DE1668654C3

DE1668654C3 - 2-(6'-substituierte-2'-Naphthyl)propionsäuren und -derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1668654C3
Application number: DE19681668654
Authority: DE
Inventors: John Hans Dr.; Harrison lan Thomas Dr.; Palo Alto; Calif. Fried (V-StA.)
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1967-01-13
Filing date: 1968-01-08
Publication date: 1977-06-30

Description

COOH bei2S'bfs'l^C'i^r1w)(ylieH'sQwlej^^l)enen· foils, die Stufen Ib) und/öder Ic) und/oder Id) und/oder Ie) an»ch!ießt.' ■ ^Λ 5. ATzncimittel* enthaltend eine Verbindung gernilß Anspruch J bis 3 neben üblichen TWern und/oder Hilfsstofftn.

*rv

■M

worin R Alkyl mit % bis 4 Kohieristoifatomeni ' i bhXKmmiöttuöw^iMky}mr-

Gegenstand der Erfindung sind,,2-($'rsubstituierte-.2'-Naphthyl)-propionsäureh der Formel

Dtfluormethoxy, Trifluormethyl, Phenyl oder in !»-Stellung mit CH₃, C₂H₅, OH, CH₃O, Ci bzw. F ■ubaiiUi&rtes Phenyl bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form sowie deren pharmaleutisch annehmbare Ester mit einem Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Salze.

2. 2 - (6' - Methoxy - 2' - naphthyI) - propionsäure, 2-(6'-Methylmercapto-2'-naphthyl)-propionsäure und deren Natriumsalze.

3. d-2-(6'-Methi»xy-2'-naphthyl)-propionsäure, d - 2 - (6' - Methylmercapto - 2' - napthyl) - propionsäure und deren Natriumsalze.

' 4. Verfahren zur Herstellung von 2-(6'-sisbstituierten-2'-Naphthyl)-propionsäuren sowie deren Estern und Salzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

I) einen Naphthylessigsäureester der Formel

COOH

COOAlkyl

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von D-HOQH₄ hat und Alkyi für

■ einen Alkylrest steht, in an sich bekannter Weise mit einem molaren Äquivalent Alkalihydrid und dann mit einem molaren Überschuß eines Methyl·

< halogenide behandelt, worauf man gegebenenfalls

a; die Estergruppe in üblicher Weise verseift, b) die erhaltene Carboxylgruppe gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überfuhrt oder cj diese gegebenenfalls in eiren anderen pharmazeutisch annehmbarer. Ester überführ! und/oder

d) eine gegebenenfalls anwesende P-CH₃OC₆H₄-Gruppe in 6-Stellung zu einer P-HOC₆H₄-Gruppe hydrolysiert und/oder

e) die gegebenenfalls erhaltenen Racemate in die optischen Isomeren aufspaltet oder

It) einen Naphthylmalönsäureester der Formel worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, AlkylmeTcapto mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Chlor. Difluormethoxy, Trifluormethyl, Phenyl oder in p-Stellung mit CH₃, C₂H₅, OH, CH₃O, Cl bzw. F substituiertes Phenyl

bedeutet, in racemischer optisch aktiver Form sowie deren pharmazeutisch annehmbare Ester mit einem Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Salze. In der obigen Definition für R können die Alkylreste gejra.de oder verzweigtksttig sein. R kanu somit

Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl bedeuten. Alkoxy kann z. B. für Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy stehen.

;. Die erfindungsgeraäßen Verbindungen haben entzündungshemmende, analgetische, anttpyretische und

4P> aniipjruritische Eigenschaften. Sie enthaltende Arzneimittel gehören daher auch zur Erfindung.

Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder I) einen Naphthylessigsäureester der Formel

COOAlkyl

worin R die in Ansprach ! angegebene Bedeutung mit Ausnahme von P-HOC₆H₄ hat und Alkyl für einen , Alkylrest steht, in an sich bekannter Weise mit einem molaren Äquivalent Alkalihydrid und dann mit einem · molaren Überschuß eines Methylhalogenids behan-;,., delt, worauf man gegebenenfalls ,

CH

fio

COOAlkyl
i
COOAlkyl

worin κ und Äikyi yiejn acf vorangehender. For= mel angegebene Bedeutung haben, zuerst mit einem molaren Äquivalent eines. Alkalimetall' μ) die Estergruppe in üblicher

%) die erhaltene Carböxylgrup^ gpt?,^

ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt

odsr

<!) due $ßadnenßo&Üa anvyesende DrCHaÖCÄ® Gruppe in 6-SteJlüng zu einer p-HÖQHrGrtippe hydrolysiert und/oder

α) die gegebenenfalls erhaltenen Raccmatc in die

optischen isomeren aufspaltet oder H) einen Nuphthylmnlonsänrccster der Formel

COOAIkyl
COOAIkyl

worin R und Alkyl die in der vorangehenden Formel , angegebene Bedeutung haben, zuerst mit einem .molaren Äquivalent eines Alkalimetallhydrids und ydänh einem molaren Überschuß eines Methylhaloigenids umsetzt, worauf man die Estergruppe basisch hydrolysiert und schließlich bei 25 bis 180'C decarboxyliert sowie gegebenenfalls die Stufen Ib) und/oder ic) und/oder Id) und/oder Ie) anschließt. Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsmaterialien können leicht aus bekannten Verbindungen bzw. Verbindungen, die leicht analog der Herstellung dieser bekannten Verbindungen erhalten werden, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Ester werden nach üblichen Verfahren hergestellt, wie z. B. durch Herstellung des Säurechlorides der entsprechenden Säure und Umsetzung desselben mit einem Alkanol mit I bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Butanol oder 3-Pentanol, oder durch Behandlung der Säure mit einem Diazoalkan, z. B. Diazomethan. Oiazoäthan usw.; oder durch direkte Veresterung mit einem der genannten Alkanole in Anwesenheit seines sauren Katalysators, wie Bortrifluorid, p-Toluolsulfonsäure usw.

