La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux composés de formule:
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ou de leurs esters pharmaceutiquement acceptables, formule où P, Q, T, Pl, QI et Tl, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant autre qu'un atome d'hy drogène, les symboles RI identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ou alkyle, substitué ou non, de 1 à 10 atomes de carbone ou aryle substitué ou non et X représente une liaison d'atome de carbone à atome de carbone.
Cette liaison représentée par -X- peut unir les deux noyaux de chromone par toutes les positions libres, c'est-à-dire 5, 6, 7 et 8. Il est normalement préférable que la liaison existe entre des posi tions homologues des noyaux de chromone, par exemple entre les positions 6 et 6' ou 7 et 7'.
Les substituants représentés par P, Q, T, Pl, QI et Tl ne doi vent pas être tous identiques et peuvent être choisis dans une classe étendue. Des exemples de radicaux appropriés sont des ra dicaux alkyle, notamment ceux de 1 à 8 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée (comme les radicaux méthyle, éthyle ou isopropyle) qui peuvent porter un ou plusieurs substituants comme des radicaux hydroxyle ou alkoxy ou des atomes d'halo gène, comme il en est des radicaux hydroxyméthyle, hydroxypro- pyle, éthoxy-éthyle et chlorométhyle; des radicaux alkoxy corres pondant à ces radicaux alkyle, comme il en est des radicaux iso- propoxy, hydroxy-propoxy ou éthoxyéthoxy;
des radicaux alké- nyle ou alkényloxy correspondant à ces radicaux alkyle ou al- koxy; des radicaux amino qui peuvent porter des substituants, comme il en est des radicaux monoalkylamino inférieurs et dial- kylamino inférieurs; des radicaux aminoalkoxy qui peuvent por ter des substituants comme il en est des radicaux di(alkyl infé rieurs) aminoalkoxy inférieurs; le radical nitro; le radical hy droxyle et les atomes d'halogène.
Des exemples spécifiques de substituants convenables sont les atomes de chlore, de brome et d'iode et les radicaux hydroxyle, acétoxy, nitro, méthyle, éthyle, propyle, butyle, t.butyle, allyle, 1-méthylallyle, prop-1-ényle, mé- thoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, allyloxy, but-3-énoxy, acétyle, hydroxyméthyle, éthoxyméthyle, chlorométhyle, 2-chloroéthoxy, 2-iodoéthoxy, 2-hydroxyéthoxy, 2-hydroxypropoxy, 3-hydroxy- propoxy, 2,3-dihydroxypropoxy, 2-hydroxybutoxy, 3-méthylbu- toxy, 2-éthoxyéthoxy, 3-méthoxy-2-hydroxypropoxy, 3-butoxy-2- hydroxypropoxy, diéthylaminoéthoxy,
aminoéthylamino et acéty- lamino. Il est cependant préférable que P, Q, T, Pl, QI et T1 repré sentent tous des atomes d'hydrogène.
RI peut avoir l'une ou l'autre des significations ci-dessus et peut en particulier représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle ou pen- tyle, un radical alkoxy inférieur correspondant à un tel radical al kyle ou un radical aryle tel qu'un radical phényle. II est préférable que les deux symboles RI représentent des atomes d'hydrogène.
Il convient de noter que certaines des significations de P, Q, T, Pl,<B>QI,</B> Tl et RI ci-dessus peuvent correspondre à des substituants qui pourraient être affectés de façon défavorable par les réactifs et/ou conditions de réaction servant à l'introduction d'autres substituants dans la molécule.
Dans ce cas, le substituant sensible peut être bloqué ou protégé, par exemple par alkylation, acétyla- tion ou benzylation pendant tout ou partie de la durée des opéra tions de la formation des composés de formule I, ou bien par blo cage du site réactif au moyen d'un radical éliminable, comme un radical cyano ou nitro, qui peut être éliminé au terme des opéra tions de préparation pour l'introduction du substituant désiré ou de l'atome d'hydrogène voulu au cours d'un stade final. Les signi fications attribuées à P, Q, T, Pl, QI, Tl et RI s'étendent donc lorsque la chose est possible à des précurseurs ou dérivés protégés ou bloqués du substituant en question.
La présence d'un radical de blocage sur le noyau benzénique peut offrir l'avantage supplé mentaire de favoriser l'union de ce cycle à un autre et peut assurer aussi que la chaîne CO-CR1=C(COOH)-O- requise se forme en tre les positions convenables du noyau benzénique et non en d'au tres.
Des composés particulièrement préférés qui font l'objet de l'invention sont ceux de formule:
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et leurs sels (notamment les sels d'ammonium et de sodium), leurs esters alkyliques, dialkylamino alkyliques et pipéridinoalkyliques dont les radicaux alkyle comptent 1 à 6 atomes de carbone, comme il en est du radical éthyle et les amides dérivant de l'am moniac, d'aminoacides tels que la glycine et de dialkylaminoalky- lamines, telles que la diéthylaminoéthylamine, formule où X re présente une liaison d'atome de carbone à atome de carbone, unissant les positions 6 et 6' ou 7 et 7' des deux noyaux de chro- mone et P, Q, T, P 1,
QI et Tl identiques ou différents sont choi sis chacun parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs, les quels peuvent porter un ou plusieurs radicaux hydroxyle, alkoxy ou dialkylamino comme substituants. Il est spécialement préféra ble que -X- représente une liaison d'atome de carbone à atome de carbone unissant les positions 6 et 6' des noyaux de chromone et que P, Q, T, Pl, QI et Tl représentent tous des atomes d'hydro gène.
Des dérivés fonctionnels des composés de l'invention sont no tamment des sels comme des sels hydrosolubles, des esters et amides d'une ou plusieurs des fonctions acide carboxylique et des dérivés d'autres fonctions éventuellement présentes.
