Procédé de préparation de 10-oxydes d'acridinylamino-o-crésols La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux 10-oxydes d'acridinyl- amino-o-crésols de formule
EMI0001.0007
dans laquelle Rl et R. représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle de 1 à 10 atomes de carbone ou, ensemble avec
EMI0001.0011
un radical hétérocyclique saturé, tel qu'un radical pyrrolidino, pipéridino,
cyclohexylimino, morpholino ou pipérazino, et Y est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, méthoxy, chloro, nitro ou phényle dans les positions 2 - ou 3 - ou de sels d'addition correspondants.
Ces composés possèdent des propriétés antibac tériennes et parasiticides. Ils conviennent particuliè- rement bien dans la lutte contre le plasmodium de la malaria, les helminthes intestinaux, et Endamoeba histolytica, agent de l'amibiase.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un 10-oxyde de 6-chloro-9-halo- acridine de formule
EMI0001.0026
dans laquelle X est un atome d'halogène, avec un aminocrésol ou un de ses sels d'addition de for mule
EMI0001.0028
On a intérêt à effectuer cette condensation avec des quantités pratiquement équivalentes des réactifs en présence d'un solvant qui peut être de l'eau, un phénol, un alcool aliphatique tel que l'éthanol, l'iso- propanol, le pentanol et l'octanol,
une cétone ali phatique telle que la méthyl-éthylcétone, la diisobu- tylcétone, un éther aliphatique tel que l'éther dibuty- lique, un éther monoalcoylique de l'éthylène glycol, un éther cyclique tel que le dioxane, un hydrocar bure tel quel le benzène, le toluène et le xylène. Le solvant préféré est le phénol. La température de réaction est avantageusement supérieure à 750 C et de préférence de 95 à 145o C.
On peut isoler le produit sous forme de base libre ou le transformer en sel d'addition d'acide non toxique tel que le chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate, oxa- late, sulfamate, sulfonate, acétate, lactate, tartrate, gluconate, citrate, pénicillinate, arsanilate et arsonate. Parmi les sels préférés, on peut citer les suivants 5,5'-méthylène-di-salicylate ; 4,4'-méthylène-bis-(3- hydroxy-2-naphtoate) ;
méthylène-di-o-crésotinate ; 8- hydroxy-7-iodo-5-quinoléine-sulfonate ; N-acétyl-4- hydroxy-m-arsanilate ; N-glycolyl-p-arsanilate ; N,N'- éthylène-bis-(p-arsanilate) ; p-uréidobenzènearsonate ; benzylpénicillinate ; phénoxyméthylpénicillinate et fumagillinate. Certains des sels précités possèdent une action amibicide, et dans certains cas antibactérienne, renforcée.
<I>Exemple 1</I> Un mélange de 12,8g de 10-oxyde de 6,9-di- chloro-2-méthoxy-acridine, 11,7g de dichlorhydrate de 2-diéthylaminométhyl-4-amino-phénol et 25g de phénol est porté à une température de 130 à 140L, C pendant une heure et demie. On refroidit le mélange réactionnel, le verse dans une solution de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 200 ml d'acétone, puis le laisse reposer à température ambiante pendant dix-huit heures. On dilue alors le mélange avec de l'éther anhydre et le refroidit.
On recueille le produit solide par filtration, le dissout dans de l'eau, puis on filtre la solution aqueuse et ajoute au filtrat une solution d'hydroxyde d'ammonium en excès. Le pro duit séparé est récupéré par filtration et séché ; point de fusion de<B>1680C</B> avec décomposition, après re- cristallisation au sein d'un mélange chaud éthanol- eau. Ce produit est le 10'-oxyde de 4-(6'-chloro-2'- méthoxy-9'-acridinylamino)-a-diéthyl-amino-o-crésol.
De même, on peut préparer les composés sui vants à partir du 10-oxyde de 6,9-dichloro-2-mé- thoxy-acridine et d'une quantité équivalente de l'amino-phénol approprié 10'-oxyde de 4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl- amino)-a-dioctylamino-o-crésol ; 10'-oxyde de 4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl- amino)-a-pyrrolidino-o-créso1 ;
10'-oxyde de 4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl- amino)-a-pipéridino-o-crésol ; 10'-oxyde de 4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl- amino)-a-diméthylamino-o-crésol ; 10'-oxyde de 4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl- amino)-a-isobutylamino-o-crésol ; 10'-oxyde de 4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl- amino)-a-(4'-méthyl-pipérazino)-o-crésol ;
10'-oxyde de 2,2'-[5-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridi- nyl-amino)-2 hydroxy-benzylamino]-diéthanol ; 10'-oxyde de 4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl- amino)-a-morpholino-o-crésol. Le 10-oxyde de 6,9-dichloro-2-méthoxy-acridine de départ peut être préparé de la manière suivante une solution de 278g de 6,
9-dichloro-2-méthoxy- acridine dans 5 litres de chloroforme est traitée à température ambiante par une solution froide de 160g d'acide perbenzoïque dans 3 litres de chloro forme. Après l'avoir laissée reposer à température ambiante pendant trente-six heures, on ajoute une feuille de platine, on concentre le mélange sous vide jusqu'à un volume de 1 litre et demi et le refroidit dans un bain de glace. Le précipité formé est séparé par filtration et lavé à fond à l'éther ; le point de fusion est de 226 à 228 C.