Die erfindungsgemäßen Salze werden nach üblichen Verfahren hergestellt, wobei pharmazeutisch annehmbare, ungiftige Basen bzw. Salze angewendet weiden, z. B. solche von Natrium, Kalium. Calcium, Aluminium, oder organische Amine, wie Triäthylaniin, 2 - Diimethylaminoäthanol, 2 - Diäthylaminoäthanol, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, N-Äthylpiperidin oder Hydrabamin.

Die erfindungsgemäßen 2 - (6' - substituierten-2'-Naphthyl)-propionsäuren können als Mischungen der Enentiomorphen erhalten und diese gegebenen-, falls getrennt werden.

Die optischen Isomeren können durch übliche Maßnahmen, wie z. B. selektive biologische Zersetzung; oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der 2-Naphthylpropionsäuren mit einem Alkaloid, wie Cinchonidin, und Abtrennung der ' Diasteroisomsren durch fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden. Die aufgetrennten DiastereoiomereiiSalze werden dann zur Gewinnung der ent-,, sprechenden optischen Isomeren der 2-Naphthylpropipnsäurederivate aufgespalten.
. Die .neuen Verbindungen sind von hohem therapcutischen Wert bei der Behandlung verschiedener Eatiundungserkrankungen, z. B. der Haut, Augen, des Atmungstraktes, der Knochen und inneren Orgiine, Kontaktdermatitis, allergische Reaktionein und rneumatoide Arthritis. Wo die obigen Erkrankungen 'safiSpkffierzen, Fieber und Juckreiz einhergehen, die imit /aix Entzündung gekoppelt sind, bringen die er-, findutigsgemäßen Verbindungen Erleichterung dieser ^eoeiiwirJjungen sowie der Kaupterkrankung;. Die eiftndungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin jedoch auch geeignet zjir &ch,andluKs von Schmerze«, Fieber, Juckreiz und anderer Synuronie derselben per se, z. B. auf Grund von Knochenfrakturen, Zahn* schmerzen, bakteriellen und Virusinfektfonen, Be-

führung mit giftigen Materialien, Neuralgien, Neutritis, Ein- oder Zerreißungen* Quetschungen, Auskratzungen (Abrasionen) usw.
. Die bevorzugte, orale Verabreichungswcisfc bietet die Verwendung einer zweckmäßigen täglichen Dosis,

ίο die entsprechend der Stärke des Leidens eingestellt werden kann. Für diese orale Verabreichung wird durch Einverleibung irgendeines normalerweise verwendeten Trägers ein pharmazeutisch annehmbares, ungiftiges Präparat hergestellt. Diese Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung usw. hergestellt werden.

Die Anwendung der neuen Verbindungen kann in Form ihrer Racemate oder der optischen Isomeren erfolgen.

Weiterhin können diese Verbindungen im Zusammenhang mit anderen medizinischen Mitteln verabreicht werden, was von der besonderen zu behandelnden Erkrankung abhängt.

So zeigt z. E. ein Maß Für die entzündungshemmende Wirksamkeit entsprechend der carrageenininduzierten Ödembestimmung von Winter et al. »Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine« III, 544 (1962), daß die 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure die mehr als sechsfache Wirksamkeit von Phenylbutazon hat. Ahnliche Standardbestimmungen zum Messen der analgetischen und antipyretischen Wirksamkeiten zeigen, daß 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyI)-propionsäure die siebenfache Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure auf diesem Gebiet aufweist.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 6-substituierten 2-Naphthylessigsäuren werden aus den entsprechenden 2-substituierten Naphthalinen der Formel

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten.
Man setzt ein solches 2-substituiertes Naphthalin mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Anwesenheit von etwa 3molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid zur Bildung des in 6-Stellung entsprechend substituierten 2-Acetyinaphthaiins um. Dieses Derivat wird mit Morpholin in Anwesenheit von Schwefel auf 150⁰C erhitzt; das erhaltene Produkt wird mit konz.

Salzsäure zur Bildung der entsprechenden 6-substi-

tuierten-2-Naphthylessigsäure am Rückfluß erhitzt.

Die in dem beschriebenen Verfahren verwendeten

2-substituierten Naphthaline sind bekannt, bzw. können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So werden 2-alkyl- oder 2-arylsubstituierie Naphthaline hergestellt, indem man 2-Tetralön durch Behandlung mit einem Äquivalent eines Alkyl- oder Arylmagnesiumbromids in einem Äther zum ent-

sprechenden 2-Aikyl- oder 2-Ary!-3,4-dihydronanhthaiin umseizi, das durch Erhitzen mit Paüadjumr Tierkohle-Katalysator zum entsprechenden 2-Alkyl- oder 2'Arylnaphthalin dehydriert wird.

uörlst if)» cifldiir

Die pifluormethoxygruppe wird vorzugsweise erst ^^^_ö^_nfci

nach Bildung des Naphthalinprupioniäurclcils gc- wgcrswmo» b

^bilDic Trifluormcthylgruppe wird vorzugsweise ein- ^"XrÄ^'S

geführt, indem man die entsprechende Mcihylvcr- s w ^J^ ¹^ rolgencte ReufclfnniHNllnililll

bindung mit Chlor und Phosphortrichlorid oder """ *■«"> aui

Chlor und Phosphortrichlorid in Anwesenheit von

Licht behandelt und die erhaltene Trichlormctnyl-

COOAIkyl

und SÄ
gcslclll werden:

tSltff«

COOH

COOAIkyl
COOAIkyl

xxr·

COOH

COOAIkyl

COOH

wobei Alkyl und R die oben angegebene Bedeutung haben/

./"Die'i-Tetralone — die Verbindungen deWFprmelA -- werden mit zwei oder mehrftquiväleniefi eines Dialkylcarbonates, wie Diäthylcarbonat, in Anwesenheit von einem oder mehr Äquivalenten eines Alkalimetailhydrids, wie Natriumhydrid, Kalium-Hydrid usw., in einem Kohlenwasserstofilösungsmittel, Wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Isooctan, Benzol, Tqluol oder Xylol, erhitzt und ergeben die entsprechenden Alkoxycarbonylverbindungen der Formel B. Diese letzteren werden mit einem Alkaiimetaiihydrid in einem Kohienwassersiömüsunpniittei behandelt; dann werden die erhaltenen Produkte mit einem «-Halogenessigsäureester, wie Athyl-a-bromacetat und Methyl-a-jodacetat, zur Bildung der entsprechenden 2-Alkoxy-carbonyi-2-(alkoxycarbonymelhyi)-l_:tetra|_: lonei- den Verbindungen der Formel C - behanddti « Öiese letzleren werden-mit einer Saurerwje SaJz^ ^r' Mufsi^bHwefelsäure und',p-ToJuolsuifbnpreazp den 2-(Carboxymethyl)-verbindungen der Formel D hydrolysiert. Letztere werden mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, oder ho mit einem Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit eines Adams-Katalysators, zur Bildung des Hydroxyverbindungen von Formel E reduziert, die anschließend durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge Wasserstoff in Anwesenheit eines Kydrierungskataly-,., _M.nr_S. wie Platin und Palladium, zu den ents?r# "'chenden l,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl-essigsäure(lef_/ vaten der Formel F hydriert werden. Die Verbindungen der Formel F werden in üblicher Weise, z, B.

?■

wie oben beschrieben, zu den Verbindungen der Formel G verestert, die idann durch Erhitzen mit Palladium-Tierkohle-Katalysator bei Temperaturen von 180° C und mehr zu den entsprechenden 2-Naphihylessigsäurcesterderivaten der .Formel H dehydriert werden. Die letztgenannten Verbindungen werden durch übliche Hydrolyse, z. B, durch Behandlung mit einer wäßrigen, methanolischen, 5%igen Natriumhydroxidlösung, zu den entsprechenden 2-Naphthylessigsäurederivaten der Formel I hydrolysiert.
^; Durch Behandlung der Verbindungen der Formel B mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem ii-Halogencarbonsäureester, wie Methyl-u-brompropionat, werden die entsprechenden 2-AlkoxycarbonyJ-2-(«-alkoxycarbonyIäthyl)-l-tetralone erhalten. Diese Verbindungen können in der zur Behandlung der Verbindungen von Formel C angewendeten Weise hydrolysiert, reduziert, hydriert, verestert, dehydriert und hydrolysiert werden, wodurch man die entsprechenden 2-(6'-substituiertcn-2'-Naphthyl)-propionsäurederivate erhält.

Die 1-Telralone der Formel A können in üblicher Weise direkt aus Naphthalinen hergestellt werden. So können z.B. die substituierten 1-Tetralone aus substituierten Naphthalinen hergestellt werden. Die substituierten Naphthaline werden mit 2molaren Äquivalenten Wasserstoff in Anwesenheit eines Platin-, Palladium- oder Nickclkataiysators zum entsprechenden substituierten Tetralin reduziert (die Hydrierung des unsubstituierten Ringes wird begünstigt). Das substituierte Tetralin wird dann, z. B. mit Chromtrioxid in Eisessig oder 8 W-Schweifelsäure, zum entsprechenden substituierten 1-Tetralon oxidiert.

Die in der 6-Stellung substituierten 1-Tetralone der Formel A können auch aus den entsprechenden 4-Tctralonen (die Zwischenprodukte in der obigen Herstellung von in 6-Stellung substituierten Naphthalinen sind) hergestellt werden, indem man letztere mil Natriumborhydrid reduziert und mit Wasserstoffin Anwesenheit von Palladium hydriert, wodurch die entsprechenden Tetraline erhalten werden. Diese werden mit Chromtrioxid in Essigsäure /u den entsprechenden in 6-Stellung substituierten 1-Tetraionen oxidiert Die Tetralone werden in üblicher Weise, 7 B. durch fraktionierte Kristallisation oder Destillation, getrennt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien besteht in der Umsetzung von

15

2-Tetralönen mit einem oder mehr Äquivalenten eines I -Alkoxycarbonylälkylidentriphenylphbspho'-rans, wie \-MeXhÖxydiTiMnY\&thylidJsMnpiimylpYilpsphorans, zur Bildung-des enisprechenderi⁴>2,2-(l AIkoxycarbonylalkyliden^tetraiins. Letzteres ergibt nach Erhitzen mit Palladium-Tierkohle-Katalysator das entsprechende i-Naphthylessigsäüreestefderivat. Zu diesem Zweck wird der 1-Alkoxycarbonylalkylidentriphenylphosphoran - Reaktionsteünehiiier zweckmäßig durch Umsetzung von Triphenyiphosphin mit einem 2-Halogencarbonsäureester in einem organischen Reaktionsmedium und anschließende Umsetzung mit einer Base hergestellt. So wird z. B. durch Umsetzung von 6-Methoxy-2-tetralon mit dem von Äthyl-2-haIogenpropionat hergeleiteten Triphenylphosphoran 2,2-(r-Carbäthoxyätn-l',r-yliden)-6-methoxytetralin hergestellt. Die Dehydrierung liefert den Äthylester der 2-{6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäuren, die nach Hydrolyse die 6-Methoxynaphthyl-a-meUiylessigsäure liefert.

Im obigen Verfahren können unsubstituierte und substituierte 2-Tetralone der folgenden Formel verwendet werden:

3°

in welcher R die obige Bedeutung hat.

Die substituierten 2-Tetralone der Formel I werden hergestellt, indem man die entsprechenden 1-Teira-Ione mit Butylnitrit in Äther behandelt und die erhaltenen 2-Oximino-l-tetralone mit einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, zu den substituierten 2-Acetylimino-2-tetraIonen verestert. Die Acetyliminosubstituenten werden mii Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium zu Acetylaminosubstituenten reduziert. Dann werden die Ketogruppsn mit Natriumhydrid zu Hydroxygruppen reduziert. Die substituierten 2-Acetylamino-l-hydroxytetraline werden dann mit Eisessig in Anwesenheit einer konzentrierten Säure zu den entsprechenden substituierten 2-Tetralonen der Formel 1 behandelt.

Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt in der Ausführungsform I wie folgt:

COOH

COOAlkyl

COOAIkyl

Darin ist R wie oben definiert.