Les sels des composés de l'invention qu'il convient de citer sont des sels formés avec des cations physiologiquement accepta bles, comme les sels d'ammonium et les sels de métaux, par exem ple les sels de métaux alcalins (comme les sels de sodium, de po tassium et de lithium) et les sels de métaux alcalino-terreux (comme les sels de magnésium et de calcium), ainsi que les sels formés avec des bases organiques, par exemple les sels d'amine, issus de mono-, de di- ou de tri (alkyl inférieur) ou (alkanol infé rieur) amines (comme la triéthylamine ou la triéthanolamine), ou tre les sels avec des amines hétérocycliques, comme la pipéridine ou la pyridine.
Des esters que l'on peut mentionner sont notamment les esters alkyliques simples dérivant d'alcools de 1 à 10 atomes de carbone (comme un ester méthylique, éthylique, propylique ou pentylique) et les esters alkylaminoalkyliques comme ceux à radical de for mule générale -COO-R''-NR'''R'''' où R" représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée (par exemple de 1 à 4 atomes de car bone, comme dans le cas d'un radical méthylène, éthylène, propy lène, isopropylène ou t-butylène) et R"' et R"" identiques ou dif férents sont choisis chacun dans la classe formée par l'atome d'hy drogène et les radicaux alkyle (par exemple les radicaux alkyle in férieurs comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle) ou bien forment avec l'atome d'azote un hétérocycle, par exemple de pipéridine ou de morpholine.
Des exemples de ces esters basi ques sont les esters diéthylaminoéthyliques et pipéridinoéthyli- ques. Les esters basiques peuvent se présenter à l'état de sel d'ad dition d'acide avec des acides physiologiquement acceptables, comme l'acide chlorhydrique.
D'autres radicaux fonctionnels de la molécule peuvent exister sous forme de dérivés. Ainsi, des radicaux de caractère acide au tres que le radical carboxyle en position 2 peuvent exister à l'état de sel, d'ester ou d'amide, comme ci-dessus, ou à l'état d'uréide ou d'hydrazide. Les radicaux hydroxyle peuvent se trouver sous la forme acylée ou benzylée et les radicaux ester ou acétal peuvent se trouver sous la forme de dérivés de métal alcalin. Les radicaux carbonyle peuvent se trouver sous la forme d'oxime.
Les radicaux amino peuvent se trouver à l'état de sel avec un acide pharmaceu- tiquement acceptable comme l'acide chlorhydrique, citrique, suc- cinique ou oxalique ou à l'état de sel quaternaire.
Ces nouveaux composés se sont révélés propres à inhiber le dégagement de produits toxiques résultant de la combinaison de certains anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple de la combinaison d'une réagine avec un antigène spécifique. Les com posés de l'invention inhibent aussi dans une mesure plus ou moins étendue l'action du spasmogène SRS-A qui est dégagé en consé quence de la combinaison de ces anticorps et antigènes dans cer taines affections d'origine allergique, par exemple dans l'asthme bronchique chez l'homme. En médecine humaine, l'administra tion des nouveaux composés permet d'inhiber de façon marquée les altérations tant subjectives qu'objectives consécutives à l'inha lation d'un antigène spécifique par un patient sensible.
Les nou veaux composés sont donc utiles pour le traitement de l'asthme allergique extrinsèque . Les nouveaux composés sont utiles aus si pour le traitement de l'asthme intrinsèque (pour lequel au cune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée) et pour le traitement d'autres états dans lesquels les réactions en tre antigène et anticorps sont la cause de l'affection, par exemple le rhume des foins, l'urticaire et les maladies par auto-immunité.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:
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dans laquelle RI, Pl, QI et Tl sont tels que définis ci-dessus, et Hal représente un halogène, ou un ester de ce composé, avec un composé de formule:
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dans laquelle RI, P, Q, T et Hal sont tels que définis ci-dessus, ou un ester de ce composé, en présence d'un agent liant les halo gènes, c'est-à-dire dans les conditons de la réaction d'Ullman.
Le procédé décrit ci-dessus peut donner les acides libres de formule 1, mais aussi les esters correspondants. On peut traiter le produit après isolement et purification, si nécessaire, en vue de la formation de l'acide libre ou de sa conversion en un dérivé. Les procédés d'isolement et de purification sont classiques. Ainsi, les sels peuvent être obtenus par le recours à un milieu alcalin pen dant l'isolement et la purification du composé. En variante, l'acide libre peut être obtenu et converti ensuite en sel par neutra lisation à l'aide d'une base convenable, comme une amine organi que ou un alcali, tel qu'un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, mais de préférence une base de force modérée, comme le carbonate ou le bicarbonate de so dium.
Lorsque le composé est isolé à l'état de sel, ce dernier peut être converti en un sel plus intéressant, par exemple par double décomposition. Les esters peuvent s'obtenir en conséquence de la mise en couvre de composés de départ appropriés, mais ils peuvent s'obtenir aussi par réaction d'un alcool, d'un sulfate d'alkyle ou d'un composé halogéné approprié avec les radicaux carboxyle li bres du composé de formule I et ils peuvent s'obtenir également par réaction de l'alcool approprié avec un composé de formule 1 sous la forme de l'halogénure d'acyle. En variante, la transestérifi- cation permet la transformation d'un radical ester en un autre.
Les amides peuvent s'obtenir facilement par exemple par déshy dratation du sel d'ammonium ou par réaction d'un ester ou d'un halogénure d'acyle avec un composé aminé convenable, comme l'hydroxyde d'ammonium ou une amine primaire ou secondaire ou encore un acide aminé.
En variante, l'acide libre de formule I peut être condensé avec un haloformiate d'alkyle (comme un chloroformiate d'alkyle) en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, pour la formation d'un anhydride mixte qui est alors mis à réagir avec un aminoacide ou un ester correspon dant en présence d'un solvant approprié en vue de la formation de l'amide N-carboxyalkylé. L'anhydride mixte ne doit pas être isolé du mélange de réaction dans lequel il a été formé et peut être mis à réagir in situ.
