DK156051B

DK156051B - Fremgangsmaade til separering af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre fra en blanding af d- og 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre

Info

Publication number: DK156051B
Application number: DK289080AA
Authority: DK
Inventors: Percy George Holton
Original assignee: Syntex Pharma Int
Priority date: 1979-07-06
Filing date: 1980-07-04
Publication date: 1989-06-19
Also published as: FR2470108B1; CA1135717A; PH16431A; FR2472557B1; PL225474A1; IT8068053A0; IE50000B1; ES493126A0; HK886A; DK289080A; GR68796B; JPH0454B2; JPH0249749A; GB2054579B; DK239988D0; EP0022529A1; CS477480A3; DE3025448A1; RO80655A; PH16328A

Description

i

DK 156051 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til separering af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre i form af dens frie syre eller dens salt med en optisk aktiv organisk base eller dens farmaceutisk acceptable salte fra en blanding af d-5 og 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre eller salte deraf.

d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre er et velkendt antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk middel, der er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.904.682. Fremgangsmåder til 10 fremstillingen af d 2-(6-methoxy-2-naphthy1)propionsyre er beskrevet i U.S. patentskrifterne nr. 3.651.106, 3.652.683, 3.658.858, 3.658.863, 3.663.584, 3.904.682, 3.904.683 og 3.975.432.

15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter: (a) opvarmning af en blanding af d- og l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre eller salte deraf og den optisk aktive organiske base eller et salt deraf og eventuelt en organisk 20 eller uorganisk base i et inaktivt opløsningsmiddel til en forhøjet temperatur til dannelse af saltene af d- og 1-2-(6-methoxy-2-naphthy1)propionsyre med den optisk aktive organiske base, og 25 (b) krystallisation af saltet af d-2-(6-methoxy-2-naphthy1)- propionsyre med den optisk aktive organiske base ved afkøling af den opvarmede blanding til opnåelse af et saltprodukt, som er beriget på saltet af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre roed den optisk aktive organiske base, og eventuelt 30 (c) spaltning af d-syresaltet med en syre eller en base til frigivelse af d-syren og krystallisation af d-syren, og eventuelt yderligere 35 (d) omdannelse af d-syren til dens farmaceutisk acceptable salte, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at N-R-0-glucamin, hvor R er alkyl med 2-36 carbonatomer eller 2

DK 156051 B

cykloalkyl med 3-8 carbonatomer anvendes som den optisk aktive organiske base.

Racemiske blandinger af d- og l-2-(6methoxy-2-naphthyl)propi-5 onsyre, som de optræder efter kendte kemiske synteser, er for tiden det foretrukne udgangsmateriale for spaltningsmetoden ifølge opfindelsen.

Udtrykket "alkyl" refererer til og omfatter i den foreliggen-10\y de tekst ligekædede og forgrenede hydrocarbongrupper med 2-36 carbonatomer. Typiske alkylgrupper omfatter ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-hexyl, n-octyl, n-dodecyl, n-octadecyl, n-docosanyl, n-hexatricontanyl og lignende.

15 Udtrykket "cykloalkyl" refererer til og omfatter i den foreliggende tekst cykloalifatiske hydrocarbongrupper med 3-8 carbonatomer. Typiske cykloalkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, methylcyklohexyl, cyklo-heptyl og cyklooctyl. Af cykloalkylgrupperne foretrækkes for 20 tiden cyklohexyl.

For tiden foretrukne spaltningsmidler, som falder inden for den foreliggende opfindelses omfang, er N-n-propyl-0-glucamin, N-n-butyl-D-glucamin og N-n-octyl-D-glucamin.

25

Fra norsk patentskrift nr. 128.606 kendes separeringsprocesser for d- og 1-2-lavere alkyl-2-(6'-lavere alkoxy-2'-naphthyl)ed-dikesyre, herunder d- og l-2-(6rmethoxy-2-naphthyl) propionsy-re under anvendelse af optisk aktive baser. Ingen af de i det-30 te patentskrift nævnte separeringsmidler er imidlertid struk turelt beslægtet med de foreliggende N-R-D-glucaminer, hvor R er en alkylgruppe med 2-36 carbonatomer eller en cykloalkyl-gruppe med 3-8 carbonatomer. Det er signifikant, at forud for den foreliggende opfindelse var det ikke kendt at anvende 35 asymmetriske baser afledt af carbohydratstrukturer (såsom N-R-D-glycamin) som separeringsmidler for racemiske syrer (jf.

N. L. Allinger og E. L. Eliel, Topics in Stereochemistry/ bind 6, Wiley-Interscience, New York, 1971, kapitil: Resolving 3

DK 156051 B

Agents and Resolution in Organic Chemistry af S. H. Wilen, og S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, redigeret af E. L. Eliel, 1972, University of Notre Dame Press).

5 I norsk patentskrift nr. 128.606 nævnes bl.a. glucosamin som separeringsmiddel for d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre.

Der er imidlertid intet specifikt eksempel på anvendelsen heraf.

10

Glucosamin er meget vanskelig at syntetisere, kan praktisk talt kun opnås fra kitin og er relativt ustabil. Såfremt man undersøger glucosamins egnethed til separering af den omhandlede propionsyre viser det sig, at glucosamin ud fra et kom-15 mere i elt synspunkt er uegnet som separeringsmiddel for denne propionsyre, hvilket underbygger den opfattelse, at asymmetriske baser afledt af carbohydratstrukturer er meget dårlige separeringsmidler.

20 Ud fra et synspunkt om strukturel lighed må glucosamin anses for at være den nærmest beslægtede kendte teknik som separe-ringsmiddel for den omhandlede propionsyre:

CH OH CH NHR

2 2 25 /-0

/1 \ H OH

H / H \0H

/ \ * H

|\ OH H/l H OH

. H0 \ / H

- H OH

30

Η NH

2 CH OH

2

Glucosamin N-R-D-glucamin 35 Der er imidlertid væsentlige strukturelle forskelle mellem glucosamin og N-R-D-glucamin: 1

En pyranosidringstruktur i glucosamin og en kædestruktur i N-R-D-glucamin {som er ude af stand til at danne en pyrano- 4

DK 156051 B

sidring). Denne faktor skulle, fordi den med sikkerhed påvirker stereokonfigurationen, influere på separeringsevnen.

2. Oesoxy-gruppen i position 2 i glucosamin i modsætning til 5 en desoxy-gruppe i position 1 i N-R-D-glucamin.

3. En anden desoxy-gruppe: en aminogruppe i glucosamin i forhold til en alkylamino- eller cykloalkyl aminogruppe i N-R- O-glycamin.

10

Der er således væsentlige strukturelle forskelle mellem de to asymmetriske carbohydratbaser, og selv hvis glucosamin ville være nyttig som et separeringsmiddel, er det på grund af de helt forskellige strukturer og de forskelle, som man måtte 15 forvente i separeringsevne overraskende, at N-R-D-glucaminerne har den uventede nyttige virkning.

Selv hvis man ville antage, at man ud fra en viden om glucosamin ville foreslå de i den foreliggende opfindelse omhandlede 20 glucaminer, ville fagfolk inden for området blive ført bort fra at anvende N-R-D-glucaminerne på grund af glucamins ringe evne som separeringsmiddel for den omhandlede propionsyre.

Fra norsk patentskrift nr. 146.197 kendes endvidere en frem-25 gangsmåde til fremstilling af bl.a. optisk aktiv 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre under anvendelse af en kiral, organisk, nitrogenholdig base, såsom a-phenethylamin, hvori phenylgrup-pen kan være substitueret med en eller flere grupper, såsom halogen, alkyl eller alkoxy. Der er stor strukturel forskel 30 mellem N-R-D-glucaminer og a-phenylethylaminer - en carbohy-drat-afledt struktur i forhold til en aromatisk substitueret alkylamin.

Som understreget af S. H. Wilen i Chapter of Resolving Agents 35 and Resolution in Organic Chemistry i Topics in Stereochemistry, bind 6, Wiley-Interscience, New York, 1971, side 114, er der mange uforudsigelige variable faktorer ved separering i. optisk aktive forbindelser.

