-
2-Naphthylessigsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung (Zusatz
zu Anmeldung P 16 68 654.7) Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, als
entzündungshemmende, analgetische, antipyretische uiid antipruritische Mittel geeignete
PraparateP Sie bezieht sich auch auf ein neues Verfahren zur Behandlung von durch
Entzündung, Schmerzen, Pyrexia und Pruritus begleitete 3rkrankungen. Weiterhin bezieht
sich die vorliegende Anmeldung auf neue derartig geeignete Verbindungen und Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie auf bestimmte neue Zwischenprodukte derselben.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Derivate der 2-Naphthylessigsaure,
einer Verbindung, die durch die folgende Formel kennzeichnet werden kann:
Die arabischen Zahlen und das Symbol α zeigen die in der vor -liegenden Anmeldung
in der Nomenklatur der 2-Naphthylessigstiurederivate verwendeten Stellungen.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung
von Sntzündungen, Schmerzen, Pyrexia und Pruritis sowie von damit verbundenen Krankheitsbildern
durch Verabreichung einer wirksamen Menge eines im folgenden definierten 2-Naphthylessigsäurederivates
oder des entsprechenden Amids, Esters, der Hydrox. msäure oder eines Additionssalzes
desselben, das von einer pharmazeutisch annehmbaren, nicht giftigen Base hergeleite-;
ist.
-
Diese derartig geeigneten 2-Naphthylessigsäurederivate konnen durch
die folgenden Formeln dargestellt werden:
in welchen einer der Substituenten R1 und R2 für Wasserstoff und der andere für
Wasserstoff, Methyl,Äthyl oder Difluormethyl steht; oder R1 und R2 gemeinsam Methylen,
Halogenmethylen oder Äthylen bedeuten; R3 Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy,
einen üblichen, hydrolysierbaren Ester, Oxyäther oder Thioether bedeutet; R4 und
R5 Jeweils für Alkyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, einen üblichen, hydrolysierbaren Ester,
Oxyäther oder Thioäther stehen, vorausgesetzt, daß, wenn einer der Substituenten
R4
oder R5 für Hydroxy, Oxyäther oder Thioäther steht, der andere
die identische Gruppe oder. Alkyl, Fluor, Chlor oder einen üblichen, hydrolysierbaren
Ester bedeutet; und die entsprechenden Amide, Ester, Hydroxamsäuren und pharmazeutisch
annehmbaren Additionssalze derselben.
-
Die Bezeichnung 11Alkyl" bedeutet niedrig molekulare, verzweigte oder
geradekettige Kohlenwasserstoffgruppen ntit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl,Pentyl, Hexyl usw.
-
Die Bezeichnung"Alkoxy"bedeutet eine gerade oder verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffäthergruppe mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, einschließlich
Methoxy, Äthoxy, 2-?rop oxy, Propoxy, Butoxy, 3-Pentoxy usw. Die Bezeichnung "Alkoxymethyloxy"
bedeutet mit einer Alkoxygruppe. substituierte Methyläthergruppen; typische Alkoxymethyloxygruppen
umfassen Methoxymethyloxy, Äthoxymethyloxy, Isopropoxymethyloxy usw.
-
Die Bezeichnung "Alkylthio" bedeutet gerade oder verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffthioäthergruppen mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen einschließlich
Methylthio, Äthylthio, Propylthio, 2-Propylthio-, 2-Butylthio, Pentylthio, 3-Hexylthio
usw. Die Bezeichnung"Alkoxymethylthio bedeutet mit einer Alkoxygruppe substituierte
Methylthioäthergruppen, wie z. B. Methoxymetaylthio, Äthoxymethylthio, 2-Propoxymethylthio
Usw.
ie Bezeichnung 2'Halogenmethylen"bedeutet Mono- Dihalogenmethylegruppen,
in welchen das Halogenatom Fluor oder Chlor ist, Die bevorzugten Halogenmthylene
umfassen Flüormethylen, Difluormethylen, Fluorchlormethylen und Chlormethylen.
