KR20020005055A - 엔케이-1 수용체 길항물질로서 사용하기 위한 결정성(2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-아민 시트레이트의 다형태 - Google Patents
엔케이-1 수용체 길항물질로서 사용하기 위한 결정성(2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-아민 시트레이트의 다형태 Download PDFInfo
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Abstract
(2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-아민 시트레이트 일수화물("일수화물")의 2개의 결정성 다형태는 A형 및 B형이다. 이들 다형태중 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물은 환자 수용 화학요법에서 급성 구토를 치료하기 위한 배합물에 대해 유리한 안정성을 갖는다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게는 정제 또는 캡슐에 의해 통상적으로 경구투여되거나 정맥내 투여된다. A형 및 B형의 제조방법이 본원에 개시되어 있다.
Description
본원에서 참조로서 인용하는 미국 특허 제 5,393,762 호 및 미국 특허 출원 제 08/816,016 호는 NK-1 수용체 길항물질을 사용하여 구토를 치료하는 약학 조성물을 개시하고 있다. 결정성 무수 시트레이트 염은 비흡습성으로서 뚜렷한 X-선 분말 패턴과 159.9℃의 용융 개시점을 나타낸다. 무수 시트레이트는 물 속에서 일수화물로 전환된다.
발명의 요약
본 발명은 (2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로(2.2.2)옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-아민의 무수 시트레이트, 시트레이트 일수화물 및 그의 2개의 다형태에 관한 것이다.
본 발명의 한가지 실시태양에서, 무수 시트레이트는 결정성이면서 안정한 비흡습성 단일 형태이다. 무수 시트레이트의 결정 성질은 마이크로결정성 플레이크이고 하기와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
| 무수 시트레이트 | |||||||||
| 피이크 No. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| D 간격 | 17.61 | 10.95 | 8.78 | 7.96 | 7.37 | 6.80 | 6.57 | 5.87 | 5.46 |
두가지 다른 실시태양에서는, 시트레이트 일수화물은 결정 A형 또는 B형으로 존재한다. A형은 하기와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
| 시트레이트 일수화물 A형 | |||||||||
| 피이크 No. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| D 간격 | 17.74 | 10.93 | 9.65 | 8.25 | 6.71 | 5.98 | 5.67 | 5.45 | 4.83 |
A형 결정 성질은 복굴절성 침상(needle)으로서, 약 84℃에서 휘발하고 마른(lath) 성질로 재결정화되어 약 162.6℃에서 용융한다. B형의 결정 성질은 복굴절성 판상(plate)으로서, 102℃에서 휘발하고, 약 120℃의 용융 개시점을 특징으로 하는 덜 복굴절성인 결정으로 재결정화하고, 149℃에서 분해와 함께 용융 개시점을 갖는 마이크로결정으로 재결정화한다. B형은 하기 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
| 시트레이트 일수화물 B형 | ||||||||
| 피이크 No. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| D 간격 | 12.3 | 11.3 | 6.9 | 5.9 | 4.3 | 4.1 | 3.5 | 3.2 |
본 발명의 또 다른 태양은 구토 치료에 약제학적 활성을 갖는, 시트레이트 일수화물의 A형 및 B중 하나 이상 및 무수 시트레이트를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구토를 치료하기 위한 방법은 항구토 유효량의 다형태 A형 또는B형 또는 무수 시트레이트를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
(2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-아민 시트레이트의 다형태 A형의 제조방법은 무수 시트레이트를 이소프로필 알콜 및 물중에 용해시키고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하는 것을 포함한다. 시트레이트 일수화물 염은 결정화되고 A형이 여과에 의해 수거된다. 이어서 A형을 진공하에 약 20 내지 80℃에서 건조시킨다. 상기 합성은 대기 조건하에서 약 1.5 내지 72 시간동안 수행된다. 판상 성질을 나타내는 A형의 거대 결정은 에테르/물 용액으로부터 성장하여 아세톤/디이소프로필에테르/물중 침상 성질로 성장한다. 시트레이트 일수화물의 다형태 B형을 제조하는 방법은 메탄올중 시트레이트 일수화물의 용액을 실온에서 약 48 내지 72시간 동안 농축시키는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 결정성 (2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로 [2.2.2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-아민 시트레이트의 특정 다형태(이후 시트레이트 염이라 칭함) 및 이들의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 시트레이트 염은 CNS 활성 NK-1 수용체 길항물질이고 본 발명은 물질 P 매개된 신경전달의 감소에 의해 영향을 받거나 촉진되는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 사람을 비롯한 포유동물 수용 화학요법에서 급성 및 지연성 항-구토 효능에 대해 평가된 물질 P 길항물질에 관한 것이다. 본원에서 치료란 예방 및 치료를 모두 의미한다.
