójetyloaminy w 40 ml izopropanolu i 1,0 ml wody do temperatury okolo "80°C w celu rozpuszczenia powyzszej mieszaniny kwasów.Nastepnie do roztworu dodaje "sie 1,46 g (0,55 równowaznika) N-n-heksylo-D-glukaminy i roz¬ twór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzy¬ mujac 2,48 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-n-he- ksylo-D-glukamina o temperaturze topnienia 131—132°C.Nastepnie wytwarza sie zawiesine próbki otrzy¬ manego produktu w okolo 25 ml wody w tempera¬ turze pokojowej, zakwasza kwasem solnym i mie¬ sza w ciagu 60 minut w temperaturze pokojowej.Otrzymany osad, który jest produktem wzbogaco¬ nym w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy wyodrebnia sie poprzez przesaczenie, [a]D + 37,2°. 1,00 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2- -<6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-n-heksylo- -D-glukamina rozpuszcza sie w 10 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu w temperaturze bliskiej tem¬ peraturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Roztwór oziebia sie do temperatury po¬ kojowej otrzymujac 0,75 g soli po pierwszej kry¬ stalizacji o temperaturze topnienia 130—131°C. Pro¬ dukt ten traktuje sie kwasem solnym w sposób opisany wyzej otrzymujac zasadniczo czysty kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy, [a]D + 66,2°.Stosowana w powyzszym procesie N-n-heksyio- -D-glukamine wytwarza sie nastepujaco. 18,0 g glikozy i 10,1 g n-heksyloaminy miesza sie w temperaturze pokojowej w 145 ml metanolu w ciagu okolo 60 godzin. Mieszanine reakcyjna miesza sie z 1 g 5% palladu na weglu aktywnym i poddaje dzialaniu wodoru pod cisnieniem 0,69 MPa w temperaturze 45—50°C w ciagu nocy.Utworzony osad zbiera sie i rozpuszcza w 200 ml metanolu, przesacza przez filtr celitowy w celu usuniecia katalizatora i oziebia otrzymujac 15,3 g N-n-heksylo-D-glukaminy w postaci osadu o tem¬ peraturze topnienia 125—126°C i [a]D ¦» .— 18,6° (w dwumetylosulfotlenku).Przyklad XIX. Tworzy sie zawiesine 1,00 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowego z N-n-heksylo-D-glu- kamina, który otrzymuje sie stosujac tok postepo¬ wania jak w przykladzie XVIII, w 10 ml wody.Nastepnie dodaje sie 0,15 g wodorotlenku potaso¬ wego i mieszanine reakcyjna miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 1,5 godziny. Otrzymany osad zbiera sie, przemywa 5 ml wody i suszy otrzy¬ mujac 0,38 g N-n-heksylo-D-glukaminy o tempera¬ turze topnienia-124—126°C. Kwas d-2-(6-metoksy-2- -naftylo)propionowy wyodrebnia sie z przesaczu155439 24 10 15 traktujac go kwasem solnym w sposób opisany wy¬ zej w przykladzie XVIII.. Przyklad XX. Tworzy sie zawiesine 1,00 g produktu Wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6~meto- ksy-2-naftylo)propionowego z N-n-heksylo-D-glu- kamina, który otrzymuje sie stosujac tok postepo¬ wania- jak w przykladzie XVIII, w 8 ml wody.Nastepnie dodaje sie 0,15 g wodorotlenku potaso¬ wego i mieszanine reakcyjna miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 45 minut.Otrzymany osad zbiera sie, przemywa 2 ml wody i suszy pod zmniejszonym cisnieniem stosujac nie¬ wielki doplyw azotu w temperaturze 45°C otrzy¬ mujac 0,47 g N-n-heksylo-D-glukaminy o tempe¬ raturze topnienia 122—124°C. Kwas d-2-(6-metoksy- -2-naftylo)propioriowy wyodrebnia sie z przesaczu traktujac go kwasem solnym w sposób opisany wyzej w przykladzie