5

DK 156051 B

Det har imidlertid overraskende vist sig, at N-R-D-glucaminer er fremragende spaltningsmidler med meget gode forskelle i opløselighed mellem d-syresaltet og 1-syresaltet. d-syresaltene udviser en betragtelig større uopløselighed end 1-syresaltene 5 og kan derfor nemmest udvindes fra den opløsning, der underkastes fraktioneret krystallisation.

Spaltningen i forbindelse med opfindelsen gennemføres i et inaktivt organisk opløsningsmiddel med en udpræget forskel mellem opløselighederne af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naph-thyl)propionsyre med spaltningsmidlet og saltet af 1 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet, almindeligvis ved temperaturer mellem stuetemperatur eller omgivelsernes temperatur og en forhøjet temperatur, almindeligvis ind-til tilbagesvalingstemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel. Saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet (f.eks. N-n-propyl-D-glucamin, N-n-butyl-D-glucamin eller N-n-octyl-D-glucamin) bør være væsentligt mindre opløseligt i opløsningsmidlet end saltet af 1 2-(6-meth-20 oxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet, og følgelig vil ved afkøling af en opvarmet opløsning deraf almindeligvis til omtrent omgivelsernes temperatur eller stuetemperatur et sådant salt af d 2-(6-methoxy)-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet fortrinsvis blive krystalliseret derfra.

25 Egnede opløsningsmidler omfatter vand, C^-C^q monovalente al koholer såsom f.eks. methanol, ethanol, n-propanol, isopropa-nol, butanol, pentanol, hexanol, cyklohexanol, 2-ethylhexanol, benzylalkohol, furfurylalkohol og lignende, C2~C6 divalente alkoholer såsom f.eks. ethylenglycol, 1,2-propylenglycol, 1,3-30 propylenglycol og lignende, C^-C^ trivalente alkoholer såsom f.eks. glycerol og lignende, C^-C.^ ketoner såsom f.eks. acetone, acetylacetone, ethylmethylketon, diethylketon, di-n-propylketon, diisopropylketon, diisobutylketon og lignende.

Andre opløsningsmidler omfatter mono- og di(lavere)alkylether 35 af ethylenglycol og diethylenglycol, dimethylsulfoxid, sulfo-

DK 156051 B

6 laner, formamid, dimethylf ormamid, N-methylpyrrolidon, pyridin, dioxan, dimethylacetamid og lignende. C^-C^ alkoholerne, f. eks. methanol og isopropanol, specielt methanol, er de for tiden foretrukne opløsningsmidler. Tilstrækkeligt vand kan sæt-5 tes til opløsningsmidlet om nødvendigt til at opløse alle stof ferne, som er blevet sat dertil.

Udgangsmaterialet [d.v.s. blandingen af d 2-{6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre og 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre eller opløselige salte deraf] opvarmes til en forhøjet tempe-10 ratur, almindeligvis til en temperatur i intervallet fra ca. 60°C til ca. 100°C eller opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, i nærværelse af spaltningsmidlet til udnyttelse af alle stofferne, som er blevet sat til opløsningsmidlet. Om nødvendigt kan opløsningsmidlet holdes ved den forhøjede tem-15 peratur, indtil alle stofferne er gået i opløsning. Efter at opløsningen er blevet holdt ved den forhøjede temperatur i det ønskede tidsrum, afkøles den langsomt til omgivelsernes temperatur. Under afkølingsprocessen podes opløsningen fortrinsvis med et salt af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre 20 og spaltningsmidlet [f.eks. saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med N-n-propyl-D-glucamin]. Det resulterende krystallinske bundfald er beriget på saltet af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet. Slut-temperaturen, som opløsningen indstilles på, vælges på basis 25 af praktiske overvejelser, men vælges almindeligvis således, at temperaturforskellen vil være tilstrækkelig til at give et højt udbytte af krystaller. Den krystalliserende blanding kan holdes ved den lavere temperatur, indtil krystallisationen er fuldstændig eller næsten således, sædvanligvis i ca. 30 30 minutter til ca. adskillige timer eller så. Det krystallinske bundfald, som dannes, filtreres fra og vaskes.

Det krystallinske stof, som opnås på dette trin i processen, [d.v.s. et stof, som er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet] kan efter fra- 7

DK 156051 B

filtrering og vaskning overføres til vand og opvarmes om nødvendigt til genopløsning af det krystallinske stof. For de N-R-D-glucaminer, der er opløselige i vand, syrnes den resulterende opløsning f.eks. med en mineralsyre såsom svovlsyre 5 eller saltsyre eller en organisk såsom eddikesyre, og det så ledes opnåede krystallinske bundfald skilles fra ved filtrering, vaskes og tørres. Der opnås således et hvidt krystallinsk produkt, der er væsentligt beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre. For de N-R-D-glucaminer, der er uop-10 løselige i vand, kan alternativt materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med et sådant spaltningsmiddelj blive behandlet med en stærk base såsom f. eks. kaliumhydroxid eller en anden stærk base med en pKa-værdi på over 10 til spaltning af saltet efterfulgt af filtre-15 ring til fjernelse af spaltningsmidlet og syrning af filtratet med f.eks. en mineralsyre såsom saltsyre eller svovlsyre eller en organisk syre såsom eddikesyre, hvilket efter filtrering, vaskning og tørring giver et hvidt krystallinsk produkt, som er væsentligt beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) 20 propionsyre.

Før spaltningen af stoffet, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet,til opnåelse af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre, er det almindeligvis ønskeligt at genopløse det berigede salt i yder-25 ligere opløsningsmiddel, opvarme opløsningsmidlet til den ønskede (normalt forhøjede) temperatur, pode den resulterende opløsning med saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyllpropionsyre med spaltningsmidlet og afkøle den resulterende opløsning til frembringelse af en eller flere yderligere omkrystallisationer. 30 Hver af sådanne omkrystallisationer forøger yderligere mængden af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med spaltningsmidlet i det omkrystalliserede stof. N-n-propyl-D-glu-camin, N-n-butyl-D-glucamin og N-n-hexyl-D-glucamin er særligt egnede spaltningsmidler i forbindelse med den forelig-35 gende opfindelse på grund af,'at der med kun ét omkrystallisationstrin før genopløsningen af det resulterende krystallinske

DK 156051 B

8 produkt og efterfølgende syrning kan opnås et produkt med en renhed af størrelseordenen ca. 97-99% d 2-(6-methoxy-2-naph-thyl)-propionsyre.

N-n-octyl-D-glucamin er imidlertid det for tiden foretrukne 5 spaltningsmiddel, da ved anvendelse af N-n-octyl-D-glucamin, saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin let kan udvindes ved filtrering, d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre af acceptabelt høj optisk renhed kan opnås, uden at det er nødvendigt med en eller flere omkrystalli-10 sationer før spaltningstrinet, og spaltningsmidlet kan udvindes direkte og i højt udbytte (af størrelsesordenen ca. 97-98%) ved filtrering. Spaltningen kan desuden gennemføres under enten alkalisk eller sure betingelser. Alkalisk spaltning resulterer i et bundfald af N-n-octyl-D-glucamin, medens d 2-15 (6-methoxy-2-naåhthyl)propionsyren forbliver i opløsningen i det alkaliske medium. Spaltning under sure betingelser resulterer i et bundfald af d 2-(6'-methoxy-2-naphthyl) propionsyre, medens N-n-octyl-D-glucaminet forbliver i opløsning i det sure medium.

20 N-n-octyl-D-glucamin er i alt væsentligt uopløseligt i vand, hvilket således tillader udvinding heraf i høje udbytter fra vandige systemer. Dette gælder også for andre spaltningsmidler ifølge opfindelsen, hvor R er alkyl med mindst 6 car-bonatomer, f.eks. de spaltningsmidler, hvor R er alkyl med 25 2-18 carbonatomer.

