DE1668654B2 - 2-(6'-substituierte-2'-naphthyl)- propionsaeuren und -derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

2-(6'-substituierte-2'-naphthyl)- propionsaeuren und -derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE1668654B2
DE1668654B2 DE1968S0113638 DES0113638A DE1668654B2 DE 1668654 B2 DE1668654 B2 DE 1668654B2 DE 1968S0113638 DE1968S0113638 DE 1968S0113638 DE S0113638 A DES0113638 A DE S0113638A DE 1668654 B2 DE1668654 B2 DE 1668654B2
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Description

worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylmercapto mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Chlor, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Phenyl oder in p-Stellung mit CH3, C2H5, OH, CH3O, Cl bzw. F substituiertes Phenyl bedeutet, in racemischer ©der optisch aktiver Form sowie deren pharmazeutisch annehmbare Ester mit einem Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Salze.
2. 2 - (6' - Methoxy - 2' - naphthyl) - propionsäure, 2-(6'-Methylmercapto-2'-naphthyl)-propionsäure und deren Natriumsalze.
3. d-2-|6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, <i - 2 - (6' - Methylmercapto - 2' - napthyl) - propionsäure und deren Natriumsalze.
4. Verfahren zur Herstellung von 2-(6'-substiluierten-2 "Naphthyl)-propionsäuren sowie deren Estern und Salzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
I) einen Naphthylessigsäureester der Formel
COOAlkyl
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von P-HOC6H4 hat und Alkyl für tinen Alkyllrest steht, in an sich bekannter Weise mit einem molaren Äquivalent Alkylihydrid und dann mit einem molaren Überschuß eines Methyllialogenids behandelt, worauf man gegebenenfalls
a) die Estergruppe in üblicher Weise verseift,
b) die erhaltene Carboxylgruppe gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt oder
c) diese gegebenenfalls in einen anderen pharmazeutisch annehmbaren Ester überführt und/oder
d) eine gegebenenfalls anwesende P-CH3OC6H4-Gruppe in 6-Stellung zu einer P-HOC6H4-Gruppe hydrolysiert und/oder
e) die gegebenenfalls erhaltenen Racemate in die optischen Isomeren aufspaltet oder
11) einen Naphthylmalonsäureester der Formel
worin R und Alkyl die in der vorangehenden Formel angegebene Bedeutung haben, zuerst mit einem molaren Äquivalent eines Alkalimetallhydrids und dann einem molaren Überschuß eines Methylhalogenids umsetzt, worauf man die Estergruppe basisch hydrolysiert und schließlich bei 25 bis 1800C decarboxyliert sowie gegebenenfalls die Stufen Ib) und/oder Ic) und/oder Id) und/oder Ie) anschließt.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3 neben üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind 2-(6'-substituierte-2'-Naphthyl)-propionsäuren der Formel
CH3
CH
COOH
worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylmercapto mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Chlor, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Phenyl oder in p-Stellung mit CH3, C2H5, OH, CH3O, Cl bzw. F substituiertes Phenyl
bedeutet, in racemischer optisch aktiver Form sowie
deren pharmazeutisch annehmbare Ester mit einem
Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Salze.
In der obigen Definition für R können die Alkylreste
gerade oder verzweigtkettig sein. R kann somit
Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl bedeuten. Alkoxy kann z. B. für Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy stehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und
antipruritische Eigenschaften. Sie enthaltende Arzneimittel gehören daher auch zur Erfindung.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
I) einen Naphthylessigsäureester der Formel
COOAlkyl
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von P-HOC6H4 hat und Alkyl für einen Alkylrest ^cht, in an sich bekannter Weise mit einem molaren Äquivalent Alkalihydrid und dann mit einem molaren Überschuß eines Methylhalogenids behandelt, worauf man gegebenenfalls
a) die Estergruppe in üblicher Weise verseift,
b) die erhaltene Carboxylgruppe gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt oder
c) diese gegebenenfalls in einen anderen pharmazeutisch annehmbaren Ester überführt und/oder
d) eine gegebenenfalls anwesende P-CH3OC6H4-Gruppe in 6-Stellung zu einer p-HOC6H4-GrUpPe hydrolysiert und/oder
. -jg gegebenenfalls erhaltenen Racemate in die
optischen Isomeren aufspaltet oder 1I\ «nen Naphthylmalonsäureester der Formel
CH
COOAlkyl
COOAlkyl
worin R und Alkyl die in der vorangehenden Formel a esebene Bedeutung haben, zuerst mit einem molaren Äquivalent eines Alkalimetallhydrids und dann einem molaren Überschuß eines Methylhalo-%nids umsetzt, worauf man die Estergruppe basisch Eolysiert und schließlich bei 25 bis 1800C decarboxyliert sowie gegebenenfalls die Stufen Ib) und/oder Ic) und/oder Id) und/oder Ie) anschließt. Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsmaterialien können leicht aus bekannten Verbindungen bzw Verbindungen, die leicht analog der Herstellung dieser bekannten Verbindungen erhalten werden, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Ester werden nach üblichen Verfahren hergestellt, wie z. B. durch Herstellung des Säurechlorides der entsprechenden Säure und Umsetzung desselben mit einem Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Butanol oder 3 Pentanol, oder durch Behandlung der Säure mit einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan, Diazoäthan usw · oder durch direkte Veresterung mit einem der genannten Alkanole in Anwesenheit seines sauren Katalysators, wie Bortrifluorid, p-Toluolsulfonsäure
Die erfindungsgemäßen Salze werden nach üblichen Verfahren hergestellt, wobei pharmazeutisch annehmbare, ungiftige Basen bzw. Salze angewendet werden, z. B. solche von Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium, oder organische Amine, wie Triäthylamin, 2 - Dimethylaminoäthanol, 2 - Diäthylaminoäthanol, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, N-Äthylpiperidin oder Hydrabamin.