XVIII.Przyklad XXI. 4,60 g mieszaniny kwasów 1- ^ i d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 0,91 g (0,45 równowaznika) trójetyloaminy w 60 ml izopropanolu do temperatury bliskiej tem¬ peraturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna w celu rozpuszczenia powyzszej miesza- 25 niny kwasów. Nastepnie dodaje sie,3,22 g (0,55 rów¬ nowaznika) N-n-oktylo-D-glukaminy, roztwór po¬ woli oziebia sie i zaszczepia niewielka iloscia soli kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N- -n-oktylo-D-glukamina otrzymujac osad. ^ Mieszanine reakcyjna poddaje sie starzeniu w temperaturze 60°C w ciagu 1,5 godziny, nastep¬ nie oziebia sie w ciagu nocy do temperatury poko¬ jowej, otrzymujac po przemyciu 20 ml izopropano¬ lu, 4,9 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2- 35 -(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-n-oktylo- -D-glukamina o temperaturze topnienia 138—139°C.Nastepnie wytwarza sie zawiesine próbki otrzyma¬ nego produktu w okolo 25 ml wody w temperatu¬ rze pokojowej w obecnosci 300 mg wodorotlenku 4o potasowego i utrzymuje w tej temperaturze w cia¬ gu okolo 60 minut.Otrzymany osad usuwa sie poprzez przesaczenie.Przesacz traktuje sie kwasem solnym do momentu otrzymania odczynu kwasnego, w którym to czasie -« z roztworu wytraca sie produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy w postaci osa¬ du. Osad wyodrebnia sie poprzez przesaczenie, [a]D + 64,3°. .P r z y klad XXII. Wytwarza sie zawiesine 4,60g *° mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)pro- pionowego i 1 -2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z 25 ml wody, 0,60 g (0,45 równowaznika) wodoro¬ tlenku potasowego w temperaturze 70PG w ciagu _ iO minut. Nastepnie dodaje sie 3,22 g (0,5S równo- *5 Wazriika) N-n-oktylo-D-glukaminy i roztwór jSowo- li oziebia sie do temperatury 50°C. Dodaje sie nie¬ wielka ilosc soli kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)- -propionowego z !N-n-oktylo-D-glukaminy i roztwór oziebia sie w ciagu nocy podczas mieszania do tern- '"w peratUry pokojowej otrzymujac po wyodrebnieniu poprzez przesaczenie 4,0 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2^riaftylo)propionówe- go z N-n-oktylo-D-glukamina o temperaturze top- oieriia1?8—H0°a w Nastepnie wytwarza sie zawiesine próbki otrzy¬ manego produktu w okolo 25 ml wody w tempe¬ raturze pokojowej w obecnosci 300 mg wodorotlen¬ ku potasowego i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu okolo 60 minut. Otrzymany osad usuwa sie poprzez przesaczenie.Przesacz traktuje sie kwasem solnym do momen¬ tu otrzymania odczynu kwasnego, w którym to cza¬ sie z roztworu wytraca sie produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy w po¬ staci osadu. Osad wyodrebnia sie poprzez przesa¬ czenie, [a]^ + 62,9°.Przyklad XXIII. Powtarza sie tok postepo¬ wania z przykladu XXII stosujac 20 ml wody otrzymujac 4,05 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)própionowego z N- -n-glukamina o temperaturze topnienia 138—140UC.Otrzymany produkt traktuje sie wodorotlenkiem potasowym, a nastepnie kwasem solnym w sposób opisany poprzednio w przykladzie XXII otrzymujac produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naf- tylo)propionowy, [a]D f #5,1°.Przyklad XXIV. Powtarza sie tok postepo¬ wania z przykladu XXII stosujac 15 ml wody.Otrzymuje sie 4,45 g produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z, N- *n-oktylo-D-glukamina o temperaturze topnienia 138—140°C. Otrzymany produkt traktuje sie wodo¬ rotlenkiem potasowym, a nastepnie kwasem solnym w sposób opisany poprzednio w przykladzie XXII otrzymujac produkt wzbogacony w kwas d-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowy, [a]D + 63,5°.Przyklad XXV. 44,5 g produktu wzbogacone¬ go w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propiono- wego z N-n-oktylo-D-glukamina, otrzymanego jak w przykladzie XXII, traktuje sie 6,2 g wodorotlen¬ ku potasowego w 445 ml wody. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w temperaturze 46°C w ciagu 2 godzin, po czym powoli oziebia do temperatury 36°C podczas mieszania w ciagu dalszej godziny.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu okolo 60 godzin.Otrzymany osad zbiera sie, przesacza i przemywa 150 ml wody otrzymujac 24,6 g (99% wydajnosci teoretycznej) N-n-oktylo-D-glukaminy o tempera¬ turze topnienia 121—123°C. Przesacz traktuje sie 12 ml stezonego kwasu solnego otrzymujac drobny, gesty osad. Osad poddaje sie starzeniu podczas mieszania z dodatkowymi 350 ml wody, nastepnie przesacza, przemywa wóda i suszy w temperaturze 45°C otrzymujac 19,4 g (99% wydajnosci teoretycz¬ nej) kwasu d-2-<6-metoksy-2-naftylo)propionowego o temperaturze topnienia 147—150°C. , Przyklad XXVI. 2,30 g mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)prbpionowego i l-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie w 27,3 ml izopropanolu i 2,7 ml wody dó temperatury bliskiej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodni¬ ca zwrotna, w celu rozpuszczenia powyzszej mie¬ szaniny kwasów. Nastepnie dodaje sie 2,93 g (1,0 równowaznika) N-n-oktylo-D-glukaminy i roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzymujac po przemyciu 2 ml wodnego roztworu izopropanolu, 2,57 g produktu Wzbogaconego w sól kwasu d-2--(6-metoksy-2-naitylo)propioilówego z N-n-oktylo- -D-glukamina o temperaturze topnienia 138—140°C.Wytwarza sie zawiesine próbki otrzymanego pro¬ duktu w 25 ml wody w temperaturze pokojowej w obecnosci 300 mg wodorotlenku potasowego 5 i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 60 minut.Otrzymany osad usuwa sie przez przesaczenie.Przesacz traktuje sie kwasem solnym do momen¬ tu otrzymania odczynu kwasnego, w którym to cza¬ sie z roztworu wytraca sie produkt wzbogacony 10 w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy w po¬ staci osadu. Osad wyodrebnia sie przez odsaczenie, [a]D + 61,7°.Przyklad XXVII. 2,0 kg. mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-me- 15 toksy-2-naftylo)propionowego dodaje sie do miesza¬ niny 9,08 litra metanolu i 0,92 litra toluenu. Mie¬ szanine te ogrzewa sie do temperatury 55°C i do¬ daje sie 2,54 kg N-n-oktylo-D-glukaminy. Zawiesi¬ ne ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlód- 20 nica zwrotna, w której to temperaturze cale cialo stale rozpuszcza sie.Mieszanine oziebia sie do temperatury 56°C i do¬ daje 2,5 kg soli kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)- propionowego z N-n-oktylo-D-glukamiaia. Miesza- 25 nine poddaje sie starzeniu w temperaturze 55—56°C w ciagu 1 godziny, zawiesine oziebia sie do tem¬ peratury 25°C z szybkoscia 10°C/godzine; 3,0 kg wilgotnego zlepku soli kwasu d-2-(6-metoksy-2-naf- tylo)propionowego z N-n-oktylo-D-glukamina wyo- ao drebnia sie poprzez przesaczanie i przemywa 6,0 litrami metanolu. Wilgotny zlepek z poprzedniego etapu dodaje sie do mieszaniny 11,00 litrów wody i 0,25 litra heksanu i ogrzewa do temperatury 50°C.Dodaje sie 300 g wodorotlenku potasowego i miesza- is nine utrzymuje sie w temperaturze 50PC w ciagu 1 godziny. Zawiesine oziebia sie do temperatury 25°C z szybkoscia 10°C/godzine. Wytracona N-n-ok- tylo-D-glukamine przesacza sie, przemywa 3 litrami wody i suszy. Otrzymuje sie 1,11 kg produktu. 