Materialet, der er beriget på 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre eller N-R-D-glucaminsaltet deraf, hvor R er som defineret ovenfor, kan behandles til udvinding af 1 2-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre, som så kan racemiseres ifølge 30 kendte metoder til opnåelse af et stof med et højere indhold af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre. Se f.eks. U.S. patentskrift nr. 3.686.183. Dette stof kan recirkuleres enten alene eller i kombination med anden d,l 2-(6-methoxy-2- 9

DK 156051 B

naphthyl)propionsyre til frembringelse af yderligere udgangsmaterialer for spaltningsprocessen ifølge opfindelsen.

Mængden af spaltningmiddel [på molær basis i forhold til d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren, som spaltes], som anven-5 des i forbindelse med den foreliggende opfindelse, varierer mellem ca. 50% og 100%. Da der imidlertid kun behøves ca.

50% [på molær basis i forhold til d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyren, der spaltes] af spaltningsmidlet for at danne det mere uopløselige salt deraf med d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) 10 propionsyren, kan resten af spaltningsmidlet (sædvanligvis af størrelsesordenen indtil ca. 40-50 mol%)erstattes om Ønsket med en billigere base inklusive f.eks. en uorganisk base såsom et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid eller en organisk tertiær amin såsom triethylamin, 15 triethanolamin, tributylamin etc.

De vandige modervæsker, som opnås ved isoleringen af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre og 1 2-(6-raethoxy-2-naphthyl), propionsyre, indeholder f.eks. salte af spaltningsmidlet med syren, som blev anvendt i syrningstrinet. Sådanne modervæsker 20 kan behandles med en uorganisk base til dannelse af det tilsvarende uopløselige salt med N-R-D-glucaminet såsom f.eks. behandling med en suspension af calciumhydroxid til udfældning af det tilsvarende calciumsalt, som fjernes ved filtrering. Filtratet koncentreres under vakuum ved forhøjet tem-25 peratur til tørhed, idet der først fjernes eventuelt yderligere salt, f.eks. calciumsaltet, som dannes under de første trin af koncentreringsprocessen. Resten opløses i et egnet opløsningsmiddel ved en forhøjet temperatur indtil opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur og afkøles så til stuetem-30 peratur, hvorved der fås spaltningsmidlet som et krystallinsk bundfald, der kan anvendes igen enten alene eller i kombination med nyt stof ved spaltningsprocessen ifølge opfindelsen. Alternativt kan spaltningsmidlet udvindes ved anvendelse af en ionbytterharpiks og recirkuleres til anvendelse igen.

DK 156051 B

10

Udtrykkene "blanding af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre og d 2-(6-methoxy-3-naphthyl)propionsyre" skal også omfatte de salte deraf, som er opløselige i det ved spaltningsprocessen ifølge opfindelsen anvendte opløsningsmiddel. Sådanne 5 salte omfatter f.eks. de tilsvarende natriumsalte, kaliumsalte, lithiumsalte og lignende. Sådanne salte kan fremstilles ved tilsætningen af en base såsom et alkalimetalhydroxid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, til en opløsning af blandingen af d og 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. Den rβίο suiterende blanding af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre og 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyresalte kan spaltes ifølge den foreliggende opfindelse ved anvendelse af et salt af spaltningsmidlet, som vil reagere under dannelse af et salt af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-R-D-glucaminet.

15 Egnede glucaminsalte omfatter f.eks. hydrochloridsaltet og acetatsaltet. Andre salte omfatter propionatsaltet, butyrat-saltet, isobutyratsaltet, sulfatsaltet, nitratsaltet og lignende. Udtrykket "N-R-D-glucamin" (hvor R har den ovenfor definerede betydning) skal således også omfatte de salte der-20 af, som, når de anvendes med et passende salt af blandingen af d og 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre, vil give spaltningen, som påtænkes herved.

25 30 35

DK 156051 B

n

Fremstilling 1 18 g D-glucose, 20 ml 70% ethylamin i vand og 1 g Raney-nik-kel i 140 ml methanol og 30 ml vand behandles med hydrogen ved 160 psi i 2 timer ved 60°C. Opløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren, opløsningsmidlet koncentreres ved lavt 5 tryk, bundfaldet opløses i 50 ml methanol, og den resulterende opløsning filtreres og afkøles til opnåelse af 15,5 g N-ethyl-D-glucamin[smp. 132-134°C, [a]D - 15,4° (vand] som et bundfald.

Fremstilling 2 10 18 g D-glucose, 20 ml n-propylamin og 1 g Raney-nikkel i 140 ml methanol og 40 ml vand behandles med hydrogen ved 160 psi i 2 timer ved 60°C. 40 ml vand tilsættes til opløsning af bundfaldet, opløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren, opløsningsmidlet koncentreres ved lavt tryk, resten opløses i 100 ml methanol, og den resulterende opløsning af-15 køles til opnåelse af 14,6 g N-n-propyl-D-glucamin [smp. 141-143°C, [a]D - 15,2° (vand)] som et bundfald.

Fremstilling 3 9 g D-glucose blandes med 9 g isopropylamin i 2 timer, 5 ml ethanol tilsættes, og blandingen omrøres natten over. Over-20 skud af isopropylamin og ethanolet fjernes ved lavt tryk, resten opløses i 180 ml methano og behandles natten over ved 50°C med 1 g 5% palladium-på-carbon og hydrogen (176 psi). Methanolopløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren, koncentreres ved lavt tryk, og den resulterende rest omkry-25 stalliseres fra ethanol til opnåelse af 5,7 g N-isopropyl-D-glucamin [smp. 134-136°C, [a]D ~ 13,15° (vand)].

Fremstilling 4 18 g D-glucose blandes med 21,9 g n-butylamin og 180 ml mofhannl rrcirl 4·ί IKaircowal i nrr i 1 -ΜτηΟ- nwerilfiir! λ-f n —hnΊ-ντηΛτηi n

DK 156051B

12 og methanolet fjernes ved lavt tryk, og resten opløses i 180 ml methanol og behandles natten over ved 60°C med 1,5 g 5% palladium-på-carbon og hydrogen (180 psi). Opløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren, koncentreres ved lavt 5 tryk, og den resulterende rest omkrystalliseres fra ethanol til opnåelse af 13,3 g N-n-butyl-D-glucamin [smp. 129-131°C, [a]D - 14,30° (vand)].

Fremstilling 5 18 g D-glucose, 22 g isobutylamin og 1 g Raney-nikkel i 140 10 ml methanol og 40 ml vand behandles med hydrogen ved 160 psi i 2 timer ved 60°C. Opløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren og lagres natten over ved -10°C til opnåelse af et bundfald, som udvindes ved filtrering. 6,6 g N-isobutyl-D-glucamin [smp. 138-143°C, [a)D - 18,8° (dimethulsulfoxid)] 15 opnås.

Fremstilling 6 18 g D-glucose, 9,9 g cyklohexylamin og 1 g Raney-nikkel i 140 ml methano og 40 ml vand behandles med hydrogen ved 160 psi i 2 timer ved 60°C. Opløsningen filtreres til fjernelse 20 af katalysatoren og lagres natten over ved -10°C til opnåelse af et bundfald, som filtreres fra. 2,35 g N-cyklohexyl-D-glucamin [smp. 144-146°C, [a]Q -20,4° (dimethylsulfoxid)] opnås.

Fremstilling 7 25 18 g D-glucose, 25 ml n-octylamin og 1 g Raney-nikkel i 140 ml methanol og 40 ml vand behandles med hydrogen ved 160 psi i 3 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen opslæmmes med 300 ml dichlormethan til opløsning af størstedelen af det resulterende bundfald, filtreres til fjernelse af katalysatoren 30 og koncentreres ved lavt tryk til opnåelse af 9,2 g N-n-octyl-D-glucamin [smp. 120.122°C, [a]Q - 16,6° (dimethylsulfoxid)].

