CH376920A - Procédé de préparation de 10-oxydes d'acridinylamino-o-crésols - Google Patents

Procédé de préparation de 10-oxydes d'acridinylamino-o-crésols

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CH376920A
CH376920A CH6136958A CH6136958A CH376920A CH 376920 A CH376920 A CH 376920A CH 6136958 A CH6136958 A CH 6136958A CH 6136958 A CH6136958 A CH 6136958A CH 376920 A CH376920 A CH 376920A
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oxide
amino
acridine
dichloro
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CH6136958A
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English (en)
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Faith Elslager Edward
Hulit Tendick Frank
Original Assignee
Parke Davis & Co
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  Procédé de     préparation    de     10-oxydes        d'acridinylamino-o-crésols       La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de nouveaux     10-oxydes        d'acridinyl-          amino-o-crésols    de formule  
EMI0001.0007     
    dans laquelle     Rl    et     R.    représentent chacun un atome  d'hydrogène ou un radical alcoyle ou     hydroxyalcoyle     de 1 à 10 atomes de carbone ou, ensemble avec  
EMI0001.0011     
    un radical hétérocyclique saturé, tel qu'un radical       pyrrolidino,        pipéridino,

          cyclohexylimino,        morpholino     ou     pipérazino,    et Y est un atome d'hydrogène ou un  radical méthyle,     méthoxy,        chloro,    nitro ou phényle  dans les positions 2 - ou 3 - ou de sels d'addition  correspondants.  



  Ces composés possèdent des propriétés antibac  tériennes et parasiticides. Ils conviennent     particuliè-          rement    bien dans la lutte contre le plasmodium de la  malaria, les helminthes intestinaux, et     Endamoeba          histolytica,    agent de l'amibiase.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce  que l'on fait réagir un     10-oxyde    de     6-chloro-9-halo-          acridine    de formule  
EMI0001.0026     
    dans laquelle X est un atome d'halogène, avec un       aminocrésol    ou un de ses sels d'addition de for  mule  
EMI0001.0028     
    On a intérêt à effectuer cette     condensation    avec des  quantités pratiquement équivalentes des réactifs en  présence d'un solvant qui peut être de l'eau, un  phénol, un alcool     aliphatique    tel que l'éthanol,     l'iso-          propanol,    le     pentanol    et     l'octanol,

      une cétone ali  phatique telle que la     méthyl-éthylcétone,    la     diisobu-          tylcétone,    un éther aliphatique tel que l'éther     dibuty-          lique,    un éther     monoalcoylique    de l'éthylène glycol,  un éther cyclique tel que le     dioxane,    un hydrocar  bure tel quel le benzène, le toluène et le xylène. Le  solvant préféré est le phénol. La température de  réaction est avantageusement supérieure à 750 C et  de préférence de 95 à     145o    C.

   On peut isoler le  produit sous forme de base     libre    ou le transformer  en sel d'addition d'acide non toxique tel que le  chlorhydrate,     bromhydrate,    sulfate, phosphate,     oxa-          late,        sulfamate,        sulfonate,    acétate, lactate, tartrate,       gluconate,    citrate,     pénicillinate,        arsanilate    et     arsonate.         Parmi les sels préférés, on peut citer les suivants       5,5'-méthylène-di-salicylate    ;     4,4'-méthylène-bis-(3-          hydroxy-2-naphtoate)    ;

       méthylène-di-o-crésotinate    ;     8-          hydroxy-7-iodo-5-quinoléine-sulfonate    ;     N-acétyl-4-          hydroxy-m-arsanilate    ;     N-glycolyl-p-arsanilate    ;     N,N'-          éthylène-bis-(p-arsanilate)    ;     p-uréidobenzènearsonate    ;       benzylpénicillinate    ;     phénoxyméthylpénicillinate    et       fumagillinate.        Certains    des sels précités possèdent une  action     amibicide,    et dans certains cas antibactérienne,  renforcée.