무수 시트레이트 합성은 1.1 당량 시트르산을 실온에서 이소프로판올(15체적)중 유리 염기의 교반된 슬러리에 첨가하여 수행하였다. 생성된 용액을 교반하고 시차 주사 열량계에 의해 모니터링하고 유리 염기가 모두 반응한 후(18시간), 무수 시트레이트 염을 여과 및 45℃에서 질소 퍼징(83% 수율)하면서 하우스 진공하에서 건조시킴으로써 백색 결정성 고형물로서 수득하였다. X-선 분말 회절 및 PLM으로 염이 결정성임을 밝혔다. 자주 발견되는 결정 성질은 마이크로결정성 플레이크이다. X-선 분말 회절에 의해 관찰되는 가장 강도 높은 반사, 즉 d 간격은17.608, 10.953, 8.782, 7.956, 7.371, 6.802, 6.571, 5.866, 5.462, 4.907, 4.415, 4.188, 3.635 및 3.512Å이었다. 결정은 분해됨에 따라 159.8℃에서 용융 개시점을 나타냈다. 흡수도 측정 결과 1.11% 중량/중량 물이 90% 상대습도에서 흡수되었음이 밝혀졌다.
결정성 시트레이트 일수화물, 다형태 A형의 제조방법은 아세톤(125L)중 시트르산(무수, 99.5+%) 13.9㎏의 용액을 이소프로필 알콜(250L)중 유리 염기 50 ㎏의 용액에 첨가하는 것을 포함한다. 투명한 용액을 여과하고 교반하고 아세톤을 증류에 의해 제거하였다. 생성된 혼합물을, 결정화가 시작되고 추가로 16시간 동안 과립화될 때까지 대기 온도에서 교반하였다 형성된 백색 결정성 무수 시트레이트를 여과에 의해 수거하고 진공하에서 25℃에서 건조하였다(80% 수율).
무수 시트레이트(26.4㎏)을 이소프로필 알콜(264L)중에 용해시키고, 물(13.2L)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 시트레이트 일수화물 염을 결정화하였고 여과에 의해 수거하고 진공하에 25℃에서 건조시켰다. 생성물 24.9㎏(91.8% 수율)을 수득하였다.
생성된 시트레이트 일수화물 염, A형을 검증된 샘플과 비교하여 PLM, X-선 분말 회절, 양성자 NMR, 카를 피셔(Karl Fisher), DSC 및 원소 분석을 통해 특성화하였다. X-선 분말 회절 및 PLM으로 결정성임이 증명되었다. 유사한 굴절도식을 갖는 2개의 결정 성질은 판상 및 침상이었다. 침상 성질은 결정 면의 성장 속도가 물 속에서 서로 다르기 때문이며, 이소프로판올/물 속에서는 결정 면이 훨씬 많이 성장하여 판상을 생성한다. X-선 분말 회절에 의해 관찰된 가장 강도 있는 반사,즉 d 간격은 17.736, 10.928, 9.651, 8.253, 6.707, 5.981, 5.666, 5.450, 4.833, 4.488 및 3.646Å이었다. 결정은 84℃에서 휘발되고 159.9℃에서 분해되면서 용융 개시점을 갖는 것으로 나타났다. 흡습성을 측정한 결과 2.44% 중량/중량 물이 90% 상대습도에서 흡수되었음이 증명되었다. 카를 피셔 분석으로 일수화물이 합성되었음을 입증하는 2.7% 물(2.66% 이론치)의 존재가 확인되었다. 원소 분석으로 합성된 염의 순도를 확인하였다.