Die erfindungsgemäßen 2 - (6' - substituierten-2'-Naphthyl)-propionsäuren können als Mischungen der Enentiomorphen erhalten und diese gegebenenfalls getrennt werden.
Die optischen Isomeren können durch übliche Maßnahmen, wie z. B. selektive biologische Zersetzung; oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der 2-Naphthylpropionsäuren mit einem Alkaloid, wie Cinchonidin, und Abtrennung der Diasteroisomeren durch fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden. Die aufgetrennten Diastereoisomerensalze werden dann zur Gewinnung der entsprechenden optischen Isomeren der 2-Naphthylpropionsäurederivate aufgespalten.
Die neuen Verbindungen sind von hohem therapeutischen Wert bei der Behandlung verschiedener Entzündungserkrankungen, z. B. der Haut, Augen, des Atmungstraktes, der Knochen und inneren Organe, Kontaktdermatitis, allergische Reaktionen und rheumatoide Arthritis. Wo die obigen Erkrankungen mit Schmerzen, Fieber und Juckreiz einhergehen, die mit der Entzündung gekoppelt sind, bringen die erfindungsgemäßen Verbindungen Erleichterung dieser Nebenwirkungen sowie der Haupterkrankung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin jedoch auch geeignet zur Behandlung von Schmerzen, Fieber, Juckreiz und anderer Syndrome derselben per se, z. B. auf Grund von Knochenfrakturen, Zahnschmerzen, bakteriellen und Virusinfektionen, Be-
S rührung mit giftigen Materialien, Neuralgien, Neutritis, Ein- oder Zerreißungen, Quetschungen, Auskratzungen (Abrasionen) usw.
Die bevorzugte, orale Verabreichungsweise bietet die Verwendung einer zweckmäßigen täglichen Dosis,
ίο die entsprechend der Stärke des Leidens eingestellt werden kann. Für diese orale Verabreichung wird durch Einverleibung irgendeines normalerweise verwendeten Trägers ein pharmazeutisch annehmbares, ungiftiges Präparat hergestellt. Diese Präparate kön-
nen in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung usw. hergestellt werden.
Die Anwendung der neuen Verbindungen kann in Form ihrer Racemate oder der optischen Isomeren
erfolgen.
Weiterhin können diese Verbindungen im Zusammenhang mit anderen medizinischen Mitteln verabreicht werden, was von der besonderen zu behandelnden Erkrankung abhängt.
So zeigt z. B. ein Maß für die entzündungshemmende Wirksamkeit entsprechend der carrageenininduzierten Ödembestimmung von Wi η t e r et al. »Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine« III, 544 (1962), daß die 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-
propionsäure die mehr als sechsfache Wirksamkeit von Phenylbutazon hat. Ähnliche Standardbestimmungen zum Messen der analgetischen und antipyretischen Wirksamkeiten zeigen, daß 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure die siebenfache Wirk-
samkeit von Acetylsalicylsäure auf diesem Gebiet aufweist.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 6-substituierten 2-Naphthylessigsäuren werden aus den entsprechenden 2-substituierten Naphthalinen der Formel
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.
erhalten.
Man setzt ein solches 2-substituiertes Naphthalin
50 mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Anwesenheit von etwa 3molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid zur Bildung des in 6-Stellung entsprechend substituierten 2-Acetylnaphthalins um. Dieses Derivat wird mit Morpholin in Anwesenheit von Schwefel aul
55 150°C erhitzt; das erhaltene Produkt wird mit konz
Salzsäure zur Bildung der entsprechenden 6-substi-
tuierten-2-Naphthylessigsäure am Rückfluß erhitzt
Die in dem beschriebenen Verfahren verwendeter
2-substituierten Naphthaline sind bekannt, bzw. kön
60 nen nach bekannten Verfahren hergestellt werden So werden 2-alkyl- oder 2-arylsubstituierte Naphtha line hergestellt, indem man 2-Tetralon durch Be handlung mit einem Äquivalent eines Alkyl- ode Arylmagnesiumbromids in einem Äther zum ent
65 sprechenden 2-Alkyl- oder 2-Aryl-3,4-dihydronaph thalin umsetzt, das durch Erhitzen mit Palladiutr Tierkohle-Katalysator zum entsprechenden 2-Alky oder 2-Arylnaphthalin dehydriert wird.
Die Difluormethoxygruppe wird vorzugsweise erst nach Bildung des Naphthalinpropionsäureteils gebildet.
Die Trifluormethylgruppe wird vorzugsweise eingeführt, indem man die entsprechende Methylverbindung mit Chlor und Phosphortridilorid oder Chlor und Phosphortrichlorid in Anwesenheit von Licht behandelt und die erhaltene Trichlormcthyl-
verbindung mit Antimontrifluorid in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel am Rückfluß erhitzt.