Dans le procédé selon l'invention, il est préférable que Hal soit de l'iode et que l'on effectue la réaction en chauffant les composés de formules II et 111 en présence de cuivre ou de bronze de cuivre finement divisé et éventuellement dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, par exemple du diméthylformamide. Les composés de formules II et III sont utilisés de préférence sous forme de leurs esters.
Les composés de formules II et III sont déjà connus ou peu vent être prépares à l'aide de techniques déjà connues pour la pré paration de composés connus analogues.
Dans le procédé ci-dessus au cours duquel on forme la liai son -X-, on peut envisager que le procédé ne soit pas affecté par des radicaux existant déjà et que l'introduction d'autres radicaux dans les produits comprenant la liaison (soit sur l'un des cycles de pyrone ou sur les deux ou sur d'autres substituants du noyau ben zénique) n'affecte pas de manière défavorable la liaison -X-.
Ce pendant, lorsqu'il n'en est pas ainsi, il peut être nécessaire de pro téger ou bloquer les radicaux sensibles, par exemple par alkyla tion, acétylation ou benzylation, ou bien de bloquer le site prévu d'un tel radical au moyen d'un radical cyano ou nitro qui reste in changé pendant la réaction et qui peut être éliminé ensuite pour libérer la position à laquelle le substituant peut être introduit, si la chose apparaît désirable. La proposition de bloquer ou protéger des sites ou radicaux sensibles est spécialement intéressante lors que, par exemple, la formation de la liaison pourrait se réaliser sous deux formes faisant apparaître des sous-produits. La protec tion ou le blocage peuvent être assurés par tout procédé classique et l'intérêt de l'exécution d'une telle protection ou d'un tel blocage est donc évident.
Par conséquent, l'invention n'est pas décrite avec des références particulières à de tels radicaux de blocage ou de protection, mais il est évident qu'ils doivent intervenir lorsque la chose est désirable et que les procédés de l'invention compren dront, suivant les nécessités, les opérations nécessaires à cette fin ainsi que celles nécessaires à libérer le site ou le radical protégé. Il entre donc aussi dans le cadre de l'invention d'introduire un ou plusieurs des substituants P, Q, T, Pl, QI et T1 à un stade inter médiaire de l'introduction ou postérieur â l'introduction de la liai son -X-.
L'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels les parties sont données sur base pondérale, sauf indication con traire. Ces exemples décrivent en outre la préparation des ma tières de départ et la transformation facultative des produits obte nus en d'autres produits. Exemple 1 2,2'-dicarboxy-5,5'-diméthoxy-6,6'-bichromonyle monohydraté a) 6-iodo-5-méthoxychromone-2-carboxylate d'éthyle On ajoute une suspension de 11,25 parties de 3-iodo-6-hy- droxy-2-méthoxyacétophénone et de 13 parties d'oxalate de dié- thyle dans 120 parties d'éther diéthylique à une solution agitée d'éthylate de sodium dans l'éthanol préparée à partir de 3,54 par ties de sodium et de 60 parties d'éthanol.
On agite le mélange et on le chauffe au reflux modéré pendant 4 heures.
On ajoute de l'eau et de l'éther diéthylique, puis on sépare la couche aqueuse. On acidifie la couche aqueuse au moyen d'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir une huile brune.
On dissout l'huile dans l'éthanol bouillant, puis on y ajoute 0,5 partie d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe la solu tion à l'ébullition pendant 10 minutes. Par refroidissement, le mé lange dépose des cristaux d'un solide jaune qui se révèle être un mélange d'acide et d'ester à la chromatographie en couche mince.
On estérifie complètement le mélange par ébullition avec du chlorure d'hydrogène éthanolique et on obtient ainsi par refroi dissement 11 parties d'ester cristallisé. On recristallise l'ester dans un mélange d'éthanol et de dioxanne pour obtenir 9,6 parties de 6-iodo-5-méthoxychromone-2-carboxylate d'éthyle en aiguilles jaunes fondant à 202-204 C.
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Analyse <SEP> pour <SEP> C13H11IO5
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 41,7 <SEP> H <SEP> 2,94 <SEP> I <SEP> 33,95%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 41,3 <SEP> H <SEP> 2,78 <SEP> I <SEP> 34,0 b) 2,2'-Diéthoxycarbonyl-5,5'-diméthoxy-6,6'-bichromonyle On chauffe pendant 6 heures à 155-160\C un mélange de 3,4 parties du 6-iodo-5-méthoxychromone-2-carboxylate d'éthyle préparé comme ci-dessus et de 8 parties de bronze de cuivre dans 30 parties de diméthylformamide. On filtre la solution à chaud et on lave le cuivre au diméthylformamide chaud.
On verse la solution organique dans de l'eau, et on soumet le mélange à une extraction continue par l'acétate d'éthyle chaud pendant 15 heures. On concentre la solution dans l'acétate d'éthyle à petit volume pour obtenir un solide cristallin jaune. On recristallise le solide dans un mélange d'éthanol et de dioxanne pour obtenir 0,34 partie de 2,2'-diéthoxycarbonyl-5,5'-diméthoxy- 6,6'-bichromonyle en aiguilles jaune pâle fondant à 279-281'C.
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Analyse <SEP> pour <SEP> C26H22O10
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 63,2 <SEP> H <SEP> 4,49%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 63,7 <SEP> H <SEP> 4,52% c) 2,2'-Dicarboxy-5,5'-diméthoxy-6,6'-bichromonyle monohydraté On dégage l'acide libre de l'ester ci-dessus en faisant réagir une solution chaude de 0,26 partie du 2,2'-diéthoxy-carbonyl-5,5'-di- méthoxy-6,6'-bichromonyle dans 20 parties d'éthanol et 5 parties d'eau avec un excès de bicarbonate de sodium. On ajoute de l'eau jusqu'à dissolution de tout le bicarbonate de sodium, puis on poursuit le chauffage jusqu'à ce que la chromatographie en cou che mince indique l'hydrolyse complète du diester.