B형 시트레이트 일수화물 염을 약 1.5 내지 72시간 동안 대기 조건하에서 메탄올중에 슬러리화에 의해 제조하였다. 생성물을 여과에 의해 수거하였다. 시트레이트 일수화물 염을 18시간 동안 환류하여 동일한 결과를 수득하였다.
B형은 시트레이트 일수화물의 다형태이다. 분리시, B형의 구별되는 결정 형태는 복굴절성 판상이다. B형은 실온에서 에틸 아세테이트중에 A형으로 전환될 수 있다. 시차 주사 열량계에 의하면 B형은 76℃에서 물이 손실되고 120℃에서 경미하게 재결정화되고 138.8℃에서 용융개시되고 재결정화되고 159.9℃에서 최종 용융 개시되었다.
메탄올중 A형을 용해하면 B형으로 되돌아가고, 이어서 매우 안정한 다형태로 용이하게 건조된다. 에틸 아세테이트중 다형태를 가교결합하면 A형이 수득되었다. 가교는 화학 현미경 및 결정학 분야에서 용액 상 변환, 즉 최저 에너지(가장 안정함) 결정성 형태를 측정하기 위해 종종 사용되는 실험 방법 분야에서 사용되는 관용어이다. 통상적으로 상기 결정 형태는 미리 포화된(결정 형태를 제공하는 화합물로 포화된) 다양한 용매중에 함께 충전된다. 적절한 시간 동안 슬러리화된 후,결정을 수거하고 검사하여 어떤 결정 형태가 우세할 것인지를 결정한다. 결정 형태는 실험조건 하에 최저 에너지 형태일 것이다.
A형과 B형의 가교는 에틸 아세테이트 및 아세톤으로부터 A형을 수득하고 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 사이클로헥산, 헥산, 아세토니트릴 및 메틸에틸 케톤과 같은 용매로부터 상기 형태들의 원 혼합물이 복원된다.
대기 조건하에 에틸 아세테이트중 덜 안정한 형태, 예를 들면, B형을 교반함으로써 A형으로 전환시킨다.
물속에 무수 형태 또는 형태들의 혼합물을 슬러리화하여 건조 조건, 즉 진공속에서 45℃에서 물을 손실하지 않는 결정성 일수화물을 수득한다.
시트레이트 일수화물의 A 및 B형은 유용하고 예기치 못한 특성을 갖는다. 시트레이트 일수화물의 A형이 흡습성 면에서 안정하기 때문에, 정제화 또는 캡슐화 작업중 활성 성분의 중량 변화에 기인한 문제는 완화된다. B형은 약 85% 이하의 상대 습도에서 유사한 장점을 갖는다. A형 및 B형 및 무수 시트레이트는 정맥주사에 의해 투여될 수 있다.
시트레이트 일수화물의 약제학적 조성물을 위한 유효한 투여량은 투여 경로, 지시기, 처리될 지시, 및 환자의 연령 및 중량과 같은 기타 인자에 의존한다. 하기 투여 범위에 있어서, "mgA"이란 용어는 일수화물의 mg이다. 경구투여를 위해 권장되는 범위는 일회 또는 수회 투여량으로 5 내지 300 mgA/일, 바람직하게는 40 내지 200mgA/일, 더욱 바람직하게는 40 내지 80 mgA/일이다. 필제 또는 정제와 같은 경구 형태로 경구 투여를 위해 권장되는 범위는 2.5 내지 160 mgA/일, 바람직하게는 5 내지 80 mgA/일이다. 모든 다른 형태에 대해 상대적인 A형의 안정성은 흡습성 및 낮은 에너지 가교 및 열 전환의 결여에 의해 입증된다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 화합물을 설명한다. 그러나, 본 발명은 특정 실시예에 국한되는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1
결정성 시트레이트 일수화물, A형의 제조
아세톤(125L)중 시트르산(무수, 99.5+%) 13.9㎏의 용액을 이소프로필 알콜(250L)중 유리 염기 50㎏의 용액에 첨가한다. 투명 용액을 여과하고 교반하고 아세톤을 증류에 의해 제거하였다. 생성된 혼합물을, 결정화가 시작되고 추가의 16시간 동안 과립화될 때까지 대기 온도에서 교반하였다. 형성된 백색 결정성 무수 시트레이트는 여과에 의해 수거되고 진공하에 25℃에서 건조시켰다(80% 수율).
