SK278340B6 - Separation method of (+)-2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionic acid from mixture of (+) and (-)-2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionic acids - Google Patents

Separation method of (+)-2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionic acid from mixture of (+) and (-)-2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionic acids Download PDF

Info

Publication number
SK278340B6
SK278340B6 SK4774-80A SK477480A SK278340B6 SK 278340 B6 SK278340 B6 SK 278340B6 SK 477480 A SK477480 A SK 477480A SK 278340 B6 SK278340 B6 SK 278340B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methoxy
naphthyl
glucamine
propionic acid
salt
Prior art date
Application number
SK4774-80A
Other languages
English (en)
Inventor
Percy George Holton
Original Assignee
Percy George Holton
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26734026&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK278340(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US06/097,118 external-priority patent/US4246193A/en
Application filed by Percy George Holton filed Critical Percy George Holton
Publication of SK278340B6 publication Critical patent/SK278340B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/50—Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C07C57/40—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic containing condensed ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu oddeľovania kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej zo zmesi kyselín (+) a (-)-2-( 6-metoxy-2-naftyl)propiónových, pričom sa získava produkt podstatne obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou.
Doterajší stav techniky
Kyselina (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónová je známa látka s protizápalovým, analgetickým a antipyretickým účinkom, ktorá je opísaná a chránená US patentom číslo 3 904 682. Spôsob výroby kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej je opísaný v US patentoch čísla 3 651 106, 3 652 683,3 658 858, 3 658 863, 3 663 584, 3 904 682, 3 904 683 a 3 975 432.
Spôsob podľa vynálezu sa vyznačuje tým, že zmesi kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s kyselinou (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou alebo ich rozpustné soli sa štiepia N-R-D-glukamínom alebo jeho soľou, pričom R znamená alkylovú skupinu s 2 až 36 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka a získa sa produkt podstatne obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, ktorá je farmaceutický účinnou látkou. Výhodným východiskovým materiálom pre spôsob štiepenia podľa predloženého vynálezu je racemická zmes kyseliny (+)a(-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, ktorá sa získa známymi chemickými syntézami.
Spôsob oddeľovania kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej zo zmesi kyselín (+) a (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónových alebo ich solí a prípravy solí kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej spočíva v tom, že sa pripraví zmes kyselín (+) a (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónových alebo ich rozpustných solí s 50 až 100 molámymi percentami N-R-D-glukamínu, vzhľadom na kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovú, v zmesi, kde R znamená alkyl s 2 až 36 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo s jeho soľou v inertnom rozpúšťadle. V ňom vzniknutá soľ N-R-D-glukamínu s kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou je menej rozpustná ako soľ N-R-D-glukamínu s kyselinou (-)2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou. Zmes sa zohreje na teplotu v rozsahu 60 až 100 °C alebo teplotu reíluxu rozpúšťadla. Zohriata zmes sa ochladí, až kryštalizuje soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl) propiónovej s N-R-D-glukamínom vo forme kryštalického soľného produktu, obohateného soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-R-D-glukamínom. Získaný kryštalický soľný produkt sa pripadne rozloží na kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovú, ktorá sa pripadne premení na farmaceutický prijateľnú soľ.
Názov alkalická skupina, používaný v opise vynálezu, zahŕňa uhľovodíkové zvyšky s priamo prebiehajúcim alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 36 atómami uhlíka. Ako typické alkylové skupiny použiteľné pri spôsobe podľa vynálezu možno uviesť etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, i-butylovú, n-hexylovú, n-oktylovú, n-dodecylovú, n-oktadecylovú, n-dokosanylovú, n-hexatrikontanylovú a podobné skupiny.
Pod názvom cykloalkylová skupina sú zahrnuté zvyšky cykloalifatických uhľovodíkov, ktoré majú 3 až 8 atómov uhlíka. Typickými cykloalkylovými skupinami sú podľa vynálezu skupiny cyklopropylová, cyklobutylo vá, cyklopentylová, cyklohexylová, metylcyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová. Z uvedených cykloalkylových skupín je najvýhodnejšia skupina cyklohexylová.
Výhodnými štiepiacimi činidlami, ktoré sú zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu, sú N-n-propyl-D-glukamín, N-n-butyl-D-glukamín a N-n-oktyl-D-glukamin.
Spôsob štiepenia podľa vynálezu sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, v ktorom sú soľ ky10 seliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej so štiepiacim činidlom a soľ kyseliny (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej so štiepiacim činidlom rozdielne rozpustné, bežne pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti, až do teploty varu použitého rozpúšťadla. 15 Soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej so štiepiacim činidlom (napríklad s N-n-propyl-D-glukamínom, N-n-butyl-D-glukaminom alebo N-n-oktyl-D-glukamínom) musí byť signifikantne menej rozpustná v použitom rozpúšťadle ako soľ kyseliny (-)-2-(6-me20 toxy-2-naftyl)propiónovej so štiepiacim činidlom a v dôsledku toho, po ochladení horúceho roztoku zmesi asi na teplotu miestnosti alebo teplotu okolia, uvedená soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej so štiepiacim činidlom prednostne vykryštalizuje. Pri po25 stupe tohto vynálezu možno použiť ako vhodné rozpúšťadlo vodu, jednosýtne alkoholy s 1 až 10 atómami uhlíka, ako metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, butanol, pentanol, hexanol, cyklohexanol, 2-etylhexanol, benzylalkohol, furfúrylalkohol a podobne, dvoj30 sýtne alkoholy s 2 až 6 atómami uhlíka, ako napríklad etylénglykol, 1, 2-propylénglykol, 1, 3-propylénglykol a podobne, troj sýtne alkoholy s 3 až 4 atómami uhlíka, ako napríklad glycerol a podobne, ketóny s 3 až 11 atómami uhlíka, ako napríklad acetón, acetylacetón, e35 tylmetylketón, dietylketón, di-n-propylketón, diizopropylketón, diizobutylketón a podobne. Ako iné rozpúšťadlá možno používať nižšie mono- a dialkylétery etylénglykolu a dietylénglykolu, ďalej dimetylsulfoxidu, sulfolanov, formamidu, dimetylformamidu, N-metyl40 pyrolidonu, pyridinu, dioxanu, dimetylacetamidu a podobných. Výhodnými rozpúšťadlami sú alkoholy s 1 až 3 atómami uhlíka, napríklad metanol a izopropanol a zvlášť metanol. V prípade potreby možno k rozpúšťadlu pridať dostatočné množstvo vody, aby sa rozpustil 45 všetok materiál, ktorý bol v rozpúšťadle.
Východisková látka (t. j. zmes kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s kyselinou (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou alebo ich rozpustné soli) a štiepiace činidlo sa dajú do rozpúšťadla, zmes sa zo50 hreje na zvýšenú teplotu, bežne na teplotu v rozmedzí od asi 60 °C do asi 100 °C alebo na teplotu varu použitého rozpúšťadla tak, aby sa všetok materiál v rozpúšťadle rozpustil. Ak je potrebné, možno zmes udržiavať pri zvýšenej teplote tak dlho, kým sa všetok materiál 55 premení na roztok. Po rozpustení zložiek pri zvýšenej teplote sa roztok pomaly ochladí na teplotu v miestnosti. Je výhodné, keď sa roztok v priebehu chladenia naočkuje soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naflyl)propiónovej so štiepiacim činidlom (napríklad soľou ky60 seliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-propyl-D-glukamínom). Kryštalická zrazenina, ktorá sa pri ochladení vylúči, je obohatená na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej so štiepiacim činidlom. Konečná teplota, na ktorú sa roztok má 65 ochladiť, závisí od praktických požiadaviek, ale bežne sa volí tak, aby rozdiel teplôt bol dostatočne veľký, aby zaistil veľký výťažok vylúčeného kryštalického po2 dielu. Kryštalizujúca zmes sa môže udržiavať pri nižšej teplote až do skončenia kryštalizácie alebo približne tak dlho, bežne asi od 30 minút až do niekoľkých hodín. Vylúčená kryštalická zrazenina sa odfiltruje a premyje.
Kryštalický podiel, ktorý sa získa v tomto stupni postupu (t. j. materiál tvorený obohatenou soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej so štiepiacim činidlom) sa potom, po oddelení filtráciou a premytí, môže prípadne dať do vody a po zohriatí rozpustiť. Pri použití N-R-D-glukamínov, ktoré sú rozpustné vo vode, sa získaný roztok okyslí, napríklad minerálnou kyselinou, ako kyselinou sírovou alebo kyselinou chlorovodíkovou, alebo organickou kyselinou, ako kyselinou octovou a vylúčená kryštalická zrazenina sa odfiltruje, premyje a vysuší. Získa sa biely kryštalický produkt, ktorý je pomerne dobre obohatený kyselinou (+)-2-( 6-metoxy-2-naftyl)propiónovou. Alternatívne, pri použití N-R-D-glukamínov, ktoré sú nerozpustné vo vode, sa materiál obohatený soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s týmto typom štiepiaceho činidla zalkalizuje silnou bázou, ako napríklad hydroxidom draselným alebo inou silnou bázou, ktorá má hodnotu pKa vyššiu ako 10, čím sa zmienená soľ rozloží a vylúči sa štiepiace činidlo, ktoré sa odfiltruje. Filtrát sa okyslí, napríklad minerálnou kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, alebo organickou kyselinou, ako kyselinou octovou a vylúčený kryštalický produkt pomerne dobre obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou sa odfiltruje, premyje a vysuší.
Skôr ako sa uvedený kryštalický materiál obohatený soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej so štiepiacim činidlom rozloží na kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovú, je účelné túto obohatenú soľ znova rozpustiť v ďalšom vhodnom rozpúšťadle, výhodne pri zohriatí na zvýšenú teplotu, naočkovať získaný roztok kryštálikom soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej so štiepiacim činidlom a roztok ochladiť na kryštalizáciu; takto je možné uskutočniť niekoľko ďalších kryštalizácií. Každé také prekryštalizovanie produktu ďalej zvýši podiel soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej so štiepiacim činidlom v prekryštalizovanom materiáli. Vhodnými štiepiacimi činidlami, zahrnutými v rozsahu tohto vynálezu sú N-n-propyl-D-glukamín, N-n-butyl-D-glukamín a N-n-hexyl-D-glukamín, pretože len jedným prekryštalizovaním ich príslušných solí a nasledovným rozložením získaného kryštalického produktu, jeho rozpustením a okyslenim sa získa kyselina (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónová v optickej čistote 97 až 99 %.
Zvlášť vhodným štiepiacim činidlom pri spôsobe podľa tohto vynálezu je však N-n-oktyl-D-glukamín, lebo pri jeho použití sa získa soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naíiyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom v takej čistote, že ju nie je potrebné vôbec prekryštalizovávať a po odfiltrovaní ju možno priamo rozložiť na kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-naílyl)propiónovú, ktorá sa získa v dostatočne vysokej optickej čistote; štiepiace činidlo sa pritom dá regenerovať vo veľkom výťažku (asi 97 až 98 %) len odfiltrovaním po rozložení soli. Okrem toho možno rozloženie soli uskutočniť tak v alkalických, ako aj v kyslých podmienkach. Pri alkalickom rozložení soli sa vylúči N-n-oktyl-D-glukamín a kyselina (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónová zostane v roztoku vo forme alkalickej soli. Pri rozložení soli silnou kyselinou sa vylúči kyselina (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónová a N-n-oktyl-D-glukamín zostane v kyslom prostredí v roztoku.