On refroidit la solution et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhy drique concentré pour obtenir un précipité gélatineux jaune. On sépare le solide par filtration aussi soigneusement que possible et on le triture dans de l'éthanol. On collecte le solide par centrifuga tion et on le sèche pour isoler 0,13 partie de 2,2'-dicarboxy-5,5'- diméthoxy-6,6'-bichromonyle monohydraté sous la forme d'un solide jaune fondant à 275-276 C.
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Analyse <SEP> pour <SEP> C22H14O10.H2O
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 57,9 <SEP> H <SEP> 3,5
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 58,1 <SEP> H <SEP> 3,27 <SEP> % d) Sel disodique du 2,2'-dicarboxy-5,5'-diméthoxy-6,6'-bichro- monyle On transforme l'acide libre en son sel disodique en lyophili sant une solution de 0,12 partie de 2,2'-dicarboxy-5,5'-diméthoxy- 6,6'-bichromonyle monohydraté et de 0,044 partie de bicarbonate de sodium dans 40 parties d'eau de manière à isoler 0,12 partie de sel disodique de 2,2'-dicarboxy-5,5'-diméthoxy-6,6'-bichromonyle sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 2 2,2'-Dicarboxy-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'-bichromonyle mono- hydraté a) 2-Ethoxycarbonyl-8-iodo-5,7-diméthoxy-chromone On ajoute une suspension de 9,8 parties de 3-iodo-2-hydroxy- 4,6-diméthoxyacétophénone dans 18,3 parties d'oxalate de dié- thyle et 100 parties de dioxanne à une solution agitée d'éthylate de sodium préparée à partie de 4,6 parties de sodium et de 100 par ties d'éthanol.
On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on le refroidit et on le dilue à l'éther diéthylique, puis on l'ex trait à l'eau. On acidifie les extraits aqueux à l'acide chlorhydrique et on les extrait au chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche les extraits chloroformiques et on les évapore pour obtenir un solide rouge qu'on dissout dans 100 parties d'éthanol bouillant conte nant 3 parties d'acide chlorhydrique concentré.
Par refroidisse ment, le mélange dépose de la 2-éthoxycarbonyl-8-iodo-5,7-dimé- thoxy-chromone en poudre jaune qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir des aiguilles jaunes, fondant à 208-209 C.
EMI0003.0044
Analyse <SEP> pour <SEP> C14Hl3l06
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 41,6 <SEP> H <SEP> 3,22 <SEP> I <SEP> 31,5%
<tb> Trouvé:
<SEP> C <SEP> 41,8 <SEP> H <SEP> 3,38 <SEP> 1 <SEP> 31,6% b) 2,2'-Diéthoxycarbonyl-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'-bichromo- nyle On chauffe pendant 4 heures à 220-230" C un mélange intime de 4 parties de la 2-éthoxycarbonyl-8-iodo-5,7-diméthoxy-chro- mone et de 18 parties de bronze de cuivre, puis on refroidit le mé lange et on l'extrait à l'acétone.
On traite les extraits acétoniques au moyen de charbon de bois, puis on les filtre et on les évapore pour obtenir un solide qu'on fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle pour isoler du 2,2'-diéthoxycarbonyl-5,5', 7,7'-tétramé- thoxy-8,8'-bichromonyl sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 242 C.
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Analyse <SEP> pour <SEP> C28H26O12
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 60,65 <SEP> H <SEP> 4,73%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 60,5 <SEP> H <SEP> 4,71 La structure du composé est confirmée par spectroscopie de masse.
c) 2,2'-Dicarboxy-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'-bichromonyle mo- nohydraté On dégage l'acide libre de ce produit par addition de 0,1 partie de bicarbonate de sodium à une solution de 0,2 partie de 2,2'-dié- thoxycarbonyl-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'-bichromonyle dans de l'éthanol. On chauffe le mélange au reflux et on ajoute alors de l'eau jusqu'à dissolution complète. On poursuit le chauffage au reflux pendant 1 heure, puis on évapore l'éthanol, on refroidit le mélange et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique.
On re cueille par filtration le 2,2'-dicarboxyl-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'- bichromonyle monohydraté solide résultant qu'on lave à l'eau et qu'on sèche, puis qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir des aiguilles jaunes fondant à 258-260 C.
EMI0004.0015
Analyse <SEP> pour <SEP> C24H18O12.H2O
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 55,8 <SEP> H <SEP> 3,90%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 55,8 <SEP> H <SEP> 4,01 d) Sel de sodium de 2,2-dicarboxy-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'bi- chromonyle A 0,17 partie du 2,2'-dicarboxy-5,5',7,7'-tétraméthoxy-8,8'-bi- chromonyle monohydraté obtenu, on ajoute 0,055 partie de bicar bonate de sodium dans de l'eau. On filtre la solution et on la lyo philise pour obtenir le sel disodique de 2,2'-dicarboxy-5,5',7,7'- tétraméthoxy-8,8'-bichromonyle.
Exemple 3 2,2'-Dicarboxy-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichromonyle a) 2-Ethoxycarbonyl-8-iodo-7-hydroxychromone On ajoute 2,54 parties d'iode et 0,88 partie d'acide iodique en solution dans 5 parties d'eau à une suspension agitée de 5,85 par ties de 2-éthoxycarbonyl-7-hydroxy-chromone dans 100 parties d'éthanol. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures et on sépare par filtration le solide précipité. On cristal lise dans de l'éthanol le solide comprenant de la 2-éthoxycarbo- nyl-8-iodo-7-hydroxy-chromone pour obtenir un solide blanc fon dant à 218-219 C. On détermine la pureté par chromatographie en couche mince et la structure par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire.
EMI0004.0026
Analyse <SEP> pour <SEP> C12H9105
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 40,0 <SEP> H <SEP> 2,50 <SEP> 1 <SEP> 35,3%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 40,3 <SEP> H <SEP> 2,50 <SEP> 1 <SEP> 34,8% b) 2-Ethoxycarbonyl-8-iodo-7-méthoxy-chromone On chauffe au reflux et on agite avec 2 parties de carbonate de potassium pendant 4 heures une solution de 4,7 parties de la 2- éthoxycarbonyl-8-iodo-7-hydroxy-chromone ainsi obtenue et de 1,7 partie de sulfate de diméthyle dans 50 parties d'acétone. On refroidit le mélange et on le verse dans 200 parties d'eau.