709 626/40

68654

, ^-Napiathylcssigiäurederivate der Formel I werden Jn üblicher Weise verestert, indem man sie z. B. mit Jein^ von Bortrifluorid re

15

von Bortrifluorid re-

ggt; so erhält man die entsprechenden Ester der Formel K. Djese werden mit einem Alkalimetalshydrid,Jwie Natomhydrid, i^liumhydrid usw., in einem £thcr1ösung»miUel, wie Dimethyloxyäthan,

.,.»und dann mit einem Methylhalogenid, wie Metbyl-

^jodid, behandelt und ergeben die entsprechenden ^2-(6'-8ubstituJerten-2'-Naphthyl)-propicn8äureester ίο

"^der Formel L. Diese lstzteren können hydrolysiert werden, indem man sie in einer basischen Lösung

/ zum Rückfluß erhitzt, wodurch man die freie Säure erhalt.

„ Die Difluormethoxygruppen enthaltenden Verbindüngen werden vorzugsweise aus den entsprechenden 6-alkoxysubstituierten Naphthylpropionsäuren erhalten, indem man diese mit 48%iger Bromwasserstoif-

, eäure ι» Essigsäure zur Bildung der freien 6-Hydroxy-•lure am Rückfluß erhitzt. Diese wird nach Behänd- llung mit Chlordifluormethan und einem Alkalimetallhydroxid in wäßrigem Dioxan oder Tetrahydrofuran in die 2-i6'-Difluonnethoxy-2-naphthyl)-propionsäure übergeführt.

Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch gemäß der Ausführungsform II herstellen, indem man einen entsprechend 6-substituierten 2-Naphthylessigsäureester mit einem Alkalimctailhydrid in einem Diaikyicarbonat, wie Diäthyicarbonat, umsetzt, wodurch das entsprechende a-Alkoxycarbonylderivat gebildet wird. Durch Behandlung der so erhaltenen 2- Naphthy I- a- alkoxycarbonylessigsäureesterderivate mit einem Äquivalent eines Alkalimetallhydrids in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel und anschließend mit einem Methylhalogenid werden die ent sprechender. 2 - Naphthy! - a - aikcxyearbcny! - _a - siethylessigsäureesttrderivate erhalten. Letztere werden zur Bildung der entsprechenden 2-Naphthyi-a-methvlessiasäureder»./at* d h 2 - 16'

35

2'-NaphthyI)-propionsäurederivate, hydrolysiert und decarboxyliert.

Diese Reaktion verläuft nach dem folgenden Schema, in welchem Alkyl Tür einen Alkylrest und Ar Tür den entsprechend 6-substituierten 2-Naphthylrest stehen.

Ar-CH-COOAlkyl

45

COOAlkyl

CH₁ Ar—C—COOAlkyl

COOAlkyl

CH₃ Ar—C-COOH

COOH

CHj

55

Ao

'■„.. Ar—CH-COOH

f.

Die folgenden Versuche beschreiben die Herstellung der Ausgangsverbindungen, die Beispiele die ,Herstellung der erßndungsgemäßen, sowie diese enthaltende Arzneimittel. In den Vergleichsversuchen wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbinr düngen .gezeigt.

Herstellung von Ausgangsmaterialien Versuch I

Eine Mischung aus 14,6 g 2-Tetra|on, 20 g p-Fluorphenylmagnesiumbrotnid und 200 cm³ Diäthyläther wurde 4 Stunden gerührt und dann I Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde durch Zugabe von 200 cm³ ln-Salzsäure angesäuert, filtriert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, filtriert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der 2 - ρ - Fluorphenyl - 3,4 - dihydronaphthalin enthielt, wurde mit 25 g 5%igem PaHadium-auf-Tierkohle-Katalysator gemischt; die erhaltene Mischung wurde 6 Stunden auf 200⁰C erhitzt, abgskühlt, mit 250 cm³ Chloroform verdünnt, filtriert und eingedampft, und ergab 2-p-FluorphenylnaphthaIin.

Versuch 2

Zu einer Mischung aus 1,6 g 0-Methoxynaphthalin, 1,6 g Acetylchlorid und 20 cm³ Nitrobenzol wurden 4,0 g Aluminiumchlorid langsam zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde48 Stunden bei 25°C gerührt, dann wurde mit Wasser chloridfrei gewaschen. Die Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin wurde in 2 cm³ Morpholin, die 0,5 g Schwefel enthielten, 2Stunden am Rückfluß erhitzt: die Reaktionsmischung wurde dann nitriert und eingedampft. Das erhaltene Thioamidderivat wurde mit Diäthyläther extrahiert; die Extrakte wurden vereinigt und

----c·—_,..,,„. „„, ΐΛ,υι,ΛΒίαιίϋ wuruc ΙΠ IU cm" ΚΟΠΖ.

Salzsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf 25 C abgekühlt und mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert; die Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Schicht wurde angesäuert und die ausgefallene 6-Methoxy-2-naphthy|essigsäure abfiltriert.

F. = !65 C. Ausbeute 16%.

In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Naphthalinausgangsmaterialien hergestellt:

6-Chlor-2-naphthylessigsäure, F. = 174 bis 175 C, Ausbeute 9%;

o-Äthylmercapto^-naphlhylessigsäure. F. = 135 bis I36"C, Ausbeute 7%;

ö-Methylmercapto^-naphthylcssigsäurc. F.= 163 C, Ausbeute 18%;

6-Äthyl-2-naphthylessigsäurc. F. = 150 C, Ausbeute 16%;

o-lsopropyl^-naphthylessigsäurc.F. = 129 C,Ausbeute 9%;

o-Phenyl^-naphlhylessigsäurc, F. = 206 C, Ausbeute 8%.

Die Säuren können nach überführung in ihre Alkylester, zwcckmäßigcrwcise ihre Methyl- oder Arylester, zur Herstellung crfindungsgcmäßer Verbindungen verwendet werden.

Die hier nicht näheraufgeführten Zwischenprodukte fur andere erfindungsgemäße Verbindungen können in ähnlicher Weise hergestellt werden.

