FR2470108A1 - Sel de n-alkyl-d-glucamine de la forme d de l'acide d,1-2-(6-methoxy-2-naphtyl) propionique, son procede de preparation et composition pharmaceutique en contenant - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES COMPOSES CHIMIQUES AYANT UNE UTILITE THERAPEUTIQUE. ELLE A TRAIT A UN SEL D'ACIDE D-2-(6-METHOXY-2-NAPHTYL)PROPIONIQUE DE N-R-D-GLUCAMINE OU R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE, AINSI QU'A DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COMPRENANT UNE TELLE SUBSTANCE. L'INVENTION CONCERNE EGALEMENT UN PROCEDE DE PREPARATION DU SEL DEFINI CI-DESSUS.

Description

La présente invention concerne un procédé de

résolution de mélanges d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique et d'acide 1-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique

pour former un produit très enrichi en acide d-2-(6-méthoxy-

2-naphtyl)propionique. L'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique est un agent anti-inflammatoire, analgésique et anti-pyrétique bien connu qui est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 904 682. Des procédés de préparation de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 651 106,

N 3 652 683, N 3 658 858, N 3 658 863, N 3 663 584,

N 3 904 682 (précité), N 3 904 683 et N 3 975 432.

En résumé, le procédé de l'invention consiste à

résoudre des mélanges d'acide d-2-(6-mêthoxy-2-naphtyl)-

propionique et d'acide 1-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique ou de sels solubles de ces mélanges avec une N-R-D-glucamine ou un sel de cette dernière (R représentant un groupe alkyle ayant 2 à 36 atomes de carbone, de préférence 2 à 18 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle ayant 3 à 8 atomes de

carbone) pour former un produit très enrichi en acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique, qui constitue l'agent doué d'activité thérapeutique. Des mélanges racémiques des formes d et 1 de l'acide 2-(6méthoxy-2-naphtyl)propionique, tels qu'ils se présentent après une synthèse chimique connue, constituent la matière de départ de choix pour le procédé de

résolution de la présente invention.

Le terme "alkyle" utilisé dans le présent mémoire désigne des groupes hydrocarbonés à chaine droite et à chaîne ramifiée ayant 2 à 36 atomes de carbone. Des exemples représentatifs de groupes alkyle comprennent les groupes

éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-

hexyle, n-octyle, n-dodécyle, n-octadécyle, n-docosanyle, n-

hexatriacontanyle, etc. Le terme "cycloalkyle" utilisé dans le présent mémoire désigne des groupes hydrocarbonés cycloaliphatiques ayant 3 à 8 atomes de carbone. Des exemples représentatifs de groupes cycloalkyle comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclohexyle, cycloheptyle et cyclo-octyle. Parmi les groupes cycloalkyle,

on apprécie le groupe cyclohexyle.

Des agents de dédoublement que l'on apprécie dans le cadre de la présente invention sont la N-n-propyl-D-

glucamine, la N-n-butyl-D-glucamine et la N-n-octyl-D-

glucamine. La résolution est conduite, conformément à la présente invention, dans un solvant organique inerte qui présente une différence prononcée entre les solubilités du sel de l'acide d-2-(6-méthoxy-2naphtyl)propionique avec

l'agent de dédoublement et le sel de l'acide 1-2-(6-méthoxy-

2-naphtyl)propionique avec l'agent de dédoublement, généra-

lement à des températures comprises entre la température ambiante et une température élevée atteignant généralement la température de reflux du solvant utilisé. Le sel de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique avec l'agent de

dédoublement (par exemple N-n-propyl-D-glucamine, N-n-butyl-

D-glucamine ou N-n-octyl-D-glucamine) doit être notablement moins soluble dans le solvant que ne l'est le sel de l'acide 1-2-(6-méthoxy-2-naphtyl) propionique avec l'agent de dédoublement et, en conséquence, lors du refroidissement

d'une solution chauffée de ce sel, généralement à la tempéra-

ture ambiante ou à une température de cet ordre, ce sel d'acide d-2-(6méthoxy-2-naphtyl)propionique avec l'agent de

dédoublement cristallise préférentiellement dans ce solvant.

Des solvants avantageux comprennent l'eau, des alcools mono-

hydroxyliques en C1 à C10 tels que, par exemple, le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le butanol, le pentanol, l'hexanol, le cyclohexanol, le 2-éthylhexanol, l'alcool benzylique, l'alcool furfurylique, etc., des alcools dihydroxyliques en C2 à C6 tels que, par exemple,

l'éthylène-glycol, le 1,2-propylène-glycol, le 1,3-

propylène-glycol, etc., des alcools trihydroxyliques en C3 ou C4 tels que, par exemple, le glycérol, etc., des cétones en C3 à C11 telles que, par exemple, l'acétone, l'acétylacétone, l'éthylméthylcétone, la diéthylcétone, la di-n-propylcétone, la diisopropylcétone, la diisobutylcétone, etc. D'autres solvants comprennent un éther de mono(alkyle inférieur) et de di-(alkyle inférieur) de l'éthylène-glycol et du diéthylène-glycol, le diméthylsulfoxyde, les sulfolanes, le formamide, le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone, la pyridine, le dioxanne, le diméthylacétamide, etc. Les alcools en C1 à C3, par exemple le méthanol et l'isopropanol, notamment le méthanol, constituent les solvants de choix. On peut ajouter éventuellement au solvant une quantité d'eau suffisante pour dissoudre la totalité des substances qui y

ont été ajoutées.

La matière de départ Lclest-à-dire le mélange

d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique et d'acide 1-2-

(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique ou de leurs sels solublesJ est chauffée à une température élevée, généralement à une température comprise dans la plage d'environ 60 à environ C ou à la température de reflux du solvant, en présence de l'agent de dédoublement, pour dissoudre la totalité des matières qui ont été ajoutées au solvant. Le cas échéant, le solvant peut être maintenu à une température élevée jusqu'à ce que la totalité des matières se soit dissoute. Après que la solution a été maintenue à la température élevée pendant la période désirée, elle est lentement refroidie à la

température ambiante. Au cours du processus de refroidisse-

ment, la solution est de préférence ensemencée avec un sel d'acide d-2-(6méthoxy-2-naphtyl)propionique et de l'agent

de dédoublement (par exemple le sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec la N-n-propyl-D-glucamineJ. Le précipité cristallin qui en résulte est enrichi en sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2naphtyl)propionique avec l'agent de dédoublement. La température finale à laquelle est portée la solution est choisie, compte tenu de considérations d'ordre pratique, mais on la choisit généralement de manière que la différence de température soit suffisante pour produire un grand rendement en cristaux. Le mélange en cours de cristallisation peut être maintenu à la température basse jusqu'à ce que la cristallisation soit achevée ou presque,

habituellement pendant environ 30 minutes à quelques heures.

Le précipité cristallin qui en résulte est enlevé par

filtration et lavé.

La matière cristalline qui est obtenue à ce stade du procédé [c'est-àdire une matière qui est enrichie en sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl) propionique avec l'agent de dédoublement), après séparation par filtration et lavage, peut étre ajoutée à l'eau et chauffée, le cas échéant, pour redissoudre la matière cristalline. En ce qui concerne les N-R-D-glucamines qui sont solubles dans l'eau, la solution résultante est acidifiée, par exemple avec un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, ou avec un acide organique tel que l'acide acétique, et le précipité cristallin ainsi obtenu est séparé par filtration, lavé et séché. On obtient ainsi un produit

cristallin blanc nettement enrichi en d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique. A titre de variante, en ce qui concerne les N-R-Dglucamines qui sont insolubles dans l'eau, la

matière enrichie en sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique avec un agent de dédoublement de ce type peut être traitée avec une base forte telle que, par exemple, l'hydroxyde de potassium ou une autre base forte dont le pKa a une valeur supérieure à 10, pour scinder le sel, l'opération étant suivie d'une filtration pour éliminer l'agent de dédoublement et d'une acidification du filtrat avec, par exemple, un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou un acide organique tel que l'acide acétique, pour donner après filtration, - lavage et séchage un produit cristallin blanc nettement

enrichi en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique.

Avant que la matière enrichie en sel d'acide d-2-

(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique avec l'agent de

dédoublement n'ait été scindée pour obtenir l'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique, il est généralement désirable de redissoudre le sel enrichi dans une quantité additionnelle de solvant, de chauffer le solvant à la température désirée (normalement élevée), d'ensemencer la solution résultante

avec le sel formé entre l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique et l'agent de dédoublement, et de refroidir la solution résultante pour effectuer une ou plusieurs autres recristallisations. Chacune de ces recristallisations

accroit davantage la proportion de sel d'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique avec l'agent de dédoublement

qui se trouve dans la matière recristallisée. La N-n-propyl-

D-glucamine, la N-n-butyl-D-glucamine et la N-n-hexyl-D-

glucamine sont des agents de dédoublement ou de résolution particulièrement appréciés dans le cadre de la présente

invention, parce qu'on peut obtenir comme produit un acide d-

2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique ayant une pureté de l'ordre d'environ 97 à 99 % avec une seule étape de recristallisation avant la redissolution du produit

cristallin résultant et l'acidification subséquente.

Toutefois, la N-n-octyl-D-glucamine constitue l'agent de dédoublement le plus apprécié parce que, lorsqu'on

utilise cette amine, le sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec la N-n-octyl-D-glucamine est

facilement recueilli par filtration, un acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique de pureté optique convenable-

ment élevée peut être obtenu sans qu'il soit nécessaire d'effectuer une ou plusieurs recristallisations avant l'opération de clivage, et l'agent de dédoublement peut être récupéré directement et en un rendement élevé (de l'ordre d'environ 97 à 98 %) par filtration. En outre, le clivage

peut être effectué dans des conditions alcalines ou acides.

Un clivage alcalin donne un précipité de N-n-octyl-D-

glucamine, tandis que l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique reste en solution dans le milieu alcalin. Un

clivage acide donne un précipité d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique, tandis que la N-n-octyl-D-glucamine

reste en solution dans le milieu acide.

La N-n-octyl-D-glucamine est sensiblement insoluble dans l'eau, ce qui permet donc de la recueillir dans des systèmes aqueux en des rendements élevés. Il en est de même des autres agents de dédoublement de la présente invention dans lesquels R est un radical alkyle ayant au moins 6 atomes de carbone, par exemple ceux dans lesquels R

est un radical alkyle ayant 6 à 18 atomes de carbone.