On sé pare par filtration la 2-éthoxycarbonyl-8-iodo-7-méthoxy-chro- mone solide résultante, puis on la lave à l'eau, on la sèche et on la cristallise dans l'éthanol pour obtenir un solide blanc fondant à 154-155"C.
EMI0004.0034
Analyse <SEP> pour <SEP> C13H11IO5
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 41,7 <SEP> H <SEP> 2,94%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 41,2 <SEP> H <SEP> 2,99% c) 2,2'-Diéthoxycarbonyl-7,7'-diméthoxy-8,8'bichromonyle On chauffe pendant 6 heures à 155-165 C un mélange de 3,4 parties de la 2-éthoxycarbonyl-8-iodo-7-méthoxy-chromone, de 8 parties de poudre de cuivre et de 30 parties de diméthylfor- mamide. On refroidit le mélange et on le filtre, puis on lave le rési du au diméthylformamide.
On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on verse le mélange dans 200 parties d'eau. On recueille par filtration le précipité résultant de 2,2'-diéthoxycarbonyl-7,7'- diméthoxy-8,8'-bichromonyle qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir un solide jaune fondant à 220-221 C.
EMI0004.0039
Analyse <SEP> pour <SEP> C26H22O10
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 63,15 <SEP> H <SEP> 4,49%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 62,7 <SEP> H <SEP> 4,45% On détermine la pureté par chromatographie en couche mince et la structure par spectroscopie de résonance magnétique nu cléaire et spectroscopie de masse.
d) 2,2'-Dicarboxy-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichromonyle On ajoute 0,2 partie de bicarbonate de sodium à une solution de 0,4 partie de 2,2'-diéthoxycarbonyl-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichro- monyle dans 25 parties d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux et on ajoute de l'eau jusqu'à dissolution, puis on poursuit le chauffage au reflux pendant encore 1 heure. Par évaporation, on chasse l'éthanol de la solution qu'on refroidit alors et qu'on acidi fie à l'aide d'acide chlorhydrique. On recueille par filtration le 2,2'-dicarboxy-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichromonyle solide résultant qu'on lave à l'eau, qu'on sèche, puis qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir un solide jaune fondant à 296-297 C.
EMI0004.0043
Analyse <SEP> pour <SEP> C22H14O10
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 60,28 <SEP> H <SEP> 3,22%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 59,6 <SEP> H <SEP> 3,38% e) Sel disodique de 2,2'-dicarboxyl-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichro- monyle On convertit le produit en son sel disodique en faisant réagir 0,3 partie de 2,2'-dicarboxy-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichromonyle avec 0,12 partie de bicarbonate de sodium dans de l'eau. On filtre la solution résultante et on la lyophilise pour obtenir le sel disodi- que de 2,2'-dicarboxy-7,7'-diméthoxy-8,8'-bichromonyle.
Exemple 4 2,2-Dicarboxy-6,6'-diméthoxy-5,5'-bichromonyle a) 2-Carboxy-6-hydroxychromone On ajoute une suspension de 23 parties de 2-hydroxy-5-benzy- loxy-acétophénone et de 25 parties d'oxalate de diéthyle à une so lution agitée d'éthylate de sodium préparée à partir de 8,75 parties de sodium et de 140 parties d'éthanol. Après chauffage pendant 30 minutes, on refroidit le mélange, puis on l'acidifie à l'aide d'acide acétique glacial, on le dilue avec 750 parties d'eau et on l'extrait au chloroforme.
On sèche les extraits chloroformiques et on les évapore pour obtenir un solide qu'on chauffe pendant 12 heures au reflux avec 150 parties d'acide acétique glacial et 30 parties d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute 300 parties d'eau à la solution refroidie, puis on sépare par filtration le solide résultant qu'on dissout dans une solution de bicarbonate de so dium, après quoi on acidifie le mélange pour isoler 12,1 parties de 2-carboxy-6-hydroxy-chromone fondant à 297-299 C.
EMI0005.0000
Analyse <SEP> pour <SEP> C10H6O5
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 58,26 <SEP> H <SEP> 2,93%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 57,75 <SEP> H <SEP> 3,06% b) 2-Ethoxycarbonyl-6-hydroxychromone On chauffe au reflux pendant 24 heures une solution de 8 par ties de 2-carboxy-6-hydroxychromone, de 60 parties d'éthanol et de 1 partie d'acide sulfurique concentré dans 100 parties de ben zène anhydre.
On sépare par distillation le benzène et l'excès d'éthanol et on dilue l'huile à l'eau pour obtenir de la 2-éthoxycarbonyl-6-hy- droxychromone qu'on isole par filtration, qu'on lave avec une so lution de bicarbonate de sodium, qu'on sèche et qu'on cristallise dans l'éthanol pour isoler 5,5 parties d'un solide jaune fondant à 209-211 C. On confirme la pureté du produit par chromatogra phie en couche mince.
c) 2-Ethoxycarbonyl-5-iodo-6-hydroxychromone On ajoute 1,01 partie d'iode et 0,35 partie d'acide iodique en solution dans 5 parties d'eau à une solution agitée chaude de 2,34 parties de la 2-éthoxycarbonyl-6-hydroxychromone dans de l'éthanol. Après agitation pendant 5 heures à la température am biante, on évapore le mélange, puis on recueille le solide résultant qu'on lave avec une solution de thiosulfate de sodium, qu'on sè che et qu'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir 2 parties de 2- éthoxycarbonyl-5-iodo-6-hydroxychromone sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 170-171 C.