Versuch 3

Eine Mischung aus 18 g 6-Methoxy-l-tetralon, 60 g Diäthylcarbonat. 2.5 g Natriumhydrid und 20t) cm¹ Toluol wurde 5 Stunden auf 60 C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, durch Zugabe von 200 cm¹ .. I η-Salzsäure angesäuert und dann 3iiial mit je 75 cnr¹ ,Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinig'.!, mit ',Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die 6-Methoxy-2-äthoxycarbonyI-l -tclralon enthaltende Mischung wurde mit 2,5 g Natriumh ydrid bei Zimmertemperatur unter Rühren behandelt. , Dann wurden 20 g Athyl-x-btomacctat zugefügt und 'die Mischung 12 Stunden bei Zimmertemperatur steheingelassen. Die Mischung wurde zu 5(K) cm' Wasser zugefügt und mit Methylenchlorid cxlnihicrf. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 6-Methoxy-2-äthoxycarbonyi--2-(äth-

0 χ ycarbony !methyl)-1 -tetralon enthaltende Rückstand v/urde in 200 cm³ 6n-Salzsäurc 24 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wurde die Mischung eingedampft. Der 6-Methoxy-2-(earboxymethyl}-1 -tetralon enthaltende Rückstand wurde durch Behandlung mit 200 cm³Äthanol, die 8 g Natriumborhydrid enthielten, reduziert. Nach einer Stunde wurde die Mischung durch Zugabe von KK) cm¹ 3n-Salzsäurc angesäuert und die erhaltene Mischung einige Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 6-Mcthy I-1 -hydroxy-1,2,3,4 - tetrahydro - 2 - naphlhylessigsäurc enthaltende Rückstand wurde mit 1 Äquivalent Wasserstoff in Essigsäure, die 300 mg 5%igcs Pailadium-auf-Bariumsulfat enthielt, hydrien. Die hydrierte Mischung wurde filtriert und eingedampft. Der o-Mcihoxy- ;l,2,3,4-tetrahydro-2-na pht hy !essigsäure enthaltende Rückstand wurde in 200 cm' Diäthyläthcr gelost und die Mischung dann zu 500 cnr' Diäthyläther· lösung, die 4 g Diazomethan enthielten, zugegeben. Dann wurde die Mischung /ur Trockne eingedampft. Der veresterte Rückstand wurde durch Zugabe zu

1 g IO%igem Pailadium-auf-Tierkohle und Erhitzen der erhaltenen Mischung 6 Stunden auf 200 C dehydriert. Die abgekühlte Mischung wurde mit 200 cnr' Chloroform verdünnt, filtriert und eingedampft und lieferte Methyl-6-methoxy-2-naphthylacetat (F. = 76 bis 77"C, nach Umkristallisation aus Methanol. Reinheit 98 bis 99%; Gesamtausbeutc 9%).

Versuch 4

Eine Mischung aus 24,4 g Äthyl-6-mcthoxy-2-naphthylacetat, 6 g Nalriumäthoxid in 400 cm Äthcnol und 100 cm' Diüthylcarbonat wurde 4 Stunden bei 20⁰C gerührt. Es wurde Diäthyl-6-melhoxy-2-naphthylmalonut erhalten, das durch Extraktion mit Mcthylenchlorid abgetrennt winde. F. = XO C: Ausbeute 23%.

Eine Mischung aus 25 g Mcthyl-6-mcthoxy-2-naphthylacetat, 50 g 48%iger wäßriger Bromwasscrstoffsäure und 50 cm^J Eisessig wurden 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, durch vorsichtige Zugabe von wäßrigem, 5%igem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von nicht größer als 3 gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat gclrocknct und zur Trockne eingedampft. Der 6-Hy droxy-2-nuphlhyicssigsäurc enthaltende Rückstand wurde durch Zugabe zu einer Mischung aus 50 g Mcthylmcrcaptan und I cm³ konz. Schwefelsäure thiovcräthert; die Mischung wurde unter Druck

12 Stunden auf 180 C erhitzt, abgekühlt, mit 150 cnr' Benzol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde 1 Stunde in 200 cm¹' Methanol, die 10 g Natriummethoxid enthielten, am Rückfluß

ίο erhitzt; da» Produkt wurde mit Melhyienchioriu extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft, und ergaben Mclhyl-6-mcthylmercapto-2-naphlhylacctat.

Ausführungsbeispicle Beispiel I

Zu einer Mischung aus 22 g Methyl-6-methyl-2-naphthylacctal. 15 g Natriumhydrid und 150 cm³ 1,2-Dimeihoxyäihan wurden 25 g Methyljodid zu-

gefügt, Die Reaktionsmischung wurde einige Stunden stehengelassen, dann mit Äthanol und anschließend mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Nairiumr.ulfat getrocknet,

filtriert und eingedampft, und ergaben Methyl-2- (6'-melhyl-2'-naphthyl)propionat. Dieses wurde dann

wie folgt zur 2-<6'-Methyl-2'-naphthylpropionsäurc hydrolysiert:

Eine Mischung aus 25 g Melhyl-2-(6'-methy!-2'-

naphthyD-propionat. 15 g Natriumcarbonat, 200 cm³ Methanol und 25 cm* Wasser wurde 24 Stunden stehengelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 200 cm¹ n-Salzsäurc angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt.

mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, isüd lieferten 2-{6'-Methyl-2'-naphthylhpropionsäurc (Ausbeute etwa 100%, bezogen auf den eingesetzten Ester). F. =149 C.

in ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden 6-substituicrten Mcthyl-2-naphthylacciatcn hergestellt

2-{6'-Äthoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, F. = 138 bis 141 C;

2-{6'-Chlor-;'-naphthyl)-propionsäurc. F-". = 140 bis 141 C:

2-i6'-Mclhoxy-2'-naphlhyl>-prcpiiiv,äuic.

F. = 151 C:

2-(6'-Mc!hylmcrcapUi-2'-naphlhyl)-propiOnsäiirc.