DK 156051 B

13 «

Fremstilling 8 18 g D-glueose, 18,5 g n-dodecylamin og 1 g Raney-nikkel i 140 ml methanol og 40 ml vand behandles med hydrogen ved 160 psi i 2 timer ved 60°C. Opløsningen filtreres til fjernelse 5 af katalysatoren og lagres natten over ved -10°C. Bundfaldet (20,35 g), som dannes, udvindes ved filtrering. 10 g af sidstnævnte og 1 g Raney-nikkel i 200 ml methanol behandles natten over med hydrogen ved 180 psi ved 60°C. Reduktionen med hydrogen fortsættes så i yderligere 3,5 timer ved 180 psi og 10 105°C. Reaktionsblandingen opvarmes til opløsning af et bund fald, som dannes, og filtreres til fjernelse af katalysatoren. Reaktionsblandingen afkøles ved stuetemperatur, holdes ved denne temperatur i 2 timer, filtreres så til opnåelse af 4,59 g N-n-dodecyl-D-glucamin [smp. 122-125°C, [a]Q -14,0° (di-15 methylsulfoxid)],

Fremstilling 9 18.0 g glucose og 27,0 g n-octadecylamin omrøres i 500 ml methanol i ca. 60 timer. Det dannede bundfald opsamles, vaskes i ca. 250 ml methanol og tørres derpå under vakuum (med 20 en svag nitrogenafluftning) ved ca. 53°C for derved at give 39,5 g opsamlet stof. 2,0 g af sidstnævnte blandes med 0,5 g 5% palladium-på-carbon i 200 ml isopropanol og behandles med hydrogen (300 psi) natten over ved 50°C. Det resulterende bundfald opløses ved opvarmning af opløsningsmidlet. Re-25 aktionsblandingen filtreres gennem celite til fjernelse af katalysatoren og afkøles til opnåelse af 1,5 g N-n-octadecyl-D-glucamin (smp. 124-126°C). 0,4 g af sidstnævnte opløses i 20 ml opvarmet isopropanol, filtreres og afkøles til opnåelse af 0,36 g renset N-n-octadecyl-D-glucamin [smp. 123-126°C, 30 [a)D - 10,6° (pyridin)].

Fremstilling 10 18.0 g glucose og 10,1 g n-hexylamin omrøres ved stuetemperatur 14

DK 156051 B

i 145 ml methanol i ca. 60 timer. Reaktionsblandingen blandes med 1,0 g 5% palladium-på-carbon og behandles med hydrogen (100 psi) natten over ved 45-50°C. Det dannede bundfald opsamles og opløses igen i 200 ml methanol, filtreres gennem 5 celite til fjernelse af katalysatoren og afkøles til opnåelse af 15,03 g N-n-hexyl-D-glucamin [smp. 125-126°C, [α]β -18,6° (dimethylsulfoxid)] som et bundfald.

Eksempel 1 4.60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 10 1,01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 35 ml isopropanol til nær opløsningsmidlets tilbagesvalingtemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 2,09 g N-ethyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur (d.v.s. ca. 20-23°C) til opnåelse af 4,42 15 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyljpropionsyre med N-ethyl-D-glucamin (smp. 153-161°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand, opvarmes til ca, 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre 20 beriget materiale fælder ud af opløsningen og filtreres fra ([<xlD + 27,7° (chloroform)).

1.00 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl-D-glucamin opløses i 19,5 ml isopropanol og 1,5 ml vand ved omtrent opløsnings- 25 midlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,65 g af et omkrystalliseret salt (smp. 167-169°C). Dette stof behandles med saltsyre som angivet ovenfor i det foregående afsnit til opnåelse af et stof, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naph-30 thyl)propionsyre ([a]D + 56,0° (chloroform)).

Eksempel 2 4.60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 1.01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 30 ml isopropanol og 15

DK 156051 B

1,5 ml vand til omtrent opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro-pionsyren. 2,09 g N-ethyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 4,32 g af 5 et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med N-ethyl-D-glucamin (smp. 149-156°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand, opvarmes til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt et stof beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propion-10 syre udfældes af opløsning og udvindes ved filtrering ([a]D + 35,9°).

1,00 g af stoffet, der er beriget på saltet af d 2-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl-D-glucamin, opløses i 20 ml 5% vandig isopropanol og 1,0 ml vand ved omkring op-15 løsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen af køles til stuetemperatur til opnåelse af 0,70 g af et første omkrystalliseret materiale (smp. 167-168°C). En prøve af det sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af et materiale, som er yderligere 20 beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +55,4°).

0,50 g af det første omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl-D-gluca-min] opløses i 10 ml 5% vandig isopropanol og 0,5 ml vand 25 ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Op løsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,43 g af et andet omkrystalliseret materiale (smp. 169-170°C). En prøve af det sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det første afsnit af dette eksempel til opnåelse af et ma-30 teriale, som er endnu mere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre ([a]D + 62,0°).

0,33 g af det andet omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. stoffet, som er yderligere beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl- 16

DK 156051 B

D-glucamin] opløses i 12 ml 5% vandig isopropanol og 1/0 ml vand ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,27 g af et tredje omkrystalliseret materiale. Sidstnævnte behand-5 les med saltsyre som angivet i det første afsnit af dette ek sempel til opnåelse af i alt væsentligt ren d 2-(6-methoxy-2-naphthy1)propionsyre ([a]D +67,1°).

Eksempel 3 2/30 g 4,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 10 0,5 g triethylamin i 23 ml denatureret alkohol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 1,05 g N-ethyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen podes med en ringe mængde af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-15 ethyl-D-glucamin og afkøles derpå til stuetemperatur til opnåelse af 1,95 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl-D-glucamin (smp. 157-160°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil 20 sur reaktion, på hvilket tidspunkt der -af opløsningen udfældes et stof, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro-pionsyre, og som filtreres fra ([α]β + 38,1°).

1,0 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl-D-glucamin, opløses i 25 15 ml af den denaturerede alkohol ved omkring opløsningsmid lets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles langsomt, podes med en ringe mængde af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propion· syre med N-ethyl-D-glucamin og afkøles derpå yderligere til stuetemperatur, hvorved der efter udvinding ved filtrering op-30 nås 0,65 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-ethyl-D-glucamin (smp. 167-168°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur

DK 156051 B

17 reaktion, på hvilket tidspunkt der af opløsningen udfældes et materiale, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre, og som udvindes ved filtrering ([aJD + 61,6°).

Eksempel 4 5 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 1.01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 35 ml isopropanol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre. 2,23 g N-n-propyl-D-glucamin (0,5 askvi valent) tilsættes, og opløs- 10 ningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 4,68 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med N-n-propyl-D-glucamin (smp. 173-175°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca-80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket 15 tidspunkt der af opløsningen udfældes et stof, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre, hvilket stof udvindes ved filtrering ([a]D + 46,4°).

1,011 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-propyl-D-glucamin op-20 løses i 19,5 ml isopropanol og 2,5 ml vand ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,82 g af et omkrystalliseret salt (smp. 180.181°C. Dette stof behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af i alt væ-25 sentligt ren 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D + 68,0°).

Eksempel 5 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 1.01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 35 ml isopropanol til 30 omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 2,23 g N-isopropyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) tilsættes, og opløs-

DK 156051 B

18 ningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 4,43 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med N-isopropyl-D-glucamin. En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, be-5 handles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tids punkt der af opløsningen udfældes et materiale, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre, hvilket stof udvindes ved filtrering ([a]D + 28,8°).

1.00 g af stoffet, der er beriget på saltet af d 2-(6-meth- 10 oxy-2-naphthyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glucamin opløses i 21 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,85 g af et omkrystalliseret salt. Sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det foregå-15 ende afsnit til opnåelse af et stof, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +42,7°).

Eksempel 6 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes 1,01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 30 ml isopropanol og 1,5 ml 20 vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren.

2,23 g N-isopropyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 4,38 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre 25 med N-isopropyl-D-glucamin (smp. 146-148°C). En prøve af sidst nævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering ([a]D 30 +26,9°).