    



  <I>Exemple 1</I>  Un mélange de 12,8g de     10-oxyde    de     6,9-di-          chloro-2-méthoxy-acridine,    11,7g de     dichlorhydrate     de     2-diéthylaminométhyl-4-amino-phénol    et 25g de  phénol est porté à une température de 130 à     140L,    C  pendant une heure et demie. On refroidit le mélange  réactionnel, le verse dans une solution de 5 ml d'acide  chlorhydrique concentré dans 200 ml d'acétone, puis  le     laisse    reposer à température ambiante pendant  dix-huit heures. On dilue alors le mélange avec de  l'éther anhydre et le refroidit.

   On recueille le produit  solide par filtration, le dissout dans de l'eau, puis  on filtre la solution aqueuse et ajoute au filtrat une  solution d'hydroxyde d'ammonium en excès. Le pro  duit séparé est récupéré par filtration et séché ; point  de fusion de<B>1680C</B> avec décomposition, après     re-          cristallisation    au sein d'un mélange chaud     éthanol-          eau.    Ce produit est le     10'-oxyde    de     4-(6'-chloro-2'-          méthoxy-9'-acridinylamino)-a-diéthyl-amino-o-crésol.     



  De même, on peut préparer les composés sui  vants à partir du     10-oxyde    de     6,9-dichloro-2-mé-          thoxy-acridine    et d'une quantité équivalente de       l'amino-phénol    approprié       10'-oxyde    de     4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl-          amino)-a-dioctylamino-o-crésol    ;       10'-oxyde    de     4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl-          amino)-a-pyrrolidino-o-créso1    ;

         10'-oxyde    de     4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl-          amino)-a-pipéridino-o-crésol    ;       10'-oxyde    de     4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl-          amino)-a-diméthylamino-o-crésol    ;       10'-oxyde    de     4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl-          amino)-a-isobutylamino-o-crésol    ;       10'-oxyde    de     4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl-          amino)-a-(4'-méthyl-pipérazino)-o-crésol    ;

         10'-oxyde    de     2,2'-[5-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridi-          nyl-amino)-2        hydroxy-benzylamino]-diéthanol    ;       10'-oxyde    de     4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl-          amino)-a-morpholino-o-crésol.     Le     10-oxyde    de     6,9-dichloro-2-méthoxy-acridine     de départ peut être préparé de la manière suivante  une solution de 278g de     6,

  9-dichloro-2-méthoxy-          acridine    dans 5 litres de chloroforme est traitée à  température ambiante par une solution froide de  160g d'acide     perbenzoïque    dans 3 litres de chloro  forme. Après l'avoir laissée reposer à température  ambiante pendant trente-six heures, on ajoute une  feuille de platine, on concentre le mélange sous vide  jusqu'à un volume de 1 litre et demi et le refroidit    dans un bain de glace. Le précipité formé est séparé  par filtration et lavé à fond à l'éther ; le point de  fusion est de 226 à     228     C.  



  Les sels d'addition peuvent être obtenus de la  manière suivante  Une solution chaude de 9,0 g de     10'-oxyde    de     4-          (6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl-amino)    - u -     diéthyl-          amino-o-crésol    dans 25 ml d'éthanol est ajoutée à  une solution chaude de 12,6 g d'acide     N-glycolyl-p-          arsanilique    dans 150 ml d'éthanol à 80%. On chauffe  la solution au bain-marie pendant dix minutes, on la  filtre puis on chasse le solvant sous vide.

   Par tritura  tion du résidu avec plusieurs     portions    d'un mélange  éther-acétone, on sépare le     bis-(N-glycolyl-p-arsani-          late    du     10'-oxyde    de     4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acri-          dinyl-amino)-a-diéthylamino-o-crésol.     