-
Die hier verwendete Bezeichnung "übliche hydrolysierbare Ester" umfaßt
die üblicherweise in der Technik verwendeten, hydrolysierbaren Estergruppen, vorzugsweise
solche, die von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren oder deren Salzen hergeleitet sind.
Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoffcarbonsäuren" umfa#t sowohl substituierte als
unsubstituierte Kohlenwasserstrffcarbonsäuren. Diese Säuren können vollstandig gesättigt
sein oder ein unterschiedliches Maß an ungesättigten Bindungen (einschließlich aromatischer
Bindungen) enthalten; ie können von geradekettiger, verzweitkettiger oder cyclischer
Struktur 3ein und enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können
sie durch funktionelle Gruppen, wie z.B. Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis
zu 6 Kohlenstoffatomen, Acylokygruppen mit bis zu 12 ICohlenstoffatomen, Nitro-,
Amino-, Halogengruppen usw. substituiert sein, die an die Kohlenwasserstoffgrundstruktur
bzw. -kette gebunden sind. Typische, übliche, hydrolysierbare Ester umfassen gemäß
vorliegender Definition das Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, Önanthat,
Caprylat, Pelargonat, Acrylat, Undecenoat, Phenoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat,
Trimethylacetat,
tert.-Butylacetat, Trimethylhexanoat, Cyclohexylacetat,
Cyclopcntylpropionat, Adamantoat, Bicyclo-[2.2.2]-octylcarboxylat, Glycolat, Metlioxyacetat,
Hemisuccinat, Hemiadipat, Aminoncetat, N,II-Diäthylaminoacetat, Pi-peridinoacetat,
ß-Chlorpropionat usw.
-
Die hier verwendete Bezeichnung Oxyäther" umfaßt die in der Technik
üblicherweise verwendeten Äthergruppen, vorzugsweise solche, die von geraden, verzweigten,
cyclischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen mit 1-12 Kohlenstoffqtomen und oxoheterocyclischen
Kohlenwasserstoffen mit 3-12 Kohlenstoffatomen hergeleitet sind. Diese Kohlenwasserstoffe
sind gesattigt oder ungesättigt und sind wahlweise mit Gruppen wie Hydroxy-, Alkoxy-,
Halogen-, Alkylthiogruppen usw., substituiert. Typische Oxyther umfassen somit Alkoxy,
Difluormethoxy, Alkox-methyloxy, Tetrahydrofuran-2'-yloxy, -yloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy,
4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy usw.
-
Die hier verenete Bezeichnung "Thioäther" umfa#t die in der Technik
üblicherweise verwendeten Äthergruppen, vorzugsweise solche, die von geraden, verzweigten,
cyclischen und aronatischen Kohlenwasserstoffen mit 1-12 Kohlenstoffatomen hergeleitet
sind. Diese Kohlenwasserstoffe sind gesättigt oder ungesättigt und sind wahlweise
mit Gruppen, wie Hydroxy-, Aikoxy-, Alkylthio-, Halogengruppen usw., substituiert.
-
Typische Thioäther umfassen somit Alkylthio, Difluormethylthio, Alkoxymethylthio
usw.
-
Erfindungsgemä# mitumfa#t werden weiterhin die entsprechenden Amide,
Äther, Hydroxamsäuren und die Additionssalze der erfindungsgemä#en 2-Naphthylessigsäuren.
-
Wenn die Verbindungen der Formel I und II mit Tetrahydrofuran-2'-yloay,
Tetrahydropyran-2'-yloxy, 4' -Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy, Alkoxymethyloxy oder
Alkoxymethylthio substituiert sind, werden die Amide, Ester, Hydroxamsäuren oder
Additionssalze der Verbindungen der Formeln I und II bevorzugt, Die imide der erfindungsgemä#en
neuen Verbindungen werden hergeleitet von üblichen Basen, wie Ammoniak, Methylamin,
Äthylamin, Methyläthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin,
N-Äthylpiperazin, Morpholin, Isopropylamin, Anilin, N-Methylcyclopentylamin usw.