1.00 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glucamin opløses i 20 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til

DK 156051 B

19 stuetemperatur til opnåelse af 0,76 g af et første omkrystalliseret materiale (smp. 151-152°C). En prøve af sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på 5 d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +43,0°).

0,50 g af det første omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. materialet, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-isopropyl-D-glucaminj opløses i 10 ml vandig isopropanol ved omkring op-10 løsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af.0,43 g af et andet omkrystalliseret materiale (smp. 153-154°C). En prøve af sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det første afsnit i dette eksempel til opnåelse af et materiale, som er 15 yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +53,2°).

0,32 g af det andet omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. materialet, som er yderligere beriget med saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-20 isopropyl-D-glucamin] opløses i 10 ml 5% vandig isopropanol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,29 g af et tredje omkrystalliseret materiale (smp. 153-154°C). Sidstnævnte behandles med saltsyre som anført i det første af-25 snit af dette eksempel til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D + 57,9°).

Eksempel 7 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionsyre opvarmes med 30 1,01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 18 ml ethanol til om kring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 2,37 g N-n-butyl-D-glucamin og yderligere 18 ml ethanol tilsættes, og

DK 156051 B

20 opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 4,28 g af et materiale, som er yderligere beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glucamin (smp. 155-156°C). 1,0 g af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml 5 vand opvarmet til 80°C, behandles med saltsyre indtil sur re aktion, på hvilket tidspunkt der af opløsningen udfældes et materiale, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propicn-syre. Dette materiale filtreres fra ([a)D +27,4°).

3,0 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2-(6-meth-10 oxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-butyl-D-glucamin opløses i 48 ml ethanol og 1 ml vand ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 2,64 g af et omkrystalliseret salt (smp.

157,5-158°C). 1,0 g af sidstnævnte behandles med saltsyre som 15 angivet i det foregående afsnit til opnåelse af i alt væsentligren d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +65,8°).

Eksempel 8 0,28 g kaliumhydroxid opløses i 18 ml methanol, derpå tilsættes 2,30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl}propionsyre og 1,18 g 20 N-n-butyl-D-glucamin, og den methanoliske opløsning opvarmes til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. Opløsningen afkøles langsomt, podes med en ringe mængde af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-butyl-D-25 glucamin og afkøles derpå yderligere til stuetemperatur, hvorved der efter udvinding ved filtrering og vaskning fås 1,18 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthy1)propionsure med N-n-butyl-D-glucamin. Sidstnævnte opløses i 15 ml vand opvarmet til 80°C, behandles med salt-30 syre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt der af opløsningen udfældes 0,56 g af et stof, der er beriget på d 2(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre, hvilket stof udvindes ved filtrering ([a 3d + 56,8°).

' 21

DK 156051 B

Eksempel 9 2,30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre og 0,50 g tri-ethylamin (0,5 ækvivalent) opløses i 25 ml acetone. 1,19 g N-n-butyl-D-glucamin opvarmes i yderligere 25 ml acetone til 5 50°C. 3,5 ml vand i 0,5 ml portioner tilsættes til opløsning af N-n-butyl-D-glucaminet. N-n-butyl-D-glucaminopløsningen sættes til opløsningen af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propion-syre ved 50°C under omrøring, derpå afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 1,83 g af et stof, der er beriget på sal-10 tet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-butyl- D-glucamin (smp. 157-158°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt der af opløsningen udfældes et stof, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-15 naphthyl)propionsyre, hvilket stof udvindes ved filtrering (Ca]D +61,1°).

Eksempel 10 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 1,01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 40 ml isopropanol og 20 2,0 ml vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalings temperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro-pionsyren. 2,37 g N-iscbutyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 4,53 g af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naph-25 thyl)propionsyre med N-isobutyl-D-glucamin (smp. 150-152°C).

En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt der af opløsningen udfældes et materiale, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre, hvil-30 ket stof udvindes ved filtrering ([a]^ +30,2°).

1,00 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-isobutyl-D-glucamin opløses i 20 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsnings- 4 Λ 1 λ 4· η 4— 4 1 l* * «ν λ ^ Π 4 %« ί·* 4· μ «» i· 1 «1 1 X <—* 4 /<» λιλ 1 λ r< 4—^1

DK 156051 B

22 stuetemperatur til opnåelse af 0,85 g af et første omkrystalliseret materiale (smp. 154.156°C). En prøve af af sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 2—(6— 5 methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([α]β +40,3°).

0,80 af det første omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. materialet, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-isobutyl-D-gluca-min] opløses i 16 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløs-10 ningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,77 g af et andet omkrystalliseret materiale (smp. 156-157°C9. En prøve af sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det første afsnit af dette eksempel til opnåelse af et materiale, som er yder-15 ligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([<x]D + 47,9°).

0,67 g af et andet omkrystalliseret materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. materialet, der er yderligere beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-isobutyl-20 D-glucamin] opløses i -16 ml 5% vandig isopropanol og 1,0 ml vand ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,39 g af et tredje omkrystalliseret materiale (smp. 157-158°C). Sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det første 25 afsnit af dette eksempel til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +54,3°).

Eksempel 11 2,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 30 0,50 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 15 ml isopropanol og 0,5 ml vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre. Der er et øjeblikkeligt bundfald, når 1,32 g N-cyklohexyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) sættes til den opvarme- 23

DK 156051 B

de opløsning. Yderligere 15 ml isopropanol og 1,5 ml' vand tilsættes, og blandingen opvarmes til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af bundfaldet. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 2,24 g 5 af et stof, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2- naphthyl)propionsyre med N-cyklohexyl-D-glucamin (smp. 157-158°C). En prøve af sidstnævnte opløses i omkring 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt et stof beriget på d 2-(6-meth-10 oxy-2-naphthyl)propionsyre fælder ud af opløsningen og udvindes ved filtrering ([a]D +38,7°).

1,00 g af stoffet, der er beriget på saltet af d 2-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre med N-cyklohexyl-D-glucamin opløses i 20 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsnings-15 midlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,79 g af et første cmkrystal-liseret materiale (smp. 159-160°C). En prøve af sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 20 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D + 51,7°).

0,20 g af det første omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-cyklo-hexyl-D-glucamin] opløses i 4 ml 5% vandig isopropanol ved 25 omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløs ningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,18 g af et andet omkrystalliseret materiale (smp. 160-161°C). En prøve af sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det første afsnit af dette eksempel til opnåelse af et materiale, 30 som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D +60,3°).

0,15 g af det andet omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. materialet, der er yderligere beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-

DK 156051 B

24 cyklohexyl-D-glucamin] opløses i 5 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0/13 g af et tredje omkrystalliseret materiale (smp. 161-162°C).

5 Sidstnævnte behandles med saltsyre som angivet i det første afsnit af dette eksempel til opnåelse af i alt væsentligt ren d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D + 65/5°).

Eksempel 12 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 10 1,01 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 30 ml isopropanol og 1.5 ml vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre. 2,93 g N-n-octyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåel- 15 se af 4,42 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin (smp. 139-140°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indstil sur reaktion, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-20 naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og isoleres ved filtrering {[a3D +54,8°).

1,00 g af det på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin berigede materiale opløses i 9.5 ml isopropanol og 0,5 ml vand ved omkring opløsningsmidlets 25 tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetem peratur til opnåelse af 0,85 g af et omkrystalliseret salt (smp. 140-141°). Dette materiale behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af i alt væsentligt ren d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre (£a] D + 30 Eksempel 13 0,10 g af det på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin berigede materiale fra det før- 25

DK 156051 B

ste afsnit af eksempel 12 og 0,3 g kaliumhydroxid i 25 ml vand omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Bundfaldet filtreres. Filtratet behandlet med saltsyre, indtil det er surt, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propion-5 syre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering ([a]D +55,3°).

Eksempel 14 2.30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 0,50 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 30 ml ethylenglycol 10 til 90°C til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro- pionsyren. 1,47 g N-n-octyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen afkøles til 40°C og podes med krystaller af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetempera-15 tur til opnåelse af 1,47 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin (smp. 115-122°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand opvarmet til ca. 80°C, behandles med saltsyre indtil sur reaktion, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-20 methoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering ([a]D +65,5°).