N-n-oktyl-D-glukamín je v podstate nerozpustný vo vode, čo umožňuje jeho znovuzískavanie z vodných systémov vo veľkých výťažkoch. To platí aj pre ďalšie štiepiace činidlá podľa vynálezu, v ktorých R znamená alkylovú skupinu s aspoň 6 atómami uhlíka, to je pre také štiepiace Činidlá, v ktorých R znamená alkylovú skupinu so 6 až 18 atómami uhlíka.
Podiely obohatené na kyselinu (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovú alebo na jej soľ s N-R-D-glukamínom, (kde R má uvedený význam) možno spracovať na kyselinu (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovú, ktorú možno potom známymi postupmi racemizovať, a tak previesť na materiál, ktorý má znova vyšší obsah kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej; pozri napríklad Dyson, US patent číslo 3 686 183. Tak možno získať ďalší východiskový materiál na štiepenie podľa vynálezu, ktorý možno štiepiť separátne, samotný alebo v kombinácii s ďalšou zmesou kyselín (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónových.
Množstvo použitého štiepiaceho činidla (na molárnej báze, vzhľadom na zmes kyselín (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, ktorá má byť štiepená, môže podľa vynálezu kolísať v rozmedzí od asi 50 % do 100 %. Ale vzhľadom na to, že je potrebné len asi 50 % (na molámej báze, vzhľadom na zmes kyselín (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónových štiepiaceho činidla na vytvorenie menej rozpustnej soli s kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naňyl)propiónovou, možno zostávajúce štiepiace činidlo (bežne v množstve asi 40 až 50 molárnych percent) prípadne nahradiť lacnejšou bázou, napríklad anorganickou bázou, ako hydroxidom alkalického kovu, napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným, alebo organickým terciámym amínom, ako trietylamínom, trietanolamínom, tributylamínom a podobne.
Vhodné materské lúhy po izolácii kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej a kyseliny (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej obsahujú soľ štiepiaceho činidla s kyselinou použitou na okyslenie pri rozklade. Uvedené materské lúhy sa môžu uviesť do reakcie s vhodnou anorganickou bázou, ktorá tvorí s kyselinou použitou pôvodne na okysľovanie nerozpustnú soľ. Tak napríklad sa môžu zmiešať so suspenziou hydroxidu vápenatého, pričom sa vylúči nerozpustná vápenatá soľ, ktorá sa odfiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a pri zvýšenej teplote do sucha, pričom sa odfiltruje niečo z ďalšej soli, napríklad vápenatej soli, ktorá sa vylúčila v priebehu prvých fáz zahusťovania. Odparok sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote, výhodne až pri teplote varu použitého rozpúšťadla a roztok sa ochladí na teplotu miestnosti: štiepiace činidlo sa vylúči vo forme kryštalickej zrazeniny, ktorá sa dá znova použiť ako samostatná alebo v kombinácii s novým štiepiacim činidlom, pri štiepení podľa vynálezu. Alternatívne možno štiepiace činidlo z materských lúhov regenerovať, pri použití anexovej iónomennej živice a recyklovať pre opätovné použitie.
Pod pojmom zmes kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovcj s kyselinou (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou sú zahrnuté tiež soli uvedených kyselín, ktoré sú rozpustné v rozpúšťadlách používaných pri štiepení spôsobom podľa vynálezu. Ako uvedené soli možno použiť napríklad príslušné sodné soli, draselné soli, lítne soli a podobne. Uvedené soli možno pripraviť pridaním bázy, ako hydroxidu alkalického kovu, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného k roztoku zmesi kyseliny (+) a (-)-2-(6-me3 toxy-2-naftyl)propiónovej. Získanú zmes solí kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej a kyseliny (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej možno podľa predloženého vynálezu rozštiepiť pomocou soli štiepiaceho činidla s kyselinou, ktorá s nimi reaguje pri vzniku soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naňyl)propiónovej s N-R-D-glukamínom. Ako vhodné glukamínové soli možno pri tomto postupe používať napríklad hydrochlorid alebo acetát bázy. Ako ďalšie vhodné soli možno použiť napríklad propionáty, butyráty, izobutyráty, sulfáty alebo nitráty uvedených báz a podobných solí. Vzhľadom na to sú pod pojmom N-R-D-glukamín (kde R má uvedený význam) zahrnuté tiež tieto jeho soli s kyselinami, keď sa použijú na štiepenie príslušných solí zmesí kyselín (+) a (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónových.
Soli kyselín (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-R-D-glukamínom možno používať ako prostriedky s protizápalovou, analgetickou a/alebo antipyretickou účinnosťou, ako inhibítory agregácie krvných doštičiek, ako látky s fibrinolytickou účinnosťou a s relaxačným účinkom na hladké svalstvo. Uvedené soli sú tiež vhodné na liečenie dyzmenorrhoei a na zmierňovanie symptómov po skončení prechodu.
Uvedené soli sú preto vhodné na liečenie a odstraňovanie zápalov, ako zápalových stavov kostrového svalstva, kostrových kĺbov a iných tkanív, napríklad na liečenie takých zápalových stavov ako je reumatizmus, otrasy, tržné rany, artritídy, zlomeniny kostí, poúrazové stavy a dna. V tých prípadoch, v ktorých uvedené stavy sú sprevádzané bolesťami a horúčkovými prejavmi, sú uvedené soli vhodné na uľahčenie takých stavov, a tiež aj zápalov.
Uvedené soli možno podávať vo forme vhodných farmaceutických prípravkov, a to ktorýmkoľvek zo spôsobov, bežných na aplikáciu látok, používaných na liečenie zápalových procesov, bolestí alebo horúčkových stavov. Možno ich podávať napríklad orálne, parenterálne (napríklad injekčnej alebo lokálne, vo forme pevných, polopevných alebo kvapalných liekových foriem, ako napríklad vo forme tabletiek, čapíkov, piluliek, kapsuliek, práškov, kvapalných roztokov, suspenzií, krémov, mastí a pod., výhodne vo forme dávkovateľných jednotiek, vhodných na jednoduché podávanie presných dávok. Uvedené farmaceutické prípravky môžu obsahovať bežné farmaceutické nosiče alebo excipienty a ako účinnú soľ N-R-D-glukamínu s kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou; ďalej môžu ešte obsahovať ďalšie liečivé a farmaceutický vhodné látky, nosiče, adjuvanty a pod.
Výhodný spôsob podávania týchto farmaceutických prípravkov je orálna aplikácia, pri použití bežného denného dávkovacieho režimu, ktorý možno upraviť podľa stupňa ochorenia. Bežne sa používa denná dávka od 2 mg do 20 mg uvedenej soli na jeden kilogram telesnej hmotnosti. Na uvedené orálne podávanie možno vyrábať farmaceutický vhodné prípravky, pri použití ktoréhokoľvek z bežne používaných excipientov, ako napríklad manitolu, laktózy, škrobu, stearanu horečnatého, sodnej soli sacharínu, talka, celulózy, glukózy, sacharózy, uhličitanu horečnatého a podobne, v liekopisnom stupni čistoty. Uvedené prípravky môžu mať formu roztokov, suspenzie, tabletiek, piluliek, kapsuliek, práškov, prípravkov s postupným uvoľňovaním účinnej látky a podobne.
Čapíky možno formulovať pri použití napríklad polyalkylénglykolov, ako polypropylénglykolu, ako nosičov. Kvapalné farmaceutický aplikovateľné prípravky možno pripravovať napríklad rozpustením, dispergovaním a pod., uvedenej soli, prípadne spolu s vhodnými farmaceutickými adjuvantmi, vo vhodnom nosiči, ako napríklad vo vode, vo fyziologickom roztoku soli, 5 vo vodnom roztoku glukózy, v glycerole, v etanole a v podobných prostriedkoch, čím sa pripravia terapeutické roztoky alebo suspenzie. Podávané farmaceutické prípravky môžu prípadne obsahovať tiež malé množstvá ďalších netoxických pomocných látok, ako namá10 čacích alebo emulgačných činidiel, pufŕov na ustálenie pH a podobne, ako napríklad octanu sodného, monolaurátov, sorbitolu, oleátu trietanolamínu a podobných.
Skutočné spôsoby prípravy uvedených dávkovateľných liekových foriem sú známe alebo sú odborníkom 15 zrejmé; ako napríklad: pozri Remingtonovu monografiu Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. vydanie, 1970. Podávané farmaceutické prípravky musia v každom prípade obsahovať uvedenú soľ (alebo soli) podľa vynálezu vo 20 farmaceutický účinnom množstve, potrebnom na dosiahnutie uľahčenia uvedených liečených stavov.
Uvedené soli majú tiež relaxačný účinok na hladké svalstvo maternice a možno ich preto používať ako prostriedky na udržanie tehotenstva gravidných cicav25 cov, na prospech matky a/alebo plodu, a to do toho času, až je ukončenie tehotenstva považované z lekárskeho hľadiska za vhodné alebo vhodnejšie, pre matku a/alebo plod. Je však potrebné zdôrazniť, že v niektorých prípadoch, napríklad keď už pôrod začal (t. j. u 30 matky začali maternicové sťahy, zvlášť tesne pred koncom tehotenstva), nemôže podávanie uvedených solí udržať tehotenstvo na neobmedzený čas. V týchto prípadoch sa skôr gravidita len predĺži, čo je faktor, ktorý môže byť niekedy výhodný tak pre matku, ako aj pre 35 plod.
Uvedené soli podľa vynálezu možno tiež používať ako prostriedky na oneskorenie začiatku pôrodu alebo na zdržanie pôrodu. Pod pojmom oneskorenie nástupu pôrodu, ako sa používa pri opise tejto aplikácie, je za40 hrnuté zdržanie pôrodu spôsobené podávaním jednej z uvedených solí v ktoromkoľvek čase pred tým, ako sa začali sťahy maternice. Uvedený názov teda znamená zabraňovanie pôrodu v skorom tehotenstve (t. j. pred tým, ako je plod životaschopný), a tiež zamedzenie 45 predčasného pôrodu, názov, ktorý sa niekedy používa vo vzťahu k predčasným pôrodným sťahom, ku ktorým dochádza v neskoršom období tehotenstva, keď je plod už označovaný ako životaschopný. V každom prípade možno soli podľa vynálezu používať ako profylaktické 50 prostriedky s tým, že ich aplikácia má zabrániť nástupu pôrodu. Aplikácia týchto prostriedkov je zvlášť prospešná pri liečení žien, u ktorých už skôr došlo k samovoľnému pôrodu, k potratu alebo predčasnému pôrodu (t. j. k pôrodu pred predpokladaným skončením 55 tehotenstva). Podávanie uvedených solí je tiež výhodné, keď sa vyskytnú klinické indikácie preto, že tehotenstvo je potrebné ukončiť skôr, pred predpokladaným časom pôrodu, z dôvodu, že je to výhodné pre matku a/alebo pre plod.
Pojem odloženie pôrodu sa v opise vynálezu rozumie ako oddialenie pôrodu, spôsobené podávaním jednej uvedenej soli v čase, keď už došlo k sťahom maternicových svalov. Dosiahnuté výsledky sú ovplyvňované stavom chorej, vrátane štádia tehotenstva, v 65 priebehu ktorého došlo k sťahom maternice, ďalej intenzite sťahov a časom, počas ktorého k sťahom dochádzalo. Tak napríklad účinok môže spočívať v zníže4
SK 278340 Β6 ní intenzity a/alebo času trvania sťahov (t. j. že skutočný čas pôrodu sa predĺži) alebo v úplnom zastavení sťahov, V každom prípade účinok spočíva v predĺžení času tehotenstva, aj keď tento účinok môže byť v závislosti od stavu chorej, ako bolo uvedené, slabší alebo za vhodných okolností silnejší. Soli opísané vo vynáleze sa môžu podávať s cieľom zabrániť samovoľnému pôrodu alebo preto, aby sa pôrod uskutočnil ľahšie a/alebo menej bolestivo pre matku, alebo aby k pôrodu došlo vo vhodnejšom čase a/alebo na vhodnejšom mieste.