Ein anderes Verfehren zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsmaterialien geht von entsprechend substituierten 1-Tetralonen aus und kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
COOAlkyl
XX; cooh
COOAlkyl
COOAlkyl
COOH
COOH
COOAlkyl
COOH
wobei Alkyl und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Die 1-Tetralone — die Verbindungen der Formel A — werden mit zwei oder mehr Äquivalenten eines Dialkylcarbonates, wie Diäthylcarbonat, in Anwesenheit von einem oder mehr Äquivalenten eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw., in einem Kohlenwasserstofllösungsmittel, wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Isooctan, Benzol, Toluol oder Xylol, erhitzt und ergeben die entsprechenden Alkoxycarbonylverbindungen der Formel B. Diese letzteren werden mit einem Alkalimetallhydrid in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel behandelt; dann werden die erhaltenen Produkte mit einem α-Halogenessigsäureester, wieÄthyl-a-bromacetat und Methyl-a-jodacetat, zur Bildung der entsprechenden 2-Alkoxy-carbonyI-2-(alkoxycarbonylmethyl)-1 -tetralone — den Verbindungen der Formel C — behandelt. Diese letzteren werden mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure, zu den 2-(Carboxymethyl)-verbindungen der Formel D hydrolysiert. Letztere werden mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, oder mit einem Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit eines Adams-Katalysators, zur Bildung.des Hydroxyverbindungen von Formel E reduziert, die anschließend durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie Platin und Palladium, zu den entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyI-essigsäurederivaten der Formel F hydriert werden. Die Verbindungen der Formel F werden in üblicher Weise, z. B.
wie oben beschrieben, zu den Verbindungen der Formel G verestert, die dann durch Erhitzen mit Palladium-Tierkohle-Katalysator bei Temperaturen von 180° C und mehr zu den entsprechenden 2-Naphthylessigsäureesterderivaten der Formel H dehydriert werden. Die letztgenannten Verbindungen werden durch übliche Hydrolyse, z. B. durch Behandlung mit einer wäßrigen, methanolischen, 5%igen Natriumhydroxidlösung, zu den entsprechenden 2-Naphthylessigsäurederivaten der Formel I hydrolysiert.
Durch Behandlung der Verbindungen der Formel B mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem a-Halogencarbonsäureester, wie Methyl-a-brompropionat, werden die entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-2-(a-alkoxycarbonyläthyl)-l-tetralone erhalten. Diese Verbindungen können in der zur Behandlung der Verbindungen von Formel C angewendeten Weise hydrolysiert, reduziert, hydriert, verestert, dehydriert und hydrolysiert werden, wodurch man die entsprechenden 2 - (6' - substituierten -T- Naphthyl) - propionsäurederivate erhält.
Die 1-Tetralone der Formel A können in üblicher Weise direkt aus Naphthalinen hergestellt werden. So können z. B. die substituierten 1-Tetralone aus substituierten Naphthalinen hergestellt werden. Die substituierten Naphthaline werden mit 2molaren Äquivalenten Wasserstoffin Anwesenheit eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators zum entsprechenden substituierten Tetralin reduziert (die Hydrierung des unsubstituierten Ringes wird begünstigt). Das substituierte Tetralin wird dann, z. B. mit Chromtrioxid in Eisessig oder 8 W-Schwelfeisäure, zum entsprechenden substituierten 1-Tetraion oxidiert.
Die in der 6-Stellung substituierten 1-Tetralone der Formel A können auch aus den entsprechenden 4-Tetralonen (die Zwischenprodukte in der obigen Herstellung von in 6-Stellung substituierten Naphthalinen sind) hergestellt werden, indem man letztere mit Natriumborhydrid reduziert und mit Wasserstoffin Anwesenheit von Palladium hydriert, wodurch die entsprechenden Tetraline erhalten werden. Diese werden mit Chromtrioxid in Essigsäure zu den entsprechenden in 6-Stellung substituierten 1-Tetraionen oxidiert. Die Tetralone werden in üblicher Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Destillation, getrennt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien besteht in der Umsetzung von 2-Tetralonen mit einem oder mehr Äquivalenten eines 1 -Alkoxycarbonylalkylidentriphenylphosphorans, wie 1 -Methoxycarbonyläthylidentriphenylphosphorans, zur Bildung des entsprechenden 2,2-(1-AIks oxycarbonylalkyliden)-tetralins. Letzteres ergibt nach Erhitzen mit Palladium-Tierkohle-Katalysator das entsprechende 2-Naphthylessigsäureesterdtrivat. Zu diesem Zweck wird der 1-Alkoxycarbonylalkylidentriphenylphosphoran - Reaktionsteilnehmer zweckmäßig durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit einem 2-Halogencarbonsäureester in einem organischen Reaktionsmedium und anschließende Umsetzung mit einer Base hergestellt. So wird z. B. durch Umsetzung von 6-Methoxy-2-tetralon mit dem von Äthyl-2-halogenpropionat hergeleiteten Triphenylphosphoran 2,2 - (1 - Carbäthoxyäth -1', 1' - yliden)-6-methoxytetralin hergestellt. Die Dehydrierung liefert den Äthylester der 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuren, die nach Hydrolyse die 6-Methoxynaphthyl-a-methylessigsäure liefert.
Im obigen Verfahren können unsubstituierte und substituierte 2-netralone der folgenden Formel verwendet werden:
30
in welcher R die obige Bedeutung hat.
Die substituierten 2-Tetralone der Formel I werden hergestellt, indem man die entsprechenden 1-Tetralone mit Butylnitrit in Äther behandelt und die erhaltenen 2-Oximino-1-tetralone mit einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, zu den substituierten 2-Acetylimino-2-tetralonen verestert. Die Acetyliminosubstituenten werden mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium zu Acetylaminosubstituenten reduziert. Dann werden die Ketogruppen mit Natriumhydrid zu Hydroxygruppen reduziert. Die substituierten 2-Acetylamino-l-hydroxytetraline werden dann mit Eisessig in Anwesenheit einer konzentrierten Säure zu den entsprechenden substituierten 2-Tetralonen der Formel I behandelt.
Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt in der Ausführungsform I wie folgt:
COOH
COOAlkyl
COOAlkyl
Darin ist R wie oben definiert.