Die Amide werden hergestellt durch übliche, bekannte Mittel, wie z.B. durch Behandlung
des Naphthylessigsäurederivates mit Thionylc@lorid, Phospi:orpentachlorid usw. und
anschließende Behandlung des erhaltenen Säurechlorids des Naphthylessigsäurederivates
mit einem Überschuß der üblichen Base, wie z.B, Ammoniak oder ein Amin.
auch
die Ester werden durch übliche Verfahren hergestellt, z.B. durch Ferstellung desSäurechlorides
des 2-Maphthylessigsäurederivates und anschließeiides Reagierenlassen des Säurechlorids
tnit einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol usw.; oder durch Behandlung des 2-Naphthylessigsäurederivates
mit einem Diazoalkan, z. B. Diazomethan, Diazoäthan usw.; oder durch Behandlung
der 2-Naplithylessigsäure mit einem Alkanol mit 1-12 Kohlenstoffatomen, wie Methanol,
Äthanol, Butanol oder 3-Pentanol, in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie Bortrifluorid,
p-Toluolsulfonsäure usw, Die Hydroxamsäurederivate werden hergestellt durch Behandlung
des 2-Naphthylessigsäureesterderivates mit Hydroxylamin (gewöhnlich als das Hydrochloridsalz)
in Anwesenheit einer Base, wie Natriummethoxyd, in einem @Alkanollösungsmittel,
wie Methanol, Äthanol usw.
-
Die Additionssalze werden in üblicher Weise aus pharmazeutisch annehmbaren,
nicht-toxischen Basen hergestellt, einschließlich Metallsalze, wie Natrium, Kalium,
Calcium, Aluminium usw. sowie organische Aminsalze, wie Triäthylamin, 2-Dimetllylaminoäthanol,
2-Diäthylaminoäthanol, lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, N-Äthylpiperidin,
Hydrabamin usw, Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen Formeln I und
II werden solche Derivate bevorzugt, in welchen einer der Substituenten R1 und R2
für Wasserstoff und der andere für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, oder Difluormethyl
steht; oder
R1 und R2 zusammen genommen Methylen oder Difluormethylen
bedeuten; R3 für Fluor, Chlor, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Acetoxy,
Methoxy, Difluormethoxy, Methoxymethyloxy, 4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy, Methylthio,
Difluormethylthio oder Methoxymethylthio steht; und R4 und R5 Jeweils Fluor, Chlor,
Methyl, Äthyl, Isopropyl, Acetoxy, Methoxy, Difluormethoxyfi Methoxymethyloxy, 4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy,
Methylthio, Difluormethylthio oder Methoxymethylthio bedeuten; vorausgesetzt, daß,
wenn einer der Substituenten R4 und R5 für Methoxy, Difluormethoxy, Methoxymethyloxy,
4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy, Methylthio, Difluormethylthio der Methoxymethylthio
steht, der andere die identische Gruppe oder Methyl, Äthyl, Isopropyl, Fluor, Chlor
oder Acetoxy bedeutet; und die entsprechenden Amide, Ester, Hydroxam-Säuren und
die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze derselben.
-
Wenn einer der Substituenten R1 und R2 für Wasserstoff und der andere
für Methyl, Äthyl,oder Difluormethyl steht, dann exisieren die erfindungsgemäßen
2-Naphthylessigsäurederivate als ein Paar von Önanthiomorphen.