La matière enrichie en acide 1-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique ou en son sel de N-R-D-glucamine (R répondant à la définition donnée ci-dessus) peut être traitée

en vue de recueillir l'acide l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique qui peut ensuite être racémisé conformément à des techniques connues pour donner une matière ayant une teneur élevée en acide d-2-(6méthoxy-2-naphtyl)propionique (voir, par exemple, le brevet des EtatsUnis d'Amérique N 3 686 183). Cette matière peut être recyclée, seule ou en

mélange avec de l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique, pour former une quantité additionnelle de matière de départ destinée au procédé de résolution de la

présente invention.

La quantité d'agent de dédoublement que l'on

utilise Lsur une base molaire par rapport à l'acide d,l-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique en cours de résolution), conformément à la présente invention, se situe dans la plage d'environ 50 à 100 %. Toutefois, attendu qu'environ 50 %

seulement (sur une base molaire par rapport à l'acide d,l-2-

(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique en cours de résolutionJ de l'agent de dédoublement sont nécessaires pour former son sel

très insoluble avec l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique, le reste de l'agent de dédoublement (généralement en proportion atteignant environ 40 à moles %) peut être remplacé, le cas échéant, par une base meilleure marché, par exemple une base inorganique telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou une amine organique tertiaire telle que la triéthylamine, la triéthanolamine, la tributylamine, etc. Les liqueursmères aqueuses qui résultent de l'isolement de l'acide d-2-(6-méthoxy-2naphtyl)propionique et de l'acide 1-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique renferment, par exemple, des sels de l'agent de dédoublement avec l'acide utilisé dans l'opération d'acidification. Ces liqueurs-mères peuvent être traitées avec une base inorganique pour former le sel insoluble correspondant avec la N-R-D-glucamine, par exemple un traitement avec une suspension d'hydroxyde de calcium pour précipiter le sel de calcium correspondant, qui est séparé par filtration. Le filtrat est concentré à sec sous vide à des températures élevées, pour éliminer d'abord toute quantité additionnelle de sel, par exemple le sel de calcium, qui est formé au début du processus de concentration. Le résidu est dissous dans un solvant convenable à une température élevée allant jusqu'à la température de reflux du solvant, puis il est refroidi à la température ambiante, de manière à offrir ainsi l'agent de dédoublement sous la forme d'un précipité cristallin qui peut ëtre réutilisé, seul ou en mélange avec de la matière neuve, dans le procédé de résolution de la présente invention. A titre de variante, l'agent de dédoublement peut être récupéré au moyen d'une résine échangeuse d'anions et recyclé en vue

de sa réutilisation.

L'expression "mélange d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique et d'acide d-2-(6-méthoxy-3-naphtyl)-

propionique" est également utilisée pour désigner les sels de ces acides qui sont solubles dans le solvant utilisé dans le procédé de résolution de la présente invention. Ces sels comprennent, à titre d'exemples, les sels correspondants de sodium, de potassium, de lithium, etc. Ces sels peuvent être préparés par l'addition d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, à une solution du mélange des formes d et 1 de l'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl) propionique. Le mélange résultant d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl) propionique et d'acide 1-2-(6-méthoxy-2-napthyl)propionique peut être dédoublé conformément à la présente invention au moyen d'un sel de l'agent de dédoublement qui peut réagir pour former un sel de l'acide d-2(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique avec la N-R-D-glucamine. Des sels de glucamine que l'on peut utiliser avantageusement comprennent, par exemple, le chlorhydrate et l'acétate-. D'autres sels comprennent le propionate, le butyrate, l'isobutyrate, le sulfate, le nitrate, etc. Par conséquent, le terme "N-R-D-glucamine" (dans lequel R a la définition donnée ci- dessus) couvre également les sels correspondants qui, lorsqu'on les utilise avec un sel

convenable du mélange des formes d et 1 d'acide 2-(6-méthoxy-

2-naphtyl)propionique, permettent la résolution envisagée

conformément à l'invention.

Les sels de N-R-D-glucamines de l'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique sont utiles comme agents anti-

inflammatoires, analgésiques et/ou anti-pyrétiques, comme

inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, comme agents fibri-

nolytiques et comme agents de relaxation des muscles lisses. Les sels définis ci-dessus sont également utiles dans le traitement de la dysménorrhée et permettent d'atténuer les

symptômes qui font suite à la ménopause.

En conséquence, ces sels pourraient être

utilisés dans le traitement et la suppression d'une inflamma-

tion du type que l'on rencontre dans des états inflammatoires

du système musculaire squelettique, des articulations et-

d'autres tissus, par exemple dans le traitement d'états inflammatoires tels que rhumatismes, commotion, lacération, arthrite, fractures des os, états post-traumatiques et

goutte. Dans les cas dans lesquels les états indiqués ci-

dessus allient douleur et pyrexie à l'inflammation, ces sels doivent être utiles pour soulager les états en question de

même que l'inflammation.

= L'administration des sels mentionnés ci-dessus sous forme d'une composition pharmaceutique convenable peut s'effectuer selon les modes admis d'administration d'agents destinés au traitement de l'inflammation, de la douleur ou de la pyrexie. Ainsi, l'administration peut être effectuée, par exemple, par voie orale, parentérale (par exemple par injection), ou topiquement, sous des formes posologiques - solides, semisolides ou liquides, telles que, par exemple, comprimés, suppositoires, pilules, capsules, poudres, solutions liquides, suspensions, crèmes, lotions, pommades, etc., de préférence sous les formes posologiques unitaires

qui conviennent à l'administration simple de doses précises.

Ces compositions pharmaceutiques comprennent un support ou

excipient pharmaceutique classique et un sel de N-R-D-

glucamine avec l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique et elles peuvent en outre renfermer d'autres substances médicinales, des agents pharmaceutiques, des supports ou véhicules, des adjuvants, etc. Le mode d'administration que l'on préfère est l'administration par voie orale, selon un régime posologique quotidien convenable que l'on peut ajuster conformément au degré de gravité. Généralement, une dose quotidienne de 2 à 20 mg du sel mentionné ci-dessus par kg de poids corporel est utilisée. Pour une telle administration orale, on prépare une

composition non toxique acceptable du point de vue pharmaceu-

tique par une incorporation de l'un quelconque des excipients normalement utilisés, par exemple des qualités pharmaceutiques de mannitol, lactose, amidon, stéarate de magnésium, sel de sodium de la saccharine, talc, cellulose, glucose, saccharose, carbonate de magnésium, etc. Ces compositions se présentent sous la forme de solutions, suspensions, comprimés, pilules, capsules, poudres, formulations à libération entretenue, etc. On peut formuler un suppositoire dont le support

est, par exemple, un polyalkylène-glycol tel que le poly-

propylène-glycol. Des compositions liquides administrables du point de vue pharmaceutique peuvent être préparées, par exemple, par dissolution, dispersion, etc., du sel mentionné ci-dessus et d'adjuvants pharmaceutiques éventuels dans un véhicule tel que, par exemple, l'eau, une solution de sel, du dextrose aqueux, du glycérol, de l'éthanol, etc., pour former ainsi une solution ou suspension. Le cas échéant, la composition pharmaceutique à administrer peut aussi renfermer de petites quantités de substances auxiliaires non toxiques telles que des agents mouillants ou émulsionnants, des tampons pour le pH, etc., par exemple de l'acétate de sodium, du monolaurate de sorbitanne, de l'oléate de triéthanolamine, etc. Les procédés réels de préparation de ces formes posologiques sont connus ou sont évidents pour l'homme de l'art; on consultera par exemple l'ouvrage de Remington intitulé Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanie, 14ème édition, 1970. La composition à administrer renferme dans chaque cas une quantité du ou des sels mentionnés ci-dessus pharmaceutiquement efficace en vue du soulagement de l'état particulier que l'on traite,

conformément à l'enseignement donné dans le présent mémoire.

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Les sels mentionnés ci-dessus sont également des agents de relaxation du muscle lisse de l'utérus et on peut donc les utiliser comme agents permettant de maintenir l'état de grossesse de femelles gravides de mammifères, jusqu'à ce que le terme de la grossesse soit considéré, du point de vue médical, comme étant favorable ou plus favorable à la mère et/ou au foetus. Toutefois, il y a lieu de remarquer que dans certains cas, par exemple lorsque la parturition a déjà débuté (c'est-à-dire lorsque la mère ressent des contractions

de l'utérus, notamment à proximité du terme), l'administra-

tion des sels ci-dessus ne peut pas maintenir indéfiniment l'état de grossesse. Dans ces cas, la grossesse est, très vraisemblablement, plutôt légèrement "prolongée", facteur qui peut âtre avantageux pour la mère ou pour le foetus ou

pour les deux.

Les sels mentionnés ci-dessus sont également utilisés comme agents destinés à retarder le déclenchement de l'accouchement ou à différer ce dernier. L'expression "retarder le déclenchement de l'accouchement" est utilisée dans le présent mémoire pour désigner le retardement de l'accouchement provoqué par l'administration de l'un des sels mentionnés ci-dessus à un moment quelconque avant que les contractions musculaires de l'utérus n'aient débuté. Ainsi, l'expression indiquée ci-dessus doit couvrir la prévention de l'avortement à un stade précoce au cours de la grossesse (c'est-à-dire avant que le foetus ne soit "viable") de mème que le retardement d'un accouchement prématuré, expression que l'on utilise parfois pour désigner un travail prématuré ressenti à un stade ultérieur de la grossesse, alors que le foetus est considéré comme "viable". Dans les deux cas, les agents sont administrés comme agents prophylactiques, en ce sens que cette administration tend à empecher le déclenchement de la grossesse. Cette administration est particulièrement utile dans le traitement de femmes qui ont

des antécédents d'avortement spontané, de défaut d'implanta-

tion ou de délivrance prématurée (c'est-à-dire de délivrance avant le terme). Cette administration est également utile lorsqu'il existe des indications cliniques selon lesquelles le terme de la grossesse pourrait survenir avant le moment

considéré comme favorable à la mère ou au foetus ou aux deux.