609545/474
2-Naphthylessigsäurederivate der Formel I werden in üblicher Weise verestert, indem man sie z. B. mit einem Alkanol in Anwesenheit von Bortrifluorid reagieren läßt; so erhält man die entsprechenden Ester der Formel K. Diese werden mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw., in einem Ätherlösungsmittel, wie Dimethyloxyäthan, und dann mit einem Methylhalogenid, wie Methyljodid, behandelt und ergeben die entsprechenden 2 - (6' - substituierten - 2' - Naphthyl) - propionsäureester der Formel L. Diese letzteren können hydrolysiert werden, indem man sie in einer basischen Lösung zum Rückfluß erhitzt, wodurch man die freie Säure erhält.
Die Difluormethoxygruppen enthaltenden Verbindungen werden vorzugsweise aus den entsprechenden 6-alkoxysubstituierten Naphthylpropionsäuren erhalten, indem man diese mit 48%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zur Bildung der freien 6-Hydroxysäure am Rückfluß erhitzt. Diese wird nach Behandlung mit Chlordifluormethan und einem Alkalimetallhydroxid in wäßrigem Dioxan oder Tetrahydrofuran in die 2-(6'-Difluormethoxy-2-naphthyl)-propionsäure übergeführt.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch gemäß der Ausführungsform II herstellen, indem man einen entsprechend o-substituierten 2-Naphthylessigsäureester mit einem Alkalimetallhydrid in einem Dialkylcarbonat, wie Diäthylcarbonat, umsetzt, wodurch das entsprechende a-Alkoxycarbonylderivat gebildet wird. Durch Behandlung der so erhaltenen 2 - Naphthyl - α - alkoxycarbonylessigsäureesterderivate mit einem Äquivalent eines Alkalimetallhydrids in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel und anschließend mit einem Methylhalogenid werden die entsprechenden 2 - Naphthyl - α - alkoxycarbonyl - α - methylessigsäureesterderivate erhalten. Letztere werden zur Bildung der entsprechenden 2-Naphthyl-a-methylessigsäurederivate, d. h. 2 - (6' - substituierte 2'-Naphthyl)-propionsäurederivate, hydrolysiert und decarboxyliert.
Diese Reaktion verläuft nach dem folgenden Schema, in welchem Alkyl für einen Alkylrest und Ar für den entsprechend 6-substituierten 2-Naphthylrest stehen.
Ar—CH-COOAlkyl
COOAlkyl
CH3
Ar—C—COOAlkyl
COOAlkyl
CH3
Ar—C-COOH
COOH
CH1
Ar—CH-COOH
Die folgenden Versuche beschreiben die Herstellung der Ausgangsverbindungen, die Beispiele die Herstellung der erfindungsgemäßen, sowie diese enthaltende Arzneimittel. In den Vergleichsversuchen wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt.
Herstellung von Ausgangsmaterialien
Versuch 1
Eine Mischung aus 14,6 g 2-Tetralon, 20 g p-Fluor-
phenylmagnesiumbromid und 200 cm3 Diäthyläther wurde 4 Stunden gerührt und dann 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde durch Zugabe von 200 cm3 1 η-Salzsäure angesäuert, filtriert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, filtriert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der 2 - ρ - Fluorphenyl - 3,4 - dihydronaphthalin enthielt, wurde mit 25 g 5%igem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator gemischt; die erhaltene Mischung wurde
6 Stunden auf 2000C erhitzt, abgekühlt, mit 250 cm3 Chloroform 'erdünnt, filtriert und eingedampft, und ergab 2-p-Fl jorphenylnaphthalin.
Versuch 2
Zu einer Mischung aus 1,6 g/J-Methoxynaphthalin, 1,6 g Acetylchlorid und 20 cm3 Nitrobenzol wurden 4,0 g Aluminiumchlorid langsam zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 48 Stunden bei 25° C gerührt, dann wurde mit Wasser chloridfrei gewaschen. Die Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin wurde in 2 cm3 Morpholin, die 0,5 g Schwefel ent-
hielten, 2 Stunden am Rückfluß erhitzt; die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und eingedampft. Das erhaltene Thioamidderivat wurde mit Diäthyläther extrahiert; die Extrakte wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 cm3 konz.
Salzsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf 25 C abgekühlt und mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert; die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Schicht wurde angesäuert und die ausgefallene 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure abfiltriert.
F. = 165 C. Ausbeute 16%.
In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Naphthalinausgangsmaterialien hergestellt:
6-Chlor-2-naphthylessigsäure. F. = 174 bis 175 C Ausbeute 9%;
o-Äthylmercapto^-naphthylessiesäure, F. ·= 13f
bis 136C, Ausbeute 7%;
6-Methylmercapto-2-naphthylessiesäure,
F. = 163°C, Ausbeute 18%;
o-Äthyl^-naphthylessigsäure, F. = 150° C, Ausbeute 16%;
o-Isopropyl^-naphthylessigsäure.F. = 129° C, Aus
beute 9%;
. 6-Phenyl-2-naphthylessigsäure, F. = 2060C, Aus beute 8%.
Die Säuren können nach Überführung in ihn Alkylester, zweckmäßigerweise ihre Methyl- ode Äthylester, zur Herstellung erfindungsgemäßer Ver bindungen verwendet werden.