Eksempel 15 2.30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 0,5o g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 15 ml isopropanol og 25 0,75 ml vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalings- temperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro-pionsyren. 1,75 g N-n-dodecyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 2,50 af et materiale, der er beriget på saltet af 30 d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-dodecyl-D-glucamin (smp. 133-135°C). En prøve af sidstnævnte suspenderes i ca. 25 ml vand ved stuetemperatur i nærværelse af 300 mg kaliumhydroxid og holdes ved denne temperatur i 60 minutter.

DK 156051 B

26

Bundfaldet filtreres fra. Filtratet behandles med saltsyre, indtil det er surt, på hvilket tidspunkt det på d 2-(6-methoxy-2 -naphthyl) propionsyre berigede materiale udfældes af opløsningen og isoleres ved filtrering (-[-a3 D + 56-, 1°).

5 1,00 g af materialet, der er beriget på saltet af d 2—(6— methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-dodecyl-D-glucamin opløses til 20 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,88 g af et første omkrystal-10 liseret materiale (smp. 135-137°C). En prøve af sidstnævnte behandles med kaliumhydroxid, derpå saltsyre som angivet i det foregående afsnit, til opnåelse af et materiale, som også er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre (CaJD + 58,9°).

15 0,62 g af det første omkrystalliserede materiale fra det fore- gpende afsnit [d.v.s. materialet, der også er beriget på saltet af d 2- (6-methoxy-2-naphthyl).propionsyre med N-n-dodecyl-D-glucamin] opløses i 15 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen af-20 køles til stuetemperatur til opnåelse af 0,59 g af et andet omkrystalliseret materiale (smp. 135-137°C).

0,51 g af det andet omkrystalliserede materiale fra det foregående afsnit [d.v.s. materialet, der er yderligere beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-25 dodecyl-D-glucamin] opløses i 10 ml 5% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 0,43 g af o et tredje omkrystalliseret materiale (smp. 135-137 C). Sidstnævnte behandles med kaliumhydroxid, derpå saltsyre som an-30 givet i det første afsnit af dette eksempel til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]D + 67,6°).

DK 156051 B

27

Eksempel 16 1,15 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 0. 25 g triethylamin (0,5 ækvivalent) i 10 ml isopropanol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 1,09 g 5 N-n-octadecyl-D-glucamin (0,5 ækvivalent) tilsættes, og op løsningen filtreres i varm tilstand til fjernelse af nogen uklarhed, afkøles svagt, podes derpå med en ringe mængde af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octadecyl-D-glucamin og afkøles derpå til stuetemperatur til 10 opnåelse af 1,55 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octadecyl-D-glucamin (smp. 123-127°C). En prøve af sidstnævnte suspenderes i ca. 25 ml vand ved stuetemperatur i nærværelse af 300 mg kaliumhydroxid og holdes ved denne temperatur i 60 minut-15 ter. Bundfaldet fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre, indtil det er surt, på hvilket tidspunkt 1 på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og isoleres ved filtrering ([a]D +57,9°) 1 Q g af materialet, der er beriget på saltet af d 2-{6-meth-20 oxy-2-naphthyD.propionsyre med N-n-octadecyl-D-glucamin omrøres i 10 ml isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur i løbet af 2 timer til opnåelse af 0,95 g af et første Λ omkrystalliseret materiale (smp. 129-130 C). En prøve af 25 sidstnævnte behandles med kaliumhydroxid, derpå saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro-pionsyre ([a]D + 68,1°).

Eksempel 17 30 100 mg af natriumsaltet af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)pro- pionsyreopvarmes med 100 mg af hydrochloridsaltet af N-n-butyl-D-glucamin i 2 ml 5% vandig isopropanol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøles langsomt, podes med en ringe mængde af saltet af 28

DK 156051 B

d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-butyl-D-gluca-min og afkøles derpå yderligere til stuetemperatur, hvorefter der efter udvinding ved filtrering og vaskning fås 1,10 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-5 naphthyl) propionsyre med N-*n-butyl-D-glucamin (smp. 143-145°C).

En prøve af sidstnævnte opløses i vand, behandles derpå med saltsyre,indtil den er sur, på hvilket tidspunkt et materiale, der er beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering ([a3D +54,9°)..

10 Eksempel 18

Opløselighederne af de diastereoisomere saltpar af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre og 1 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med forskellige N-R-D-glucaminer i methanol ved stuetemperatur og ved tilbagesvaling er anført i den efter-15 følgende tabel:

Tabel 1

Opløselighed i MeOH (g/100 nil opløsningsmiddel) d-2-(6-methoxy-2-naphthyl). 1 - 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med N-R-D-glucamin propionsyre med N-R-D-glucamin 20 R 23°C_tilbagesvaling_23°C tilbagesvaling ethyl 0,83 5,1 n-propyl 0,31 1,7 6,8 isopropyl 2,3 6,4 6,7 95

n-butyl 1,3 9,2 5,0 9Q

25 isobutyl 1,2 10,8 cyklohexyl 2,1 23,1 n-octyl 1,8 21,1 21,7 n-dodecyl 0,32 8,7

Eksempel 19 30. 2,30 d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 0,45 g triethylamin (0,45 ækvivalent) i 40 ml isopropanol og 1,0 ml

DK 156051 B

29 vand til omkring 80°C til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 1,46 g N-n-hexyl-D-glucamin (0,55 ækvivalent) tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 2,48 g af et materiale, der er beriget 5 på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n- hexyl-D.glucamin (smp. 131-132°C). En prøve af sidstnævnte suspenderes i omkring 25 ml vand ved stuetemperatur, syrnes med saltsyre og omrøres ved denne temperatur i ca. 60 minutter. Det resulterende bundfald, et på d 2-(6-methoxy-2-naph-10 thyDpropionsyre beriget materiale udvindes ved filtrering (Cct]D +37,2°) .

1.00 g af det på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl), propion-syre med N-n-hexyl-D-glucamin berigede materiale opløses i 10 ml 5% vandig isopropanol til omkring opløsningsmidlets til-15 bagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetempera tur til opnåelse af 0,75 g af et første omkrystalliseret salt (smp. 130-131°C). Dette materiale behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af i alt væsentlic ren d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]^ + 66,2°).

20 Eksanpel 20 1.00 g af det på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-hexyl-D-glucamin berigede materiale fra det første afsnit af eksempel 19 suspenderes i 10 ml vand. 0,15 g kaliumhydroxid tilsættes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 1/; 25 time. Det resulterende bundfald opsamles, vaskes med 5 ml vand og tørres til opnåelse af 0,38 g N-n-hexyl-D-glucamin (smp. 124-126°). d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre udvindes af filtratet ved behandling med saltsyre som angivet i det første afsnit af eksempel 19.

30' Eksempel 21 1.00 g af det på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-hexyl-D-glucamin berigede materiale fra det først« -30

DK 156051 B

afsnit af eksempel 19 suspenderes i 8 ml vand. 0,15 g kaliumhydroxid tilsættes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Det resulterende bundfald opsamles, vaskes med 2 ml vand og tørres under vakuum (med et svagt nitrogenudslip) 5 ved 45°C til opnåelse af 0,47 g N-n-hexyl-D-glucamin (smp. 122- 124°C). d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre udvindes.af filtratet ved behandling med saltsyre som angivet i det første afsnit af eksempel 19.

Eksempel 22 10 2,30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 1,46 g N-n-hexyl-D-glucamin (0,55 ækvivalent) i 15 ml vand til omkring 80°C, 0,17 g kaliumhydroxid (0,45 ækvivalent) til sættes, og opløsningens pH-værdi justeres til 8 med kaliumcar-bonat. Opløsningen podes med en ringe mængde af saltet af d 15 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-hexyl-D-glucamin og afkøles til opnåelse af 1,25 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-hexyl-D-glucamin (smp. 125-127°C).