L'expression "différer l'accouchement" signifie que l'accouchement est retardé par l'administration de l'un des sels mentionnés ci-dessus après que la contraction musculaire de l'utérus a débuté. L'état de la patienter ainsi que le moment au cours de la période de gestation o les contractions ont débuté, l'intensité des contractions et leur durée, influencent les résultats obtenus. Par exemple, l'effet produit peut être la réduction de l'intensité et/ou de la durée des contractions (l'acte réel de parturition étant "prolongé"), ou l'interruption totale des contractions. Dans les deux cas, l'effet produit est la prolongation de la période de gestation bien que, selon l'état de la patiente comme indiqué ci-dessus, l'effet puisse être léger ou, dans des circonstances appropriées, un peu plus fort. Cette administration peut être effectuée pour empêcher un avortement spontané, pour faciliter la délivrance et/ou pour la rendre moins douloureuse à la mère, ou pour qu'elle ait lieu à un moment et/ou à un endroit plus propices. En ce qui concerne les animaux, ce traitement peut aussi être utilisé pour synchroniser les délivrances de groupe d'animaux gravides de manière qu'elles aient lieu au même moment ou à peu près, ou qu'elles aient lieu exactement ou approximativement au moment et/ou à l'endroit désirés, o les naissances peuvent être traitées avec une plus grande facilité. Dans tous les cas, l'administration doit être compatible avec des pratiques médicales (ou vétérinaires) meilleures et/ou admises, afin de maximiser les avantages pour la mère et le foetus. Par exemple, l'administration ne doit pas être poursuivie assez longtemps après le terme pour

qu'il y ait mort intra-utérine du foetus.

Dans la pratique de cet aspect de la présente invention, une quantité thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs des sels mentionnés cidessus ou d'une composition pharmaceutique contenant un sel indiqué cidessus est administrée au mammifère gravide par l'une quelconque des méthodes usuelles et admissibles qui sont connues. Le sel peut tre administré individuellement ou en association avec un ou plusieurs autres composés, comme défini ci-dessus, ou avec d'autres agents pharmaceutiques, des supports ou véhicules, des adjuvants, etc. Ce ou ces sels ou ces compositions peuvent être administrés par voie orale ou parentérale aux doses et sous les formes (comprenant des comprimés ou suppositoires oraux, vaginaux ou utérins, etc.)

indiquées ci-dessus en ce qui concerne l'activité anti-

inflammatoire et les autres activités. L'administration peut impliquer une dose quotidienne unique ou jusqu'à 3 ou 4 doses

plus petites régulièrement espacées au cours de la journée.

La quantité réelle du sel administré dépend naturellement de

son activité relative pour cette application particulière.

L'invention est illustrée par les préparations

et par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.

PREPARATION 1

18 g de D-glucose, 20 ml d'éthylamine à 70 % dans l'eau et 1 g de nickel de Raney dans 140 ml de méthanol et ml d'eau sont traités avec de l'hydrogène sous pression de 16 MPa pendant 2 heures à 600C. On filtre la solution pour enlever le catalyseur, on concentre le solvant à basse pression, on dissout le précipité dans 50 ml de méthanol et on filtre la solution résultante, puis on la refroidit pour

obtenir 15,5 g de N-éthyl-D-glucamine (point de fusion 132-

134 C; (aJD- 15,40 (eau)J sous la forme d'un précipité.

PREPARATION 2

18 g de D-glucose, 20 ml de n-propylamine et 1 g de nickel de Raney dans 140 ml de méthanol et 40 ml d'eau sont traités à l'hydrogène sous pression de 16 MPa pendant 2 heures à 601C. On ajoute -40 ml d'eau pour dissoudre le précipité, on filtre la solution pour enlever le catalyseur, on concentre le solvant à basse pression, on dissout le résidu dans 100 ml de méthanol et on refroidit la solution résultante pour obtenir 14,6 g de N-n-propyl-D-glucamine Ipoint de fusion 141-143WC; L-JD - 15,20 (eau) J sous la

forme d'un précipité.

PREPARATION 3

On mélange 9 g de D-glucose avec 9 g d'isopropyl-

amine pendant 2 heures, on ajoute 5 ml d'éthanol et on agite le mélange pendant environ 18 heures. L'isopropylamine en excès et l'éthanol sont chassés à basse pression, le résidu est dissous dans 180 ml de méthanol et la solution est traitée pendant environ 18 heures à 50 C avec 1 g de palladium à 5 % fixé sur du charbon et avec de l'hydrogène (17,6 MPa). On filtre la solution méthanolique pour enlever le catalyseur, on la concentre à basse pression et on fait recristalliser le résidu dans de l'éthanol pour obtenir 5,7 g de N-isopropyl-D-glucamine (point de fusion 134-136 C;

laJD - 13,15 (eau)J.

PREPARATION 4

On mélange 18 g de D-glucose avec 21,9 g de n-

butylamine et 180 ml de méthanol au reflux pendant 1 heure, on chasse la n-butylamine en excès et le méthanol à basse pression, on dissout le résidu dans 180 ml de méthanol et on traite la solution pendant environ 18 heures à 60 C avec 1,5 g de palladium à 5 % sur du charbon et avec de l'hydrogène (18 MPa). On filtre la solution pour enlever le catalyseur, on la concentre à basse pression et on fait recristalliser dans l'éthanol le résidu résultant pour obtenir 13,3 g de N-n-butyl-D-glucamine (point de fusion 129-

131 C; [D- 14,30 (eau)J.

PREPARATION 5

On traite avec de l'hydrogène à 16 MPa pendant 2 heures à 60 C 18 g de Dglucose, 22 g d'isobutylamine et 1 g de nickel de Raney dans 140 ml de méthanol et 40 ml d'eau. On filtre la solution pour enlever le catalyseur et on la conserve pendant environ 18 heures à -10 C pour obtenir un précipité qu'on recueille par filtration. On obtient 6,6 g de N-isobutylD-glucamine (point de fusion 138-143 C; [eJD

-18,8 (diméthylsulfoxyde)J.

PREPARATION 6

On traite 18 g de D-glucose, 9,9 g de cyclohexyl-

amine et 1 g de nickel de Raney dans 140 ml de méthanol et ml d'eau avec de l'hydrogène sous pression de 16 MPa

2470'108

pendant 2 heures à 60 C. On filtre la solution pour enlever le catalyseur et on la conserve pendant environ 18 heures à -10 C pour obtenir un précipité qu'on recueille par filtration. On obtient 2,35 g de Ncyclohexyl-D-glucamine [point de fusion 144-146 C [aJD - 20,40 (diméthylsulfoxyde)J.

PREPARATION 7

On traite 18 g de D-glucose, 25 ml de n-octyl-

amine et 1 g de nickel de Raney dans 140 ml de méthanol et 40 ml d'eau avec de l'hydrogène sous pression de 16 MPa pendant 3 heures à 60 C. On met le mélange réactionnel en suspension dans 300 ml de dichlorométhane pour dissoudre la majeure partie du précipité résultant, on filtre pour enlever le catalyseur et on concentre le filtrat à basse pression pour obtenir 9,2 g de N-n-octyl-D-glucamine [point de fusion

-122 C; [cJD - 16,6 (diméthylsulfoxyde)J.

PREPARATION 8

18 g de D-glucose, 18,5 g de n-dodécylamine et 1 g de nickel de Raney dans 140 ml de méthanol et 40 ml d'eau sont traités à l'hydrogène sous pression de 16 MPa pendant 2 heures à 60 C. On filtre la solution pour enlever le catalyseur et on conserve le filtrat pendant environ 18 heures à -10 C. Le précipité formé (20,35 g) est recueilli par filtration. 10 g de ce précipité et 1 g de nickel de Raney dans 200 ml de méthanol sont traités pendant environ

18 heures avec de l'hydrogène sous pression de 18 MPa à 60 C.

La réduction par l'hydrogène est ensuite poursuivie pendant

encore 3 heures et demie sous pression de 18 MPa et à 105 C.

On chauffe le mélange réactionnel pour dissoudre le précipité formé, et on filtre pour enlever le catalyseur. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le maintient à cette température pendant 2 heures, puis on le filtre pour obtenir 4,59 g de Nn-dodécyl-D-glucamine

[point de fusion 122-125 C; a D -14,0 (diméthyl-

sulfoxyde)J.

PREPARATION 9

On agite 18,0 g de glucose et 27,0 g de n-octa-

décylamine dans 500 ml de méthanol pendant environ 60 heures.

Le précipité qui se forme est recueilli, lavé avec environ 250 ml de méthanol, puis séché sous vide (sous un léger courant d'azote) à environ 53 C, de manière à obtenir ainsi 39,5 g de matière recueillie. On mélange 2,0 g de cette dernière avec 0,5 g de palladium à 5 % sur du charbon de bois dans 200 ml d'isopropanol et on traite le mélange avec de l'hydrogène sous pression de 30 MPa pendant environ 18 heures à 50 C. Le précipité qui se forme est dissous par chauffage du solvant. Le mélange réactionnel est filtré sur de la célite pour enlever le catalyseur et le filtrat est refroidi en donnant 1,5 g de N-n-octadécyl-D-glucamine (point de fusion 124-126 C). On dissout 0,4 g de cette dernière dans ml d'isopropanol chauffé, on filtre la solution et on la refroidit pour obtenir 0,36 g de N-n-octadécyl-D-glucamine purifiée (point de fusion 123- 126 C, LaJD 10,60 (pyridine) J.

PREPARATION 10

On agite 18,0 g de glucose et 10,1 g de n-hexyl-

amine à la température ambiante dans 145 ml de méthanol pendant environ 60 heures. On agite le mélange réactionnel avec 1,0 g de palladium à 5 % fixé sur du charbon et on le traite avec de l'hydrogène sous pression de 10 MPa pendant environ 18 heures à 45-50 Co Le précipité qui se forme est recueilli et redissous dans 200 ml de méthanol, la solution est filtrée sur de la célite pour enlever le catalyseur et le

filtrat est refroidi en donnant 15,03 g de N-n-hexyl-D-

glucamine (point de fusion 125-126 C; aJD - 18,6

(diméthylsulfoxyde)J sous la forme d'un précipité.