40 Polaczony przesacz i roztwory po przemyciu z po¬ przedniego etapu dodaje sie do 100 ml toluenu i 420 ml stezonego kwasu solnego, do odczynu pH ponizej 1,0. Zawiesine ogrzewa sie do temperatury 70°C, poddaje starzeniu w ciagu 1 godziny, po czym 48 oziebia sie do temperatury 25°C z szybkoscia 10°C/godzine. Wytracony kwas d-2-(6-metoksy-2- -naftylo)propionowy wyodrebnia sie poprzez prze¬ saczenie i przemywa 2,0 litrami wody.Otrzymuje sie produkt o odpowiedniej czystosci, W totez dalsza rekrystalizacja w celu podniesienia jego czystosci nie jest potrzebna.Kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowy roz¬ puszczacie w 4,40 litra acetonu i dodaje sie 22,5 g wegla. Roztwór miesza sie w ciagu godziny, po M czym przesacza sie. Saczek przemywa sie 2,0 litra¬ mi acetonu. Polaczony przesacz i roztwory po prze¬ myciu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 1,0 litra i dodaje sie roztwór 60 ml stezonego kwasu solnego w 40 ml wody, a nastep- £• nie dodaje sie dalsze 5,3 litra wody. Zawiesine po¬ zostawia sie do starzenia w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 20°C i wytracony kwas d^2-(tf-metoksy- -2-naftylo)propionowy wyodrebnia sie poprzez prze¬ saczenie, przemywa 5,0 litrami wody i suszy. #3 U . Otrzymuje sie 838,0 g (41,9% wagowych liczonych w stosunku do. wprowadzonej mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naitylo)propionowego i l-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowego produktu o tempera¬ turze topnienia 153,5—156°C, [a]D + 66,6°. Rekry¬ stalizacje powyzsza prowadzi sie jedynie w celu usuniecia obcego, nierozpuszczalnego zwiazku, je¬ zeli on wystepuje, oraz poprawienie barwy wytra¬ conego produktu.Przesacze i roztwory po przemyciu z poprzednie¬ go etapu laczy sie i destyluje do objetosci 5,5 litra.Destylacje prowadzi sie dalej dodajac taka ilosc wody, aby utrzymac objetosc roztworu na ilosci 5,5 litra. Po oddestylowaniu calej ilosci metanolu dodaje sie 1 litr wody, po czym dodaje sie 334 g wodorotlenku potasowego; Mieszanine oziebia sie do temperatury 60°C, zaszczepia niewielka iloscia N-n-oktylo-D-glukaminy i oziebia do temperatury 25°C. Wytracona N-n-oktylo-D-glukamine wydziela sie poprzez przesaczenie, po czym przemywa sie 1 litrem wody, nastepnie 4 litrami wody i suszy.Otrzymuje sie 1,31 kg produktu. Calkowita wydaj¬ nosc N-n-oktylo-D-glukaminy (tzn. otrzymana w tym etapie oraz w etapie opisanym poprzednio w niniejszym przykladzie) wynosi 2,42 kg (95,2% wydajnosci teoretycznej).Do mieszaniny zawierajacej polaczone przesacze i roztwór po pierwszym przemyciu N-n-oktylo-D- -glukaminy dodaje sie 431 g wodorotlenku potaso¬ wego, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 130°C. Nastepnie roztwór oziebia sie do temperatury 50°C pod cisnieniem 207 kPa w ciagu 3 godzin i dodaje do niego 130 ml toluenu, a nastepnie 1,4 litra stezonego kwasu solnego. Za¬ wiesine ogrzewa sie do temperatury 80°C, poddaje starzeniu w ciagu 1 godziny w tej temperaturze i oziebia do temperatury 25°C z szybkoscia 10°C/godzine.Wytracona mieszanine kwasów d-2-(6-metoksy- -2-naftylo)propionowego i l-2-(6-metoksy-2-nafty- lo)propionowego wyodrebnia sie poprzez przesacze¬ nie, przemywa sie 10 litrami wody i suszy. Otrzy¬ muje sie 1122 g (56,1% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu.Przyklad XXVIII. 