F. = 140 C: 2-i6'-lcrt.-Buiyl-2'-naphthyl)-propionsäuic

F. = 142 bis 144°C;

2-<6'-Isopropoxy-2'-naphthyl)-propionsäure,

F.= 113 bis H4°C;

2-{6'-n-Propoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, F. = 121 bis I22°C

Beispiel 2

Eine Mischung aus 31,6g Diäthyl-6-melhoxy-2-näphthylmalonat und 6,8 g Natriumä thoxid in 350 cm³

Äthanol wurde 1 Stunde gerührt, dann wurden 24 g Methyljodid zugegeben und die erhaltene Mischung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit wäßriger Oxalsäure neutralisiert. Das in 27% Ausbeute erhaltene Diäthyl-6-mcthoxy- 2-naphthyl-a-mcthylmalonat (öl) wurde durch Extrak tion mit Methylenchlorid isoliert und dur-h Erhitzen am Rückfluß in 250 cm³ Methanol, die f> g Kaliumhydroxid und Scm³ Wasser enthielten, hydrolysiert.

Die abgekühlte Mischung wurde mit Oxalsäure angesäuert und die erhaltene substituierte Malonsäure rnsi Methylenchlorid extrahiert. Das getrocknete Produkt wurde durch östündiges Erhitzen auf I8O"C dccarboxyliert und so 2-(6'-Meth'oxy-2'-naphthyl)-prqpionsäure (F. = 150 bis 151"C, Ausbeute 90%) erhalten.

Ϋ B e i s ρ i e I 3

■* Eine Mischung aus 26 g Mcthy!-2-{6'-methi>xy-

'-2'-naphthyl)-propionat, 200 cm³ Eisessig und 2 cm³

48%iger Bromwasserstoffsäure wurde 2 Stunden am

RückPuß erhitzt, mit 1 1 Wasser verdünnt und m*¹ "" Mcthyienchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden

vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat

/getrocknet, filtriert und eingedampft, und ergaben

j, 2-(6'-Oxy-2'-naphthyl)-propionsäure in 80%iger Aus-

"^beute.

Diese Verbindung wurde zu einer Mischung aus 150 cm³ Dioxan und 150 cm³ wäßrigem 20%igem Natriumhydroxid zugegeben, die erhaltene Mischung auf 65° C erhitzt un<5 mit Chlordifluormethan gesät ligt. Die Mischung wurde 2 Stunden stehengelassen, wobei ständig Chlordifluormethan eingeleitet wurde. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde durch ' Zugabe vor, wäßriger In-Salzsäure angesäuert und mit Diätbyläther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinig⁴., mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 2-(6'-Dih"uormethoxy-2'-naphthyl)-propionsäure; F. = 83 bis 86"C. Ausbeute ca. 5%.

Beispiel 4

Zu einer Mischung aus 20 g Natriumhydroxid und 400 cm³ Methanol wurden 24,5 g Methyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat zugefügt und die erhaltene Mischung 5 Stunden auf 60' C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde durch Zugabe von wäßriger 1 n-Salzsäure neutralisiert und mit Methylsnchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, rr⁵t wasser neuirai gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und ergaben 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, F. = 150 bis 151 C.

In ähnlicher Weise können die anderen 6-substituierten Naphthylpropionate der obigen Beispiele zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert werden.

Beispiel 5

Eine Mischung aus 2.3 g 2(6'-Mcthoxy-2'-naphthyl)-propionsäure, 2,9 g Cinchonidin und 50 cm³ Methanol wurde 2 Stunden gerührt und bis zur beendeten Kristallisation anschließend stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen, aus Methanol umkristallisiert, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die reinen Kristalle wurden zu 60 cm³ 0,2 n-Salzsäurc zugegeben und die erhaltene Mischung 2 Stunden gerührt und dann mit Diäthylälher extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man eines der optischen Isomeren, nämlich das d-lsomere der 2 - (6' - Methoxy - 2' - naphthyl) - propionsäure erhielt. F.= 152 bis 154°C; [«]_D + 62°C: Ausbeute 24%. Die Filtrate aus den obigen Filtrationen wurden mit wäßriger verdünnter Salzsäure angesäuert; das Produkt wurde durch Extraktionen mit Diäthyläther isoliert und ergab das andere optische Isomere der genannten Säure.

In ähnlicher Weise wurden die aufgetrennten optischen Isomeren anderer erfindungsgcmäö hergestellter Säuren gewonnen, z. B.

d-2-(6'-Phenyl-2'-naphlhy!)-propionsäurc,
■ F. = 137 C;

d-2-(6'-Mcthyl-2'-naphthyI)-propionsäure.

F. = 149 C:

d^-iö'-Melhylmcrcapto-r-naphlhyl) propions,

F. = 188 bis 191 C;
d-2-(6'-Älhoxy-2'-naphthyi)-propionsäurc.

F. = 161 C.

Auch die in 6'-Stellung mit einer Trifluormclhyl-, Ghior-, D;f! j'TTiw'hnxy-. Isopropyl- bzw.Äthylgruppc i.s substituierten las.son sich :■ ^J" -enannten Weise auftrennen.

' Aus den so hergestellten d- bzw. !-Säuren lass™ sich dann in beschriebener Weise die Salze herstellen.

_J0 Beispiel *

Durch eine Mischung aus 23 g Mcthyi-z-th -methyl-2'-naphthyl)-propionat und 1 g Phospnt._r.2ntachlorid in 200 cm³ Tetrachlorkohlenstoff wurde in d„i Anwesenheit von Licht gasförmiges Chlor eingeleitet.

2.S bis 21,3 g Chlor aufgenommen worden waren. Die Rcaktioni-mischung wurde mit 200 cm" Pyridin verdünnt, filtriert, weiter mit 500 cm¹ Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und ergab Methyl-

2-(6'-trichlormethyl-2'-naphthyl)-propionat. Dieses Produkt wurde dann in einer Mischung auf 500 cm³ Chlorbcnzol und 17.9 g Antimontrifluorid zum Rückfluß erhitzj, die abgekühlte Reaktionsmischling wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet

und eingedampft und ergab Mclhyl-2-(6'-trifluormethyl-2'-naphthyI)-propionat in einer Ausbeute von ca. 5%. Die nach üblicher Verseifung erhaltene freie Säure hatte eine Schmelzpunkt von 114 bis IIS'C.

Beispiel?