Eksempel 23 20 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 0,91 g triethylamin (0,45 ækvivalent) i 6Q ml isopropanol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 3,22 g N-n-octyl-D-glucamin (0,55 ækvivalent) tilsættes, opløsningen af-25 køles svagt og podes derpå med en ringe mængde af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-oxtyl-D-gluca-min til opnåelse af et bundfald. Reaktionsblandingen ældes ved 60°C i 1 1/2 time, afkøles derpå natten over til stuetemperatur, hvilket efter vaskning med 20 ml isopropanol giver 30 4,9 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6- methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin (smp. 138-139°C). En prøve af sidstnævnte suspenderes i ca.

25 ml vand ved stuetemperatur i nærværelse 300 mg kalimhydro-xid og holdes ved den temperatur i ca. 60 minutter. Det re-

DK 156051 B

31 suiterende bundfald fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med saltsyre, indtil det er surt, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering 5 ([a]D + 64,3°).

Eksempel 24 4,60 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opslæmmes med 25 ml vand og o,60 g kaliumhydroxid (0,45 ækvivalent) ved 70°C i 10 minutter. 3,22 g N-n-octyl-D-glucamin (o,55 ækvivalent) 10 tilsættes, og opløsningen afkøles langsomt til 50°C. En ringe mængde af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen afkøles natten over under omrøring til stuetemperatur, hvilket efter udvinding ved filtrering giver 4,0 g af et materiale, der er be-15 riget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-oxtyl-D-glucamin (smp. 138-140°). En prøve af sidstnævnte suspenderes i ca. 25 ml vand ved stuetemperatur i nærværelse af 300 ml kaliumhydroxid og holdes ved den temperatur i ca.

60 minutter. Det resulterende bundfald fjernes ved filtre-20 ring. Filtratet behandles med saltsyre, indtil det er surt, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes ved opløsningen og udvindes ved filtrering (Ca]D +62,9°).

Eksempel 25 25 Fremgangsmåden fra eksempel 24 gentages under anvendelse af 20 ml vand til opnåelse af 4,05 g af et materiale, der er beriget på saltet d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin (138-140°C). Sidstnævnte behandles med kaliumhydroxid, derpå med saltsyre som angivet i eksempel 24 30 til opnåelse af et materiale , der er beriget på d 2-{6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre. ([α]β + 65,1°).

DK 156051B

32

Eksempel 26

Fremgangsmåden fra eksempel 24 gentages under anvendelse af 15 ml vand til opnåelse af 4,45 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med 5 N-n-octyl-D-glucamin (smp. 138-140°C). Sidstnævnte behandles med kaliumhydroxid, derpå med saltsyre som angivet i eksempel 24 til opnåelse af et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propion-syre beriget materiale ([cx]D + 63,5°).

Eksempel 27 10 44,5 g af et på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin beriget materiale behandles med 6,2 g kaliumhydroxid i 445 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres ved 46°C i 2 timer, afkøles derpå langsomt til 36°C med omrøring i løbet afen yderligere time. Reaktionsblandingen holdes 15 ved stuetemperatur i ca. 60 timer. Det resulterende bundfald afkøles ved filtrering og vaskes med 150 ml vand til opnåelse af 24,6 g (99% af det teoretiske) af N-n-octyl-D-glucamin (smp. 121-123°C).

Filtratet behandles med 12 ml koncentreret saltsyre til opnå-20 else af et fint, tykt bundfald. Dette bundfald ældes under omrøring med yderligere 350 ml vand, filtreres derpå, vaskes med vand og tørres ved 45°C til opnåelse af 19,4 g (99% af det teoretiske) d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre (smp. 147-150°C).

25 Eksempel 28 2,30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes i 27,3 ml isopropanol og 2,7 ml vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren. 2,93 g N-n-octyl-D-glucamin (1,0 30 ækvivalent) tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetempera tur for efter vaskning med 2 ml vandig isopropanol at få 2,57 ' 33

DK 156051 B

g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin (smp. 138,5-140°C). En prøve af sidstnævnte suspenderes i ca. 25 ml vand til stuetemperatur i nærværelse af 300 mg kaliumhydroxid 5 og holdes ved den temperatur i ca. 60 minutter. Det resulte rende bundfald fjernes ved filtrering. Filtratet behandles me saltsyre, indtil det er surt, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering ([a]D +61,7°).

10 Eksempel 29 2,0 kg d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre sættes til en blanding af 9,08 liter methanol og 0,92 liter toluen. Denne blanding opvarmes til 55°C, og 2,54 kg N-n-octyl-D-glucamin tilsættes. Opslæmningen opvarmes til tilbagesvaling, ved 15 hvilken temperatur alt fast stof er i opløsning. Blandingen afkøles til 56°C, og 2,5 g af saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionsyre med N-n-octyl-D-glucamin tilsættes. Efter ældning ved 55-56°C i 1 time afkøles opslæmningen til 25°C med en hastighed på 10°C/time. 3,0 kg af en våd kage af sal-20 tet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-n-octyl-D- glucamin filtreres fra og vaskes med 6,0 liter methanol. Den våde kage fra det foregående trin overføres til en blanding af 11,0 liter vand og 0,25 liter hexan og opvarmes til 50°C. 300 g kaliumhydroxid tilsættes, og blandingen holdes i 1 time 25 ved 50°C. Opslæmningen afkøles til 25°C med en hastighed på 10°C/time. Det udfældede N-n-octyl-D-glucamin filtreres, vaskes med 3 liter vand og tørres (udbytte 1,11 kg).

Kombinationen af filtrat og vaskevæsker fra det foregående trin sættes til 100 ml toluen og 420 ml koncentreret saltsyr« 30 (til en pH-værdi på under 1,0). Opslæmningen opvarmes til 70°C, ældes i 1 time og afkøles til 25°C med en hastighed på 10°C/time. Den udfældée 2.(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre udvindes ved filtrering og vaskes med 2,0 liter vand. Dette materiale har en tilstrækkelig renhed til, at yderligere om-

DK 156051 B

34 krystallisationer til forøgelse af den optiske renhed heraf ikke er nødvendig.

d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyren opløses i 4,40 liter acetone,og 22,5 g carbon tilsættes. Opløsningen omrøres i 1 5 time og filtreres derpå. Filtratet vaskes med 2,0 liter ace tone. Kombinationen af filtrat og vaskevæsker koncentreres under vakuum til et volumen på ca. 1,0 liter, og en opløsning af 60 ml koncentreret saltsyre i 400 ml vand tilsættes efterfulgt af en yderligere tilsætning af 5,3 liter vand. Opslæm- o 10 ningen ældes i 1 time ved 20 C, og den udfældede d 2-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre udvindes ved filtrering, vaskes med 5,0 liter vand og tørres (udbytte 838,0 g; 41,9% vægt/vægt baseret på d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre tilført; smp. 153,5-156,0°C; [a]Q +66,6°). Denne omkrystallisation har 15 udelukkende til formål at fjerne eventuelt tilstedeværende uopløseligt fremmedstof og forbedre farven af det udfældede produkt.

Filtrater og vaskevæsker fra det foregående trin forenes og destilleres til et volumen på 5,5 liter. Destillationen fort-20 sættes, idet vand tilsættes for at holde volumenet på 5,5 liter. Efter afdestillation af hele methanolmængden tilsættes 1 liter vand efterfulgt af tilsætningen af 334 g kaliumhydroxid. Blandingen afkøles til 60°C, podes med en ringe mængde N-ii-octyl-D-glucamin og afkøles til 25°C. Den udfældede N-n-25 octyl-D-glucamin udvindes ved filtrering, vaskes med 1 liter vand efterfulgt af vaskning endnu engang med 4 liter vand og tørres derpå (udbytte: 1,31 kg). Den samlede mængde udvundet N-n-octyl-D-glucamin (d.v.s. i dette trin og fra trinet i det andet afsnit af dette eksempel) er 2,42 kg (95,2%).