EMI0005.0014
Analyse <SEP> pour <SEP> C12H9IO5
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 40,0 <SEP> H <SEP> 2,50 <SEP> I <SEP> 35,3%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 40,8 <SEP> H <SEP> 2,62 <SEP> I <SEP> 35,4% On confirme la structure par spectroscopie de résonance ma gnétique nucléaire.
d) 2-Ethoxycarbonyl-5-iodo-6-méthoxychromone On ajoute 2,8 parties de carbonate de potassium à une solu tion agitée de 7,2 parties de 2-éthoxycarbonyl-5-iodo-6-hydroxy- chromone et de 2,6 parties de sulfate de diméthyle dans 50 parties d'acétone. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on le refroidit et on le verse dans 200 parties d'eau, après quoi on le filtre et on recristallise la 2-éthoxycarbonyl-5-iodo-6-méthoxy- chromone (5,5 parties) résultante dans de l'éthanol pour obtenir des aiguilles jaunes fondant à 168-169 C.
EMI0005.0025
Analyse <SEP> pour <SEP> C13H11IO5
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 41,7 <SEP> H <SEP> 2,94%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 41,5 <SEP> H <SEP> 3,0 On confirme la structure par spectroscopie de résonance ma gnétique nucléaire.
e) 2,2'-Diéthoxycarbonyl-6,6'-diméthoxy-5,5'-bichromonyle On ajoute 10 parties de bronze de cuivre à une solution de 4 parties de la 2-éthoxycarbonyl-5-iodo-6-méthoxychromone dans 35 parties de diméthylformamide. Après chauffage pendant 6 heures à 150-160 C, on refroidit le mélange, puis on le filtre et on le dilue à l'eau.
On sépare le solide résultant par filtration, puis on le lave, on le sèche et on le cristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,3 partie de 2,2'-diéthoxycarbonyl-6,6'-diméthoxy- 5,5'-bichromonyle sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 243- 244'C.
EMI0005.0036
Analyse <SEP> pour <SEP> C25H22O10
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 63,15 <SEP> H <SEP> 4,49%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 63,6 <SEP> H <SEP> 4,35% On confirme la structure par spectroscopie de résonance ma gnétique nucléaire et par spectroscopie de masse.
f) 2,2'-Dicarboxy-6,6'-diméthoxy-5,5'-bichromonyle On ajoute 0,15 partie de bicarbonate de sodium à une solution de 0,3 partie de 2,2'-diéthoxycarbonyl-6,6'-diméthoxy-5,5'-bichro- monyle dans de l'éthanol. On chauffe le mélange au reflux et on ajoute de l'eau graduellement jusqu'à dissolution complète. On poursuit le chauffage au reflux ensuite pendant 1 heure. On éva pore la solution pour chasser l'éthanol, puis on la filtre, on la re froidit et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique. On recueille par filtration 0,23 partie de 2,2'-dicarboxy-6,6'-diméthoxy-5,5'- bichromonyle qu'on lave à l'eau et qu'on sèche.
Ce composé fond à 303'C.
EMI0005.0044
Analyse <SEP> pour <SEP> C22H14O10
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 60,2 <SEP> H <SEP> 3,19%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 60,6 <SEP> H <SEP> 3,28% g) Sel disodique de 2,2'-dicarboxy-6,6'-diméthoxy-5,5'-bichro- monyle On fait réagir 0,2 partie du 2,2'-dicarboxy-6,6'-diméthoxy-5,5'- bichromonyle avec 0,09 partie de bicarbonate de sodium dans de l'eau.
On lyophilise la solution résultante pour obtenir 0,2 partie du sel disodique de 2,2'-dicarboxy-6,6'-diméthoxy-5,5'-bichromo- nyle. Exemple 5 2,2'-Dicarboxy-7,7'-bichromonyle sesquihydraté a) 7-Iodochromone-2-carboxylate d'éthyle On ajoute une suspension de 4,25 parties de 2-hydroxy-4-io- doacétophénone et de 5,9 parties d'oxalate de diéthyle dans 30 parties d'éther diéthylique à une solution agitée d'éthylate de sodium dans l'éthanol préparée à partir de 1,5 partie de sodium et de 30 parties d'éthanol.
On agite le mélange et on le chauffe au reflux modéré pendant 4 heures.
On ajoute de l'eau et de l'éther diéthylique, puis on acidifie la couche aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On ex trait la solution à l'acétate d'éthyle. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on évapore le filtrant pour obtenir une huile rouge.
On dissout cette huile dans de l'éthanol bouillant contenant 0,5 partie d'acide chlorhydrique concentré, puis on chauffe la so lution pendant 10 minutes au reflux. Par refroidissement, on ob tient un solide cristallin. On lave les cristaux au moyen d'une so lution de bicarbonate de sodium. On recristallise le solide insolu ble dans de l'éthanol pour obtenir 0,85 partie de 7-iodochromone- 2-carboxylate d'éthyle sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 145-146 C.
EMI0005.0062
Analyse <SEP> pour <SEP> C12H9IO4
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 41,9 <SEP> H <SEP> 2,6
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 42,6 <SEP> H <SEP> 2,33% On acidifie la solution dans le bicarbonate de sodium ci-dessus au moyen d'acide chlorhydrique dilué de manière à isoler 2,75 parties d'acide 7-iodochromone-2-carboxylique sous forme d'un solide incolore fondant à 251-252 C.
EMI0005.0064
Analyse <SEP> pour <SEP> C10H5IO4
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 37,97 <SEP> H <SEP> 1,58 <SEP> I <SEP> 40,19%
<tb> Trouvé:
<SEP> C <SEP> 37,61 <SEP> H <SEP> 1,35 <SEP> 1 <SEP> 40,54% b) 2,2'-Diéthoxycarbonyl-7,7'-bichromonyle On chauffe pendant 6 heures à 155-160 C un mélange de 3,44 parties du 7-iodochromone-2-carboxylate d'éthyle et de 8,0 parties de bronze de cuivre dans 30 parties de diméthylforma- mide. On filtre alors le mélange à chaud et on lave le solide avec 10 parties de diméthylformamide chaud.