Les sels d'addition peuvent être obtenus de la manière suivante Une solution chaude de 9,0 g de 10'-oxyde de 4- (6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acridinyl-amino) - u - diéthyl- amino-o-crésol dans 25 ml d'éthanol est ajoutée à une solution chaude de 12,6 g d'acide N-glycolyl-p- arsanilique dans 150 ml d'éthanol à 80%. On chauffe la solution au bain-marie pendant dix minutes, on la filtre puis on chasse le solvant sous vide.
Par tritura tion du résidu avec plusieurs portions d'un mélange éther-acétone, on sépare le bis-(N-glycolyl-p-arsani- late du 10'-oxyde de 4-(6'-chloro-2'-méthoxy-9'-acri- dinyl-amino)-a-diéthylamino-o-crésol.
D'autres sels du 10'-oxyde de 4-(6'-chloro-2'- méthoxy-9'-acridinyl-amino) - u -diéthylamino-o-crésol peuvent être préparés à partir de la base libre et d'un ou deux équivalents des acides suivants( en présence des solvants suivants) fumagillinique (acétone) acide sulfurique (éther) acide bromhydrique (éthanol) acide acétique (acétone) acide phosphorique (éthanol Des solutions froides, filtrées, de 22,7 g de di- chlorhydrate sesquihydraté de 10'-oxyde de 4-(3',
6'- dichloro-9'- acridiny 1-amino) - a - pyrrolidino - o -crésol dans 75 ml d'eau et de 31 g de benzylpénicilline po tassique dans 200 ml d'eau sont mélangées dans un bain de glace ; on refroidit l'huile qui se sépare et provoque sa solidification en grattant les parois du récipient avec une baguette. On purifie le produit ainsi obtenu par dissolution dans de l'éthanol et re- précipitation avec de l'éther.
Ce produit est le bis- benzylpénicillinate de 10'-oxyde de 4-(3',6'-dichloro- 9'-acridinyl-amino)-a-pyrrolidino-o-crésol.
De même, on peut préparer des sels de 10'-oxyde de 4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a-pyrrolidino- o-crésol à partir du mono- ou du dichlorhydrate de la base et d'un ou de deux équivalents, respective ment, des sels suivants Sel de sodium d'acide 8-hydroxy-7-iodo-5-quinoléine- sulfonique ; sel de potassium de phénoxyméthylpénicilline ; sel monosodique d'acide n-uréidobenzènearsonique ;
sel monosodique d'acide N-acétyl-4-hydroxy-m-arsa- nilique ; sel disodique d'acide N,N'-éthylène-bis-(p-arsanili- que). <I>Exemple 2</I> Un mélange de 14,6 g de dichlorhydrate de 4- amino-2-pyrrolidinométhyl-phénol et de 25 g de phé nol est chauffé sous vide au bain-marie pendant une heure, on ajoute 14,9 g de 10-oxyde de 3,6,
9-tri- chloro-acridine et on chauffe le mélange sous agita tion entre 125 à 135o C pendant deux heures. On refroidit le mélange réactionnel puis le verse dans un mélange de 5 ml d'acide chlorhydrique con centré dans 300 ml d'acétone. Après une autre dilu tion avec de l'acétone jusqu'à un litre, on recueille la matière précipitée rouge par filtration, on la lave à l'acétone. On la redissout dans de l'eau et on alca linise la solution aqueuse par addition d'une solution d'hydroxyde d'ammonium. On extrait le mélange au chloroforme, lave les extraits à l'eau, les sèche sur du carbonate de potassium anhydre puis on les filtre.
On évapore le filtrat à sec sous vide, on reprend le résidu dans de l'éthanol bouillant, on décolore la solution, l'évapore à faible volume et lui ajoute un excès d'acide chlorhydrique concentré. On recueille le précipité et le cristallise au sein d'un mélange mé- thanol-acétone, point de fusion 2301, C (déc.). Le produit cristallisé est le dichlorhydrate de 10'-oxyde de 4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a-pyrrolidino- o-crésol.