Pri zvieratách sa môžu uvedené účinky využívať na synchronizáciu pôrodu skupiny brezivých samíc tak, aby k pôrodom dochádzalo asi v rovnakom čase, alebo aby k nim došlo vo vopred určenom, žiadanom čase a/alebo na žiadanom mieste, kde sa dajú pôrody uskutočňovať ľahšie.
Vo všetkých týchto prípadoch je potrebné aplikáciu uskutočňovať v zhode s najvhodnejšou a/alebo prijatou lekárskou alebo veterinárnou praxou tak, aby sa v najvyššej miere zaistil prospech matky a plodu. Tak napríklad podávanie preparátu nesmie pokračovať veľmi dlho po predpokladanom skončení tehotenstva, aby nedošlo k zahynutiu plodu v maternici.
Pri praktickom využívaní uvedených možností použitia predloženého vynálezu sa gravidným cicavcom podáva terapeuticky účinné množstvo jednej uvedenej soli alebo farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje uvedenú soľ, a to akoukoľvek, odborníkom známou bežnou a prijateľnou cestou. Soľ môže byť podávaná ako samotná alebo v kombinácii s ďalšou zlúčeninou alebo zlúčeninami, ako bolo uvedené alebo spolu s ďalšími farmaceutickými pomocnými látkami, nosičmi, adjuvantmi a podobne. Uvedené soli alebo prípravky môžu byť aplikované orálne alebo parenterálne v dávkach a v liekových formách (vrátane orálnych, vaginálnych alebo maternicových tabletiek alebo čapíkov a pod.), ktoré boli uvedené v spôsobe aplikácie, týkajúcej sa protizápalových a ďalších uvedených účinkov. Podávanie sa môže uskutočniť v jednej dennej dávke alebo až v 3 alebo 4 menších dávkach, podávaných pravidelne v priebehu celého dňa. Skutočné množstvo aplikovanej soli závisí samozrejme od jej relatívnej účinnosti pri tomto zvláštnom použití.
Spôsob podľa vynálezu je bližšie objasnený v opise prípravy pomocných látok a v príklade uskutočnenia. Tieto príklady sú uvedené len ako typické a pre ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príprava N-alkyl- a N-cykloalkyl-D-glukamínov
1. N-Etyl-D-glukamín
K roztoku 18 g D-glukózy v zmesi 140 ml metanolu s 30 ml vody sa pridá 20 ml 70 % vodného etylamínu a 1 g Raneyovho niklu a zmes sa hydrogenuje pri tlaku
1,1 MPa vodíka, pri teplote 60 ’C počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku, odparok sa rozpustí v 50 ml metanolu, roztok sa prefiltruje a ochladí. Získa sa 15,5 g N-etyl-D-glukamínu, s teplotou topenia 132 až 134 °C a optickou rotáciou [a]d = - 15,4° (voda) vo forme kryštalickej látky.
2. N-n-Propyl-D-glukamin
K roztoku 18 g D-glukózy v zmesi 140 ml metanolu so 40 ml vody sa pridá 20 ml n-propylamínu a 1 g Raneyovho niklu a zmes sa hydrogenuje pri tlaku 1,1 MPa a teplote 60 °C počas 2 hodín. Vylúčená látka sa rozpus tí pridaním 40 ml vody, katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí za tepla v 100 ml metanolu a roztok sa ochladí. Získa sa 14,6 g N-n-propyl-D-glukamínu vo forme kryštalickej látky, s teplotu topenia 141 až 143 °C a [a]D = - 15,2° (voda).
3. N-Izopropyl-D-glukamin
Zmes 9 g D-glukózy a 9 g izopropylamínu sa nechá stáť 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridá 5 ml etanolu a roztok sa mieša cez noc. Etanol a zvyšok izopropylamínu sa oddestilujú pri zníženom tlaku, odparok sa rozpustí v 180 ml metanolu, k roztoku sa pridá 1 g 5 %-ného paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogénuje pri tlaku 1,2 MPa a pri teplote 50 °C cez noc. Katalyzátor sa odfiltruje, metanol sa oddestiluje pri zníženom tlaku a odparok sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 5,7 g N-izopropyl-D-glukamínu, s teplotou topenia 134 až 136 ’C, [oi]d = -13,15° (voda).
4. N-n-Butyl-D-glukamín
Zmes 18 g D-glukózy a 21,9 g n-butylamínu v 180 ml metanolu sa zohrieva 1 hodinu na bod varu pod spätným chladičom a potom sa n-butylamín a metanol oddestilujú pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v 180 ml metanolu, k roztoku sa pridá 1,5 g 5 % paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogénuje pri tlaku
1,24 MPa a teplote 60 ’C cez noc. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 13,3 g N-n-butyl-D-glukamínu, s teplotou topenia 129 až 131 ’C, [<x]D = - 14,30° (voda).
5. N-Izobutyl-D-glukamín
K roztoku 18 g glukózy v zmesi 140 ml metanolu so 40 ml vody sa pridá 22 g izobutylamínu a 1 g Raneyovho niklu a zmes sa hydrogénuje pri tlaku 1,1 MPa a teplote 60 °C počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa uloží cez noc pri - 10 °C a vylúčená látka sa odfiltruje. Získa sa 6,6 g N-izobutyl-D-glukaminu, s teplotou topenia 138 až 143 ’C, [oc]d = -18,8° (dimetylsulfoxid).
6. N-Cyklohexyl-D-glukamín
K roztoku 18 g D-glukózy a 9,9 cyklohexylamínu v zmesi 140 ml metanolu so 40 ml vody, sa pridá 1 g Raneyovho niklu a zmes sa hydrogénuje pri tlaku
1,1 MPa, pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje, roztok sa nechá stáť pri - 10 ’C cez noc a vylúčený produkt sa odfiltruje. Získa sa 2,35 g N-cyklohexyl-D-glukozamínu, s teplotou topenia 144 až 146 ’C, [a]D= -20,4° (dimetylsulfoxid).
7. N-n-Oktyl-D-glukamín
K roztoku 18 g D-glukózy a 25 ml n-oktylamínu v zmesi 140 ml metanolu so 40 ml vody, sa pridá 1 g Raneyovho niklu a zmes sa hydrogénuje pri tlaku
1,1 MPa a pri teplote 60 ’C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa rozmieša s 300 ml dichlórmetánu, aby sa rozpustila väčšina vylúčenej zrazeniny, katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlá sa oddestilujú pri zníženom tlaku. Získa sa 9,2 g N-n-oktyl-D-glukamínu, s teplotou topenia 120 až 122 ’C, [α]π = - 16,6°.
8. N-n-Dodecyl-D-glukamín
K roztoku 18 g D-glukózy a 18,5 g n-dodecylamínu v zmesi 140 ml metanolu so 40 ml vody, sa pridá 1 g Raneyovho niklu a zmes sa hydrogénuje pri tlaku
SK 278340 Β6
1,1 MPa a pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa uloží cez noc pri - 10 °C a vylúčená látka (20, 35 g) sa odfiltruje. K roztoku 10 g uvedenej látky v 200 ml metanolu sa pridá 1 g Raneyovho niklu a zmes sa hydrogénuje cez noc pri tlaku 1,24 MPa a pri teplote 60 °C a potom ešte 3,5 hodiny pri tlaku
1,24 MPa a pri teplote 105 ’C. Reakčná zmes sa zohreje do rozpustenia vylúčenej látky a katalyzátor sa odfiltruje. Filtrát sa ochladí na teplotu miestnosti a po 2 hodinách státia pri uvedenej teplote sa vylúčený kryštalický produkt odfiltruje. Získa sa 4,59 g N-n-dodecyl-D-glukamínu, s teplotou topenia 122 až 125 °C, [ci]d = = -14,0° (dimetylsulfoxid).
9. N-n-Oktadecyl-D-glukamín
Roztok 18,0 g glukózy a 27,0 g n-oktadecylamínu v 500 ml metanolu sa mieša asi 60 hodín. Vylúčený produkt sa odfiltruje, premyje asi 250 ml metanolu a vysuší pri zníženom tlaku v miernom prúde dusíka asi pri 53 °C; získa sa 39,5 g produktu. K roztoku 2,0 g uvedenej látky v 200 ml izopropanolu sa pridá 0,5 g 5 % paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogénuje cez noc pri 2,07 MPa a 50 °C. Vylúčená látka sa rozpustí zohriatím zmesi a katalyzátor sa odfiltruje cez celit. Po ochladení filtrátu sa získa 1,5 g N-n-oktadecyl-D-glukamínu o 124 až 126 °C. Po rozpustení 0,4 g uvedenej látky v 20 ml horúceho izopropanolu, prefiltrovaní roztoku a ochladení sa získa 0,36 g prečisteného N-n-oktadecyl-D-glukamínu, s teplotou topenia 123 až 126 °C, [cc]d = - 10,6° (pyridín).
10. N-n-Hexyl-D-glukamin
Roztok 18,0 g glukózy a 10,1 g n-hexylamínu v 145 ml metanolu sa mieša pri teplote miestnosti asi 60 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 1,0 g 5 %-ného paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogénuje cez noc pri tlaku 0,68 MPa a teplote 45 až 50 °C. Vylúčený produkt sa odfiltruje, rozpustí znova v 200 ml horúceho metanolu, katalyzátor sa odfiltruje cez celit a filtrát sa ochladí. Získa sa 15,03 g N-n-hexyl-D-glukamínu vo forme kryštalickej látky s teplotou topenia 125 až 126 °C, [ajn = -18,6° (dimetylsulfoxid).
Príklad 1
Zmes 4,60 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) trietylamínu a 35 ml izopropanolu sa zohrieva do varu pod spätným chladičom až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 2,09 g (0,5 ekvivalentu) N-etyl-D-glukamínu a roztok sa ochladí na teplotu miestnosti (to je asi na 20 až 23 °C)); vylúči sa 4,42 g produktu, ktorý je obohatený na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-etyl-D-glukamínom (o 153 a 161 °C). Vzorka uvedenej soli sa potom rozpustí asi v 25 ml vody pri zohriati asi na 80 °C a roztok sa okysli kyselinou chlorovodíkovou na kyslú reakciu; vylúči sa produkt obohatený na kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovú, ktorý sa odfiltruje /faju = + 27,7° (chloroform)/.
V zmesi 19,5 ml izopropanolu s 1,5 ml vody sa pri zohriatí k bodu varu rozpustí 1,00 g uvedeného produktu, obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-etyl-D-glukamínom. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a vylúčený produkt sa odfitlruje; získa sa 0,65 g prekryštalizovanej soli s teplotou topenia 167 až 169 °C. Prekryštalizovaná soľ sa po rozpustení vo vode rozloží kyselinou chlorovodíkovou ako bolo uvedené a získa sa produkt, ktorý je ďalej obohatený na kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-naflyl)propiónovú; [α]ϋ = + 56,0° (chloroform).