EXEMPLE 1

4,60 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique sont chauffés avec 1,01 g de triéthylamine (0,5 équivalent) dans 35 ml d'isopropanol approximativement à la température de reflux du solvant pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique. On ajoute 2,09 g de N-éthyl-D-glucamine (0,5 équivalent) et on laisse refroidir la solution à la température ambiante (c'est-à-dire à environ 23 C) pour obtenir 4,42 g d'une matière enrichie en le sel

d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique avec la N-

éthyl-D-glucamine (point de fusion 153-161 C). On dissout un échantillon de ce dernier sel dans environ 25 ml d'eau chauffée à environ 80 C, on traite la solution à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce moment, une matière enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2- napthyl) propionique précipite dans la solution et est

recueillie par filtration ( D + 27,7 (chloroforme)).

On dissout 1,00 g de la matière enrichie en le

sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-napthyl)propionique avec la N-

éthyl-D-glucamine dans 19,5 ml d'isopropanol et 1,5 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de reflux pour

obtenir 0,65 g d'un sel recristallisé (point de fusion 167-

169 C). On traite cette matière à l'acide chlorhydrique comme indiqué dans le paragraphe précédent pour obtenir une matière

davantage enrichie en acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique (tLJD + 56,00 (chloroforme)).

EXEMPLE 2

On chauffe 4,60 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

napthyl)propionique avec 1,01 g de triéthylamine (0,5 équivalent) dans 30 ml d'isopropanol et 1,5 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de reflux du

solvant pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique. On ajoute 2,09 g de N-éthyl-D-glucamine et on refroidit la solution à la température ambiante pour obtenir

4,32 g d'une matière enrichie en le sel d'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique avec la N-éthyl-D-glucamine (point de fusion 149-156 C). On dissout un échantillon de ce dernier dans environ 25 ml d'eau chauffée à environ 80 C, on le traite avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction

acide et, à ce moment, une matière enrichie en l'acide d-2-(6-

méthoxy-2-napthyl)propionique précipite dans la solution et

est recueillie par filtration ([ajD + 35,9 ).

On dissout 1,00 g de la matière enrichie en le

sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique avec la N-

éthyl-D-glucamine dans 20 ml de solution aqueuse à 5 % d'isopropanol et 1, 0 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,70 g d'une première matière cristallisée (point de fusion 167168 C). On traite un échantillon de cette dernière matière avec de l'acide chlorhydrique comme indiqué au paragraphe précédent

pour obtenir une matière davantage enrichie en acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique ((a D + 55,4 )'

On dissout 0,50 g de la première matière recris-

tallisée obtenue comme indiqué au paragraphe précédent

(c'est-à-dire la matière enrichie en le sel d'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique avec la N-éthyl-D-glucamineJ dans 10 ml d'isopropanol aqueux à 5 % et 0,5 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température

ambiante pour obtenir 0,43 g d'une seconde matière recristal-

lisée (point de fusion 169-170 C). On traite un échantillon de cette dernière matière à l'acide chlorhydrique comme indiqué dans le premier paragraphe de cet exemple pour

obtenir une matière encore plus enrichie en l'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique (LaJD + 62,0 ).

On dissout 0,33 g de la seconde matière recris-

tallisée obtenue au paragraphe précédent (c'est-à-dire la

matière davantage enrichie en le sel d'acide d-2-(6-méthoxy-

2-naphtyl)propionique avec la N-éthyl-D-glucaminej dans

12 ml d'isopropanol aqueux à 5 % et 1,0 ml d'eau à une tempé-

rature de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,27 g d'une troisième matière recristallisée. On traite cette dernière à l'acide chlorhydrique comme indiqué dans le premier paragraphe du présent exemple pour obtenir l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique sensiblement

pur ([aJD + 67,1 ).

EXEMPLE 3

On chauffe 2,30 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 0,5 g de triéthylamine dans 23 ml d'éthanol dénaturé, à une température de l'ordre de la

température de reflux du solvant, pour dissoudre l'acide d,l-

2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique. On ajoute 1,05 g de N-

éthyl-D-glucamine et on ensemence la solution avec une petite

quantité du sel de N-éthyl-D-glucamine de l'acide d-2-(6-

* méthoxy-2-naphtyl)propionique, puis on la laisse refroidir à la température ambiante pour obtenir 1,95 g d'une matière

enrichie en le sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique avec la N-éthyl-D-glucamine (point de fusion 157-

160 C). On dissout un échantillon de ce sel dans environ ml d'eau chauffée à environ 80 C, on traite la solution avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce

moment, une matière enrichie en acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique précipite dans la solution et est

recueillie par filtration -(EJD + 38,1 ).

On dissout 1,0 g de la matière enrichie en le sel

d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique avec la N-

éthyl-D-glucamine dans 15 ml d'éthanol dénaturé, à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On refroidit lentement la solution, on l'ensemence avec une petite quantité du sel de N-éthyl-Dglucamine de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique, puis on la laisse refroidir encore à la température ambiante pour obtenir, après séparation par filtration, 0,65 g d'une

matière enrichie en le sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

napthyl)propionique avec la N-éthyl-D-glucamine (point de fusion 167168 C). On dissout un échantillon de ce dernier sel dans environ 25 ml d'eau chauffée à environ 80 C, on traite la solution à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction

acide et, à ce moment, une matière enrichie en l'acide d-2-

(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique précipite dans la solution

et est recueillie par filtration ((aJD + 61,6 ).

EXEMPLE 4

On chauffe 4,60 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 1,01 g de triéthylamine (0,5 équivalent) dans 35 ml d'isopropanol à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique. On ajoute 2,23 g de N-n-propyl-D-glucamine (0,5 équivalent) et on laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 4,68 g d'une matière enrichie en le sel d'acide

d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionlque avec la N-n-propyl-D-

glucamine (point de fusion 173-175 C). On dissout un échantillon de ce sel dans environ 25 ml d'eau chauffée à environ 80 C, on traite la solution avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce moment, une

matière enrichie en acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique précipite dans la solution et est recueillie par

filtration (LacD + 46,4 ).

On dissout 1,00 g de la matière enrichie en le

sel de N-n-propyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique dans 19,5 ml d'isopropanol et 2,5 ml d'eau a une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,82 g d'un sel recristallisé (point de fusion 180-181 C). On traite cette matière à l'acide chlorhydrique comme indiqué dans le

paragraphe précédent pour obtenir l'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique sensiblement pur (EaJD + 68,0 )-

EXEMPLE 5

On chauffe 4,60 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 1,01 g de triéthylamine (0,5 équivalent) dans 35 ml d'isopropanol à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique. On ajoute 2,23 g (0,5 équivalent) de N-isopropyl-D-glucamine et on laisse refroidir la solution à la température ambiante

pour obtenir 4,43 g d'une matière enrichie en le sel de N-

isopropyl-D-glucamine de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique. On dissout un échantillon de ce dernier sel dans environ 25 ml d'eau, on chauffe la solution à environ 80 C, on la traite à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide

et, à ce moment, une matière enrichie en acide d-2-(6-méthoxy-

2-naphtyl)propionique précipite dans la solution et est

recueillie par filtration ([EJD + 28,8 ).

On dissout 1,00 g de la matière enrichie en le

sel de N-isopropyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique dans 21 ml d'isopropanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,85 g d'un sel recristallisé. On traite ce dernier à l'acide chlorhydrique comme indiqué au paragraphe précédent pour obtenir une matière davantage enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique

(taJD + 42,7 ).

EXEMPLE 6

On chauffe 4,60 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 1,01 g de triéthylamine (0,5 équivalent) dans 30 ml d'isopropanol et 1,5 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de reflux du

solvant pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique. On ajoute 2,23 g de N-isopropyl-D-glucamine et on laisse refroidir la solution à la température ambiante

pour obtenir 4,38 g d'une matière enrichie en le sel de N-

isopropyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique (point de fusion 146-148 C). On dissout un échantillon de ce sel dans environ 25 ml d'eau chauffée à environ 80 C, on traite la solution à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce stade, une matière enrichie en acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique précipite dans

la solution et est recueillie par filtration ([EJD + 26,9u).

On dissout 1,00 g de la matière enrichie en le

sel de N-isopropyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique dans 20 ml d'isopropanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,76 g d'une première matière - recristallisée (point de fusion 151-152 C). On traite un échantillon de cette dernière matière à l'acide chlorhydrique comme indiqué au paragraphe précédent pour obtenir une

matière davantage enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique (taeJD + 43,0 )'

On dissout 0,50 g de la première matière recris-

tallisée obtenue comme indiqué au paragraphe précédent

[c'est-à-dire la matière enrichie en le sel d'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique avec la N-isopropyl-D-

glucamineJ dans 10 ml d'isopropanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,43 g d'une seconde matière recristallisée (point de fusion 153-154 C). On traite un échantillon de cette dernière substance à l'acide chlorhydrique comme indiqué dans le premier paragraphe de cet exemple pour obtenir une matière encore plus enrichie en

l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique (<EJD + 53,2 ).

On dissout 0,32 g de la seconde matière recristallisée obtenue comme indiqué au paragraphe précédent

(c'est-à-dire la matière davantage enrichie en le sel de N-

isopropyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propioniqueJ dans 10 ml d'isopropanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,29 g d'une troisième matière recristallisée (point de fusion 153-154 C). On traite cette dernière matière à l'acide chlorhydrique comme indiqué dans le premier paragraphe du précédent exemple pour obtenir une

matière encore davantage enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-

2-naphtyl)propionique (<eJD + 57'9 )'

EXEMPLE 7

On chauffe 4,60 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 1,01 g de triéthylamine (0,5 équivalent) dans 18 ml d'éthanol à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique. On ajoute 2,37 g de N-n-butyl-D-glucamine et encore 18 ml d'éthanol et on laisse refroidir la solution à la température ambiante

pour obtenir 4,28 g d'une matière enrichie en le sel de N-n-

butyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique fondant à 155-156 C. On dissout 1,0 g de cette dernière substance dans environ 25 ml d'eau chauffée à environ 80 C, on traite la solution à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce moment, une matière enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique précipite dans la solution et est recueillie par filtration

(a JD + 27,4 ).