Die hier nicht näher aufgeführten Zwischenprodukt für andere erfindungsgemäße Verbindungen könnei in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Versuch 3
Eine Mischung aus 18 g 6-Methoxy-l-tetralon, 60 g Diäthylcarbonat, 2,5 g Nalriumhydrid und 200 cm3 Toluol wurde 5 Stunden auf 600C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, durch Zugabe von 200 cm3 1 η-Salzsäure angesäuert und dann 3mal mit je 75 cm' Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die o-Methoxy^-äthoxycarbonyl-l-tetralon enthaltende Mischung wurde mil 2,5 g Natriumhydrid bei Zimmertemperatur unter Rühren behandelt. Dann wurden 20 g Athyl-u-bromacetal zugefügt und die Mischung 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde zu 500 cm' Wasser zugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 6-Methoxy-2-äthoxycarbonyl--2-(äthoxycarbonylmethyl)-l-tetralon enthaltende Rückstand wurde in 200 cm3 6n-Salzsäure 24 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wurde die Mischung eingedampft. Der 6-Methoxy-2-(carboxymethyl)-1 -letralon enthaltende Rückstand wurde durch Behandlung mit 200 cm3 Äthanol, die 8 g Natriumborhydrid enthielten, reduziert. Nach einer Stunde wurde die Mischung durch Zugabe von 100 cm3 3n-Salzsäure angesäuert und die erhaltene Mischung einige Male mit Melhylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt. mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dero-Methyl-l-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure enthaltende Rückstand wurde mit 1 Äquivalent Wasserstoff in Essigsäure, die 300 mg 5%iges Palladium-auf-Bariumsulfat enthielt, hydriert. Die hydrierte Mischung wurde filtriert und eingedampft. Der 6-Methoxy-1,2,3,4 - tetrahydro - 2 -naphthylessigsäure enthaltende Rückstand wurde in 200 cm3 Diäthylälher gelöst und die Mischung dann zu iOOcm3 Diäthylätherlösung, die 4 g Diazomethan enthielten, zugegeben. Dann wurde die Mischung zur Trockne eingedampft. Der veresterte Rückstand wurde durch Zugabe zu 1 g 10%igem Palladium-auf-Tierkohle und Erhitzen der erhaltenen Mischung 6 Stunden auf 200 C dehydriert. Die abgekühlte Mischung wurde mit 200 cm3 Chloroform verdünnt, filtriert und eingedampft und lieferte Methyl-6-methoxy-2-naphthylacetat (F. = 76 bis 77°C, nach Umkristallisation aus Methanol. Reinheit 98 bis 99%; Gesamtausbeute 9%).
Versuch 4
Eine Mischung aus 24,4 g Äthyl-6-methoxy-2-naph- thylacetat, 6 g Natriumäthoxid in 400 cm3 Äthenol nnd 100 cm3 Diäthylcarbonat wurde 4 Stunden bei 200C gerührt. Es wurde Diäthyl-6-methoxy-2-naph- thylmalonat erhalten, das durch Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt wurde. F. = 80 C: Ausbeute 23%. XJ , c
Versuch 5
Eine Mischung aus 25 g Methyl-6-methoxy-2-naphthylacetat, 50 g 48%iger wäßriger Bromwasserstoff säure und 50 cm3 Eisessig wurden 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, durch vorsichtige Zu gabe von wäßrigem, 5%igem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von nicht größer als 3 gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat cetrocknet und zur Trockne eingedampft. Der 6-Hydroxy-2-naphthylessigsäure enthaltende Rückstand wurde durch Zugabe zu einer Mischung aus 50 g Methylmercaptan und 1 cm3 konz. Schwefelsäure thioveräthert; die Mischung wurde unter Druck 12 Stunden auf 1800C erhitzt, abgekühlt, mit 150 cm3 Benzol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde 1 Stunde in 200 cm3 Methanol, die 10 g Natriummethoxid enthielten, am Rückfluß ίο erhitzt; das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft, und ergaben Methyl-6-methylmercapto-2-naphthylacetat.
Ausfuhrungsbeispiele Beispiel 1
Zu einer Mischung aus 22 g Melhyl-6-methyl-2-naphthylacetat, 2,5 g Natriumhydrid und 150 cm3 1,2-Dimethoxyäthan wurden 25 g Methyljodid zugefügt. Die R jaktionsmischung wurde einige Stunden slehengelassr.n, dann mit Äthanol und anschließend mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und ergaben Methyl-2-(6'-methyl-2'-naphthyl)propionat. Dieses wurde dann wie folgt zur 2-(6'-Methyl-2'-naphthylpropionsäure hydrolysiert:
Eine Mischung aus 25 g Methyl-2-(6'-methyl-2'· naphthyD-propionat, 15 g Natriumcarbonat. 200 enr Methanol und 25 cm3 Wasser wurde 24 Stunder stehengelassen. Dann wurde die Reaklionsinischunj mit 200 cm3 η-Salzsäure angesäuert und mit Methylen· chlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrockne und eingedampft, und lieferten 2-(6'-Meihyl-2'-naph thyl)-propionsäure (Ausbeute etwa 100%. bezoger auf den eingesetzten Ester). F. =- 149 C In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechender 6-substituierten Melhyl-2-naphthylacetaten hergestell
2-(6'-Äthoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, F. = 13i bis 141"C;
2-(6'-Chlor-2'-naphthyl)-propionsäure. F. = 140 bis 141 C;
2-(6'-Mcthoxy-2'-naphlhyl)-propii'nsäurc,
F. - 151 C;
2-(6'-Methylmcrcapto-2'-naphlhyl)- propionsäure.