Príklad 2
Zmes 4,60 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) trietylaminu, 30 ml izopropanolu a 1,5 ml vody sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom až do rozpustenia vý10 chodiskovej kyseliny. Potom sa pridá 2,09 g N-etyl-D-glukamínu a roztok sa ochladí na teplotu miestnosti; vylúči sa 4,32 g produktu, ktorý je obohatený na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-etyl-D-glukamínom (t. t. 149 až 156 °C). Vzorka uve15 denej soli sa rozpustí asi pri 80 °C v 25 ml vody a k roztoku sa pridá kyselina chlorovodíková do kyslej reakcie; vylúči sa produkt obohatený na kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-naftvl)propiónovú, ktorý sa odfiltruje (Md = + 35,9°).
1,00 g uvedeného produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-etyl-D-glukamínom sa rozpusti pri zohrievaní na bod varu v zmesi 20 ml 5 % vodného roztoku izopropanolu s 1 ml vody. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti 25 sa získa 0,70 g raz prekryštalizovaného produktu (teplota topenia 167 až 168 °C). Vzorka uvedenej soli sa rozloží kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku a získa sa produkt ďalej obohatený na kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-naf30 tyl)propiónovú; [a]o = + 55,4°.
0,50 g jedenkrát prekryštalizovaného produktu, uvedeného v predchádzajúcom odseku (je to produkt obohatený na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)-propiónovej s N-etyl-D-glukaminom), sa rozpustí v 3 5 zmesi 10 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu s 0,5 ml vody do zohriatia k bodu varu. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti 0,43 g dvakrát prekryštalizovaného produktu (teplota topenia 169 až 170 °C). Vzorka uvedenej soli sa rozloží kyselinou chlorovodí4θ kovou spôsobom opísaným v prvom odseku tohto príkladu a získa sa produkt ešte viac obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou; [cc]d = + 62,0°.
0,33 g dvakrát prekryštalizovaného produktu z predchádzajúceho odseku (t. j. produktu ešte viac obo4-3 hateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naflyl)-propiónovej s N-etyl-D-glukamínom) sa rozpustí v zmesi 12 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu s 1,0 ml vody pri zohriatí zmesi až k varu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa získa 0,27 g trikrát prekryšta3θ lizovaného produktu. Uvedená soľ poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, spôsobom opísaným v prvom odseku tohto príkladu, v podstate čistú kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovú s optickou rotáciou [o.]d= + 67,ľ.
Príklad 3
Zmes 2,30 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, 0,5 g trietylamínu a 23 ml denaturovaného etanolu sa zohreje asi k bodu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 1,05 g N-etyl-D-glukamínu, roztok sa naočkuje malým množstvom soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-etyl-D-glukamínom a zmes sa ochladí na teplotu miestnosti; získa sa 1,95 g produk6$ tu, obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-etyl-D-glukamínom s teplotou topenia 157 až 160 ’C. Vzorka uvedenej soli sa rozpustí asi pri 80 °C v 25 ml vody, roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje. Získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou ([a]D = + 38,1°).
1,0 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-etyl-D-glukamínom sa rozpustí pri zohriatí k bodu varu v 15 ml denaturovaného etanolu. Roztok sa pomaly ochladí, naočkuje malým množstvom soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-etyl-D-glukamínom a ďalej sa ochladí až na teplotu miestnosti. Vylúčená látka sa odfiltruje a vysuší; získa sa 0,65 g produktu, obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-etyl-D-glukamínom s teplotou topenia 167 až 168 °C. Vzorka uvedenej soli sa rozpustí pri 80 °C asi v 25 ml vody, roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje. Získa sa produkt, obohatený kyselinou (+)-2-(6-mctoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]n = + 61,6°.
Príklad 4
Zmes 4,60 ml kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) trietylamínu a 35 ml izopropanolu sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 2,23 g N-n-propyl-D-glukamínu (0,5 ekvivalentu) a roztok sa ochladí na teplotu miestnosti; získa sa 4,68 g produktu, obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-nafiyl)propiónovej s N-n-propyl-D-glukamínom, s teplotou topenia 173 až 175 °C. Vzorka uvedenej soli sa rozpustí pri zohriatí asi na 80 °C v 25 ml vody, roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa produkt, obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]D = + 46,4°.
1,00 g produktu obohateného soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naílyl)propiónovej s N-n-propyl-D-glukamínom sa rozpustí pri zohriatí na teplotu k bodu varu rozpúšťadla v zmesi 19,5 ml izopropanolu s 2,5 ml vody. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vylúči 0,82 g prekryštalizovanej soli, pri teplote topenia 180 až 181 °C. Uvedený produkt poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku, v podstate čistú kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovú, s optickou rotáciou [cí]d = + 68,0°.
Príklad 5
Zmes 4,60 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) trietylamínu a 35 ml izopropanolu sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 2,23 g N-izopropyl-D-glukamínu (0,5 ekvivalentu) a roztok sa ochladí na teplotu v miestnosti; vylúči sa 4,43 g produktu, obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-izopropyl-D-glukamínom. Vzorka uvedenej soli sa rozpustí pri zohriatí asi na 80 °C približne v 25 ml vody, roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa produkt, obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [<x]D = + 28,8°.
1,00 g produktu, obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naflyl)propiónovej s N-izopropyl-D-glukaminom sa rozpustí pri zohriati k bodu varu rozpúšťadla v 25 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa získa 0,85 g prekryš talizovanej soli. Uvedený produkt poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku produkt, ďalej obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]D = + 42,7°.
Príklad 6
Zmes 4,60 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) trietylamínu, 30 ml izopropanolu a 1,5 ml vody sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 2,23 g N-izopropyl-D-glukamínu a roztok sa ochladí na teplotu miestnosti; získa sa 4,38 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej a N-izopropyl-D-glukaminom pri teplote topenia 145 až 148 °C. Vzorka uvedenej soli sa rozpustí pri zohriatí asi na 80 ’C, v asi 25 ml vody, roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou na kyslú reakciu a vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]D = + 26,9°.
1,00 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-izoporpyl-D-glukamínom sa rozpustí pri zohriatí k bodu varu rozpúšťadla v 20 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 0,76 g raz prekryštalizovaného produktu pri teplote topenia 151 až 152 °C. Vzorka uvedenej soli sa rozloží kyselinou chlorovodíkovou, spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku a získa sa produkt ďalej obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [cc]d = + 43,0°.
0,50 g raz prekryštalizovaného produktu, uvedeného v predchádzajúcom odseku (t. j. produktu, obohateného soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-izopropyl-D-glukamínom), sa rozpustí pri zohriatí k bodu varu rozpúšťadla v 10 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 0,43 g dvakrát prekryštalizovaného produktu s teplotou topenia 153 až 154 ’C. Vzorka uvedenej soli sa rozloží spôsobom opísaným v prvom odseku tohto príkladu kyselinou chlorovodíkovou a poskytne produkt ďalej obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]o = + 53,2°.
0,32 g dvakrát prekryštalizovaného produktu z predchádzajúceho odseku (t. j. produktu ďalej obohateného soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-izopropyl-D-glukamínom) sa rozpustí pri zohriatí skoro na teplotu varu rozpúšťadla v 10 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 0,29 g trikrát prekryštalizovaného produktu s teplotou topenia 153 až 154 °C. Uvedená soľ poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v prvom odseku tohto príkladu produkt ešte viac obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [ct]D = + 57,9°.
Príklad 7
Zmes 4,60 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) trietylamínu a 18 ml etanolu sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 2,37 g N-n-butyl-D-glukaminu a ďalších 18 ml etanolu a roztok sa ochladí na teplotu miestnosSK 278340 B6 ti; získa sa 4,28 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-butyl-D-glukamínom s teplotou topenia 155 až 156 °C. 1,0 g uvedenej soli sa rozpustí pri zohriatí asi na 80 °C približne v 25 ml vody, roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]o = = + 27,4°.
3,00 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naítyl)propiónovej s N-n-butyl-D-glukamínom sa rozpustí pri zohriatí skoro na teplotu varu rozpúšťadla v zmesi 48 ml etanolu s 1 ml vody. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 2,64 g prekryštalizovanej soli s teplotou topenia 157,5 až 158 °C. 1,0 g uvedenej prekryštalizovanej soli poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku, v podstate čistú kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovú, s optickou rotáciou [<x]D = + 65,8°.
Príklad 8
K roztoku 0,28 g hydroxidu draselného v 18 ml metanolu sa pridá 2,30 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej a 1,18 g N-n-butyl-D-glukamínu a zmes sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Roztok sa pomaly ochladí, naočkuje malým množstvom soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-butyl-D-glukamínom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Vylúčená látka sa odfiltruje a premyje; získa sa 1,18 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej s N-n-butyl-D-glukamlnom. Uvedená soľ sa rozpustí pri zohriatí asi na 80 °C v 15 ml vody, roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa 0,56 g produktu obohateného kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [cc]d = + 56,8°.
Príklad 9
V 25 ml acetónu sa rozpustí 2,30 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej a 0,50 g (0,5 ekvivalentu) trietylamínu. Do ďalších 25 ml acetónu sa vloží 1,19 g N-n-butyl-D-glukamínu, zmes sa zohreje na 50 °C a v dávkach po 0,5 ml sa pridá celkom 3,5 ml vody do rozpustenia N-n-butyl-D-glukamínu. Roztok N-n-butyl-D-glukamínu sa pridá pri 50 °C k roztoku kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naítyl)propiónovej, zmes sa premieša a ochladí na teplotu miestnosti. Vylúči sa 1,83 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-butyl-D-glukamínom s teplotou topenia 157 až 158 °C. Vzorka uvedenej soli sa rozpustí pri zohriatí asi na 80 °C približne v 25 ml vody, roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje; ziska sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [oc]d = + 61,1°.
Príklad 10
Zmes 4,60 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naňyl)propiónovej, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) trietylamínu, 40 ml izopropanolu a 2,0 ml vody sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 2,37 g N-izobutyl-D-glukamínu a roztok sa ochladí na teplotu miestnosti; vylúči sa 4,53 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-izobutyl-D-glukamínom pri teplote topenia 150 až 152 °C. Vzorka uvedenej soli sa rozpustí pri zohriatí asi na 80 °C približne v 25 ml vody, roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou do kyslej reakcie a vylúčená látka sa 5 odfiltruje; získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [<x]D = + 30,2°.
1,00 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-izobutyl-D-glu10 kamínom sa rozpustí pri zohriatí asi na teplotu varu rozpúšťadla v 20 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 0,85 g raz prekryštalizovaného produktu, s teplotou topenia 154 až 156 °C. Vzorka uvedenej soli 15 sa rozloží kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku a získa sa produkt ďalej obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [oc]d = + 40,3°.
0,80 g raz prekryštalizovaného produktu opísaného 20 v predchádzajúcom odseku (t. j. produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-izobutyl-D-glukamínom) sa rozpustí pri zohriatí skoro na teplotu varu rozpúšťadla v 16 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení roztoku 25 na teplotu miestnosti sa získa 0,77 g dvakrát prekryštalizovaného produktu s teplotou topenia 156 až 157 °C. Vzorka uvedenej soli poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v prvom odseku tohto príkladu produkt ešte viac obohate30 ný kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [«]□ = + 47,9°.
0,67 g dvakrát prekryštalizovaného produktu z predchádzajúceho odseku (t. j. produktu ďalej obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)35 propiónovej s N-izobutyl-D-glukamínom) sa rozpustí pri zohriatí skoro na teplotu varu rozpúšťadla v zmesi 16 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu s 1,0 ml vody. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 0,39 g trikrát prekryštalizovaného pro4θ duktu s teplotou topenia 157 až 158 °C. Uvedená soľ poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v prvom odseku tohto príkladu produkt ešte viac obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naffyl)propióno4$ vou, s optickou rotáciou [α]π = +54,3°.