30 431 g kaliumhydroxid overføres til kombinationen af filtratet og den første vaskevæske fra det foregående trin, og blandingen opvarmes til 130°C. Opløsningen afkøles til 50°C under 30 psi i løbet af 3 timer, og 130 ml toluen tilsættes efterfulgt af tilsætningen af 1,4 liter koncentreret saltsyre. Opslæmningen

DK 156051 B

35 opvarmes til 80°C, ældes i 1 time ved den temperatur og af-køles til 25 C med en hastighed på 10 C/time. Den udfældede d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre udvindes ved filtrering, vaskes med 10 ml vand og tørres [udbytte: 1122 g (56,1%) 5 Fremstilling 11

En blanding af 9,0 g D-glucose og 6,0 g cyklopropylamin i 200 ml methanol omrøres ved 35°C under nitrogen i ca. 24 timer. Yderligere 6,0 g cyklopropylamin sættes til blandingen, som derpå omrøres i yderligere 2 1/2 dage. Methanolet strippes 10 ud, og det resulterende bundfald opslæmmes ved 50 ml ethyl-acetat. Bundfaldet opsamles og vaskes med yderligere 50 ml ethylacetat.

1,0 g af sidstnævnte opløses i 25 ml methanol og behandles i ca. 18 timer med 2,00 g platin-på-carbon og hydrogen (30 psi) 15 ved stuetemperatur. Opløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren, koncentreres til et lavt volumen og lagres ved -10°C. Methanolet erstattes med isopropanol, og opløsningen lagres ved -10°C til opnåelse af 0,2 g af et materiale, som omfatter N-cyklopropyl-D-glucamin (smp. 125- .140°C).

20 Sidstnævnte opløses i 5 ml isopropanol, opvarmes og filtreres til fjernelse af uopløseligt materiale. Opløsningen koncentreres til 1-2 ml og podes med en meget ringe mængde af det i det foregående afsnit fremstillede materiale til opnåelse af 0,13 g af et omkrystalliseret materiale indeholdende N-cyklo-25 propyl-D-glucamin (smp. 127-145°C; kernemagnetisk resonansspektrum i dimethylsulfoxid i forhold til tetramethylsilan [ppm( )]: 0,2-0,4 (multiplet, cyklopropyl), 0,75-0,95 (triplet -CH^), 1,25-1,6 (multiplet, -CE^-), 2,0-2,1 (multiplet, cyklo-propylproton a til N atom), 2,35-2,7 (multiplet, methylen-30 protoner a til N atom), 3,1-3,6 (multiplet, protoner på glucos sidekæde) og 4,0-4,6 (bredt absorptionsbånd, 5 OH), [a]D -15,7 (i vand).

DK 156051 B

36

Fremstilling 12 1,0 g af det ifølge det første afsnit af Fremstilling 11 fremstillede materiale opløses i 20 ml methanol og behandles i ca. 24 timer med 1 g 5% palladium-på-carbon og hydrogen (1 atmosfæ-5 re). Yderligere 1,0 g 5% palladium-på-carbon tilsættes, og reaktionen fortsættes i yderligere 24 timer. Opløsningen filtreres til fjernelse af katalysatoren, og 1,0 g d 2-(6-meth-oxy-2-naphthyl)propionsyre tilsættes for at få 0,72 g af det uopløselige salt, som omkrystalliseres fra 7 ml isopropanol 10 og 1 ml vand. 0,61 g af det omkrystalliserede materiale opsamles og vaskes med 3 ml isopropanol til opnåelse af N-cyklo-propyl-D-glucaminsaltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre (smp. 157-158°C).

Fremstilling 13 15 9,0 g D-glucose og 6,36 g cyklooctylamin i 3 ml eddikesyre og 200 ml methanol behandles i ca. 24 timer ved 30°C med 1,0 g 5% platin-på-carbon og hydrogen (120 psi). Temperaturen hæves til 50-60°C, og reaktionen fortsætter i yderligere 8 timer. Efter henstand natten over filtreres opløsningen til 20 fjernelse af katalysatoren og vaskes med 100 ml methanol.

300 ml vand og 4 g kaliumhydroxid tilsættes, og opløsningen koncentreres til dannelse af et bundfald, som opsamles og vaskes med vand.

Bundfaldet opløses i 50 ml methanol, filtreres med carbon og 25 vaskes med 50 ml methanol. 100 ml ethylacetat tilsættes, og opløsningen koncentreres til et ringe volumen og afkøles for efter opsamling og vaskning med 50 ml ethylacetat at opnå 4,66 g N-cyklooctyl-D-glucamin [smp. 133-135°C, [a]D - 18,4° (dimethylsulfoxid)].

30 Eksempel 30 0,16 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes med 0,08 g af N-cyklopropyl-D-glucaminen fra Fremstilling 11 i

DK 156051 B

37 1,6 ml 5% vandig isopropanol til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyDpropionsyren. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af et materiale, der er beriget på saltet af 5 d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-cyklopropyl-D- glucamin (smp. 155-165°C). En prøve af sidstnævnte opløses i ca. 25 ml vand og behandles med saltsyre, indtil den er sur, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propion-syre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes 10 ved filtrering ((a]D + 42,9°).

Eksempel 31 2,30 g d,l 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre opvarmes i 31,5 ml isopropanol og 3,0 ml vand til omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til opløsning af d,l 2-{6-meth-15 oxy-2-naphthyl)propionsyren. 1,46 g N-cyklooctyl-D-glucamin tilsættes, og opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 1,98 g af et materiale, der er beriget på saltet af d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-cyklooctyl-D-glucamin (smp. 162-163°C). En prøve af sidstnævnte opløses 20 i ca. 25 ml vandig kaliumhydroxid og behandles med saltsyre, indtil den er sur, på hvilket tidspunkt et på d 2-(6-raethoxy-2-naphthyl)propionsyre beriget materiale udfældes af opløsningen og udvindes ved filtrering ( Col]D + 32,5°).

1,86 g af det materiale, som er beriget på saltet af d 2—(6— 25 methoxy-2-naphthyl)propionsyre med N-cyklooctyl-D-glucamin, opløses i 40 ml 10% vandig isopropanol ved omkring opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen afkøles til stuetemperatur til opnåelse af 1,19 g af et første omkrystalliseret materiale (smp. 165-168°C). En prøve af sidstnævnte 30 behandles med saltsyre som angivet i det foregående afsnit til opnåelse af et materiale, som er yderligere beriget på d 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsyre ([a]^ + 47,0°).

1,11 g af det første omkrystalliserede materiale fra det fore-

Claims

10 Patentkrav. Fremgangsmåde til separering af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre i form af dens frie syre eller dens salt med en 15 optisk aktiv organisk base eller dens farmaceutisk acceptable salte fra en blanding af d- og 1-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionsyre eller salte deraf, omfattende: (a) opvarmning af en blanding af d- og l-2-(6-methoxy-2-20 naphthyl)-propionsyre eller salte deraf og den optisk aktive organiske base eller et salt deraf og eventuelt en organisk eller uorganisk base i et inaktivt opløsningsmiddel til en forhøjet temperatur til dannelse af saltene af d- og 1-2-(6-methoxy-2-naphthylJpropionsyre med den optisk aktive organiske 25 base, og (b) krystallisation af saltet af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- propionsyre med den optisk aktive organiske base ved afkøling af den opvarmede blanding til opnåelse af et saltprodukt, som 30 er beriget på saltet af d-2-(6-methoxy-2-naphthylJpropionsyre med den optisk aktive organiske base, og eventuelt (c) spaltning af d-syresaltet med en syre eller en base til frigivelse af d-syren og krystallisation af d-syren, og even- 35 tuelt yderligere (d) omdannelse af d-syren til dens farmaceutisk acceptable salte, kendetegnet ved, at N-R-D-glucamin, hvor R DK 156051 B er alkyl med 2-36 carbonatomer eller cykloalkyl med 3-8 carbo-natomer anvendes som den optisk aktive organiske base. 5 10 15 20 25 30 35