0,16 g mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 0,08 g N-cyklopropylo-D-glukaminy w 1,6 ml 5% roztworu wodnego izopropanolu do temperatury wrzenia roz¬ puszczalnika pod chlodnica zwrotna, w celu roz¬ puszczenia powyzszej mieszaniny kwasów.Nastepnie roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzymujac produkt wzbogacony w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N- -cyklopropylo-D-glukamina o temperaturze topnie¬ nia 155—165°C. Próbke otrzymanego produktu roz¬ puszcza sie w okolo 25 ml wody i poddaje dziala¬ niu kwasu solnego do momentu otrzymania od¬ czynu kwasnego, w którym to czasie produkt wzbo¬ gacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propiono- wy wydziela sie z roztworu w postaci osadu. Otrzy¬ many osad wyodrebnia sie poprzez odsaczenie, [a]D + 42,0°.Stosowana w powyzszym procesie N-cyklopropy- lo-iD-glukamine wytwarza sie nastepujaco.tl 1*3:439 *8 Mieszanine 9,0 g D-glikozy i 6,0 cyklopropylo- aminy w 200 ml metanolu miesza sie w tempera¬ turze 35°C w atmosferze azotu w ciagu okolo 24 godzin. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie do¬ datkowo 6,0 g cyklopropyloaminy i miesza sie ja w ciagu dalszych 2,5 dnia. Z mieszaniny reakcyj¬ nej odpedza sie rozpuszczalnik i tworzy zawiesine otrzymanego osadu w 50 ml octanu etylu. Osad wyodrebnia sie i przemywa sie z- dodatkowymi 50 ml octanu etylu; ¦ ¦ 1,0 g otrzymanego osadu rozpuszcza sie w 25 ml metanolu i poddaje dzialaniu 2,00 g platyny na weglu aktywnym i wodoru pod-cisnieniem 207 kPa w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 48 go¬ dzin. Roztwór przesacza sie w celu usuniecia kata¬ lizatora,7 zateza ó!o malej objetosci i przechowuje w temperaturze —10°C. Metanol zamienia sie na izopropanol i roztwór przechowuje sie w tempera¬ turze ~10°C otrzymujac 0,2 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 125:—140°C, który zawiera N-cy- klopropylo-D-glukamine.Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 5 ml izo¬ propanolu, ogrzewa i przesacza w celu usuniecia nierozpuszczalnych zwiazków. Roztwór zateza sie do objetosci 1—2 ml i zaszczepia bardzo mala ilos¬ cia poprzednio otrzymanego produktu otrzymujac 0,13 g produktu po rekrystalizacji o temperaturze topnienia 127—il45°C zawierajacego N-cyklopropy- lo-D-glukamine.Widmo NMR w dwumetylosulfotlenku w stosun¬ ku do czterometylosilanu [ppm (A)]: 0,2—0,4 (mul¬ tiplet, grupa cyklopropylowa), -0,75—-0,95 (triplet, -CH3), 1,25—1,6 (multiplet, -CH2-), 2,0—2,1 (multip¬ let, proton grupy cyklopropylowej w pozycji a w stosunku do atomu azotu), 2,35—2,7 (multiplet, protony grupy metylenowej w pozycji a w sto¬ sunku do atomu azotu), 3,1—3,6 (multiplet, proto¬ ny lancucha bocznego glikozy) i 4,0—4,6 (plaskie pasmo absorpcyjne, 5 OH), [a]D = —15,7° (w wo¬ dzie).Przyklad XXIX. 2,30 g mieszaniny kwasów d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i l-2-(6- -metoksy-2-naftylo)propionowego ogrzewa sie z 31,5 ml