Príklad 11
Zmes 2,60 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej, 0,50 g (0,5 ekvivalentu) trietylaminu, 15 ml izopropanolu a 0,5 ml vody sa zohrieva 5θ asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Po pridaní 1,32 g (0,5 ekvivalentu) N-cyklohexyl D-glukamínu k uvedenému horúcemu roztoku sa ihneď vylúči zrazenina soli. K zmesi sa pridá ďalších 15 ml izopropanolu a 1,5 ml vody a zmes 55 sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia vylúčenej látky. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 2,24 g produktu, ktorý je obohatený na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-cyklohexyl-D-glukamínom, s teplotou 6θ topenia 157 až 158 °C. Vzorka uvedenej soli sa rozpustí pri zohriatí asi na 80 °C približne v 25 ml vody, roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)pro66 piónovou, s optickou rotáciou [a]n = + 38,7°.
1,0 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-cyklohexyl-DSK 278340 Β6
-glukamínom sa rozpustí pri zohriatí skoro na teplotu varu rozpúšťadla v 20 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 0,79 g raz prekryštafizovaného produktu, s teplotou topenia 159 až 160 °C. Vzorka uvedenej soli sa rozloží kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku a získa sa produkt ďalej obohatený na kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovú, s optickou rotáciou [a]D = + 51,7°.
0,20 g raz prekryštalizovaného produktu opísaného v predchádzajúcom odseku (t. j. produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naítyl)propiónovej s N-cyklohexyl-D-glukamínom) sa rozpustí pri zohriatí asi na teplotu varu rozpúšťadla v 4 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 0,18 g dvakrát prekryštalizovaného produktu, s teplotou topenia 160 až 161 °C. Vzorka uvedenej soli poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v prvom odseku tohoto príkladu produkt ešte viac obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]D = + 60,3°.
0,15 g dvakrát prekryštalizovaného produktu uvedeného v predchádzajúcom odseku (t. j. produktu ďalej obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-cyklohexyl-D-glukamínom) sa rozpustí pri zohriatí asi na teplotu varu rozpúšťadla v 5 ml 5 %-neho vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 0,13 g trikrát prekryštalizovaného produktu s teplotou topenia 161 až 162 °C. Uvedená soľ poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v prvom odseku tohto príkladu v podstate čistú kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovú, s optickou rotáciou [cc]d = + 65,5°.
Príklad 12
Zmes 4,60 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, 1,01 g (0,5 ekvivalentu) trietylamínu, 30 ml izopropanolu a 1,5 ml vody sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 2,93 g N-n-oktyl-D-glukamínu (0,5 ekvivalentu) a roztok sa ochladí na teplotu miestnosti; vylúči sa 4,42 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukaminom, s teplotou topenia 139 až 140 °C. Vzorka uvedenej soli sa rozpusti pri zohriatí asi na 80 °C približne v 25 ml vody, roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-nafiyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]c = + 54,8°.
1,00 g uvedeného produktu obohateného soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom sa pri zohriatí asi na teplotu varu rozpúšťadla rozpustí v zmesi 9,5 ml izopropanolu s 0,5 ml vody. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 0,85 g prekryštalizovanej soli, s teplotou topenia 140 až 141 °C. Uvedená soľ poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku v podstate čistú kyselinu (+)-2-(6-metoxy-2-nafiyl)propiónovú, s optickou rotáciou [a]d = = + 65,8°.
Príklad 13
Do roztoku 0,3 g hydroxidu draselného v 25 ml vody sa vloží 0,10 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom, získaného spôsobom opísaným v prvom odseku príkladu 12, a zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Vylúčená látka sa odfiltruje a k filtrátu sa pridá kyselina chlorovodíková až do kyslej reakcie. Vylúči sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, ktorý sa odfiltruje; [a]c = + 55,3°.
Príklad 14
Zmes 2,30 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, 0,5 g (0,5 ekvivalentu) trietylamínu a 30 ml etylénglykolu sa zohrieva na 90 °C až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 1,47 g N-n-oktyl-D-glukamínu, roztok sa ochladí na 40 °C a naočkuje kryštálikom soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-nafiyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa 1,47 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom, s teplotou topenia 115 až 122 °C. Vzorka uvedenej soli sa rozpustí pri zohriatí asi na 80 °C približne v 25 ml vody a roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou až do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [o|d = + 65,5°.
Príklad 15
Zmes 2,30 g kyseliny (+), (-j-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej, 0,50 g (0,5 ekvivalentu) trietylamínu, 15 ml izopropanolu a 0,75 ml vody sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 1,75 g (0,5 ekvivalentu) N-n-dodecyl-D-glukamínu a roztok sa ochladí na teplotu miestnosti; vylúči sa 2,50 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naňyl)propiónovej s N-n-dodecyl-D-glukamínom, s teplotou topenia 133 až 135 °C. Vzorka uvedenej soli sa suspenduje v roztoku 300 mg hydroxidu draselného v 25 ml vody a zmes sa mieša 60 minút pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, filtrát sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou až do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-nafiyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]D = + 56,1°.
1,00 g produktu obohateného soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-dodecyl-D-glukamínom sa rozpustí pri zohriatí asi na teplotu varu rozpúšťadla v 20 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa získa 0,88 g raz prekryštalizovaného produktu s teplotou topenia 135 až 137 °C. Vzorka uvedenej soli poskytne po rozložení hydroxidom draselným a okyslení kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku produkt ďalej obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [cc]D = + 58,9°.
0,62 g raz prekryštalizovaného produktu opísaného v predchádzajúcom odseku (t. j. produktu viac obohateného soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naňyl-propiónovej s N-n-dodecyl-D-glukamínom) sa rozpustí pri zohriatí asi na teplotu varu rozpúšťadla v 15 ml 5 %-neho vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 0,59 g dvakrát prekryštalizovaného produktu, s teplotou topenia 135 až 137 °C.
0,51 g dvakrát prekryštalizovaného produktu z predchádzajúceho odseku (t. j. produktu ešte viac obo9 hateného soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-dodecyl-D-glukamínom) sa rozpustí pri zohriatí asi na teplotu varu rozpúšťadla v 10 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 0,43 g trikrát prekryštalizovaného produktu s teplotou topenia 135 až 137 °C. Uvedená soľ poskytne po rozložení hydroxidom draselným a okyslení kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v prvom odseku tohto príkladu produkt ešte viac obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]n = + 67,6°.
Príklad 16
Zmes 1,15 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, 0,25 g (0,5 ekvivalentu) trietylamínu a 10 ml izopropanolu sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 1,09 g N-n-oktadecyl-D-glukamínu (0,5 ekvivalentu), roztok sa s cieľom odstrániť slabý základ pri teple prefiltruje, filtrát sa trochu ochladí, naočkuje malým množstvom soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej s N-n-oktadecyl-D-glukamínom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti; získa sa 1,55 g produktu obohateného soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej s N-n-oktadecyl-D-glukamínom, s teplotou topenia 123 až 127 °C. Vzorka uvedenej soli sa suspenduje pri teplote miestnosti v roztoku 300 mg hydroxidu draselného asi v 25 ml vody a zmes sa mieša 60 minút pri uvedenej teplote. Zrazenina sa odfiltruje, filtrát sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou až do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]c = + 57,9°.
1,0 g produktu obohateného soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-nafiyl)propiónovej s N-n-oktadecyl-D-glukamínom sa mieša s 10 ml izopropanolu pri zohrievaní asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia. Roztok sa ochladí v priebehu dvoch hodín na teplotu miestnosti a vylúčená soľ sa odfiltruje; získa sa 0,95 g raz prekryštalizovaného produktu, s teplotou topenia 129 až 130 ’C. Vzorka uvedenej soli poskytne po rozložení 5 hydroxidom draselným a okyslení kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku produkt ďalej obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [ct]D = = + 68,1°
Príklad 17
Zmes 100 mg sodnej soli kyseliny kyselinou (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, 100 mg hydro15 chloridu N-n-butyl-D-glukamínu a 2 ml 5 %-ného roztoku izopropanolu sa zohrieva na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia. Reakčná zmes sa pomaly ochladí, naočkuje malým množstvom soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-butyl-D-glu20 kamínom a potom sa ďalej chladí pri teplote miestnosti. Vylúčená látka sa odfiltruje a premyje; získa sa 1,10 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-butyl-D-glukamín, s teplotou topenia 143 až 145 ’C. Vzorka uvedenej soli 25 sa rozpustí vo vode, roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]D = + 54,9 ’.
Príklad 18
Rozpustnosť diastereoizomémych solí kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej a kyseliny (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s rôznymi N-R-D-glu35 kamínmi v metanole pri teplote miestnosti a pri teplote varu uvedeného rozpúšťadla sú uvedené v nasledovnej tabuľke.
Tabuľka I
Rozpustnosť diastereoizomémych solí v metanole (g/100 ml rozpúšťadla)
soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-R-D-glukamínom soľ kyseliny (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-R-D-glukamínom
R pri 23 ’C pri teplote pri 23 °C pri teplote
varu varu
etyl 0,83 5,1
n-propyl 0,31 1,7 6,8
izopropyl 2,3 6,4 6,7 95
n-butyl 1,3 9,2 5,0 90
izobutyl 1,2 10,8
cyklohexyl 2,1 23,1
n-oktyl 1,8 21,1 21,7
n-dodecyl 0,32 8,7
SK 278340 Β6
Príklad 19
Zmes 2,30 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej, 0,45 g (0,45 ekvivalentu) trietylamínu, 40 ml izopropanolu a 1,0 ml vody sa zohrieva asi na 80 °C až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 1,46 g (0,55 ekvivalentu) N-n-hexyl-D-glukamínu a roztok sa ochladí na teplotu miestnosti; vylúči sa 2,48 g produktu, obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-hexyl-D-glukamínom, s teplotou topenia 131 až 132 °C. Vzorka uvedenej soli sa nasuspenduje pri teplote miestnosti asi do 25 ml vody, zmes sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a mieša sa 60 minút pri uvedenej teplote. Vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [ct]D = + 37,2
1,00 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-hexyl-D-glukamínom sa rozpustí pri zohrievaní asi na teplotu varu rozpúšťadla v 10 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 0,75 g raz prekiyštalizovanej soli, s teplotou topenia 130 až 131 °C. Po rozložení prekryštalizovanej soli kyselinou chlorovodíkovou spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku, sa získa v podstate čistá kyselina (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónová, s optickou rotáciou [<x]D = + 66,2
Príklad 20
1,00 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-nafiyl)propiónovej s N-n-hexyl-D-glukamínom, opísanom v prvom odseku príkladu 19, sa nasuspenduje do 10 ml vody, k suspenzii sa pridá 0,15 g hydroxidu draselného a zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 5 ml vody a vysuší; získa sa 0,38 g N-n-hexylD-glukaminu, s teplotou topenia 124 až 126 °C. Z filtrátu sa získa pôsobením kyseliny chlorovodíkovej, spôsobom opísaným v prvom odseku príkladu 19, kyselina (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónová.