Zu einer Lösung aus 26 g 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure und 50cm' Diäthyläther wurde langsam eine Lösung aus 5,1 g Diazoäthan und 50 cm³ Diäthyläther zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde

15 Minuten stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft; so wurde das Äthyl-2-{6'-rncthoÄy-2'-naphthyl)-propionai. F. = 33 bis 34"C. erhalten. Durch Ersetzen von Diazoäthan durch Diazopropan oder Diazomethan werden der Propyl- bzw. Methylester erhalten.

In gleicher Weise können auch die anderen 6-substituierten Naphthalinpropionsäurcn verestert werden.

Beispiel 8

Eine Mischung von 23 g d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyil-propionsäurc und 100 cm³ Thionylchlorid wurden eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 100 cm³ Benzol

fto verdünnt. Dann wurden 8,8 g Neopcntylglykol (0,1 Mol) in 25 cm³ Pyridin zugefügl und die Mischung über Nacht stehengelassen. Hierauf wurde Wasser zugesetzt, die organische Schicht abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natnumbicarbonat-

ftj lösung und Wasser gewaschen und dann das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der erhaltene Ester wurde unter vermindertem Druck destilliert (öl). [»]n + 23°. Ausbeute 95 bis 98%.

In ähnlicher Weise wurden folgende lister der Das Aiuminiumsalz kann man,wie folgt herstellen:

obengenannten Süure hergestellt: Eine Lösung von 8 g von d-2-(6'-Metho5ty-2'»naph-

, ... ,.,„,, thyl)-propionsäure in 25 cm³ Tetrahydropyran wurde

Isopen ylcstcr K = 40 C _zu einer Lösung von 2 g Aluminiumisopropoxid in

η D ι Τι ι' β ⁼ λ« u- _Λη η 5 20 cm³ Toluol zugegeben. Die Lösungsmittel wurden

• f^cr \: = ??,^b{?.⁴? < „ abgedampft und der Rückstand mit Äther verrieben.

5 t Il ? ; Y\ U, ⁼r Ί^{34 bls},l^{36 C} Der erhaltene weiße Feststoff wurde filtriert, mit

3-Mcthylpcntylcslcr ö ; [«]„ + 23' _{Äthcr gcwaschen und} getrocknet; so erhielt man 4,5 g

Isohexylcslcr öl _{des A}|!_Sa!zes>
(54o_{/o Ausbe}ute) F. = 270 bis 280⁰C.

B e i s ρ ϊ c I 9

B c i s ρ i e J Π

Zu einer Mischung aus 4 g Natriumhydroxid und 500 cm³ Mcihanol wurden 24,6 g «-2-(6'-Mcthoxy-

2'-naphlhyl)-propionsäurc zugegeben und die Mi- „ Bonindieiie SL^P£m„

schung 18 Stunden bei 50 C gerührt. Die abgekühlte ' ^ß

Mischung wurde eingedampft und ergab das Natrium- -'*""

sal/ der d-2-(6'-Mcthoxy-2'-naphthyl)-propionsäurc. 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)- 30

Die Ausbeute lag bei 60 bis 70%. F. = 244 bis 246"C. propionsäure

In ähnlicher Weise und ähnlichen Ausbeuten kön- 20 Maisstärke 100

nen auch die Natriumsalze der anderen substituierten Lactose 370

Propionsäurcn hergestellt werden. Verwendet man . ₀

statt Natriumhydroxid Kaliumhydroxid, Diethylamin, Magnesiumstcarat ι

Lysin, Coffcin oder Procain, so erhält man die entsprechenden Salze der eingesetzten Säuren. 25 Die obigen Bestandteile wurden gründlich ge-

So wurden folgende Salze der d-2-(6-Mcthoxy-2'- mischt und zu einzelnen, gekerbien Tabletten gepreßt. naphthyl-Jpropionsäurc hergestellt:

Beispiel 12 ^{CU c} Bestandteile Menge pro

( C) (%) Kapsel in mg

Pyrrolidinsalz 139 80

Morpholinsalz 144 bis 146 90

N-Methylmorpholinsalz 94 bis 95 80

Methylaminsalz 189 bis 190 80

2-DimethylaminoäthanoIsalz 96 bis 100 86

Dimethylaminsalz 189 bis 190 —

Das Natriumsalz kann auch wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 2,8 g d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure in etwa 50 cm³ Methanol _4S wurde mit einer Natriummethoxidlösung in Methanol behandelt bis gerade eine basische Reaktion eintrat. Dann wurde Kohlendioxid durzhgeleitet, um den Überschuß an Mcthoxid zu beseitigen, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und ,verworfen. Die Lösung wurde auf ein kleines Volumer· eingedampft und mit etwa 50 cm³ Aceton verdünnt. Das ausgefallene Salz wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 34%. F. = 246 bis 248° C.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 5 g des NatriUmsatzes der d - 2 - (6' - Methoxy - 2' - naphthyl) - propionsäure in 25 cm³ Wasser wurde eine Lösung von 5 g Calciumchlorid in 25 cm³ Wasser zugegeben. Das ausgefällte Calciumsalz der genannten Säure wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 70 bis 80%. F. = 255 bis 256° C (Ausbeute 53%).

In ähnlicher Weise i'nd ähnlichen Ausbeuten kön- _(l5 nen das Magnesiumsalz (F. > 300° C), das Mangansalz (F. > 300⁰C) und das Zinksalz (F. > 300⁰C) hergestellt werden.

2-(6'-Methylmercapto-2'-naphthyl)- 25

propionsäure

Lactose 225

Die obigen Bestandteile wurden gemischt und in eine Nr. i Gelatinekapsel mit harter Schale 'eingeführt.

In gleicher Weise können die anderen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zu Tabletten etc. formuliert werden.

Vergleichsversuche

A. Analgetjsche Wirksamkeit bei Mäusen
(Antikrampftest)

Das Testmaterial wurde oral durch Magensonde in einem wäßrigen Träger zur Stunde 0 an 18 bis'20 g schwere männliche Swiss-Webster-Mäuse verabreicht. 20 Minuten später wurden 25 cm³ einer 0,02%igen Phenylchinonlösung intraperitoneai injiziert. Diese Lösung verursacht Krämpfe. Die Tiere wurden dann 10 Minuten lang beobachtet. Am Ende des Versuchs wurde die Zahl der sich verkrampfenden Mäuse und die durchschnittliche Zahl der Verkrampfungen pro Maus festgestellt.