F. = 140 C:
2-(6'-tert.-Butyl-2'-naphthyl)-propionsäure,
F. = 142 bis 144°C;
2-(6'-Isopropoxy-2'-naphthyl)-propionsäure,
F. = 113bisll4°C;
2-(6'-n-Propoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, F. = 121 bis 122°C
Beispiel 2
Eine Mischung aus 31,6 g Diäthyl-6-rnethoxy-: naphthylmalonat und 6,8 g Natriumäthoxid in 350 cm Äthanol wurde 1 Stunde gerührt, dann wurden 24 Methyljodid zugegeben und die erhaltene Mischun 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte M schung wurde mit wäßriger Oxalsäure neutralisier Das in 27% Ausbeute erhaltene Diäthyl-6-methox}
2-naphthyl-a-methylmalonat (Ul) wurde durch Extrai tion mit Methylenchlorid isoliert und durch Erhitze am Rückfluß in 250 cm3 Methanol, die 5 g Kaliun hydroxid und 5 cm3 Wasser enthielten, hydrolisier
Die abgekühlte Mischung wurde mit Oxalsäure angesäuert und die erhaltene substituierte Malonsäure mit Methylenchlorid extrahiert. Das getrocknete Produkt wurde durch 6stündiges Erhitzen auf 180° C decarboxyliert und so 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure (F. = 150 bis 151°C, Ausbeute 90%) erhalten.
Beispiel 3
Eine Mischung aus 26 g Methyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat, 200 cm3 Eisessig und 2 cm3 48%iger Bromwasserstoffsäure wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, mit 1 1 Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und ergaben 2-(6'-Oxy-2'-naphthyl)-propionsäure in 80%iger Ausbeute.
Diese Verbindung wurde zu einer Mischung aus 150 cm3 Dioxan und 150 cm3 wäßrigem 20%igem Natriumhydroxid zugegeben, die erhaltene Mischung auf 65° C erhitzt und mit Chlordifluormethan gesättigt. Die Mischung wurde 2 Stunden stehengelassen, wobei ständig Chlordifluormethan eingeleitet wurde. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von wäßriger ln-Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 2-(6'-Difluormethoxy-2'-naphthyl)-propionsäure; F. = 83 bis 860C, Ausbeute ca. 5%.
In ähnlicher Weise wurden die aufgetrennten optischen Isomeren anderer erfindungsgeniäß hergestellter Säuren gewonnen, z. B.
d-2-(6'-Phtnyl-2'-naphthyl)-propionsäurc,
F. = 137°C; d-2-(6'-Methyl-2'-naphthyl)-propionsäure,
F. = 149°C; d-2-(6'-Methylmercapto-2'-naphthyl)-propions,
F. = 188 bis 19PC; d-2-(6'-Äthoxy-2'-naphthyl)-propionsäure,
F. = 161°C.
Beispiel 4
Zu einer Mischung aus 20 g Natriumhydroxid und 400 cm3 Methanol wurden 24,5 g Methyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthyI)-propionat zugefügt und die erhaltene Mischung 5 Stunden auf 60° C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde durch Zugabe von wäßriger 1 n-Salzsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und ergaben 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyO-propionsäure, F. = 150 bis 15PC.
In ähnlicher Weise können die anderen 6-substituierten Naphthylpropionate der obigen Beispiele zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert werden.
Beispiel 5
Eine Mischung aus 2,3 g 2-{6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, 2$ g Cinchonidin und 50 cm3 Methanol wurde 2 Stunden gerührt and bis zur beendeten Kristallisation anschließend stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und nut Methanol gewaschen, aus Methanol umkristaltisiert, filtriert, gewaschen und getrocknet Die reinen Kristalle wurden zu 60 cm3 0,2 η-Salzsäure zugegeben und die erhaltene Mischung 2 Stunden gerührt und dann mit Diäthyl-Ither extrahiert Die Extrakte worden vereinigt mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man eines der optischen Isomeren, nämlich das d-Isomere der 2 - (6' - Methoxy -T- naphthyl) - propionsäure erhielt F. = 152 bis 154°C; [a]D + 62°C; Ausbeute 24%. Die Filtrate aus den obigen Filtrationen wurden mit wäßriger verdünnter Salzsäure angesäuert; das Produkt wurde durch Extraktionen mit Diäthyläther isoliert und ergab das andere optische Isomere der genannten Säure.
Auch die in 6'-Stellung mit einer Trifluormethyl-, Chlor-, Difluormethoxy-, Isopropyl- bzw. Äthylgruppe substituierten lassen sich in der genannten Weise auftrennen.
Aus den so hergestellten d- bzw. 1-Säuren lassen sich dann in beschriebener Weise die Salze herstellen.
Beispiel 6
Dur'.h eine Mischung aus 23 g Methyl-2-{6'-methyl-2'-naphthyl)-propionat und 1 g Phosphopentachlorid in 200 cm3 Tetrachlorkohlenstoff wurde in der Anwesenheit von Licht gasförmiges Chlor eingeleitet, bis 21,3 g Chlor aufgenommen worden waren. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 cm3 Pyridin verdünnt, filtriert weiter mit 500 cm3 Äther verdünnt. mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und ergab Methyl-2-(6'-trichlormethyl-T-naphthyl)-propionat. Dieses Produkt wurde dann in einer Mischung auf 500 cm3 Chlorbenzol und 17,9 g Antimontrifluorid zum Rückfluß erhitzt, die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab Methyl-2-(6'-trifluormethyl-2'-naphthyl)-propionat in einer Ausbeute von ca. 5%. Die nach üblicher Verseifung erhaltene freie Säure hatte eine Schmelzpunkt von 114 bis 118 C.
Beispiel 7
Zu einer Lösung aus 26 g 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure und 50 cm3 Diäthyläther wurde langsam eine Lösung aus 5,1 g Diazoäthan und 50 cm3 Diäthyläther zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft; so wurde das Äthyi-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat, F. = 33 bis 34°C, erhalten. Durch Ersetzen von Diazoäthan durch Diazopropan oder Diazomethan werden der Propyl- bzw. Methylester erhalten.