On dissout 3,0 g de la matière enrichie en le sel

d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique de la N-n-

butyl-D-glucamine dans 48 ml d'éthanol et 1 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 2,64 g d'un sel recristallisé (point de fusion 157,5-158 C). On traite 1,0 g de cette dernière substance à l'acide chlorhydrique comme indiqué dans le

paragraphe précédent pour obtenir l'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique sensiblement pur (<aJD + 65,8 ).

EXEMPLE 8

On dissout 0,28 g d'hydroxyde de potassium dans

18 ml de méthanol, puis on ajoute 2,30 g d'acide d,l-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique et 1,18 g de N-n-butyl-D-

glucamine et on chauffe la solution méthanolique à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant

pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-napthyl)propio-

nique. On refroidit lentement la solution, on l'ensemence

avec une petite quantité du sel de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique de la N-n-butyl-D-glucamine, puis on la laisse encore refroidir à la température ambiante pour obtenir, après séparation par filtration et lavage, 1,18 g d'une matière enrichie en le sel de N-nbutyl-D-glucamine de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique. On dissout ce dernier sel dans 15 ml d'eau chauffée à environ 80 C, on traite la solution à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce stade, une quantité de 0,56 g d'une substance enrichie en l'acide d-2(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique - précipite dans la solution et est recueillie par filtration

(LaJD + 56,80).

EXEMPLE 9

On dissout 2,30 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique et 0,50 g de triéthylamine (0,5 équivalent) dans 25 ml d'acétone. On chauffe 1,19 g de N-n-butyl-D-glucamine dans un volume additionnel de 25 ml d'acétone, à une température de 50 C. On ajoute 3,5 ml d'eau

par portions de 0,5 ml pour solubiliser la N-n-butyl-D-

glucamine. On ajoute la solution de cette dernière à la solution d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique à C en agitant, puis on laisse refroidir à la température ambiante pour obtenir 1,83 g d'une matière enrichie en le sel

de N-n-butyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique (fondant à 157-158 C). Un échantillon de ce dernier sel est dissous dans environ 25 ml d'eau chauffée à environ 80 C, la solution est traitée à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce stade, une matière enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique précipite dans la solution et est recueillie par filtration

({aJD + 61,1 ).

EXEMPLE 10

On chauffe 4,60 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 1,01 g de triéthylamine (0,5 équivalent) dans 40 ml d'isopropanol et 2,0 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de reflux du

solvant pour dissoudre l'acide dl,1-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique. On ajoute 2,37 g de N-isobutyl-D-glucamine et on laisse refroidir la solution à la température ambiante pour

obtenir 4,53 g d'une matière enrichie en le sel de N-

isobutyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique (point de fusion 150-152 C)o On dissout un échantillon de cette dernière substance dans environ 25 ml d'eau chauffée à environ 80 C, on traite la solution à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce stade,

une matière enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique précipite dans la solution et est recueillie par

filtration (lajD + 30,2 ).

On dissout 1,00 g de la matière enrichie en le

sel de N-isobutyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique dans 20 ml d'isopropanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,85 g d'une première matière recristallisée (point de fusion 154-1560C). On traite un échantillon de cette dernière matière à l'acide chlorhydrique comme indiqué au paragraphe précédent pour obtenir une

matière davantage enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique (LaJD + 40,3 )' On dissout 0,80 g de la première matière recristallisée obtenue au paragraphe précédent (c'est-à-dire la matière enrichie en le sel de N-isobutyl-D-glucamine d'acide d-2-(6méthoxy-2-naphtyl)propioniqueJ dans 16 ml d'isopropanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,77 g d'une

seconde matière recristallisée (point de fusion 156-157 C).

On traite un échantillon de cette dernière matière à l'acide chlorhydrique comme indiqué au premier paragraphe de cet exemple pour obtenir une matière encore plus enrichie en

l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique ([cJD + 47,9 ).

On dissout 0,67 g de la seconde matière recris-

tallisée obtenue au paragraphe précédent (c'est-à-dire la

matière davantage enrichie en le sel de N-isobutyl-D-

glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-naphtyl)propioniqueJ dans 16 ml d'isopropanol aqueux à 5 % et 1,0 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,39 g d'une troisième matière recristallisée (point de fusion 157-158 C). On traite cette matière à l'acide chlorhdyrique comme indiqué au premier paragraphe du présent exemple pour obtenir une matière encore

plus enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique ([cJD + 54,3 ).

EXEMPLE 11

On chauffe 2,60 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 0,50 g de triéthylamine (0,5 équivalent) dans 15 ml d'isopropanol et 0,5 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de reflux du

solvant pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique. Un précipité se forme immédiatement lorsqu'on ajoute 1,32 g de N-cyclohexyl-D-glucamine (0,5 équivalent) à la solution chauffée. On ajoute encore 15 ml d'isopropanol et 1,5 ml d'eau et on chauffe le mélange à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant pour dissoudre le précipité. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 2,24 g d'une matière

enrichie en le sel de N-cyclohexyl-D-glucamine d'acide d-2-

(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique (point de fusion 157-

158 C). On dissout un échantillon de cette dernière substance dans environ 25 ml d'eau chauffée à environ 80 C, on traite la solution à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide

et, à ce stade, une matière enrichie en l'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique précipite dans la solution et

est recueillie par filtration (OtJD + 38,7 ).

On dissout 1,00 g de la matière enrichie en le

sel d'acide d-2-<6-méthoxy-2-naphtyl)propionique de N-cyclo-

hexyl-D-glucamine dans 20 ml d'isopropanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température

ambiante pour obtenir 0,79 g d'une première matière recris-

tallisée (point de fusion 159-160 C). On traite un échantillon de cette dernière substance à l'acide chlorhydrique comme indiqué au paragraphe précédent pour

obtenir une matière davantage enrichie en l'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique ((aJD + 51,7 ).

On dissout 0,20 g de la première matière recris-

tallisée obtenue au paragraphe précédent Lc'est-à-dire la

matière enrichie en le sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique de la N-cyclohexyl-D-glucamineJ dans 4 ml d'isopropanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,18 g

d'une seconde matière recristallisée (point de fusion 160-

161 C). On traite un échantillon de cette dernière substance à l'acide chlorhydrique comme indiqué au premier paragraphe du présent exemple pour obtenir une matière encore plus enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2naphtyl)propionique

(CJD + 60,3 ).

On dissout 0,15 g de la seconde matière recris-

tallisée obtenue au paragraphe précédent lc'est-à-dire la

matière davantage enrichie en le sel de N-cyclohexyl-D-

glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propioniqueJ dans ml d'isopropanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,13 g

d'une troisième matière recristallisée (point de fusion 161-

162 C). On traite cette dernière substance à l'acide chlorhydrique comme indiqué au paragraphe précédent du présent exemple pour obtenir l'acide d2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique sensiblement pur (laiD + 65,5 )-.

EXEMPLE 12

On chauffe 4,60 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 1,01 g de triéthylamine (0,5 équivalent) dans 30 ml d'isopropanol et 1,5 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de reflux du

solvant pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique. On ajoute 2,93 g de N-n-octyl-D-glucamine (0,5 équivalent) et on laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 4,42 g d'une matière

enrichie en le sel de N-n-octyl-D-glucamine de l'acide d-2-

(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique (fondant à 139-140 C). On dissout unéchantillon de ce dernier sel dans environ 25 ml d'eau chauffée à environ 80 C, on traite la solution à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce stade,

une matière enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique précipite dans la solution et est recueillie par

filtration (laJD + 54,8 ).

On dissout 1,00 g de la matière enrichie en le

sel de N-n-octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique dans 9,5 ml d'isopropanol et 0,5 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la

température ambiante pour obtenir 0,85 g d'un sel recris-

tallisé (point de fusion 140-141 C). On traite cette matière à l'acide chlorhydrique comme indiqué au paragraphe précédent pour obtenir l'acide d-2-(6-méthoxy-2-napthyl)propionique

sensiblement pur (LaJD + 65,8 ).

EXEMPLE 13

On agite pendant 1 heure à la température

ambiante 0,10 g de la matière enrichie en le sel de N-n-

octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique obtenu au premier paragraphe de l'exemple 12 et 0,3 g d'hydroxyde de potassium dans 25 ml d'eau. On enlève le précipité par filtration. On traite le filtrat à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce stade, une

matière enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique précipite dans la solution et est recueillie par

filtration ((aEJD + 55,3 ).

EXEMPLE 14

On chauffe 2,30 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 0,50 g de triéthylamine (0,5 équivalent) dans 30 ml d'éthylène-glycol à 90 C pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2naphtyl)propionique. On ajoute 1,47 g de N-n-octyl-D-glucamine et on refroidit la solution à 40 C, puis on l'ensemence avec des cristaux du sel

de N-n-octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique. On agite le mélange réactionnel pendant environ 18 heures pour obtenir 1,47 g d'une matière enrichie en le

sel de N-n-octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique (point de fusion 115-122 C). On dissout un échantillon de ce sel dans environ 25 ml d'eau chauffée à environ 80 C, on traite la solution à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce stade, une matière enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl) propionique précipite dans la solution et est recueillie par filtration

([<JD + 65,5 ).

EXEMPLE 15

On chauffe 2,30 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 0,50 g de triéthylamine (0,5 équivalent) dans 15 ml d'isopropanol et 0,75 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de reflux du

solvant pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique. On ajoute 1,75 g (0,5 équivalent) de N-n-

dodécyl-D-glucamine et on laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 2,50 g d'une matière

enrichie en le sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique de la N-n-dodécyl-D-glucamine (point de fusion 133-135 C). On met en suspension un échantillon de ce dernier sel dans environ 25 ml d'eau à la température ambiante en présence de 300 mg d'hydroxyde de potassium et on maintient la suspension à cette température pendant 60 minutes. On recueille le précipité par filtration. On traite le filtrat à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce stade,

une matière enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique précipite dans la solution et est recueillie par

filtration (( JD + 56,1 ).

On dissout 1,00 g de la matière enrichie en le

sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique de N-n-

dodécyl-D-glucamine dans 20 ml d'isopropanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température

ambiante pour obtenir 0,88 g d'une première matière recris-

tallisée (point de fusion 135-137 C). On traite un échantillon de cette dernière substance avec de l'hydroxyde de potassium, puis de l'acide chlorhydrique comme indiqué au paragraphe précédent pour obtenir une matière également enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique

([eJD + 58,9 ).