실시예 2
결정성 시트레이트 일수화물, B형의 제조
A형 일수화물의 샘플을 메탄올중에 용해하였다. 상기 용액을 실온에서 교반하였고 용매를 증발시키면서 농축하였다. 생성된 B형을 여과에 의해 수거하였다. X-선 배치, H NMR 및 연소 분석에 의해 상기 화합물이 일수화물의 B형인 것을 확인하였다.
Claims (19)
- 하기 화학식 1의 (2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-아민 시트레이트의 결정 형태로서,화학식 1(a) 하기 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 안정한 비흡습성 시트레이트 무수 형태,
피이크 No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 D 간격 17.61 10.95 8.78 7.96 7.37 6.80 6.57 5.87 5.46 (b) 하기 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 시트레이트 일수화물 A형 다형태피이크 No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 D 간격 17.74 10.93 9.65 8.25 6.71 5.98 5.67 5.45 4.83 및 (c) 하기 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 시트레이트 일수화물 B형 다형태피이크 No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 D 간격 12.3 11.3 6.5 6.9 5.9 4.3 4.1 3.5 3.2 로 이루어진 군으로부터 선택된 결정 형태. - 제 1 항에 있어서,A형의 결정 성질이 침상(needle) 또는 판상(plate)인 일수화물 다형태.
- 제 1 항에 있어서,B형의 결정 성질이 결정성 판상인 일수화물 B형 다형태.
- 제 1 항에 있어서,메탄올중 시트레이트 일수화물의 용액을 농축함으로써 수득된 일수화물 B형 다형태.
- 제 1 항에 있어서,약 159.9℃에서 용융 개시점을 갖는 무수 시트레이트 염.
- 제 1 항에 있어서,물속에서 일수화물로 전환하는 무수 시트레이트.
- 제 1 항에 있어서,흡습성 측정시 약 1.11% 중량/중량 물이 약 90% 상대 습도에서 흡수됨을 나타내는무수 시트레이트.
- 제 1 항에 있어서,결정 성질이 마이크로결정성 플레이크인 무수 시트레이트.
- 제 1 항에 있어서,약 162.6℃에서 용융 개시점을 가짐을 특징으로 하는 일수화물 A형 다형태.
- 제 1 항에 있어서,약 149℃에서 분해되면서 용융 개시점을 가짐을 특징으로 하는 일수화물 B형 다형태.
- 구토 치료에 유효한 양의 제 1 항에 따른 다형태 A형 및 B형중 하나 이상, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 물질 P 길항 활성을 갖는 약제학적 조성물.
- 항구토성 유효량의 제 1 항에 따른 화합물의 다형태 A형을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 구토 치료 방법.
- 항구토성 유효량의 제 1 항에 따른 화합물의 다형태 B 형을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 구토 치료 방법.
- 구토 치료에 유효한 양의 제 1 항에 따른 무수 시트레이트 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 물질 P 길항 활성을 갖는 약제학적 조성물.
- 항구토성 유효량의 제 1 항에 따른 화합물의 무수 시트레이트를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 구토 치료 방법.
- 무수 시트레이트를 이소프로필 알콜 및 물속에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 시트레이트 일수화물 염을 결정화하고 A형을 여과에 의해 수거하고 진공하에 약 20 내지 80℃에서 건조시키는 것을 포함하는, (2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-아민 시트레이트 일수화물의 결정성 다형태 A형의 제조방법.
- 제 16 항에 있어서,합성이 약 1.5 내지 72시간 동안 대기 조건에서 수행되는 방법.
- 제 16 항에 있어서,판상 성질을 갖는 A형의 거대 결정이 이소프로판올/물 용액으로부터 성장하여 아세톤/디이소프로필 에테르/물중 침상 성질을 갖는 것으로 성장하는 방법.
- 실온에서 약 48 내지 72시간 동안 메탄올중 시트레이트 일수화물의 용액을 농축시키는 것을 포함하는 (2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-(5-이소-프로필-2-메톡시벤질)-아민 시트레이트 일수화물의 결정성 다형태 B형의 제조방법.
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