Príklad 21
1,00 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-hexyl-D-glukamínom, pripraveného spôsobom opísaným v prvom odseku príkladu 19, sa nasuspenduje v 8 ml vody, k suspenzii sa pridá 0,15 g hydroxidu draselného a zmes sa mieša 45 minút pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 2 ml vody a vysuší pri zníženom tlaku v miernom prúde dusíka pri 45 °C; získa sa 0,47 g N-n-hexyl-D-glukamínu, s teplotou topenia 122 až 124 °C. Z filtrátu sa získa pôsobením kyseliny chlorovodíkovej, spôsobom opísaným v prvom odseku príkladu 19, kyselina (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónová.
Príklad 22
Do 15 ml vody sa vloží 2,30 g zmesi kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej a 1,46 g (0,55 ekvivalentu) N-n-hexyl-D-glukamínu, zmes sa zohreje asi na 80 °C, pridá sa 0,17 g (0,45 ekvivalentu) hydroxidu draselného a pH roztoku sa upraví na hodnotu 8 uhličitanom draselným. Roztok sa naočkuje malým množstvom soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-hexyl-D-glukamínom a ochladí; získa sa
1,25 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-hexyl-D-glukamí nom, s teplotou topenia 125 až 127 °C.
Príklad 23
Zmes 4,60 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, 0,91 g (0,45 ekvivalentu) trietylamínu a 60 ml izopropanolu sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 3,22 g N-n-oktyl-D-glukamínu (0,55 ekvivalentu), roztok sa mierne ochladí a naočkuje malým množstvom soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom, pričom sa zrazenina začne vylučovať.
Reakčná zmes sa udržiava 1,5 hodiny pri 60 °C a potom sa ochladí cez noc na teplotu miestnosti. Vylúčená látka sa odfiltruje a premyje 20 ml izopropanolu; získa sa 4,9 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom, s teplotou topenia 138 až 139 °C. Vzorka uvedenej soli sa suspenduje pri teplote miestnosti v roztoku 300 mg hydroxidu draselného asi v 25 ml vody a zmes sa mieša 60 minút pri uvedenej teplote. Zrazenina sa odfiltruje, filtrát sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou až do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfiltruje; získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [ct]D = + 64,3 ’.
Príklad 24
Zmes 4,60 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, 0,60 g (0,45 ekvivalentu) hydroxidu draselného a 25 ml vody sa zohrieva 10 minút na 70 ’C, potom sa pridá 3,22 g (0,55 ekvivalentu) N-n-oktyl-D-glukamínu a roztok sa pomaly ochladí na 50 ’C. Pridá sa malé množstvo soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naflyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom a zmes sa počas miešania ochladí cez noc na teplotu miestnosti. Po odfiltrovaní vylúčenej látky sa získajú 4,0 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom, s teplotou topenia 138 až 140 °C. Vzorka uvedenej soli sa nasuspenduje pri teplote miestnosti do roztoku 300 mg hydroxidu draselného asi v 25 ml vody a zmes sa mieša asi 60 minút pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, filtrát sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou až do kyslej reakcie a vylúčená látka sa odfitlruje; získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]D = + 62,9°.
Príklad 25
Spôsobom opísaným v príklade 24, ale pri použití 20 ml vody sa získa 4,05 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom, s teplotou topenia 138 až 140 ’C. Uvedená soľ sa rozloží hydroxidom draselným a po okyslení kyselinou chlorovodíkovou, spôsobom opísaným v príklade 24, sa získa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [o|d = + 65,1°.
Príklad 26
Spôsobom opísaným v príklade 24, ale pri použití 15 ml vody sa získa 4,45 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamlnom, s teplotou topenia 138 až 140 ’C. Uvedená soľ poskytne po rozložení hydroxidom draselným a okyslení kyselinou chlorovodíkovou, spôsobom opísaným v príklade 24, produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]c = + 63,5 °.
Príklad 27 5
Do roztoku 6,2 g hydroxidu draselného v 445 ml vody sa vloží 44,5 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 46 °C a potom sa pomaly, v priebehu ďalšej hodiny, po- 10 čas miešania ochladí na 36 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a udržiava sa pri tejto teplote počas 60 hodín.
Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje 150 ml vody; získa sa 24,6 g (99 % teoretický výťažok) N-n-ok- 15 tyl-D-glukamínu, s teplotou topenia 121 až 123 ’C.
Filtrát sa okyslí 12 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa vylúči jemná hustá zrazenina. K zmesi sa počas miešania pridá ďalších 350 ml vody, vylúčená látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší pri 20 45 ’C. Získa sa 19,4 g (99 % teoretický výťažok) kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, s teplotou topenia 147 až 150 ’C.
Príklad 28 25
Zmes 2,30 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, 27,3 ml izopropanolu a 2,7 ml vody sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 2,93 g (1,0 ekvivalentu) N-n-oktyl-D-glukamínu a roztok sa ochladí 30 na teplotu miestnosti. Vylúčená látka sa odfiltruje a premyje 2 ml vodného roztoku izopropanolu; získa sa 2,57 g produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom, s teplotou topenia 138,5 až 140 °C. Vzorka uvede- 35 nej soli sa nasuspenduje pri teplote miestnosti v roztoku 300 mg hydroxidu draselného asi v 25 ml vody a zmes sa mieša pri uvedenej teplote asi 60 minút. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, filtrát sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou až do kyslej reakcie a vylúčená látka sa 40 odfiltruje; získa sa produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [<x]d = + 61,70.
Príklad 29 45
Do zmesi 9,08 1 metanolu s 0,92 1 toluénu sa vloží 2,0 kg kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, zmes sa zohreje na 55 °C a pridá sa 2,54 kg N-n-oktyl-D-glukamínu. Suspenzia sa zohrieva k varu pod spätným chladičom, kým sa celá látka rozpustí. Roztok 50 sa ochladí na 46 °C a naočkuje sa 2,5 g soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom. Zmes sa mieša jednu hodinu pri 55 až 56 °C, potom sa suspenzia ochladí rýchlosťou 10 °C za hodinu na teplotu 25 °C a vylúčená látka sa odfiltruje a 55 premyje 6,0 1 metanolu; získa sa 3,0 kg vlhkej soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom.
Vlhký filtračný koláč z predchádzajúceho stupňa sa vloží do zmesi 11,0 1 vody s 0,25 1 hexánu, suspenzia sa 60 zohreje na 50 °C a pridá sa 300 g hydroxidu draselného. Reakčná zmes sa udržiava jednu hodinu na teplote 40 ’C a potom sa suspenzia ochladí rýchlosťou 10°C za hodinu na 25 °C. Vylúčená látka sa odfiltruje, premyje 3 1 vody a vysuší; získa sa 1,11 kg N-n-oktyl-D-glu- 65 kamínu.
Filtrát a premyvacie kvapaliny z predchádzajúceho stupňa sa spoja, pridá sa 100 ml toluénu a 420 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (na pH nižšie ako 1,0). Suspenzia sa zohreje na 70 ’C, mieša sa jednu hodinu pri uvedenej teplote a potom sa ochladí rýchlosťou 10 ’C za hodinu na 25 ’C. Vylúčená kyselina (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónová sa odfiltruje a premyje 2,0 1 vody. Takto získaný produkt je dostatočne čistý', takže ďalšie jeho prekryštalizovanie s cieľom zvýšiť optickú čistotu nie je nutné.
Získaná kyselina (+)-2-(6-metoxy-2-nafiyl)propiónová sa rozpustí v 4,40 1 acetónu, k roztoku sa pridá
22.5 g aktívneho uhlia, zmes sa mieša jednu hodinu a potom sa prefiltruje. Podiel na filtri sa premyje 2,0 1 acetónu, filtrát a premývacia kvapalina sa spoja a roztok sa zahustí pri zníženom tlaku na objem asi 1,0 1. Pridá sa roztok 60 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 400 ml vody, zmes sa zriedi ďalším množstvom 5,3 1 vody a suspenzia sa mieša jednu hodinu pri 20 ’C. Vylúčená kyselina (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónová sa odfiltruje, premyje 5,0 1 vody a vysuší. Získa sa 838,0 g produktu, s teplotou topenia
153.5 až 156,0 ’Cas optickou rotáciou [cc]d = + 66,6°; výťažok 41,9 % vzhľadom na východiskovú kyselinu (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovú. Táto kryštalizácia sa uskutočňuje len s cieľom odstrániť cudzorodé nerozpustné podiely, ak sú prítomné a s cieľom zlepšiť farbu pôvodného vyzrážaného produktu.
Filtráty a premývacie kvapaliny z predchádzajúceho stupňa sa spoja, zahustia na objem 5,5 1. V destilácii sa potom pokračuje pridávaním vody, aby sa objem udržiaval na 5,5 1. Keď sa oddestiluje všetok metanol, pridá sa 1 1 vody a potom 334 g hydroxidu draselného. Zmes sa ochladí na 60 ’C, naočkuje malým množstvom N-n-oktyl-D-glukamínu a potom sa ochladí ďalej na 25 °C. Vylúčený N-n-oktyl-D-glukamín sa odfiltruje, premyje jedným litrom vody, potom 4 1 vody a potom sa vysuší; výťažok je 1,31 kg. Celkový výťažok N-n-oktyl-D-glukamínu regenerovaného v tomto stupni a v stupni opísanom v druhom odseku tohto príkladu je 2,42 kg (95,2 % teoretických).
Filtrát a prvá premývacia kvapalina z predchádzajúceho stupňa sa spojí, pridá sa 431 g hydroxidu draselného a zmes sa zohreje na 130 °C. Roztok sa v priebehu 3 hodín ochladí pri tlaku 206,8 kPa na 50 °C, potom sa pridá 130 ml toluénu a zmes sa okyslí s 1,4 1 koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Kašovitá zmes sa zohreje na 80 ’C, mieša sa jednu hodinu pri uvedenej teplote a potom sa ochladí rýchlosťou 10 ’C za hodinu na teplotu 25 ’C. Vylúčená kyselina (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónová sa odfiltruje, premyje 10 1 vody a vysuší; výťažok 1 122 g (56,1 %).
Príprava ďalších N-cykloalkyl-D-glukamínov
11. N-cyklopropyl-D-glukamín
Zmes 9,0 g D-glukózy, 6,0 g cyklopropylamínu a 200 ml metanolu sa mieša pri 35 ’C, pri atmosfére dusíka počas asi 24 hodín. Potom sa pridá ďalších 6,0 g cyklopropylamínu a zmes sa mieša ďalšieho 2 a 1 /2 dňa. Metanol sa oddestiluje a zostávajúca zrazenina sa rozmieša s 50 ml etylacetátu. Pevný produkt sa odfiltruje a premyje ďalšími 50 ml etylacetátu.
Roztok 1,0 g uvedeného produktu v 25 ml metanolu sa hydrogénuje v prítomnosti 2,00 g platiny na aktívnom uhlí vodíkom, pod tlakom 207 kPa pri teplote miestnosti počas asi 18 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa zahustí na malý objem a roztok sa uloží pri
-10 °C. Metanol sa nahradí izopropanolom a roztok sa ďalej chladí pri - 10 ’C. Vylúči sa 0,2 g produktu, ktorý obsahuje N-cyklopropyl-D-glukamín, (s teplotou topenia 125 až 140 ’C).