On dissout 0,62 g de la première matière recris-

tallisée obtenue au paragraphe précédent tc'est-à-dire la

matière également enrichie en le sel de N-n-dodécyl-D-

glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique dans ml d'isopropanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,59 g

d'une seconde matière recristallisée (point de fusion 135-

137 C).

On dissout 0,51 g de la seconde matière recris-

tallisée venant du paragraphe précédent (c'est-à-dire la

matière davantage enrichie en le sel de N-n-dodécyl-D-

glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique dans ml d'isopropanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,43 g

d'une troisième matière recristallisée (point de fusion 135-

137 C). On traite cette dernière substance à l'hydroxyde de potassium, puis à l'acide chlorhydrique comme indiqué au premier paragraphe du présent exemple pour obtenir une

matière davantage enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique ([aJD + 67,6 ).

EXEMPLE 16

On chauffe 1,15 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 0,25 g de triéthylamine (0,5 équivalent) dans 10 ml d'isopropanol à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique. On ajoute 1,09 g de N-n-octadécyl-D-glucamine (0,5 équivalent), et on filtre la solution encore chaude pour supprimer un léger trouble, on refroidit légèrement le filtrat, puis on

l'ensemence avec une petite quantité du sel d'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique de la N-n-octadécyl-D-

glucamine, et on le laisse ensuite refroidir à la température ambiante pour obtenir 1,55 g d'une matière enrichie en le sel

d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique de la N-n-

octadécyl-D-glucamine (point de fusion 123-127 C). On met en suspension un échantillon de ce dernier sel dans environ ml d'eau à la température ambiante en présence de 300 mg d'hydroxyde de potassium et on maintient la suspension à cette température pendant 60 minutes. On sépare le précipité par filtration. On traite le filtrat par addition d'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce stade, une

matière enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique précipite dans la solution et est recueillie par

filtration ([aJD + 57,9 ).

On agite 1,0 g de la matière enrichie en le sel

de N-n-octadécyl-D-glucamine d'acide d-2- (6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique dans 10 ml d'isopropanol à une tempé-

rature de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante en

2 heures pour obtenir 0,95 g d'une première matière recris-

tallisée (point de fusion 129-130 C). On traite un échantillon de cette dernière matière avec de l'hydroxyde de potassium, puis de l'acide chlorhydrique comme indiqué au paragraphe précédent pour obtenir une matière davantage enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique

([aJD + 68,1 ).

EXEMPLE 17

On chauffe 100 mg du sel de sodium de l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl) propionique avec 100 mg du

chlorhydrate de N-n-butyl-D-glucamine dans 2 ml d'iso-

propanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On refroidit lentement le mélange réactionnel, on l'ensemence avec une petite quantité

du sel de N-n-butyl-D-glucamine d'acide 2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique, puis on le laisse encore refroidir à la température ambiante pour obtenir, après séparation par filtration et lavage, 1,10 g d'une matière enrichie en le sel

de N-n-butyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique (fondant à 143-145 C). On dissout un échantillon de ce dernier sel dans l'eau, et on traite la solution à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide, et à ce stade,

une matière enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique précipite dans la solution et est recueillie par

filtration ([aJD + 54,9 ).

*EXEMPLE 18

Les solubilités des paires de sels diastéréo-

isomères de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique et de l'acide 12-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique avec diverses N-R-D-glucamines dans le méthanol à la température ambiante et au reflux sont indiquées sur le tableau suivant:

TABLEAU

Solubilité dans le méthanol (g/100 ml de solvant) Sel de N-R-D-glucamine Sel de N-R-D-glucamine de l'acide d-2-(6- de l'acide 1-2-(6-

méthoxy-2-napthyl)- méthoxy-2-naphtyl)-

propionique propionique R 23 C reflux 23 C reflux éthyle 0,83 5,1 npropyle 0,31 1,7 6,8 isopropyle 2,3 6,4 6,7 95 n-butyle 1,3 9,2 5,0 90 isobutyle 1,2 10,8 cyclohexyle 2,1 23,1 n-octyle 1,8 21,1 - 21,7 ndodécyle 0,32 8,7

EXEMPLE 19

On chauffe 2,30 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 0,45 g de triéthylamine (0,45 équivalent) dans 40 ml d'isopropanol et 1,0 ml d'eau à

environ 80 C pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique. On ajoute 1,46 g (0,55 équivalent) de N-n-hexyl-Dglucamine et on laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 2,48 g d'une matière

enrichie en le sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique de la N-n-hexyl-D-glucamine (point de fusion 131-

132 C). On met en suspension un échantillon de ce sel dans environ 25 ml d'eau à la température ambiante, on acidifie la suspension à l'acide chlorhydrique et on l'agite à cette température pendant environ 60 minutes. Le précipité

résultant, qui est enrichi en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique, est recueilli par filtration

(LaJD + 37,2Q).

On dissout 1,00 g de la matière enrichie en le

sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique de la N-n-

hexyl-D-glucamine dans 10 ml d'isopropanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,75 g d'un premier sel recristallisé

24701È8

(point de fusion 130-131 C). On traite cette matière à l'acide chlorhydrique comme indiqué au paragraphe précédent pour obtenir l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique

sensiblement pur ((LJD + 66,2 ).

EXEMPLE 20

On met- en suspension 1,00 g de la matière

enrichie en le sel de N-n-hexyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique venant du paragraphe 1 de l'exemple 19 dans 10 ml d'eau. On ajoute 0,15 g d'hydroxyde de potassium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et demie. On recueille le précipité résultant, on le lave avec 5 ml d'eau et on le sèche pour

obtenir 0,38 g de N-n-hexyl-D-glucamine (point de fusion 124-

126 C). On sépare l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique du filtrat par traitement à l'acide chlorhydrique

comme indiqué au premier paragraphe de l'exemple 19.

EXEMPLE 21

On met en suspension 1,00 g de la matière

enrichie en le sel de N-n-hexyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique obtenue au premier paragraphe de l'exemple 19 dans 8 ml d'eau. On ajoute 0,15 g d'hydroxyde de potassium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 45 minutes. Le précipité résultant est recueilli, lavé avec 2 ml d'eau et séché sous vide (avec une légère introduction d'azote) à 45 C, et on obtient ainsi 0,47 g de Nn-hexyl-D-glucamine (point de fusion 122-124 C). On isole l'acide d-2-(6méthoxy-2-naphtyl)propionique du filtrat par traitement à l'acide chlorhydrique comme indiqué au premier

paragraphe de l'exemple 19.

EXEMPLE 22

On chauffe 2,30 g de l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 1,46 g de N-n-hexyl-D-glucamine (0,55 équivalent) dans 15 ml d'eau, jusqu'à environ 80 C. On ajoute 0,17 g d'hydroxyde de potassium (0,45 équivalent) et on ajuste le pH de la solution à 8 par addition de carbonate de potassium. On ensemence la solution avec une petite

quantité du sel de N-n-hexyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique et on la refroidit pour

obtenir 1,25 g d'une matière enrichie en le sel de N-n-hexyl-

D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique

(point de fusion 125-1270C).

EXEMPLE 23

On chauffe 4,60 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2- naphtyl)propionique avec 0, 91 g de triéthylamine (0,45 équivalent) dans 60 ml d'isopropanol à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique. On ajoute 3,22 g de N-n-octyl-D-glucamine (0,55 équivalent), on refroidit légèrement la solution, puis on l'ensemence avec une petite quantité du sel de N-noctyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique pour obtenir un précipité. On maintient le mélange réactionnel à 60 C pendant

1 heure et demie, puis on le laisse refroidir à la tempé-

rature ambiante pendant 18 heures pour obtenir, après lavage avec 20 ml d'isopropanol, 4,9 g d'une matière enrichie en le

sel de N-n-octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique (point de fusion 138-139 C). On met en suspension un échantillon de ce sel dans environ 25 ml d'eau à la température ambiante en présence de 300 mg d'hydroxyde de potassium et on maintient la suspension à cette température pendant 60 minutes environ. Le précipité résultant est séparé par filtration. Le filtrat est traité à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce stade,

une matière enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique précipite dans la solution et est recueillie par

filtration (aEJD + 64,3 ).

EXEMPLE 24

On met en suspension 4,60 g d'acide d,l-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique dans 25 ml d'eau contenant 0,60 g d'hydroxyde de potassium (0,45 équivalent) à 70 C

pendant 10 minutes. On ajoute 3,22 g (0,55 équivalent) de N-

n-octyl-D-glucamine et on laisse refroidir lentement la

solution à 50 C. On ajoute une petite quantité du sel de N-n-

octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique et on laisse refroidir la solution à la température ambiante pendant environ 18 heures, en

247018 '

l'agitant, de manière à obtenir, après séparation par

filtration, 4,0 g d'une matière enrichie en le sel de N-n-

octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique (fondant à 138-140 C). On met en suspension un échantillon de ce sel dans environ 25 ml d'eau à la tempé- rature ambiante en présence de 300 mg d'hydroxyde de potassium et on maintient la suspension à cette température pendant environ 60 minutes. Le précipité résultant est séparé par filtration. Le filtrat est traité à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce stade, une matière enrichie en l'acide d-2-(6méthoxy-2-naphtyl)propionique précipite dans

la solution et est recueillie par filtration ((LJD + 62,9 ).

EXEMPLE 25

On répète le mode opératoire de l'exemple 24, en utilisant 20 ml d'eau pour obtenir 4,05 g d'une matière

enrichie en le sel de N-n-octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique (fondant à 138-140 C). On traite ce dernier sel à l'hydroxyde de potassium, puis à l'acide chlorhydrique comme indiqué dans l'exemple 24 pour

obtenir une matière enrichie en acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique (cLJD + 65,1 ).

EXEMPLE 26

On répète le mode opératoire de l'exemple 24, en utilisant 15 ml d'eau pour obtenir 4,45 g d'une matière

enrichie en le sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique de la N-n-octyl-D-glucamine (point de fusion 138-

C). On traite ce dernier sel à l'hydroxyde de potassium, puis à l'acide chlorhydrique comme indiqué dans l'exemple 24

pour obtenir une matière enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-

2-naphtyl)propionique (<aiD + 63,5 ).