On verse la solution dans 300 parties d'eau pour obtenir un précipité de couleur jaunâtre. On recristallise le précipité dans un mélange d'éthanol et de dioxanne pour obtenir un solide de cou leur jaunâtre.
Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on ob tient 0,3 partie de 2,T-diéthoxycarbonyl-7,7'-bichromonyle en mi- cro-aiguilles de couleur jaunâtre fondant à 224-226 C.
EMI0006.0000
Analyse <SEP> pour <SEP> C22H18O8
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 66,36 <SEP> H <SEP> 4,18%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 66,32 <SEP> H <SEP> 4,17% c) 2,2'-Dicarboxy-7,7'-bichromonyle sesquihydraté On ajoute un excès de bicarbonate de sodium à une solution de 0,5 partie du 2,2'-diéthoxycarbonyl-7,7'-bichromonyle dans de l'éthanol et de l'eau.
On chauffe la solution dans un récipient ou vert jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince indique l'hydrolyse complète de l'ester.
On refroidit alors la solution, on y ajoute du charbon de bois, on la filtre et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir un précipité gélatineux. On centrifuge le mélange et on rejette le liquide surnageant. On triture le gel dans l'éthanol chaud pour obtenir 0,3 partie de 2,2'-dicarboxy-7,7'-bi- chromonyle sesquihydraté sous la forme d'un solide incolore fon dant à 291-293 C.
EMI0006.0003
Analyse <SEP> pour <SEP> C20H10O8.1¸H2O
<tb> 1/2H20
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 59,26 <SEP> H <SEP> 3,21
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 59,22 <SEP> H <SEP> 2,97% d) Sel disodique de 2,2'-dicarboxy-7,7'-bichromonyle On lyophilise une solution de 0,24 partie du 2,2'-dicarboxy-7,7'- bichromonyle sesquihydraté et de 0,1 partie de bicarbonate de sodium dans 40 parties d'eau pour obtenir 0,24 partie de sel diso- dique de 2,2'-dicarboxy-7,7'-bichromonyle sous la forme d'un solide jaune pâle.
Exemple 6 6,6'-Dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle a) 5-Bromo-2-hydroxy-3-iodoacétophénone On ajoute goutte à goutte une solution de 1,76 partie d'acide iodique dans 10 parties d'eau à une solution de 11,25 parties de 5- bromo-2-hydroxyacétophénone et de 5,08 parties d'iode dans 50 parties d'éthanol. On chauffe la solution au bain de vapeur pendant 1 heure et 30 minutes, puis on la verse dans de l'eau con tenant un peu de métabisulfite de sodium.
On précipite ainsi un solide jaune pâle qu'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir 12,2 parties de 5-bromo-2-hydroxy-3-io- doacétophénone en aiguilles jaune pâle fondant à 116 C.
EMI0006.0015
Analyse <SEP> pour <SEP> C8H6BrI02
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 28,15 <SEP> H <SEP> 1,76 <SEP> I <SEP> 37,24%
<tb> Trouvé:
<SEP> C <SEP> 28,06 <SEP> H <SEP> 1,85 <SEP> I <SEP> 36,8 b) 6-Bromo-8-iodochromone-2-carboxylate d'éthyle On ajoute une suspension de 15,2 parties de la 5-bromo-2-hy- droxy-3-iodoacétophénone et de 16,3 parties d'oxalate de diéthyle dans 50 parties d'éthanol anhydre à une solution agitée d'éthylate de sodium dans de l'éthanol anhydre préparée à partir de 4;13 parties de sodium et de 100 parties d'éthanol anhydre. On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 4 heures. On verse le mélange dans une ampoule à décantation conte nant de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique dilué.
On sè che la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium, on filtre le mélange et on évapore le filtrat pour obtenir une huile brune. On dissout l'huile dans de l'éthanol bouillant contenant 0,5 partie d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe la solution à l'ébulli tion pendant 5 minutes, puis on la laisse refroidir de façon qu'elle dépose un solide cristallin jaune.
On recristallise le solide dans l'éthanol pour obtenir 12,7 par ties de 6-bromo-8-iodochromone-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'aiguilles de couleur jaunâtre fondant à 156-158 C.
EMI0006.0024
Analyse <SEP> pour <SEP> C12H8BrI04
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 34,04 <SEP> H <SEP> 1,89 <SEP> I <SEP> 30,02%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 33,9 <SEP> H <SEP> 2,0 <SEP> <B>1</B> <SEP> 30;2 c) 6,6'-Dibromo-2,2'-diéthoxycarbonyl-8,8'-bichromonyle On chauffe à 155-165 C pendant 6 heures un mélange de 3,44 parties du 6-bromo-8-iodochromone-2-carboxylate d'éthyle et de 8,0 parties de bronze de cuivre dans 30 parties de diméthyl- formamide. On sépare le solide par filtration et on le lave avec 15 parties de diméthylformamide chaud.
On ajoute de l'eau au filtrat et on sépare par filtration le préci pité de couleur jaunâtre. On recristallise le solide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,3 partie de 6,6'-dibromo-2,2'-diéthoxycar- bonyl-8,8'-bichromonyle sous forme de micro-aiguilles jaune pâle fondant à 217-220 C.
EMI0006.0030
Analyse <SEP> pour <SEP> C24H16Br208
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 48,65 <SEP> H <SEP> 2,7%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 48,3 <SEP> H <SEP> 2,7% d) 6,6'-Dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle On chauffe un mélange de 0,48 partie du 6,6'-dibromo-2,2'- diéthoxycarbonyl-8,8'-bichromonyle et de 0,5 partie de bicarbo nate de sodium dans de l'éthanol aqueux jusqu'à ce que la chro matographie en couche mince indique l'hydrolyse complète de l'ester. On filtre la solution, on la refroidit et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un précipité gélatineux. Par chauffage du mélange, le gel donne un précipité plus solide.
On sépare ce solide par filtration et on le cristallise dans le dioxanne pour obtenir 0,25 partie de 6,6'-dibromo-2,2'-dicarboxy- 8,8'-bichromonyle sous la forme d'un solide incolore fondant à 334-336 C.