  D'autres sels du     10'-oxyde    de     4-(6'-chloro-2'-          méthoxy-9'-acridinyl-amino)    -     u        -diéthylamino-o-crésol     peuvent être préparés à partir de la base libre et d'un  ou deux équivalents des acides suivants( en présence  des solvants suivants)         fumagillinique    (acétone)  acide sulfurique (éther)  acide bromhydrique (éthanol)  acide acétique (acétone)  acide phosphorique (éthanol  Des solutions froides, filtrées, de 22,7 g de     di-          chlorhydrate        sesquihydraté    de     10'-oxyde    de     4-(3',

  6'-          dichloro-9'-        acridiny        1-amino)    - a -     pyrrolidino    - o -crésol  dans 75 ml d'eau et de 31 g de     benzylpénicilline    po  tassique dans 200 ml d'eau sont mélangées dans un  bain de glace ; on refroidit l'huile qui se sépare et  provoque sa solidification en grattant les parois du  récipient avec une baguette. On purifie le produit  ainsi obtenu par dissolution dans de l'éthanol et     re-          précipitation    avec de l'éther.

   Ce produit est le     bis-          benzylpénicillinate    de     10'-oxyde    de     4-(3',6'-dichloro-          9'-acridinyl-amino)-a-pyrrolidino-o-crésol.     



  De même, on peut préparer des sels de     10'-oxyde     de     4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a-pyrrolidino-          o-crésol    à partir du mono- ou du     dichlorhydrate    de  la base et d'un ou de deux équivalents, respective  ment, des sels suivants  Sel de sodium d'acide     8-hydroxy-7-iodo-5-quinoléine-          sulfonique    ;  sel de potassium de     phénoxyméthylpénicilline    ;  sel     monosodique    d'acide     n-uréidobenzènearsonique    ;

    sel     monosodique    d'acide     N-acétyl-4-hydroxy-m-arsa-          nilique    ;  sel     disodique    d'acide     N,N'-éthylène-bis-(p-arsanili-          que).       <I>Exemple 2</I>  Un mélange de 14,6 g de     dichlorhydrate    de     4-          amino-2-pyrrolidinométhyl-phénol    et de 25 g de phé  nol est chauffé sous vide au bain-marie pendant une  heure, on ajoute 14,9 g de     10-oxyde    de     3,6,

  9-tri-          chloro-acridine    et on chauffe le mélange sous agita  tion entre 125 à     135o    C pendant deux heures.      On refroidit le mélange réactionnel puis le verse  dans un mélange de 5 ml d'acide     chlorhydrique    con  centré dans 300 ml d'acétone. Après une autre dilu  tion avec de l'acétone jusqu'à un litre, on recueille  la matière précipitée rouge par filtration, on la lave  à l'acétone. On la     redissout    dans de l'eau et on alca  linise la solution aqueuse par addition d'une solution  d'hydroxyde d'ammonium. On extrait le mélange au  chloroforme, lave les extraits à l'eau, les sèche sur  du carbonate de potassium anhydre puis on les filtre.

    On évapore le filtrat à sec sous vide, on reprend le  résidu dans de l'éthanol bouillant, on décolore la  solution, l'évapore à faible volume et lui ajoute un  excès d'acide chlorhydrique concentré. On recueille  le précipité et le cristallise au sein d'un mélange     mé-          thanol-acétone,    point de fusion     2301,    C     (déc.).    Le  produit cristallisé est le     dichlorhydrate    de     10'-oxyde     de     4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a-pyrrolidino-          o-crésol.     



  De même, les composés suivants peuvent être  préparés à partir du     10-oxyde    de     3,6,9-trichloro-acri-          dine    et d'une quantité correspondante de     l'amino-          phénol    approprié       10'-oxyde    de     4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a-          diéthylamino-o-crésol    ;       10'-oxyde    de     4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a-          pipéridino-o-crésol    ;

         10'-oxyde    de     4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a-          décylamino-o-crésol    ;       10'-oxyde    de     a-[5-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-          2-hydroxy-benzylamino]-éthanol    ;       10'-oxyde    de     4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a-          pipérazino-o-crésol    ;       10'-oxyde    de     a-fc-[5-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-          amino)-2-hydroxy-benzyl]-éthylaminoÎ-éthanol    ;

         10'-oxyde    de     4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a-          cyclohexylimino-o-crésol.     