De même, les composés suivants peuvent être préparés à partir du 10-oxyde de 3,6,9-trichloro-acri- dine et d'une quantité correspondante de l'amino- phénol approprié 10'-oxyde de 4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a- diéthylamino-o-crésol ; 10'-oxyde de 4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a- pipéridino-o-crésol ;
10'-oxyde de 4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a- décylamino-o-crésol ; 10'-oxyde de a-[5-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)- 2-hydroxy-benzylamino]-éthanol ; 10'-oxyde de 4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a- pipérazino-o-crésol ; 10'-oxyde de a-fc-[5-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl- amino)-2-hydroxy-benzyl]-éthylaminoÎ-éthanol ;
10'-oxyde de 4-(3',6'-dichloro-9'-acridinyl-amino)-a- cyclohexylimino-o-crésol.
Le 10-oxyde de 3,6,9-trichloro-acridine, point de fusion 236 à 238- C, utilisé comme matière première dans le procédé ci-dessus, peut être préparé à partir de la 3,6,9-trichloro-acridine et de l'acide perbenzoï- que selon le procédé indiqué à l'exemple 1 ci-dessus, pour la préparation du 10-oxyde de 6,9-dichloro-2- méthoxy-acridine.
Le dichlorhydrate de 4-amino-2-pyrrolidinomé- thyl-phénol de départ peut être préparé de la manière suivante<B>:</B> 71 g de pyrrolidine, 30 g de paraformal- déhyde et 100 ml d'éthanol sont chauffés au bain- marie pendant trente minutes. On ajoute la solution résultante à une solution de 151 g de 4-acétylamino- phénol dans 500 ml d'éthanol et on chauffe le mé lange à reflux pendant une heure et quart.
Après traitement au noir, le solvant est éliminé sous vide et on chauffe le résidu au bain-marie avec 660 ml d'acide chlorhydrique 1 : 1, pendant trois heures. On évapore le mélange sous vide jusqu'à obtention d'une huile, on ajoute plusieurs portions d'éthanol et de benzène et les élimine sous vide, on dissout le résidu dans de l'éthanol et le reprécipite par de l'éther an hydre. Après de nombreuses triturations avec de l'éther et/ou de l'acétone, le résidu huileux cristal lise ; point de fusion 210 à 2150 C (avec décomposi tion).
<I>Exemple 3</I> Un mélange de 16,7 g de dichlorhydrate de 2-n- décylaminométhyl-4-amino-phénol et de 30 g de phé nol est chauffé au bain-marie sous vide pendant une heure, puis on ajoute 14 g de 10-oxyde de 6,9-di- chloro-2-méthoxy-acridine et agite le mélange entre 130 et 1400 C pendant deux heures. On refroidit le mélange réactionnel, le verse dans 1 litre de solution normale d'hydroxyde de sodium, et l'extrait au chlo roforme. Les extraits chloroformés réunis sont lavés à fond à l'eau, séchés sur du carbonate de potassium anhydre, filtrés et évaporés sous vide.
On reprend le résidu dans de l'éthanol et ajoute un excès de gaz chlorhydrique alcoolique. On ajoute de l'acétone et de l'éther anhydre, recueille le précipité sur un filtre, le lave à l'éther et le sèche sous-vide ; point de fusion 175,1 C avec décomposition. Le produit est le dichlorhydrate de 10'-oxyde de 4-(6'-chloro-2'- méthoxy-9'-acridinyl-amino) - a #- décylamino-o-crésol.
Le dichlorhydrate de 2-n-décylaminométhyl-4- amino-phénol, de point de fusion de 100 à 1100 C, utilisé comme matière première pour la préparation ci-dessus, peut être obtenu, en faisant réagir 51,8 g de n-décylamine, 9 g de paraformaldéhyde et 45,3 g de 4-acétylamino-phénol selon le procédé indiqué ci- dessus à l'exemple 2 pour la préparation du dichlor- hydrate de 2-pyrrolidinométhyl-4-amino-phénol. <I>Exemple 4</I> Un mélange de 25 g de phénol, 7,
0 g de dichlor- hydrate de 4-amino-a-diéthylamino-o-crésol et 6,8 g de 10-oxyde de 6,9-dichloro-acridine hémihydrate est agité et chauffé sur un bain de métal entre 125 et 135 C pendant deux heures. Après refroidisse ment, on dilue le mélange réactionnel avec plusieurs volumes d'éther et d'acétone. On recueille le produit brut par filtration, le dissout dans de l'eau tiède, alca linise la solution avec de l'hydroxyde d'ammonium, l'extrait au chloroforme, puis on lave les extraits chloroformés à fond à l'eau et les sèche sur du car bonate de potassium anhydre.