In gleicher Weise können auch die anderen 6-substituierten Naphthalinpropionsäuren verestert werden
Beispiel 8
Eine Mischung von 23 g d-2-(6'-Methoxy-2'-naph thyl)-propionsäure and 100 cm3 Thionylchlorid wur den eine Stande am Rückfluß erhitzt Das über schüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum ab gedampft und der Rückstand mit iööcm3 Benzo verdünnt Dann wurden 8,8 g Neopentylglyko (0,1 Mol) in 25 cm3 Pyridin zugefügt und die Mischuni über Nacht stehengelassen. Hierauf wurde Wasse zugesetzt, die organische Schicht abgetrennt mi verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonat lösung und Wasser gewaschen und dann das Lösung! mittel unter Vakuum abgedampft. Der erhalten Ester wurde unter vermindertem Druck destilliei (Öl). [a]„ + 23°. Ausbeute 95 bis 98%.
15 16
In ähnlicher Weise wurden folgende Ester der Das Aluminiumsalz kann man wie folgt herstellen:
obengenannten Säure hergesteJ'i: Eine Lösung von 8 g von d-2-(6'-Methoxy-2'-naph-
ter F = 400P thyl)-propionsäure in 25 cm3 Tetrahydropyran wurde
F - «8° r zu emer Lösun8 von 2 g Aluminiumisopropoxid in
F I X M. *»°r 5 20 ^3 Toluo1 ^gegeben. Die Lösungsmittel wurden
ρ ~ lii κ· 11Α«/·* abgedampft und der Rückstand mit Äther verrieben.
R = 134tesl36 C De s r erha^tene weiße Feststoff wurde mtnerU „ti
ö\; [«]„ + 23 Äther gewaschen ^ getrocknet; so erhielt man 4,5 g
lsonexyiester Ui des ^.^i^ (54o/o Ausbeute) p. = 270 bis 2800C.
IO
Beispiel 9 Beispiel 11
Zu einer Mischung aus 4 g Natriumhydroxid und
500 cm3 Methanol wurden 24,6 g a-2-(6'-Methoxy-
2'-naphthyl)-propionsäure zugegeben und die Mi- ,5 Bestandteile Menge pro
schung 18 Stunden bei 500C gerührt. Die abgekühlte Tablelte in mg
Mischung wurde eingedampft und ergab das Natrium- ~
salz der d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyI)-propionsäure. 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyI)- 30
Die Ausbeute lag bei 60 bis 70%. F. = 244 bis 2460C. propionsäure
In ähnlicher Weise und ähnlichen Ausbeuten kön- 20 Maisstärke 100
nen auch die Natriumsalze der anderen substituierten . ,70
Propionsäuren hergestellt werden. Verwendet man os
statt Natriumhydroxid Kaliumhydroxid, Diäthylamin, Magnesiumstearat 2
Lysin, Coffein oder Procain, so erhält man die entsprechenden Salze der eingesetzten Säuren. 25 Die obigen Bestandteile wurden gründlich ge-
So wurden folgende Salze der d-2-(6-Methoxy-2'- mischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt. naphthyl-)propionsäure hergestellt:
Beispiel 12
F.
Ausbeute
Bestandteile
Menge pro Kapsel in mg
Pyrrolidinsalz 139 80
Morpholinsalz 144 bis 146 90
N-Methylmorpholinsalz 94 bis 95 80
Methylaminsalz 189 bis 190 80
2-Dimethylaminoäthanolsalz 96 bis 100 86
Dimethylaminsalz 189 bis 190 —
35
40
Das Natriumsalz kann auch wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 2,8 g d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure in etwa 50 cm3 Methanol wurde mit einer Natriuminethoxidlösung in Methanol behandelt bis gerade eine basische Reaktion eintrat. Dann wurde Kohlendioxid durzhgeleitet, um den Überschuß an Methoxid zu beseitigen, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Die Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und mit etwa 50 cm3 Aceton verdünnt. Das ausgefallene Salz wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 34%. F. = 246 bis 248° C.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 5 g des Natriumsalzes der d - 2 - (6' - Mcthoxy - 2' - naphthyl) - propionsäure in 25 cm3 Wasser wurde eine Lösung von 5 g Calciumchlorid in 25 am3 Wasser zugegeben. Das ausgefällte Calciumsalz der genannten Säure wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 70 bis 80%. F. = 255 bis 256° C (Ausbeute 53%).
In ähnlicher Weise und ähnlichen Ausbeuten können· das Magnesiumsalz (F. > 300° C), das Mangansalz (F. > 30013C) und das Zinksalz (F. > 300° C) hergestellt werden.
2-(6'-Methylmercapto-2'-naphthyl)- 25
propionsäure
Lactose 225
Die obigen Bestandteile wurden gemischt und in eine Nr. 1 Gelatinekapsel mit harter Schale eingeführt.
In gleicher Weise können die anderen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zu Tabletten etc. formuliert werden.
Vergleichsversuche
A. Analgetische Wirksamkeit bei Mäusen
(Antikrampftest)
Das Testmaterial wurde oral durch Magensonde in einem wäßrigen Träger zur Stunde 0 an 18 bis 20 g schwere männliche Swiss-Webster-Mäuse verabreicht. 20 Minuten später wurden 25 cm3 einer 0,02%igen Phenylchinoniösung intraperitoneal injiziert. Diese Lösung verursacht Krämpfe. Die Tiere wurden dann 10 Minuten lang beobachtet. Am Ende des Versuchs wurde die Zahl der sich verkrampfenden Mäuse und die durchschnittliche Zahl der Verkrampfungen pro Maus festgestellt.
Die Phenylchinoniösung wurde wie folgt hergestellt: 4 mg Phenylchinon wurden in 0,5 cm absolutem Äthanol gelöst. Dann wurden 19,5 cm3 warmes, destilliertes Wasser zugegeben. Das gesamte Phenylchinon sollte in der Lösung verbleiben. Die Lösung sollte bald nach ihrer Herstellung verwendet werden.