  Le     10-oxyde    de     3,6,9-trichloro-acridine,    point de  fusion 236 à 238- C, utilisé comme matière première  dans le procédé ci-dessus, peut être préparé à partir  de la     3,6,9-trichloro-acridine    et de l'acide     perbenzoï-          que    selon le procédé indiqué à l'exemple 1 ci-dessus,  pour la préparation du     10-oxyde    de     6,9-dichloro-2-          méthoxy-acridine.     



  Le     dichlorhydrate    de     4-amino-2-pyrrolidinomé-          thyl-phénol    de départ peut être préparé de la manière  suivante<B>:</B> 71 g de     pyrrolidine,    30 g de     paraformal-          déhyde    et 100 ml d'éthanol sont chauffés au     bain-          marie    pendant trente minutes. On ajoute la solution  résultante à une solution de 151 g de     4-acétylamino-          phénol    dans 500 ml d'éthanol et on     chauffe    le mé  lange à reflux pendant une heure et quart.

   Après  traitement au noir, le solvant est éliminé sous vide  et on chauffe le résidu au bain-marie avec 660 ml  d'acide chlorhydrique 1 : 1, pendant trois heures. On  évapore le mélange sous vide jusqu'à obtention d'une  huile, on ajoute plusieurs     portions    d'éthanol et de  benzène et les élimine sous vide, on dissout le résidu  dans de l'éthanol et le     reprécipite    par de l'éther an  hydre. Après de nombreuses triturations avec de    l'éther et/ou de l'acétone, le résidu huileux cristal  lise ; point de fusion 210 à 2150 C (avec décomposi  tion).  



  <I>Exemple 3</I>  Un mélange de 16,7 g de     dichlorhydrate    de     2-n-          décylaminométhyl-4-amino-phénol    et de 30 g de phé  nol est chauffé au bain-marie sous     vide    pendant une  heure, puis on ajoute 14 g de     10-oxyde    de     6,9-di-          chloro-2-méthoxy-acridine    et agite le mélange entre  130 et 1400 C pendant deux heures. On refroidit le  mélange réactionnel, le verse dans 1 litre de solution  normale d'hydroxyde de sodium, et l'extrait au chlo  roforme. Les extraits chloroformés réunis sont lavés  à fond à l'eau, séchés sur du carbonate de potassium  anhydre, filtrés et évaporés sous vide.

   On reprend  le résidu dans de l'éthanol et ajoute un excès de  gaz chlorhydrique alcoolique. On ajoute de l'acétone  et de l'éther anhydre, recueille le précipité sur     un     filtre, le lave à l'éther et le sèche sous-vide ; point de  fusion     175,1    C avec décomposition. Le produit est  le     dichlorhydrate    de     10'-oxyde    de     4-(6'-chloro-2'-          méthoxy-9'-acridinyl-amino)    - a     #-        décylamino-o-crésol.     



  Le     dichlorhydrate    de     2-n-décylaminométhyl-4-          amino-phénol,    de point de fusion de 100 à 1100 C,  utilisé comme matière première pour la préparation  ci-dessus, peut être obtenu, en faisant réagir 51,8 g  de     n-décylamine,    9 g de     paraformaldéhyde    et 45,3 g  de     4-acétylamino-phénol    selon le procédé indiqué     ci-          dessus    à l'exemple 2 pour la préparation du     dichlor-          hydrate    de     2-pyrrolidinométhyl-4-amino-phénol.       <I>Exemple 4</I>  Un mélange de 25 g de phénol, 7,