On évapore le chloro forme sous vide, puis on traite le résidu goudronneux par un excès de gaz chlorhydrique alcoolique. Plu sieurs cristallisations de ce résidu au sein d'un mé lange éthanol-acétone-éther donnent le dichlorhy- drate de 10-oxyde de 4-(6'-chloro-9'-acridinyl-ami- no)-a-diéthylamino-o-crésol ; point de fusion entre 135 et 140o C avec décomposition.
Le 10-oxyde hémihydrate de 6,9-dichloro-acri- dine, point de fusion 164 à 166 C, pris comme ma tière première, peut être préparé à partir de la. 6,9- dichloro-acridine et de l'acide perbenzoïque selon le procédé indiqué à l'exemple 1 ci-dessus pour la pré paration du 10-oxyde de 6,9-dichloro-2-méthoxy- acridine. <I>Exemple 5</I> Un mélange de 4,
8 g de dichlorhydrate de 2-di- éthylaminométhyl-4-amino-phénol, de 20g de phé nol, de 5 g de 10-oxyde de 6,9-dichloro-3-méthyl- acridine, est chauffé et agité entre 120 et 125o C pendant deux heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans une solution de 5 ml d'acide chlor hydrique concentré dans 500 ml d'acétone. On dilue le mélange avec de l'éther, recueille le produit brut par filtration, et le lave à l'éther.
On dissout dans de l'eau le sel ainsi obtenu, filtre la solution et précipite la base par l'addition d'un excès d'une solution d'hy droxyde d'ammonium. On recueille le précipité par filtration et le sèche. Une recristallisation au sein d'un mélange chaud éthanol-eau donne le 10'-oxyde de 4-(6'-chloro-3'-méthyl-9'-acridinyl-amino)-u-di- éthylamino-o-crésol.
Le 10-oxyde de 6,9-dichloro-3-méthyl-acridine, point de fusion 172 à 1740 C, utilisé comme matière première, peut être préparé à partir de la 6,9-di- chloro-3-méthyl-acridine et de l'acide perbenzoïque selon le procédé indiqué à l'exemple 1 ci-dessus pour la préparation du 10-oxyde de 6,9-dichloro-2-mé- thoxy-acridine. La 6,9-dichloro-3-méthyl-acridine peut elle-même être préparée de la manière suivante 191 g d'acide 2,4-dichlorobenzoïque,
134 g de m- toluidine, 138 g de carbonate de potassium anhydre, 5 g de poudre de cuivre et 750 ml d'alcool n-amyli- que sec sont chauffés au reflux sous agitation pen dant cinq heures. On refroidit le mélange, lui ajoute 70 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'eau, et l'entraîne à la vapeur d'eau. Le résidu aqueux est filtré à chaud, légèrement acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré et refroidi. On recueille par filtration l'acide précipité, le lave à l'eau, puis à l'éther de pétrole (point d'ébullition 30 à 600 C).
On fait bouillir le précipité avec 300 ml d'éthanol, le refroidit, le recueille sur un filtre et le lave à l'éther de pétrole (point d'ébullition de 30 à 60o C).
Une recristallisation au sein d'un mélange monochloro- benzène-ligroïne (point d'ébullition 60 à 800 C) après traitement au noir, donne l'acide 4-chloro-N-(m-to- luyl)-anthranilique, de point de fusion 197 à 1990 C, sous forme d'aiguilles presque incolores. Un mélange de 64 g de cet acide et de 200 ml d'oxychlorure de phosphore est tiédi modérément jusqu'à la fin de la réaction exothermique, puis chauffé au reflux pen dant deux heures.
On élimine sous vide une partie de l'oxychlorure de phosphore en excès, on dissout le résidu dans du chloroforme sec, et on verse lente ment la solution chloroformée sous agitation dans un excès de solution d'hydroxyde d'ammonium et de glace. On ajoute une seconde portion de chloroforme et sèche les solutions chloroformées réunies, sur du carbonate de potassium anhydre. On distille sous vide le chloroforme, on fractionne le résidu par cris tallisation au sein de benzène et d'acétone et on obtient la 6,9-dichloro-3-méthyl-acridine de point de fusion de 206o C.