Die Phenylchinonlösung wurde wie folgt hergestellt: 4 mg Phenylchinon wurden in 0,5 cm³ absolutem Äthanc! gelöst. Dann wurden 19,5 cm³ warmes= destilliertes Wasser zugegeben. Das gesamte Phenylchinon sollte in der Lösung verbleiben. Die Lösung sollte bald nach ihrer Herstellung verwendet werden.

709626/40

B. Antipyrctitwhe Wirksamkeit

90 bis 100 g schwere weibliche Rollen wurden getestet. Zur. Stund?, Ο wurde die »normale« Rektaljcrnpcratur der Ratten bestimmt, dann wurden subkutan % cm³ einer HcfcBuspension (1 cm³ dorsal, I cm³ ventral) injiziert. Pie Injefetionsitellcn wurden zur Verbreitung der Suspension unter der Haue massiert. Die Hefcinjektion verursacht einer erhöhte Körpertemperatur (Fieber). Zur Stunde 17 wurden die Ratten erneut zur Anregung einer weiteren Erhöhung der Körpertemperatur rrassierl. (Es wurde restgestellt, daß die Behandlung der Ratten zum 'Zeitpunkt der zweiten Temperaturmessung zu einer weiteren Erhöhung der Körpertemperatur führte. Deshalb wurde diese zweite Massage eingeführt.) Zur !Stunde 18 wurde die Rektaltemperatur zum zweiten Mal festgestellt, dann wurde das Testmaterial in I cm¹ wäßrigein Träger oral durch Magensonde ,verabreicht. 2 Stunden nach Verabreichung des Testmaterja'is wurde die Rektaltemperatur zum dritten Mal festgestellt. Am Ende des Versuchs wurde die Verminderung der Temperatur von der zweiten zur Britten Temperaturmessung bestimmt (Temperatur zu Stunde 18 minue Temperatur zu Stunde 20). „ Die Hefesuspension wurde wie folgt hergestellt: Ein Stück Bäckerhefe wurde in 22 cm³ 0,9%iger ■NaCI-Lösung suspendiert.

C. Entzündungshemmende Wirksamkeit mittels eines

durch Carrageen induzierten Entzündungstests einer

Rattenpfote

Es wurden 80 bis 90 g schwere Ratten verwendet. "Die Testmaterialien in 1 era³ wäßrigem Träger wurden zur Stunde 0 oral durch Magensonde verabreicht. Zur Stunde 1 wurde eine l%ige Lösung von Carrageen in 0,9% NaCl in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion verursachte eine Entzündung der Pfote. Zur Stunde 4 wurden die Ratten getötet und beide Hinterpfoten wurden abgetrennt 'und getrennt gewogen.

Am Ende des Versuchs wurde die prozentuelle Zunahme der Pfotengröße wie folgt bestimmt:

Gewicht der rechten Pfote

minus Gewicht der linken Pfote

Gewicht der linken Pfote

100.

Die Ergebnisse der oben beschriebenen Versuche ^können der Tabelle entnommen werden, in der TabeHe bedeutet »Ac. Sa!« AcetylsaHcylsäure.

Tabelle Verjbindung

QmI-

■getische iWirk-

...QjCpI

iitzfin-

pyreiischc dungsi'Wirk- '"■ ^:hernfinendc

0_:py 2'_Tiiaphthyl}-prpp!onsäure , .....

AcSaI.

■ V·'

•samkeit ^cSaI.

Wirksamkeit Phenylbutazon =»■ 1

8,6 . . 3,7

Vcrhindunp

2-(6'-Äthoxy-2'-nap!ithyD-propion- säur?

d,l-2-(6-Methyl-2^e-naphthyl)-propibn- saure" ^;" ^f'^f"

l-2-(6'-Methoxy-2'-naphihyi}-propionzo säure

d-2-(6'-Methoxy-

2'-naphthyl)-propion säure

Natrium-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionat

Äthyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propioriat

2-(6'-Chlor-

2'-naphthyl)-propion säure

2-(6'-Dii!uormethoxy-2'-naphthyl)-propion-

säure

2-(6'-Methyl-

mercapto-2'-naphthyl)- propionsäure d-Isopentyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthy^ propionat

d-Melhyl-2-(6'-meth- :pxy-2'-naphthyl)-

propionat

Calcium-d-2-(6'-meth-

oxy-2'-naphthyl)- propionat

d-2-(6'-Phenyl·

2'-naphthy!)-propipn säur?

d-2-(6'-Methyl- 2'-naphthyl)-propiortsäure

d-2-(6'.Methyl mercapto-2'-naphthyl)- pröpionsäure

Aluminiumd-2^6'-methoxy-

2'-naphthyl)-^ropioniat

n-PentyI-d-2(i$'-metrl-

oxy-2'-naphthy))-propionat

qRtyi öxy-2'*-naphthyl)-propionat

18

orul- «mil-

Wirk·

AcSuI. =

«nil· pyrci

Wirk·

siimkeji

AcSaI.

~3

• ■ ii cni/iin-

hummvndv

Wirk·

snmkcii

Phenyl-

bum/on

0,6

~1,5 -0,4

22 II

19

SlO

~5

-3 3

0,6

IO

2 1,9

2,8 3,6 12

JO

'' 1,7

12

mi ' <

Fortsetzung

Vcrhiiuliinu

*■

,θ-Methylpentyli

(>r»ll- OriI' ΟηιΙ·

ιίηΐ)!- _r iinii- <··πιλ|{5

{icllKchi*' pyrolisclic duniiS·

Wirk- Wirk'· fe-jfijrinm

üiiniltcii hiiinki-'ii Wirk-

AVmShI. Ai'.Siil. y\n)te

I -.| l'hinv

2r(6'-Tri(!uorniethyl-

2'-naphthyl)-propion-

süure

2,5 -I —

Γ· 3

0,6

Claims

Patcniunsprüchc:

hydrids und dann einem

molaren

Überschu

."S»v

■ψ(Φί ·^! 2 τ (6' - substituierte - 2^r - NaphthyD- propioa-Mtliuren der Formel