  0 g de     dichlor-          hydrate    de     4-amino-a-diéthylamino-o-crésol    et 6,8 g  de     10-oxyde    de     6,9-dichloro-acridine        hémihydrate     est agité et chauffé sur un bain de métal entre 125  et 135  C pendant deux heures. Après refroidisse  ment, on dilue le mélange réactionnel avec plusieurs  volumes d'éther et d'acétone. On recueille le produit  brut par filtration, le dissout dans de l'eau tiède, alca  linise la solution avec de l'hydroxyde d'ammonium,       l'extrait    au chloroforme, puis on lave les extraits  chloroformés à fond à l'eau et les sèche sur du car  bonate de potassium anhydre.

   On évapore le chloro  forme sous vide, puis on traite le résidu goudronneux  par un excès de gaz chlorhydrique alcoolique. Plu  sieurs cristallisations de ce résidu au sein d'un mé  lange     éthanol-acétone-éther    donnent le     dichlorhy-          drate    de     10-oxyde    de     4-(6'-chloro-9'-acridinyl-ami-          no)-a-diéthylamino-o-crésol    ; point de fusion entre  135 et     140o    C avec décomposition.  



  Le     10-oxyde        hémihydrate    de     6,9-dichloro-acri-          dine,    point de fusion 164 à 166  C, pris comme ma  tière première, peut être préparé à partir de     la.        6,9-          dichloro-acridine    et de l'acide     perbenzoïque    selon le  procédé indiqué à l'exemple 1 ci-dessus pour la pré  paration du     10-oxyde    de     6,9-dichloro-2-méthoxy-          acridine.         <I>Exemple 5</I>  Un mélange de 4,

  8 g de     dichlorhydrate    de     2-di-          éthylaminométhyl-4-amino-phénol,    de 20g de phé  nol, de 5 g de     10-oxyde    de     6,9-dichloro-3-méthyl-          acridine,    est chauffé et     agité    entre 120 et     125o    C  pendant deux heures. Après     refroidissement,    on verse  le mélange dans une solution de 5 ml d'acide chlor  hydrique concentré dans 500     ml    d'acétone. On     dilue     le mélange avec de l'éther, recueille le produit brut  par filtration, et le lave à l'éther.

   On     dissout        dans    de  l'eau le sel ainsi obtenu, filtre la solution et précipite  la base par l'addition d'un excès d'une solution d'hy  droxyde d'ammonium. On recueille le précipité par       filtration    et le     sèche.    Une     recristallisation    au     sein     d'un mélange chaud éthanol-eau donne le     10'-oxyde     de     4-(6'-chloro-3'-méthyl-9'-acridinyl-amino)-u-di-          éthylamino-o-crésol.     



  Le     10-oxyde    de     6,9-dichloro-3-méthyl-acridine,     point de fusion 172 à 1740 C, utilisé comme matière  première, peut être préparé à partir de la     6,9-di-          chloro-3-méthyl-acridine    et de l'acide     perbenzoïque     selon le procédé     indiqué    à l'exemple 1 ci-dessus pour  la préparation du     10-oxyde    de     6,9-dichloro-2-mé-          thoxy-acridine.    La     6,9-dichloro-3-méthyl-acridine     peut elle-même être préparée de la manière suivante  191 g d'acide     2,4-dichlorobenzoïque,

      134 g de     m-          toluidine,    138 g de carbonate de potassium anhydre,  5 g de poudre de cuivre et 750 ml d'alcool     n-amyli-          que    sec sont chauffés au reflux sous agitation pen  dant cinq heures. On refroidit le mélange, lui ajoute  70 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'eau,  et l'entraîne à la vapeur d'eau. Le résidu aqueux est       filtré    à chaud, légèrement     acidifié    avec de l'acide  chlorhydrique concentré et refroidi. On     recueille    par       filtration    l'acide précipité, le lave à l'eau, puis à  l'éther de pétrole     (point    d'ébullition 30 à 600 C).