EXEMPLE 27

On traite 44,5 g d'une matière enrichie en sel de

N-n-octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique avec 6,2 g d'hydroxyde de potassium dans 445 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel à 46 C pendant 2 heures, puis on le refroidit lentement à 36 C en l'agitant, pendant encore 1 heure. Le mélange réactionnel est maintenu à

la température ambiante pendant environ 60 heures.

Le précipité résultant est recueilli par filtration et lavé avec 150 ml d'eau, ce qui donne 24,6 g (99 % de la théorie) de N-n-octyl-D-glucamine (point de

fusion 121-123 C).

On traite le filtrat avec 12 ml d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir un précipité dense de fines particules. On laisse vieillir ce précipité sous agitation en ajoutant encore 350 ml d'eau, puis on filtre, on lave le résidu à l'eau et on le sèche à 45 C pour obtenir

19,4-g (99 % de la théorie) d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique fondant à 147-150 C).

EXEMPLE 28

On chauffe 2,30 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique dans 27,3 ml d'isopropanol et 2,7 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de

reflux du solvant pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique. On ajoute 2,93 g de N-n-octyl-D-

glucamine (1,0 équivalent) et on laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir, après lavage avec 2 ml d'isopropanol aqueux, 2,57 g d'une matière enrichie en

le sel de N-n-octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique fondant à 138,,5-140 Co On met en suspension un échantillon de ce sel dans environ 25 ml d'eau à la température ambiante en présence de 300 mg d'hydroxyde de potassium et on maintient la suspension à cette température pendant environ 60 minutes. Le précipité résultant est séparé par filtration. Le filtrat est traité à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide et, à ce stade,

une matière enrichie en acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique précipite dans la solution et est recueillie par

filtration (<aJD + 61,7 ).

EXEMPLE 29

On ajoute 2,0 kg d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique à un mélange de 9,08 litres de méthanol et de 0,92 litre de toluène. On chauffe ce mélange à 55 C et on y ajoute 2,54 kg de N-n-octyl-D-glucamine. On chauffe la suspension à la température de reflux, à laquelle toutes les matières solides sont dissoutes. On laisse refroidir le

2470108 1

mélange à 56 C et on y ajoute 2,5 g du sel de N-n-octyl-D-

glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique.

Après avoir maintenu la suspension 55-56 C pendant 1 heure, on la refroidit à 25 C à une vitesse de 10 C à l'heure. On recueille par filtration 3,0 kg d'un résidu humide formé du

sel de N-n-octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique et on le lave avec 6,0 litres de méthanol. Le résidu humide obtenu dans l'étape précédente est introduit dans un mélange de 11, 0 litres d'eau et de 0,25 litre d'hexane et le tout est chauffé à 50 C. On ajoute 300 g d'hydroxyde de potassium et on maintient le mélange pendant 1 heure à 50 C. On refroidit la solution à 25 C à une vitesse de 10 C à l'heure. On filtre la N-n-octyl-D-glucamine précipitée, on la lave avec 3 litres d'eau et on la sèche

(rendement 1,11 kg).

Après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs de lavage de l'opération précédente, on ajoute leur mélange à ml de toluène et 420 ml d'acide chlorhydrique concentré (jusqu'à un pH inférieur à 1,0). On chauffe la suspension à C, on la laisse au repos pendant 1 heure et on la

refroidit à 25 C, à une vitesse de 10 C à l'heure. L'acide 2-

(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique précipité est recueilli par filtration et lavé avec 2,0 litres d'eau. Cette matière a une pureté suffisante pour que d'autres recristallisations

destinées à en améliorer la pureté optique soient inutiles.

L'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique est dissous dans 4,40 litres d'acétone et la solution est additionnée de 22,5 g de carbone. On agite la solution pendant 1 heure, puis on la filtre. On lave le filtre avec 2, 0 litres d'acétone. Après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs de lavage, on concentre le tout sous vide à un volume d'environ 1,0 litre et on ajoute une solution de 60 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 400 ml d'eau, puis on ajoute encore 5,3 litres d'eau. On maintient la suspension pendant 1 heure à 20 C et on recueille par filtration le précipité d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique, on le lave avec 5, 0 litres d'eau et on le sèche (rendement

2470108 I

838,0 g; 41,9 % en poids/poids sur la base de l'acide d,l-2-

(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique chargé; point de fusion 153,5-156,0 C; (aJD + 66,6 )). Cette recristallisation sert uniquement à enlever la matière insoluble étrangère éventuelle et à améliorer la couleur du produit précipité. Les filtrats et les liqueurs de lavage provenant de l'étape précédente sont rassemblés et distillés à un volume de 5,5 litres. On poursuit la distillation en ajoutant de l'eau pour maintenir le volume à 5,5 litres. Lorsque le méthanol a été totalement chassé par distillation, on ajoute 1 litre d'eau, puis 334 g d'hydroxyde de potassium. On refroidit le mélange à 60 C, on l'ensemence avec une petite

quantité de N-n-octyl-D-glucamine et on le refroidit à 25 C.

On recueille par filtration le précipité de N-n-octyl-D-

glucamine, on le lave avec 1 litre d'eau, puis on effectue un second lavage avec 4 litres d'eau et on procède ensuite à un séchage (rendement: 1,31 kg). On récupère au total 2,42 kg (95,2 %) de N-n-octyl-D-glucamine (à savoir dans cette étape et dans l'étape décrite dans le deuxième paragraphe du

présent exemple).

On ajoute 431 g d'hydroxyde de potassium aux filtrats réunis avec la première liqueur de lavage provenant de l'étape précédente et on chauffe le mélange à 130 C. On refroidit la solution à 50 C sous pression de 3 MPa en 3 heures et on ajoute 130 ml de toluène, puis 1,4 litre d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe la suspension à C, on la maintient pendant 1 heure à cette température et on la refroidit à 25 C à une vitesse de 10 C/heure. On

recueille par filtration le précipité d'acide d,l-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique, on le lave avec 10 litres

d'eau et on le sèche (rendement: 1122 g (56,1 %)J.

PREPARATION 11

On agite un mélange de 9,0 g de D-glucose et de 6,0 g de cyclopropylamine dans 200 ml de méthanol à 35 C sous atmosphère d'azote pendant environ 24 heures. On ajoute encore 6,0 g de cyclopropylamine au mélange que l'on agite ensuite pendant encore 2 jours et demi. On chasse le méthanol par distillation et on met en suspension le

2470108 1

précipité résultant dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On recueille le précipité et on le lave avec un volume

additionnel de 50 ml d'acétate d'éthyle.

On dissout 1,0 g du précipité dans 25 ml de méthanol et on traite la solution pendant environ 18 heures avec 2,00 g de platine fixé sur du charbon et avec de l'hydrogène (pression de 3 MPa) à la température ambiante. On filtre la solution pour enlever le catalyseur, on la concentre à un faible volume et on la conserve à -10 C. On remplace le méthanol par de l'isopropanol et on conserve la solution à -10 C pour obtenir 0,2 g d'une matière renfermant

de la N-cyclopropyl-D-glucamine (point de fusion 125-140 C).

On dissout cette substance dans 5 ml d'iso-

propanol, on chauffe la solution et on la filtre pour enlever la matière insoluble. On concentre la solution à un volume d'environ 1 à 2 ml et on l'ensemence avec une très faible quantité de la matière préparée au paragraphe précédent pour obtenir 0,13 g d'une matière recristallisée contenant de la N-cyclopropyl-D-glucamine (point de fusion 127-145 C;

spectre de résonance magnétique nucléaire dans le diméthyl-

sulfoxyde par rapport au tétraméthylsilane (ppm() J: 0,2-

0,4 (multiplet, cyclopropyle), 0,75-0,95 (triplet, -CH3), 1,25-1,6 (multiplet, -CH2-), 2,0-2,1 (multiplet, proton de cyclopropyle en a par rapport à l'atome d'azote), 2,35-2,7 (multiplet, protons méthyléniques en a par rapport à l'atome d'azote), 3,1-3,6 (multiplet, protons se trouvant sur la chaîne latérale du glucose) et 4,0-4,6 (large bande

d'absorption, 5 OH); [aJD - 15,7 (dans l'eau).

PREPARATION 12

On dissout 1,0 g de la matière préparée confor-

mément au premier paragraphe de la Préparation 11 dans 20 ml de méthanol et on traite la solution pendant environ 24 heures avec 1 g de platine à 5 % sur du charbon et de l'hydrogène (0,1 MPa). On ajoute encore 1,0 g de platine à 5 % sur du charbon et on poursuit la réaction pendant encore 24 heures. On filtre la solution pour enlever le catalyseur

et on ajoute 1,0 g d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique pour obtenir 0,72 g d'un sel insoluble qu'on fait

247010E

recristalliser dans 7 ml d'isopropanol et 1 ml d'eau. On recueille 0,61 g d'une matière recristallisée qu'on lave avec

3 ml d'isopropanol pour obtenir-le sel de N-cyclopropyl-D-

glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique fondant à 157158 C.

PREPARATION 13

On traite 9,0 g de D-glucose et 6,36 g de cyclo-

octylamine dans 3 ml d'acide acétique et 200 ml de méthanol pendant environ 24 heures à 30 C avec 1,0 g de platine à 5 % fixé sur du charbon et de l'hydrogène (12 MPa)o On élève la température à 50-60 C et on poursuit la réaction pendant encore 8 heures. Après repos pendant environ 18 heures, on filtre la solution pour enlever le catalyseur et on lave avec ml de méthanolo On ajoute 300 ml deeau et 4 g d'hydroxyde de potassium et on concentre la solution pour obtenir un précipité que l'on recueille et qu'on lave à l'eau. On dissout le précipité dans 50 ml de méthanol, on- filtre avec du charbon et on lave avec 50 ml de méthanol. On ajoute ml d'acétate d'éthyle et on concentre la solution à un faible volume, puis on la refroidit pour obtenir' après filtration et lavage avec 50 ml d'acétate d'éthyle, 4,66 g de N-cyclo-octyl-D-glucamine (point de fusion 133-135 C

(aJD - 18,4 (diméthylsulfoxyde)J.