Uvedený produkt sa rozpustí v 5 ml izopropanolu, nerozpustné podiely sa odfiltrujú, filtrát sa zahustí asi na objem 1 až 2 ml a roztok sa naočkuje nepatrným množstvom produktu, pripraveného v predchádzajúcom odseku. Získa sa 0,13 g prekryštalizovaného produktu, obsahujúceho N-cyklopropyl-D-glukamin. Teplota topenia 127 až 145 °C; NMR spektrum (v dímetylsulfoxide, vzhľadom na tetrametylsilan, ppm, 8): 0,2 - 0,4 (multiplet, cyklopropyl), 0,75-0,95 (triplet, CHa), 1,25-1,6 (multiplet, -CH2-), 2,0-2,1 (multiplet, cyklopropylový protón a α-polohe k atómu N), 2,34-2,7 (multiplet, metylénové protóny a α-polohe k atómu N), 3,1-3,6 (multiplet, protóny glukózového bočného reťazca) a 4,0-4,6 (široký absorpčný pás, 5 OH); optická rotácia [oi]d = = - 15,7 ° (vo vode).
12. N-Cyklopropyl-D-glukamínová soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej
Roztok 1,0 g produktu pripraveného spôsobom opísaným v prvom odseku pri preparáte 11, v 20 ml metanole sa hydrogenuje v prítomnosti 1 g 5 %-nej platiny na aktívnom uhlí vodíkom pri tlaku 100 kPa počas asi 24 hodín. Potom sa pridá ďalších 1,0 g 5 %-nej platiny na aktívnom uhlí a v hydrogenizácii sa pokračuje ďalších 24 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a k roztoku sa pridá 1,0 g kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej. Vylúči sa 0,72 g málo rozpustnej soli, ktorá sa odfiltruje a prekryštalizuje v zmesi 7 ml izopropanolu s 1 ml vody. Po odfiltrovaní vylúčenej látky a jej premytí 3 ml izopropanolu sa získa 0,61 g prekryštalizovanej N-cyklopropyl-D-glukarnínovej soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, s teplotou topenia 157 až 158 °C.
13. N-Cyklooktyl-D-glukamín
Roztok 9,0 g D-glukózy a 6,36 g cyklooktylamínu v zmesi 3 ml kyseliny octovej s 200 ml metanolu sa hydrogénuje za prítomnosti 5 %-nej platiny na aktívnom uhlí vodíkom pri tlaku 827 kPa, pri teplote 30 “C počas asi 24 hodín. Potom sa teplota zvýši na 50 až 60 ’C a v hydrogenizácii sa pokračuje ďalších 8 hodín. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc, potom sa katalyzátor odfiltruje a premyje 100 ml metanolu. K filtrátu sa pridá roztok 4 g hydroxidu draselného v 300 ml vody, roztok sa zahustí a vylúčená látka sa odfiltruje a premyje vodou.
Produkt sa rozpustí v 50 ml metanolu, roztok sa prefiltruje s aktívnym uhlím a podiel na filtri sa premyje 50 ml metanolu. K filtrátu sa pridá 100 ml etylacetátu, roztok sa zahustí na malý objem a ochladí. Po odfiltrovaní vylúčeného produktu a jeho premytí 50 ml etylacetátom sa získa 4,66 g N-cyklooktyl-D-glukamínu, s teplotou topenia 133ažl35°Cas optickou rotáciou [«]□ = = - 18,4 ’ (v dímetylsulfoxide).
Príklad 30
Zmes 0,16 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, 0,08 g N-cyklopropyl-D-glukaminu, pripraveného spôsobom opísaným v preparáte 11 a 1,6 ml 5 %-ného vodného roztoku izopropanolu sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa vylúči produkt, ktorý je obohatený na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-cyklopropyl-D-glukamínom, s teplotou topenia 155 až 165 °C. Vzorka uvedenej sok sa rozpustí asi v 25 ml vody a roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou až do kyslej reakcie; z roztoku sa vylúči produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-nafiyl)propiónovau, s optickou rotáciou [a]D = +42,90
Príklad 31
Zmes 2,30 g kyseliny (+), (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej, 31,5 ml izopropanolu a 3,0 ml vody sa zohrieva asi na teplotu varu rozpúšťadla až do rozpustenia východiskovej kyseliny. Potom sa pridá 1,46 g N-cyklooktyl-D-glukamínu a roztok sa ochladí na teplotu miestnosti; vylúči sa 1,98 g produktu, obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naítyl)propiónovej s N-cyklooktyl-D-glukamínom, s teplotou topenia 162 až 163 °C. Vzorka uvedenej soli sa vloží asi do 25 ml vodného roztoku hydroxidu draselného, vylúčená látka sa odfiltruje a filtrát sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou až do kyslej reakcie. Z roztoku sa vylúči produkt obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, ktorý sa odfiltruje; optická rotácia produktu [a]o = + 32,5 °.
1,86 g uvedeného produktu obohateného na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-cyklooktyl-D-glukaminom sa rozpustí pri zohriatí asi na teplotu varu rozpúšťadla v 40 ml 10 %-ného vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 1,19 g raz prekryštalizovaného produktu, s teplotou topenia 165 až 168 ’C. Vzorka uvedenej soli poskytne po rozložení spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku produkt ďalej obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, s optickou rotáciou [a]D = +47,0 °.
1,11 g raz prekryštalizovaného produktu, získaného spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku, sa rozpustí pri zohriatí asi na teplotu varu rozpúšťadla v 25 ml 10 %-ného vodného roztoku izopropanolu. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa získa 0,89 g dvakrát prekryštahzovaného produktu, s teplotou topenia 167 až 169 ’C. Vzorka uvedenej soli poskytne po rozložení kyselinou chlorovodíkovou, spôsobom opísaným v prvom odseku tohto príkladu, produkt ešte ďalej obohatený kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naf-tyl)propiónovou, s optickou rotáciou [cc]d = + 53)2 ’.
Príklad 32
Protizápalový účinok ďalej uvedených zlúčenín podľa vynálezu bol porovnávaný s účinkom fenylbutazónu ako porovnávacej látky pomocou ďalej opísaného testu používajúceho karageninom vyvolaného zápalu krysej labky na hodnotenie protizápalového účinku.
Testovanie protizápalového účinku pomocou karageninom vyvolaného zápalu krysej labky:
Materiál a metódy: na testovanie sa použijú krysie samice s váhou 80 až 90 g. Testované látky, rozpustené alebo suspendované v 1 ml vodného nosiča, sa podajú orálne sondou o 0. hodine. V 1. hodine sa do pravej zadnej labky injekčnou striekačkou aplikuje 0,05 ml 1 %-ného roztoku karageninu v 0,9 %-nom roztoku chloridu sodného. Injekcia vyvolá zápal labky. Vo 4. hodine sa krysy usmrtia, obidve ich zadné labky sa oddelia a jednotlivo odvážia. Protizápalový účinok sa hodnotí ako percento prírastku váhy labky podľa rovnice:
váha pravej labky - váha ľavej labky % prírastku váhy---------------------------------x 100 váha ľavej labky
SK 278340 Β6
Výsledky týchto testov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke (vzhľadom na účinok fenylbutazónu).
Zlúčenina Orálny protizápalový účinok (na základe molámych ekvivalentov, fenylbutazón= 1)
N-etyl-D-glukamínová soľ kyseliny (+)-2-(metoxy-2-naftyljpropiónovej 17
N-n-propyl-D-glúkamínová soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej 20
N-n-butyl-D-glukamínová soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej 5
N-n-oktyl-D-glukamínová soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej 17
N-n-oktadecyl-D-glukamínová soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej 7
N-cyklohexyl-D-glukamínová soľ kyseliny (+)-2-( 6-metoxy-2-naftyljpropiónovej 11
Príklad 33
Testovanie látok pomocou karageninom vyvolaného zápalu krysej labky bolo opakované pri použití N-cyklopropyl-D-glukamínovej soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej a N-cyklooktyl-D-glukamínovej soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej ako testovaných zlúčenín. Výsledky týchto testov sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Zlúčenina Orálny protizápalový účinok (na základe molámych ekvivalentov, fenylbutazón = 1)
N-cyklopropyl-D-glukamínová soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)- 9
-propiónovej N-cyklooktyl-D-glukamínová soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyijpropiónovej 20
Príklad 34
Stanovenie akútnej toxicity:
Testovaná látka sa nasuspenduje do vodnej karboxymetylcelulózy ako suspendačného nosiča. Koncentrácia sa upraví tak, aby jednotlivé dávky testovanej látky mohli byť podané v objemoch 20 ml/kg telesnej hmotnosti zvieraťa. Na testovanie sa použijú štyri skupiny myší a v každej skupine šesť myších samcov kmeňa Swiss-Webster. Myšiam sa podá jediná orálna dávka pomocou sondy do žalúdka, v množstve 750 mg, 1500 mg alebo 3 000 mg N-cyklohexyl-D-glukamínovej soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej na 1 kg hmotnosti zvieraťa. Štvrtá skupina myší sa použije ako kontrolná. Po aplikácii látky sa každá myš denne pozoruje počas 21 dní.
Pri použití uvedenej metódy bolo stanovené, že akútna orálna letálna dávka LDso N-cyklohexyl-D-glu5 kamínu soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej je vyššia ako 3 000 mg/kg.
Príklad 35
Stanovenie akútnej toxicity spôsobom opísaným v 10 príklade 34 bolo opakované, ale pri použití N-n-oktyl-D-glukamínovej soli kyseliny (+j-2-(6-metoxy-2-naftyljpropiónovej ako testovanej zlúčeniny. Bolo zistené, že akútna orálna smrtiaca dávka LDso uvedenej zlúčeniny je väčšia ako 3 000 mg/kg.
Príklad 36
Príprava tabletiek:
20 Zložky Množstvo na 1 tabletku (mg)
25 N-n-oktyl-D-glukamínová soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)- -propiónovej 100
kukuričný škrob (pasta) 20
stearan horečnatý 0,5
laktóza do 300
Jednotlivé zložky sa dôkladne premiešajú a zmes sa tabletuje do jednotlivých delených tabletiek.
Príklad 37
Príprava tabletiek:
Zložky Množstvo na 1 tabletku (mg)
40 N-n-oktyl-D-glukamínová soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)-propiónovej 125
kukuričný škrob 30
stearan horečnatý 0,5
45 polyvinylpyrrolidón 25
laktóza do 300
Jednotlivé zložky sa dôkladne premiešajú a zmes sa tabletuje vo forme jednotlivých delených tabletiek.

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob oddeľovania kyseliny (+)-2-(6-metoxy-
    55 -2-naftyl)propiónovej zo zmesí kyselín (+) a (-)-2-(6-metoxy-2-naňyl)propiónových alebo ich solí a spôsob prípravy kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naítyl)propiónovej alebo jej solí, vyznačujúci sa t ý m , že sa pripravuje zmes kyselín (+) a (-)-2-(65q -metoxy-2-naftyl)propiónových alebo ich rozpustných solí s 50 až 100 molámymi percentami, vzhľadom na obsah kyselín (+) a (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónových, N-R-D-glukamínu, pričom R znamená alkylovú skupinu s 2 až 36 atómami uhlíka alebo cykloalky55 lovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alebo jeho soli v inertnom rozpúšťadle, v ktorom je vzniknutá soľ N-R-D-glukamínu s kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou, pri teplote kryštalizácie menej rozpustná ako soľ s kyselinou (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou a nechá sa vykryštalizovať soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-R-D-glukamínom a prípadne sa získaný oddelený produkt rozloží na voľnú (+)-2-(6-metoxy-2-naňyl)propiónovú kyselinu, ktorá sa prekryštalizuje z inertného rozpúšťadla alebo sa premení na farmaceutický vhodnú soľ.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zmes v inertnom rozpúšťadle zohrieva na teplotu 60 až 100 °C alebo na teplotu spätného toku rozpúšťadla až do rozpustenia solí (+) a (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónových kyselín s N-R-D-glukamínom, pričom sa frakčnou kryštalizáciou získa produkt obohatený na soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-R-D-glukamínom.