   On  fait     bouillir    le précipité avec 300 ml d'éthanol, le  refroidit, le     recueille    sur un     filtre    et le lave à l'éther  de pétrole (point     d'ébullition    de 30 à     60o    C).

   Une       recristallisation    au     sein    d'un mélange     monochloro-          benzène-ligroïne        (point        d'ébullition    60 à 800 C) après  traitement au noir, donne l'acide     4-chloro-N-(m-to-          luyl)-anthranilique,    de point de     fusion    197 à 1990 C,  sous forme d'aiguilles presque     incolores.    Un mélange  de 64 g de cet acide et de 200 ml     d'oxychlorure    de  phosphore est tiédi modérément jusqu'à la fin de la  réaction exothermique, puis chauffé au reflux pen  dant deux heures.

   On     élimine    sous vide une partie de       l'oxychlorure    de phosphore en excès, on dissout le  résidu dans du chloroforme sec, et on verse lente  ment la solution chloroformée sous agitation dans un  excès de solution d'hydroxyde d'ammonium et de       glace.    On ajoute une seconde portion de chloroforme  et sèche les solutions chloroformées réunies, sur du  carbonate de potassium anhydre. On distille sous  vide le chloroforme, on fractionne le résidu par cris  tallisation au     sein    de benzène et d'acétone et on  obtient la     6,9-dichloro-3-méthyl-acridine    de     point     de fusion de     206o    C.

      <I>Exemple 6</I>  Un mélange de 11,7g de     dichlorhydrate    de     2-          diéthylaminométhyl-4-amino-phénol,    de 30 g de phé  nol et de 13,6 g de     10-oxyde    de     6,9-dichloro-3-nitro-          acridine    est chauffé entre 130 et     140     C pendant  deux heures sous agitation mécanique. Après refroi  dissement, on verse le mélange sous agitation dans  un mélange de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré  et de 500 ml d'acétone. On dilue ensuite le mélange  à l'éther, on recueille le produit par filtration et le  lave à l'éther.

   Le chlorhydrate ainsi obtenu est dis  sous dans de l'eau, la solution est filtrée et la base       libre    précipitée par addition d'un excès de solution  d'hydroxyde d'ammonium. On recueille le précipité  par filtration, le sèche sous vide, le     cristallise    au sein  d'un mélange méthanol-eau pour obtenir le     10'-oxyde     de     4-(6'-chloro-3'-nitro-9'-acridinyl-amino)-a-diéthyl-          amino-o-créso1.     



  Le     10-oxyde    de     6,9-dichloro-3-nitro-acridine    de  départ peut s'obtenir à partir d'acide     2,4-dichloro-          benzoïque    et de     m-nitro-aniline    selon le procédé indi  qué.

   à l'exemple 5 ci-dessus pour la préparation du       10-oxyde    de     6,9-dichloro-3-méthyl-acridine.       <I>Exemple 7</I>  Un mélange de 11,7g de     dichlorhydrate    de     2-          diéthylaminométhyl-4-amino-phénol,    de 30 g de phé  nol et de 15 g de     10-oxyde    de     6,9-dichloro-2-phényl-          acridine,    est chauffé entre 125 et 1350 C pendant  deux heures sous agitation mécanique. Après refroi  dissement, on verse le mélange dans une solution de  5 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 500 ml  d'acétone. On dilue le mélange avec 500 ml d'éther  et l'on recueille le produit par filtration.

   Le     chlorhy-          drate    ainsi obtenu est dissous dans de l'eau, et la  base précipitée avec un excès de solution     d'hydro-          oxyde    d'ammonium. On recueille le précipité par fil  tration, et le sèche sous vide. Une recristallisation au  sein d'un mélange chaud éthanol-eau donne le     10'-          oxyde    de     4-(6'-chloro-2'-phényl-9'-acridinyl-amino)-          a-diéthylamino-o-créso1.     