izopropanolu i 3,0 ml wody do tempera¬ tury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrot¬ na w celu rozpuszczenia powyzszej mieszaniny kwasów. Nastepnie dodaje sie 1,46 g N-cyklookty- lo-D-glukaminy i roztwór oziebia do temperatury pokojowej otrzymujac 1,98 g produktu wzbogaco¬ nego w sól kwasu d-2-(6-metoksy-£-naftylo)proipio- nowego i N-cyklooktylo-D-glukamina o temperatu¬ rze topnienia 162—163°C.Próbke otrzymanego produktu rozpuszcza sie w okolo 25 ml wodnego roztworu wodorotlenku potasowego i traktuje kwasem solnym do momen¬ tu otrzymania odczynu kwasnego, w którym to czasie produkt wzbogacony w, kwas d-2-(6-metok- sy-2-naftylo)propionowy wydziela sie z roztworu w postaci osadu. Otrzymany osad wyodrebnia sie poprzez przesaczenie, [a]D + 32,5°. 1,86 ig produktu wzbogaconego w sól kwasu d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propionowego z N-cyklookty- lo-D^glukamina rozpuszcza sie w 40 ml 10% wod¬ nego roztworu izopropanolu w temperaturze wrze- twór oziebia sie do temperatury pokojowej otrzy¬ mujac 1,19 g produktu po pierwszej rekrystalizacji o temperaturze topnienia 165—168°C. Próbke otrzy¬ manego produktu traktuje sie kwasem solnym 5 w sposób opisany poprzednio otrzymujac produkt bardziej wzbogacony w kwas d-2-*(6-metoksy-2- naftylo)propionowy, [a]D + 47,0°. 1,11 g produktu po pierwszej rekrystalizacji otrzymanego w sposób opisany wyzej rozpuszcza li sie w 25 ml 10% wodnego roztworu izopropanolu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Roztwór oziebia sie do tempe¬ ratury pokojowej otrzymujac 0,89 g produktu po drugiej rekrystalizacji o temperaturze topnienia 15 167—169°C. Próbke otrzymanego produktu traktu¬ je sie kwasem solnym w wyzej opisany sposób w pierwszej czesci niniejszego przykladu otrzymu¬ jac produkt jeszcze bardziej wzbogacony w kwas d-2-(6-metoksy-2-naftylo)7propionowy, [a]D + 53,2°. 20 Stosowana w powyzszym procesie N-cyklookty- lo-D-giukamine wytwarza sie nastepujaco- 9,0 g D-glikozy i 6,36 g cyklooktyioairniny w 3 ml kwasu octowego i 200 ml metanolu poddaje sie dzialaniu 1,0 g 5% platyny na weglu aktywnym » i wodoru pod cisnieniem 827 kPa w temperaturze 30°C w ciagu 24 godzin. Nastepnie podnosi sie tem¬ perature do 50—60°C i reakcje prowadzi w ciagu dalszych 8 godzin. Roztwór pozostawia sie na noc, po czym przesacza sie go w celu usuniecia kata- 30 lizatora i przemywa 100 ml metanolu. Nastepnie dodaje sie 300 ml wody i 4 g wodorotlenku pota¬ sowego i roztwór zateza otrzymujac osad, który oddziela sie i przemywa woda.Otrzymany osad rozpuszcza sie w 50 ml meta- '$3 nohi, przesacza przez wegiel aktywny i przemywa 50 ml metanolu. Dodaje sie 100 ml octanu etylu i zateza roztwór do malej objetosci i oziebia otrzy¬ mujac po wyodrebnieniu i przemyciu 50 ml octa¬ nu etylu 4,66 g N-cyklookitylo-D^glukaminy o tem- 10 peraturze topnienia 133—135°C i [ (w dwumetylosulfotlenku).Przyklad XXX. 23 g kwasu d-2-(6Hmetoksy- -2-naftylo)propionowego dodaje sie do 4 g wodoro¬ tlenku sodowego w 500 ml wodnego metanolu i ca- 45 losc miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Po' odparowaniu mieszaniny otrzymuje sie 2-(6-metoksy-2-naftylo)propionian sodu. Produkt -dodaje sie do toluenu, odwirowuje, przemywa hek¬ sanem i suszy. Sól otrzymuje sie z wydajnoscia so równa 95% wydajnosci teoretycznej. Produkt top¬ nieje z rozkladem w temperaturze okolo 225°C.Widmo IR: 1260, 