  3. 3. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije N-R-D-glukamín, kde R znamená alkylovú skupinu s 2 až 18 atómami uhlíka.
  4. 4. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije N-R-D-glukamín, kde R znamená n-propylovú, n-butylovú alebo n-oktylovú skupinu.
  5. 5. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije N-R-D-glukamín, v ktorom R znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka.
  6. 6. Spôsob podľa nárokov 1 a/alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije N-R-D-glukamín, kde R znamená cyklohexylovú skupinu.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa pripravuje zmes, vzhľadom na obsah kyselín (+) a (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónových, ktoré obsahujú 50 až 60 molárnych percent N-R-D-glukamínu a 50 až 40 molárnych percent anorganickej bázy alebo organickej bázy.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako anorganická báza používa hydroxid sodný alebo draselný.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako organická báza používa trialkylamín s 1 až 3 atómami uhlíka.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako organická báza používa trietylamín.
  11. 11. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m,že sa ako inertné rozpúšťadlo používa alkohol.
  12. 12. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m,že sa ako inertné rozpúšťadlo používa metanol alebo izopropanol.
  13. 13. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že sa N-R-D-glukamín z materských lúhov po filtrácii regeneruje.
  14. 14. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa izoluje neracemická zmes kyselín (+) a (-)-2-(6-metoxy-2-naítyl)propiónových, obohatená kyselinou (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovou po odstránení kryštalickej soli (+) kyseliny zo zmesi solí, vykoná sa racemizácia a získaná racemická zmes sa recykluje.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa získaný kryštalický produkt obohatený soľou kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-R-D-glukamínom prekryštalizováva.
  16. 16. Spôsob podľa nárokov 1,2, 7 alebo 9, v y značujúci sa tým,žesaakoN-R-D-glukamín používa N-n-oktyl-D-giukamín.
  17. 17. Spôsob podľa nárokov 1, 2, 7 alebo 9, v y značujúci sa tým,že sa používa N-R-D-glukamín, kde R znamená alkylovú skupinu so 6 až 18 atómami uhlíka.
  18. 18. Zmes vyznačujúca sa tým, že, pozostáva zo soli kyselín (+) a (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónových s N-R-D-glukamínom, kde R znamená alkylovú skupinu s 2 až 36 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka.
  19. 19. Zmes podľa nároku 18, vyznačujúca sa t ý m , že v použitom N-R-D-glukamine R znamená alkylovú skupinu s 2 až 18 atómami uhlíka alebo cyklohexylovú skupinu.
  20. 20. Zmes podľa nároku 19, vyznačuj úca sa t ý m , že sa ako N-R-D-glukamín používa N-n-oktyl-D-glukamín.
  21. 21. Štiepne prostredie vyznačujúce sa t ý m , že obsahuje zmes solí kyselín (+) a (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónových s N-R-D-glukamínom, kde R znamená alkylovú skupinu s 2 až 36 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka a rozpúšťadlo, v ktorom je N-R-D-glukaminová soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej menej rozpustná ako N-R-D-glukanúnová soľ kyseliny (-)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej.
  22. 22. Štiepne prostredie podľa nároku 21, vyznačujúce sa tým, že obsahuje soľ N-R-D-glukamínu, kde R znamená alkylovú skupinu s 2 až 18 atómami uhlíka alebo cyklohexylovú skupinu.
  23. 23. Štiepne prostredie podľa nároku 22, vyznačujúce sa tým, že obsahuje soľ N-n-oktyl-D-glukamínu.
  24. 24. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný excipient a farmaceutický účinné množstvo soli kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-R-D-glukamínom, kde R znamená alkylovú skupinu s 2 až 36 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka.
  25. 25. Farmaceutický prípravok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že obsahuje soľ N-R-D-glukamínu. kde R znamená alkylovú skupinu s 12 až 18 atómami uhlíka alebo cyklohexylovú skupinu.
  26. 26. Farmaceutický prípravok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom.
  27. 27. Soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-R-D-glukamínom, kde R znamená alkylovú skupinu s 2 až 36 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka.
  28. 28. Soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-R-D-glukamínom, kde R znamená alkylovú skupinu s 2 až 18 atómami uhlíka alebo cyklohexylovú skupinu, podľa nároku 27.
  29. 29. Soľ kyseliny (+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej s N-n-oktyl-D-glukamínom podľa nároku 27.
SK4774-80A 1979-07-06 1980-07-03 Separation method of (+)-2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionic acid from mixture of (+) and (-)-2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionic acids SK278340B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5525879A 1979-07-06 1979-07-06
US06/097,118 US4246193A (en) 1979-11-26 1979-11-26 Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK278340B6 true SK278340B6 (en) 1996-12-04

Family

ID=26734026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK4774-80A SK278340B6 (en) 1979-07-06 1980-07-03 Separation method of (+)-2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionic acid from mixture of (+) and (-)-2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionic acids

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0022529B1 (sk)
JP (2) JPS63313749A (sk)
KR (1) KR830000769B1 (sk)
AR (1) AR225927A1 (sk)
AU (1) AU544963B2 (sk)
CA (1) CA1135717A (sk)
CZ (1) CZ277725B6 (sk)
DD (1) DD153367A5 (sk)
DE (3) DE3025448A1 (sk)
DK (2) DK156051C (sk)
ES (1) ES8105691A1 (sk)
FR (2) FR2472557A1 (sk)
GB (1) GB2054579B (sk)
GR (1) GR68796B (sk)
HK (1) HK886A (sk)
IE (1) IE50000B1 (sk)
IL (1) IL60498A (sk)
IN (1) IN152737B (sk)
IT (1) IT1130490B (sk)
MY (1) MY8600452A (sk)
NZ (1) NZ194237A (sk)
PH (4) PH15674A (sk)
PL (1) PL133439B1 (sk)
PT (1) PT71486A (sk)
RO (1) RO80655B (sk)
SK (1) SK278340B6 (sk)
YU (1) YU42673B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1168387B (it) * 1981-04-01 1987-05-20 Alfa Farmaceutici Spa Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico
ZA828453B (en) * 1981-12-08 1983-12-28 Boots Co Plc Therapeutic agents
IT1196197B (it) * 1984-07-23 1988-11-10 Ravizza Spa Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)(-) 2-(2'-(p-fluorofenil)--5'-benzossazolil)-propionico
GB9121279D0 (en) * 1991-10-08 1991-11-20 Cerestar Holding Bv Process for the production of aminopolyols
US5574183A (en) * 1995-01-24 1996-11-12 Albemarle Corporation Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids
KR100678287B1 (ko) * 2005-06-23 2007-02-02 한미약품 주식회사 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR101170537B1 (ko) * 2010-01-11 2012-08-01 김창운 해수의 자연순환이 가능한 내륙 내 바다양식 수조

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1668654B2 (de) * 1967-01-13 1976-11-04 Syntex Corp., Panama 2-(6'-substituierte-2'-naphthyl)- propionsaeuren und -derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US3904682A (en) * 1967-01-13 1975-09-09 Syntex Corp 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid
US3686183A (en) * 1969-03-24 1972-08-22 Syntex Corp Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids
ZA70809B (en) * 1969-03-24 1971-09-29 Syntex Corp Amine salts of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)propionic acids and processes for the preparation thereof
US3904683A (en) * 1972-08-10 1975-09-09 Syntex Corp Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid
PT67743A (en) * 1977-03-08 1978-04-01 Boots Co Ltd Preparation of therapeutic agents
CH641432A5 (de) * 1978-07-19 1984-02-29 Syntex Pharma Int Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden.

Also Published As

Publication number Publication date
AU544963B2 (en) 1985-06-27
DD153367A5 (de) 1982-01-06
ES493126A0 (es) 1981-06-16
IL60498A (en) 1984-06-29
ES8105691A1 (es) 1981-06-16
JPH0249749A (ja) 1990-02-20
JPH0321535B2 (sk) 1991-03-22
AU6012180A (en) 1981-01-15
CA1135717A (en) 1982-11-16
DK289080A (da) 1981-01-07
IT8068053A0 (it) 1980-07-03
CS477480A3 (en) 1992-11-18
PH16431A (en) 1983-10-03
FR2470108B1 (sk) 1984-04-20
DE3063969D1 (en) 1983-08-04
YU42673B (en) 1988-10-31
JPS63313749A (ja) 1988-12-21
EP0022529B1 (en) 1983-06-29
HK886A (en) 1986-01-10
PL225474A1 (sk) 1981-03-27
DK156051B (da) 1989-06-19
DE3025448C2 (sk) 1987-05-21
DE3051036C2 (sk) 1988-03-31
FR2472557A1 (fr) 1981-07-03
IT1130490B (it) 1986-06-11
IE801396L (en) 1981-01-06
DK239988A (da) 1988-05-03
AR225927A1 (es) 1982-05-14
PL133439B1 (en) 1985-06-29
GB2054579B (en) 1983-06-22
EP0022529A1 (en) 1981-01-21
DK239988D0 (da) 1988-05-03
KR830000769B1 (ko) 1983-04-11
NZ194237A (en) 1984-05-31
JPH0454B2 (sk) 1992-01-06
DK156051C (da) 1989-11-06
IN152737B (sk) 1984-03-24
GB2054579A (en) 1981-02-18
RO80655A (ro) 1983-04-29
IE50000B1 (en) 1986-01-22
IL60498A0 (en) 1980-09-16
DE3025448A1 (de) 1981-01-15
YU174380A (en) 1984-04-30
PT71486A (en) 1980-08-01
PH15674A (en) 1983-03-11
MY8600452A (en) 1986-12-31
CZ277725B6 (en) 1993-04-14
FR2472557B1 (sk) 1984-04-20
PH16328A (en) 1983-09-05
FR2470108A1 (fr) 1981-05-29
RO80655B (ro) 1983-04-30
GR68796B (sk) 1982-02-18
PH16432A (en) 1983-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4196209A (en) Treating psychic disorders with piperidyl-indoles
US4246193A (en) Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
SK278340B6 (en) Separation method of (+)-2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionic acid from mixture of (+) and (-)-2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionic acids
US4515811A (en) Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
US4499019A (en) N-(1-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamide and derivatives thereof and method for treating hot flushes associated with natural or surgical menopause
EP0193965B1 (en) Novel guanidinomethylcyclohexancarboxylic acid compounds, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
FR2460947A1 (fr) Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
CA1139763A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols
US3923792A (en) Sulfacytosine derivatives
US4528299A (en) 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof
SU900808A3 (ru) Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей
IE49343B1 (en) Preparation of pharmacologically-active piperidyl-indoles
DE2651789A1 (de) Heterocyclische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US5116877A (en) Pharmaceutical use for cinnamamide derivatives
KR20020005055A (ko) 엔케이-1 수용체 길항물질로서 사용하기 위한 결정성(2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-아민 시트레이트의 다형태
HU193121B (en) Composition for resolving d-2-/6-methoxy-2-naphtyl/-propionic acid
KR940003292B1 (ko) 광학적 활성 2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-피롤리디노-1-프로파논 및 그 제조방법
EP0003286A2 (de) Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
SK278791B6 (sk) Izochinolínové deriváty, spôsob ich výroby a farma
KR0143994B1 (ko) 페닐아세트산 유도체 및 그의 제조방법
SI8011743A8 (sl) Postopek za raztapljanje d,1-2(6-metoksi-2-naftil)-propionske kisline ali njenih soli