609 545/474
Ao
B. Antipyretische Wirksamkeit
90 bis 100 g schwere weibliche Ratten wurden getestet. Zur Stunde 0 wurde die »normale« Rektaltemperatur der Ratten bestimmt, dann wurden subkutan 2 cm3 einer Hefesuspension (1 cm3 dorsal, 1 cm3 ventral) injiziert Die Injektionsstellen wurden zur Verbreitung der Suspension unter der Haut massiert. Die Hefeinjektion verursacht einer erhöhte Körpertemperatur (Fieber). Zur Stunde 17 wurden die Ratten erneut zur Anregung einer weiteren Erhöhung der Körpertemperatur massiert (Es wurde festgestellt, daß die Behandlung der Ratten zum Zeitpunkt der zweiten Temperaturmessung zu einer weiteren Erhöhung der Körpertemperatur führte. Deshalb wurde diese zweite Massage eingeführt) Zur Stunde 18 wurde die Rektaltemperatur zum zweiten Mal festgestellt, dann wurde das Testmaterial in 1 cm3 wäßrigem Träger oral durch Magensonde verabreicht. 2 Stunden nach Verabreichung des Testmaterials wurde die Rektaltemperatur zum dritten Mal festgestellt. Am Ende des Versuchs wurde die Verminderung der Temperatur von der zweiten zur dritten Temperaturmessung bestimmt (Temperatur zu Stunde 18 minus Temperatur zu Stunde 20).
Die Hefesuspension wurde wie folgt hergestellt: Ein Stück Bäckerhefe wurde in 22 cm3 0,9%iger NaCl-Lösung suspendiert.
C. Entzündungshemmende Wirksamkeit mittels eines durch Carrageen induzierten Entzündungstests einer
Rattenpfote
Es wurden 80 bis 90 g schwere Ratten verwendet. Die Testmaterialien in 1 cm3 wäßrigem Träger wurden zur Stunde 0 oral durch Magensonde verabreicht. Zur Stunde 1 wurde eine l%ige Lösung von Carrageen in 0,9% NaCl in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion verursachte eine Entzündung der Pfote. Zur Stunde 4 wurden die Ratten getötet und beide Hinterpfoten wurden abgetrennt und getrennt gewogen.
Am Ende des Versuchs wurde die prozentuelle Zunahme der Pfotengröße wie folgt bestimmt:
Verbindung
18
Oral- Oral- Oralanal- anti- entziingetische pyretische dungs-Wirk- Wirk- hemmende samkeil samkeil Wirk-AaSaI. AcSaI. samkeil = 1 =1 Phenylbutazon =
10
2-(6'-Äthoxy-2'-naphthyl)-propion-
säure
d,l-2-(6-Methyl-2'-naphthyl)-propion- säure
]-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure
d-2-(6'-Methoxy-
2'-naphthyl)-propion-
säure
Natrium-2-(6'-niethoxy-2'-naphthyl)-propionat
Äthyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat
2-(6'-Chlor-
2'-naphthyl)-propion-
säure
2-(6'-Difluormethoxy-
2 '-naphthyl)-propion-
säure
3°
35
Gewicht der rechten Pfote
minus Gewicht der linken Pfote
Gewicht der linken Pfote
Die Ergebnisse der oben beschriebenen Versuche können der Tabelle entnommen werden. In der Tabelle bedeutet »Ac. Sal« Acetylsalicylsäure.
Tabelle Verbindung
Oralanal- gelische Wirksamkeit AcSaI. = 1
Wirksamkeit AcSaI. = 1
2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propion-
8,6
2-(6'-Methyl-
mercapto-2 '-naphthyl)-propionsäure
d-Isopentyl-2-(6'-meth-
oxy-2'-naphthyl)-
propionat
d-Methyl-2-(6'-meth-
oxy-2'-naphthyl)-propionat
100. Calcium-d-2-(6'-meth-
oxy-2'-naphthyl)-propionat
d-2-(6'-Phenyl-
2'-naphthyl)-propion-
säure
d-2-(6'-Methyl-2 '-naphthyl)-propionsäure
d-2-(6'-Methyl-
mercapto-2 '-naphthyl)-
propionsäure
Aluminium-
d-2-(6'-methoxy-
2 '-naphthy l)-propionat
n-Pentyl-d-2(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat
3,7 Neopentyl-d-2(6'-meth-
oxy-2'-naphthyl)-
propionat
Oral- Oral-
anti- entziin-
pyretische dungs
hemmende Wirksamkeit Phenylbutazon = 1 60
>2
~3 0,6
>1
^
-1,5 -0,4 22 19
>10
-5 1,9
0,6 3,6 12
10
12
19
Fortsetzung
Verbindung
Oralaaalgelis^he Wirksamkeit AcSaI. = 1
20
Oral- Oral-
anti- entzün-
pyrelischc dungs- WiA-
samkcit
AcSaI.
= 1
hemmende Wirksamkeit Phenylbutazon = 1
3-Methylpentyld-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat d 2-(6'-Äthoxy-
2'-naphthyl)-propionsäure
2-(6'-Trifluoniiethy]-
l'-naphthyl)-propion-•iure
2,5 1
0,6

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 2 - (6' - substituie. te - 2' - Naphthyl) - propion-
    säuren der Formel
    CH3
    CH
    COOH
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE3025448A1 (de) * 1979-07-06 1981-01-15 Syntex Corp Verfahren zum abtrennen von d-2- (6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure, deren salze mit n-r-d-glucamin und entsprechende arzneimittel
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