1600, 1625 i 1725 cm-1/ Zastrzezen.i ap a tent owe 1. Sposób wytwarzania kwasu d-2-(6-metoksy-2- -naftylo)propionowego przez rozdzielanie mieszani¬ ny kwasów d- i l-2^(6-metoksy-2-naftylo)propiono- wego lub optycznie czynnych soli tych kwasów, *0 na drodze reakcji tej mieszaniny z optycznie czyn¬ na amina, rozdzielania wytworzonych soli przez krystalizacje i rozszczepiania hydrolitycznego soli, znamienny tym, ze w obojetnym rozpuszczalniku ogrzewa: sie w temperaturze do temperaitury wrze¬ nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Roz- "W nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna mie-29 1334M so sianine kwasów 1- i d-2-(6-metoksy-2-naftylo)piro- pionowego lub rozpuszczalnej soli tych kwasów oraz N-R-D-glukaniiny, w której R oznacza grupe alkilowa o 2—36 atomach wegla lub grupe cyklo- alkilowa o 3—8 atomach wegla lub jej soli, po czym z powstalej mieszaniny soli kwasu l-2-(6-me- toksy-2-naftylo)propionowego i N-R-D-glukaminy oraz soli kwasu d-2-(6-metoksy-2-naftylo)propiono- wego i N-R-D-glukaminy wydziela sie droga kry¬ stalizacji produkt wzbogacony w sól kwasu d-2-(6- -metoksy-2-naftylo)propionowego i N-R-D-gluka¬ miny i produkt ten rozpuszcza sie w obojetnym rozpuszczalniku i rozszczepia za pomoca kwasu lub zasady, po czym z obojetnego rozpuszczalnika wykrystalizowuje sie zasadniczo czysty kwas d-2- -(6-metoksy-2-naftylo)propionowy. 2. Sposób wedlug rzastrz. 1, znamienny tym, ze ogrzewa sie mieszainine zawierajaca okolo 50—100% nltlowych N-R-D-glukaminy w przeliczeniu na za- ^wartosc kwasów d- i l-2-(6-metoksy-2-naftylo)pro- pionowego w tej mieszaninie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ogrzewa sie mieszanine zawierajaca okolo 50—50% molowych N-R-D-glukaminy i okolo 50—40% mo¬ lowych zasady nieorganicznej w przeliczeniu na zawartosc kwasów d- i l-2-(6-metoksy-2-naftylo)- propionowego w tej mieszaninie. 4. Sposób wytwarzania kwasu d-2-(6-metoksy-2- -naftylq)propionowego w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli przez rozdzielanie mieszaniny kwasów d- i l-2-(6-metoksy-2-naftylopropionowe- go lub optycznie Czynnych soli tych kwasów, na 5 drodze reakcji tej mieszaniny z optycznie czynna amina, rozdzielania wytworzonych soli przez kry¬ stalizacje, rozszczepiania hydrolitycznego soli i przeprowadzania wolnego kwasu w farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól, znamienny tym, ze 10 w obojetnym rozpuszczalniku ogrzewa sie w tem¬ peraturze do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna mieszanine kwasów 1- i d- -2-{6-metoksy-2-naftylo)propionowego lub rozpusz¬ czalnej soli tych kwasów oraz N-R-D^glukaminy, 15 w której R oznacza grupe alkilowa o 2—36 ato¬ niach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3—8 ato¬ mach wegla lub jej soli, po czym z powstalej mie¬ szaniny soli kwasu l-2-(6-metoksy-2-naftylo)pro- pionowego i N-R-D-glukaminy oraz soli kwasu 20 d^2-(6-metoksy-2-naftylo)propionowego i N-R-D- -glukaminy wydziela sie droga krystalizacji pro¬ dukt wzbogacony w sól kwasu d-2-(6-metoksy-2- -naftylo)própionowego i N-R-D-glukaminy i pro¬ dukt ten rozpuszcza sie w obojetnym rozpuszczal- 23 niku i rozszczepia za pomoca kwasu lub zasady, po czym z obojetnego rozpuszczalnika wykrystali¬ zowuje sie zasadniczo czysty kwas d-2-(6-metoksy- -2-naftylo)propionowy, który przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól. PL PL PL