<I>Exemple 6</I> Un mélange de 11,7g de dichlorhydrate de 2- diéthylaminométhyl-4-amino-phénol, de 30 g de phé nol et de 13,6 g de 10-oxyde de 6,9-dichloro-3-nitro- acridine est chauffé entre 130 et 140 C pendant deux heures sous agitation mécanique. Après refroi dissement, on verse le mélange sous agitation dans un mélange de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 500 ml d'acétone. On dilue ensuite le mélange à l'éther, on recueille le produit par filtration et le lave à l'éther.
Le chlorhydrate ainsi obtenu est dis sous dans de l'eau, la solution est filtrée et la base libre précipitée par addition d'un excès de solution d'hydroxyde d'ammonium. On recueille le précipité par filtration, le sèche sous vide, le cristallise au sein d'un mélange méthanol-eau pour obtenir le 10'-oxyde de 4-(6'-chloro-3'-nitro-9'-acridinyl-amino)-a-diéthyl- amino-o-créso1.
Le 10-oxyde de 6,9-dichloro-3-nitro-acridine de départ peut s'obtenir à partir d'acide 2,4-dichloro- benzoïque et de m-nitro-aniline selon le procédé indi qué.
à l'exemple 5 ci-dessus pour la préparation du 10-oxyde de 6,9-dichloro-3-méthyl-acridine. <I>Exemple 7</I> Un mélange de 11,7g de dichlorhydrate de 2- diéthylaminométhyl-4-amino-phénol, de 30 g de phé nol et de 15 g de 10-oxyde de 6,9-dichloro-2-phényl- acridine, est chauffé entre 125 et 1350 C pendant deux heures sous agitation mécanique. Après refroi dissement, on verse le mélange dans une solution de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 500 ml d'acétone. On dilue le mélange avec 500 ml d'éther et l'on recueille le produit par filtration.
Le chlorhy- drate ainsi obtenu est dissous dans de l'eau, et la base précipitée avec un excès de solution d'hydro- oxyde d'ammonium. On recueille le précipité par fil tration, et le sèche sous vide. Une recristallisation au sein d'un mélange chaud éthanol-eau donne le 10'- oxyde de 4-(6'-chloro-2'-phényl-9'-acridinyl-amino)- a-diéthylamino-o-créso1.
Le 10-oxyde de 6,9-dichloro ? lphényl-acridine, point de fusion 209 à 21l C, servant de matière première, peut être obtenu à partir de la 6,9-dichloro- 2-phényl-acridine et d'acide perbenzoïque selon le procédé indiqué à l'exemple 1 ci-dessus pour la pré paration du 10-oxyde de 6,9-dichloro-2-méthoxy- acridine. La 6,
9-dichloro-2-phényl-acridine peut elle- même être préparée de la manière suivante: un mé lange de 111,5 g de 4-amino-diphényle, de 114,6 g d'acide 2,4-dichlorobenzoïque, de 82,8 g de carbo nate de potassium anhydre, de 3 g de poudre de cuivre et de 800 ml d'alcool n-amylique sec est chauffé au reflux pendant six heures avec agitation mécanique. On retire de l'eau par un collecteur d'eau Dean-Stark au cours de la réaction. On ajoute une solution de 70 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'eau, puis on entrame à la vapeur d'eau le mélange, le dilue avec de l'eau et le filtre.
On préci- pite l'acide brut au moyen d'acide chlorhydrique dilué, le recueille par filtration et le lave à fond à l'eau. On fait digérer le précipité humide avec 1,5 li tre d'éthanol à l'ébullition, on refroidit le mélange, le filtre, on lave le précipité avec de l'éther de pé trole (point d'ébullition 30 à 60 C) et le sèche. Le produit, qui est l'acide 4-chloro-N-(4-diphényl)-an- thranilique, est recristallisé au sein de monochloro- benzène ; point de fusion 246o C.
Un mélange de 130 g d'acide 4-chloro-N-(4-diphényl)-anthranilique et de 400 ml d'oxychlorure de phosphore est chauffé modérément jusqu'à la fin de la réaction exothermi que ; on chauffe ultérieurement le mélange au reflux pendant deux heures et l'on chasse sous vide l'excès d'oxychlorure de phosphore. On dissout le résidu dans du chloroforme sec et verse la solution lente ment, sous agitation, dans un excès de solution d7hy- droxyde d'ammonium et de glace. On ajoute une seconde portion de chloroforme, et sèche les solu tions chloroformées réunies sur du carbonate de po tassium anhydre.
On chasse le chloroforme sous vide, et on cristallise au sein du benzène le produit rési duel, à savoir la 6,9-dichloro-2-phényl-acridine ; point de fusion 2400C.