EXEMPLE 30

On chauffe 0,16 g d'acide d, -2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique avec 0,08 g de la N-cyclopropyl-D-

glucamine venant de la Préparation 11 dans 1,6 ml d'iso-

propanol aqueux à 5 % à une température de l'ordre de la

température de reflux du solvant pour dissoudre l'acide d,l-

2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir une matière

enrichie en le sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique de la N-cyclopropyl-D-glucamine (point de fusion -165 C). On dissout un échantillon de ce dernier composé dans environ 25 ml d'eau et on traite la solution à l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide, et, à ce stade, une matière enrichie en acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique précipite dans la solution et est-recueillie par

filtration ("aJD + 42,9 ).

2470108 1

EXEMPLE 31

On chauffe 2,30 g d'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique dans 31,5 ml d'isopropanol et 3,0 ml d'eau à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant pour dissoudre l'acide d,l-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique. On ajoute 1,46 g de N-cyclo-octyl-D-

glucamine et on laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 1,98 g d'une substance enrichie en le

sel de N-cyclo-octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique (point de fusion 162-163 C). On dissout un échantillon de ce dernier composé dans environ 25 ml d'hydroxyde de potassium aqueux et on traite la solution avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide; à ce stade,

une matière enrichie en l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique précipite dans la solution et est recueillie par

filtration ((EJD + 32,5 ).

- On dissout-1,86 g de la matière enrichie en le

sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique de N-cyclo-

octyl-D-glucamine dans 40 ml d'isopropanol aqueux à 10 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température

ambiante pour obtenir 1,19 g d'une première matière recris-

tallisée (point de fusion 165-168 C). On traite un échantillon de cette dernière substance avec de l'acide chlorhydrique comme indiqué au paragraphe précédent pour

obtenir une matière davantage enrichie en acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique ([aJD + 47,0 ).

On dissout 1,11 g de la première matière recris-

tallisée venant du paragraphe précédent dans 25 ml d'iso-

propanol aqueux à 10 % à une température de l'ordre de la température de reflux du solvant. On laisse refroidir la solution à la température ambiante pour obtenir 0,89 g d'une

seconde matière recristallisée (point de fusion 167-169 C).

On traite un échantillon de cette dernière substance avec de l'acide chlorhydrique comme indiqué dans le premier paragraphe de cet exemple pour obtenir une matière encore plus enrichie en acide d-2-(6-méthoxy-2naphtyl)propionique

(LalJD + 53,2 ).

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EXEMPLE 32

L'activité anti-inflammatoire de chacun des composés énumérés ci-dessous a été comparée avec l'activité de la phénylbutazone dans le test d'inflammation de la patte du rat induite par la carraghénine. Test d'activité anti-inflammatoire utilisant l'inflammation, induite par la carraghénine, de la patte du rat Substances et méthodes

On utilise des femelles de rats pesant 80 à 90 g.

Les substances d'essai sont administrées au temps 0 par voie orale, par gavage dans 1 ml de véhicule aqueux. Au bout -de 1 heure, on injecte dans la patte postérieure droite 0,05 ml

d'une solution à 1 % (dans NaCl à 0,9 %) de carraghénine.

L'injection provoque une inflammation de la patte. On sacrifie les rats au bout de 4 heures et, à ce stade, on détache les deux pattes postérieures et on les pèse séparément.

Critère d'appréciation: pourcentage d'augmenta-

tion du poids de la patte, calculé comme suit: Poids de la patte droite Poids de la patte gauche X 100 Poids de la patte gauche Les résultats de ces essais sont récapitulés sur le tableau suivant

2470108 1

Composé Sel de N-éthyl-D-glucamine

d'acide d-2- (6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique Sel de N-n-propyl-D-glucamine

d'acide d-2- (6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique Sel de N-n-butyl-D-glucamine

d'acide d-2- (6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique Sel de N-n-octyl-D-glucamine

d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique Sel de N-n-octadécyl-D-glucamin

d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique Sel de N-cyclohexyl-D-glucamine

d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique

EXEMPLE 33

Activité anti-inflammatoire orale (sur la base de l'équivalent molaire) (phénylbutazone = 1) le il Le test d'inflammation de la patte du rat,

induite par la carraghénine, décrit dans l'exemple 32 ci-

dessus est répété en utilisant le sel de N-cyclopropyl-D-

glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique et le

sel de N-cyclo-octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique comme substances d'essai. Les résultats de ce test sont reproduits sur le tableau suivant: Activité anti-inflammatoire orale (sur la base de l'équivalent molaire) Composé (phénylbutazone = 1) Sel de N-cyclopropyl-D-

glucamine d'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique 9

Sel de N-cyclo-octyl-D-

glucamine d'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique 20

EXEMPLE 34

Protocole d'essai: La substance d'essai est mise en suspension dans un véhicule consistant en carboxyméthylcellulose aqueuse. On ajuste les concentrations de manière à pouvoir administrer des doses en volume de 20 ml/kg de poids corporel. On utilise quatre groupes de souris (comprenant chacun 6 mâles de souris Swiss-Webster). On administre aux souris par un tube stomacal une dose orale unique contenant, par kg de poids

corporel, 750 mg ou 1500 mg ou 3000 mg de sel de N-

cyclohexyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique. (Le quatrième groupe est utilisé comme témoin).

Après l'administration, on observe les souris chaque jour

pendant 21 jours.

En appliquant le protocole ci-dessus, on trouve

que la dose orale aiguë DL50 du sel de N-cyclohexyl-D-

glucamine de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique

est supérieure à 3000 mg/kg.

EXEMPLE 35

On répète le protocole décrit dans l'exemple 34,

en utilisant le N-n-octyl-D-glucamine d'acide d-2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique comme substance d'essai. On trouve que la dose orale aiguë DL50 de la substance ci-dessus

est supérieure à 3000 mg/kg.

. 2470108

24701 081 -

EXEMPLE 36

Ingrédients Sel de N-n-octyl-D-glucamine

d'acide d-2--(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique Amidon de mais (en pâte) Stéarate de magnésium Quantité par comprimé, mg 0,5 Lactose complément à 300 Les ingrédients cidessus sont intimement mélangés et le mélange est pressé en comprimés individuels sécables.

EXEMPLE 37

Ingrédients Quantité par comprimé, mg Sel de N-n-octyl-D-glucamine

d'acide d-2-(6-méthoxy-2-

* naphtyl)propionique 125 Amidon de mais 30 Stéarate de magnésium 0,5 Polyvinylpyrrolidone 25 Lactose complément à 350

Les ingrédients ci-dessus sont mélangés intime-

ment et le mélange est pressé en comprimés individuels sécables.

24701 08

Claims (11)

REVENDICATIONS

1. Un sel d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique avec une N-R-D-glucamine dans laquelle R est un radical alkyle ayant 2 à 36 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un

radical alkyle ayant 2 à 18 atomes de carbone, plus particu-

lièrement 6 à 8 atomes de carbone, ou un radical cyclohexyle,

notamment la N-n-octyl-D-glucamine, la N-n-propyl-D-

glucamine et la N-n-butyl-D-glucamine.

2. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique et une quantité efficace du point de vue

pharmaceutique d'un sel selon la revendication 1.

3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le sel y est présent en une quantité suffisante pour exercer efficacement un ou plusieurs effets relevant d'une activité anti-inflammatoire, analgésique, anti-pyrétique, de relaxation des muscles lisses, d'inhibition d'agrégation des plaquettes sanguines ou

fibrinolytique.

4. Procédé de préparation d'un sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste: - a préparer un mélange des formes d et 1 de l'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique ou de sels solubles de cet acide et de N-R-D-glucamine ou d'un sel de cette dernière, dans laquelle R est un groupe alkyle ayant 2 à 36 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, dans un solvant inerte pour former les

sels des formes d et 1 de l'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique avec la N-R-D-glucamine, le sel de N-R-D-glucamine de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique étant nettement moins soluble dans le solvant inerte que ne

l'est le sel de N-R-D-glucamine d'acide 1-2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique à la température de cristallisation; et

_à isoler le sel de N-R-D-glucamine d'acide d-2-

(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique du mélange par cristallisa-

tion de manière à obtenir un produit enrichi en le sel de N-

R-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique.

5. Procédé suivant la revendication 4, caracté-

risé en ce qu'on chauffe le mélange pour solubiliser les sels

des formes d et 1 de l'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique avec la N-R-D-glucamine dans ledit solvant inerte et qu'on fait cristalliser le sel de N-R-D-glucamine d'acide d- 2-(6-méthoxy-2naphtyl)propionique par refroidissement du mélange chauffé de manière à soumettre ledit mélange à une cristallisation fractionnée pour obtenir ainsi le produit

enrichi en le sel de N-R-D-glucamine d'acide d-2-(6-méthoxy-

2-naphtyl)propionique.

6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le mélange renferme environ 50 à environ moles % de N-R-D-glucamine sur la base des formes d et 1 de l'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique contenu dans

ledit mélange.

7. Procédé suivant la revendication 4, caracté-

risé en ce que le mélange contient environ 50 à 60 moles % de N-R-Dglucamine et environ 50 à 40 moles % d'une base inorganique ou d'une base organique, les pourcentages molaires

étant basés sur les formes d et 1 d'acide 2-(6-méthoxy-2-

naphtyl)propionique dans ledit mélange.

8. Procédé suivant la revendication 7, caracté-

risé en ce que la base inorganique est l'hydroxyde de sodium

ou l'hydroxyde de potassium.

9. Procédé suivant la revendication 7, caracté-

risé en ce que la base organique est une trialkylamine dont les groupes alkyle contiennent 1 à 3 atomes de carbone, de

préférence la triéthylamine.

10. Procédé suivant l'une des revendications 4 et

5, caractérisé en ce que le solvant consiste en un alcool, de

préférence le méthanol ou l'isopropanol.

11. Procédé suivant la revendication 4, caracté-

risé en ce qu'il consiste en outre à soumettre le produit

cristallin enrichi en le sel de N-R-D-glucamine d'acide 2-(6-

méthoxy-2-naphtyl)propionique à au moins une autre recris-

tallisation pour obtenir un produit davantage enrichi en le

sel de N-R-D-glucamine d'acide d-2-(6-mêthoxy-2-

naphtyl)propionique.