EMI0006.0035
Analyse <SEP> pour <SEP> C20H8Br2O8
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 44,78 <SEP> H <SEP> 1,49%
<tb> Trouvé:
<SEP> C <SEP> 44,8 <SEP> H <SEP> 1,72% e) Sel disodique de 6,6'-dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle On ajoute du charbon de bois à une solution de 0,176 partie du 6,6'-dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle et de 0,056 partie de bicarbonate de sodium dans 50 parties d'eau, puis on filtre le mélange et on lyophilise le filtrat pour obtenir 0,17 par tie du sel disodique de 6,6'-dibromo-2,2'-dicarboxy-8,8'-bichro- monyle sous la forme d'un solide jaune pâle.
Exemple 7 2,2'-Dicarboxy-8,8'-bichromonyle i) Acide o-iodophénoxyfumarique On ajoute 1 partie d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium à une solution de 11 parties d'o-iodophénol et de 7,6 parties d'acétylènedicarboxylate de diméthyle dans 100 parties de dioxanne anhydre. On chauffe la solution à 100 C pendant 40 mi nutes, puis on la refroidit et on l'alcalinise au moyen de 35 parties d'une solution d'hydroxyde de sodium à 25%, après quoi on chauffe le mélange pendant 2 heures à 100 C.
On refroidit ensuite le mélange, on le lave à l'éther diéthylique, on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on le sou met à trois reprises à l'extraction au moyen de 75 parties d'éther diéthylique.
On lave les extraits éthérés à l'eau, puis on les sèche sur du sul fate de sodium et on les évapore pour obtenir un solide jaune pâle.
On cristallise le solide dans l'eau pour obtenir 13,5 parties d'acide o-iodophénoxyfumarique fondant à 184-187 C.
EMI0006.0046
Analyse <SEP> pour <SEP> C1oH7I05
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 35,9 <SEP> H <SEP> 2,10 <SEP> 1 <SEP> 38,0%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 36,0 <SEP> H <SEP> 2,10 <SEP> I <SEP> 38,9% <I>b)</I> 2-Carboxy-8-iodo-chromone On laisse reposer à la température ambiante pendant 5 mi nutes une solution de 8 parties d'acide o-iodophénoxyfumarique dans 40 parties d'acide sulfurique concentré.
On verse la solution alors sur de la glace pour obtenir un solide qu'on sépare par filtra- tion, puis qu'on lave à l'eau, qu'on sèche et qu'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir 3,3 parties de 2-carboxy-8-iodo-chromone, fondant à 227 C (décomposition).
EMI0007.0002
Analyse <SEP> pour <SEP> C10H5IO4
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 38,0 <SEP> H <SEP> 1,58%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 38,0 <SEP> H <SEP> 1,72<B>%</B> c) 2-Ethoxycarbonyl-8-iodo-chromone On ajoute 1 partie d'acide sulfurique concentré à une solution de 3,3 parties de 2-carboxy-8-iodo-chromone dans 150 parties d'éthanol.
On chauffe la solution au reflux pendant 18 heures, puis on la refroidit et on l'évapore pour obtenir une huile brune qu'on dissout dans l'éther diéthylique. On lave la solution éthérée à l'eau, puis avec une solution de bicarbonate de sodium, après quoi on la sèche et on l'évapore pour obtenir un solide jaune pâle. On cristallise le solide dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébulli tion 80-100 C) pour isoler 3,3 parties de 2-éthoxycarbonyl-8-iodo- chromone fondant à 114-115 C.
EMI0007.0008
Analyse <SEP> pour <SEP> C12H9IO4
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 41,9 <SEP> H <SEP> 2,62<B>%</B>
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 41,9 <SEP> H <SEP> 2,47% d) 2,2'-Diéthoxycarbonyl-8,8'-bichromonyle On ajoute 8 parties de bronze de cuivre à une solution de 3,4 parties de 2-éthoxycarbonyl-8-iodo-chromone dans 50 parties de diméthylfonmamide. On chauffe le mélange à 160 C pendant 6 heures, puis on le filtre à chaud en laissant s'écouler le filtrat dans de l'eau. On recueille par filtration le solide résultant qu'on lave et qu'on sèche, puis qu'on soumet à une digestion dans de l'éthanol chaud et qu'on isole par filtration.
On cristallise le solide alors à deux reprises dans l'éthanol pour obtenir 0,3 partie de 2,2'-diéthoxycarbonyl-8,8'-bichromonyle fondant à 227-229 C.
EMI0007.0011
Analyse <SEP> pour <SEP> C24H18O8
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 66,4 <SEP> H <SEP> 4,15%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 66,1 <SEP> H <SEP> 3,92% On confirme la structure du composé par spectroscopie de ré sonance magnétique nucléaire et spectroscopie de masse.
e) 2,2'-Dicarboxy-8,8'-bichromonyle hémihydraté On ajoute 0,42 partie de bicarbonate de sodium à une solution de 1,1 partie de 2,2'-diéthoxycarbonyl-8,8'-bichromonyle dans de l'éthanol bouillant. On ajoute de l'eau au mélange jusqu'à forma tion d'une solution limpide. On chauffe la solution à l'ébullition pendant 2 heures, puis on en évapore l'éthanol. On acidifie la so lution aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique pour obtenir 0,8 partie de 2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle hémihydraté fon dant à 319-320 C.
EMI0007.0013
Analyse <SEP> pour <SEP> C20H10O8.1/2H2O
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 62,0 <SEP> H <SEP> 2,84%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,6 <SEP> H <SEP> 2,67<B>%</B> f) Sel disodique de 2,2'-dicarboxy-8,8'-bichromonyle On lyophilise une solution de 0,6 partie de 2,2'-dicarboxy-8,8'- bichromonyle hémihydraté et de 0,26 partie de bicarbonate de so dium dans 50 parties d'eau pour obtenir le sel disodique de 2,2'- dicarboxy-8,8'-bichromonyle sous la forme d'un solide blanc.