  Le     10-oxyde    de     6,9-dichloro    ?     lphényl-acridine,     point de fusion 209 à 21l  C, servant de matière       première,    peut être obtenu à     partir    de la     6,9-dichloro-          2-phényl-acridine    et d'acide     perbenzoïque    selon le  procédé indiqué à l'exemple 1 ci-dessus pour la pré  paration du     10-oxyde    de     6,9-dichloro-2-méthoxy-          acridine.    La     6,

  9-dichloro-2-phényl-acridine    peut     elle-          même    être préparée de la manière suivante: un mé  lange de 111,5 g de     4-amino-diphényle,    de 114,6 g  d'acide     2,4-dichlorobenzoïque,    de 82,8 g de carbo  nate de potassium anhydre, de 3 g de poudre de  cuivre et de 800 ml d'alcool     n-amylique    sec est  chauffé au     reflux    pendant six heures avec agitation  mécanique. On retire de l'eau par un collecteur d'eau    Dean-Stark   au cours de la réaction. On ajoute  une solution de 70 g d'hydroxyde de potassium dans  100 ml d'eau, puis on     entrame    à la vapeur d'eau le  mélange, le dilue avec de l'eau et le filtre.

   On préci-           pite    l'acide brut au moyen d'acide chlorhydrique  dilué, le recueille par filtration et le lave à fond à  l'eau. On fait digérer le précipité humide avec 1,5 li  tre d'éthanol à     l'ébullition,    on refroidit le mélange,  le filtre, on lave le précipité avec de l'éther de pé  trole (point d'ébullition 30 à     60     C) et le sèche. Le  produit, qui est l'acide     4-chloro-N-(4-diphényl)-an-          thranilique,    est recristallisé au sein de     monochloro-          benzène    ;     point    de fusion     246o    C.

   Un mélange de  130 g d'acide     4-chloro-N-(4-diphényl)-anthranilique     et de 400 ml     d'oxychlorure    de phosphore est chauffé  modérément jusqu'à la fin de la réaction exothermi  que ; on chauffe ultérieurement le mélange au reflux  pendant deux heures et l'on chasse sous vide l'excès       d'oxychlorure    de phosphore. On dissout le résidu  dans du chloroforme sec et verse la solution lente  ment, sous agitation, dans un excès de solution     d7hy-          droxyde    d'ammonium et de glace. On ajoute une  seconde portion de chloroforme, et sèche les solu  tions chloroformées réunies sur du carbonate de po  tassium anhydre.

   On chasse le chloroforme sous vide,  et on cristallise au sein du benzène le produit rési  duel, à savoir la     6,9-dichloro-2-phényl-acridine    ;  point de fusion     2400C.  

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de 10-oxydes d'acridinyl- amino-o-crésols de formule EMI0005.0020 dans laquelle Rl et R, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone ou, ensemble avec EMI0005.0024 forment un radical hétérocyclique saturé, Y est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, méthoxy, chloro, nitro, ou phényle en position 2 - ou 3 - du noyau d'acridine,
    caractérisé en ce que l'on fait réa gir un 10-oxyde de 6-chloro-9-halo-acridine de for mule EMI0005.0031 dans laquelle X est un atome d'halogène, avec aminocrésol de formule EMI0005.0033 ou un de ses sels d'addition d'acide. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on utilise des quantités sensiblement équiva lentes du 10-oxyde de 6-chloro-9-halo-acridine et de l'aminocrésol ou de son sel d'addition d'acide. 2.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence de phé nol et à une température comprise entre 95 et 145o C. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir du 10-oxyde de 6,9-dichloro- 2-méthoxy-acridine avec un sel d'addition d'acide du 2-diéthylaminométhyl-4-aminophénol. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on isole le produit sous forme de sel d'addi tion d'acide.
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