-
Die als Önanthiomorphe vorliegenden, erfindungsgemä#en 2-Naphthylessigsäurederivate
können als Mischungen von Onantioaufmorphen oder als gelösten,/ getrennte ("resolved")
onantiomorphe verabreicht werden. Die optischen Isomeren können durch übliche Mittel
z.B. selektive biologische Zersetzung; oder durch Ilerstellung der Diastereo-Isomersalze
der ?-Naphthylessigsäurederivate
mit einen Alkaloid, wie Cinchonidin
oder Chinin, und Trennung der Diastereo-Isomeren durch fraktionierte Kristallisation
aufgetrennt werden.
-
Die getrennten Diastereo-IsomeresalzeEffEn zur Erzielung der entsprechenden,
optischen Isomeren der 2-Naphthylessigsaurederivate mit Säuren gespalten.
-
Erfindungsgemäß wird jedes der optischen Isomeren oder tnantiomorphen
der erfindungsgemaßen 2-Naphthylessigsrturederivate umfaßt. In manchen Bällen kann
ein Önantiomorph eine stärkere entzündungshemmende, analgetische, antipyretische
und antipruritische Wirksamkeit als das andere zeigen.
-
Die obigen Verbindungen sind therapeutisch äu#erst wertvoll zur Behandlung
verschiedener, durch Schmerzen gekennzeichneter Krankheiterscheinungen, wie post-operatische
Zustände, posttraumatische Zustande, Post-Partum-Zustände, Dysmenorrhea, Verbrennungen,
arthritische Erkrankungen, Gicht, Quetschungen, tacerationen, Neuralgien, Neuritis
und Kopfschmerzen. Wo die obigen Erkrankungen Entzündungen, Pyrexia und Pruritis,
verbunden mit Schmerzen, umfassen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Säugetieren
zur Behebung dieser Begleiterscheinungen sowie der Haupterkrankung geeignet.
-
Die erfindungsgemä#en Verbindungen jedoch sind auch geeignet zur Behandlung
von Entzündungen, Pyrexia, Pruritis und anderer Syndrome derselben per se, wie sie
z.B. aus allergischen Reaktionen, rhewnatoiden Arthitiden, Knochenfrakturan, Zahnschmerzen,
Baktewien- und Virusinfektionen, Lacerationen, Quetschungcn, Schürfungen und Wunden
stammen.
-
Die bevorzugte orale Verabreichung ermöglicht die Verwendung einer
zweckmä#igen täglichen Dosis, die entsprechend dem Maß der Erkrankung eingestellt
werden kann. Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 0,01 mg bis 20 mg aktiver Verbindung
pro kg Kürpergewicht des SSugetieres verwendet, Die meisten ßrkrankungen sprechen
auf eine Behandlung mit einer Dosierung um 0,5 bis 5 mg Körpergewicht pro Tag an.
Für eine derartige orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches
Präparat durch Ein-verleibung irgendeines der normalerweise verwendeten Trägers
gebildet. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen die nicht-toxischen, pharm.
zeutisch annehmbaren Träger, sowie Stärke, Glucose, Lactose, Dextrose, Sucrose,
Mannit, Sorbit, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kalk, Kieselsäuregel, Mangesiumcarbonat,
Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerin- mgnostearat Natriumchlorid, Talkum,
getrocknete Magermilch, Glycerin, Propylenglycol, Wasser, Äthanol usw. Diese Präparate
nehmen die Form von Lösungen, Suspensionen, Tablette, Pillen, Kapseln, Pulvern,
Formulierungen mit verzögerter Freisetzung usw. an. Weiterhin kennen diese Verbindungen
in Verbindung mit anderen medizirischen Mitteln bzw. Medikamenten verabreicht werden,
was von dem besonderen, zu behandelnden Krankheitsbild abhängt.
-
Die obigen, erfindungsgemä#en Verbindungen können nch. verschiedenen
neuen Verfahren hergestellt werden. Bin solches Herstellungsverfahren verwendet
5-substituierte 1-Tetralone und kann durch di@ folgende Reaktionsfolge dargestellt
werden:
| 0 |
| CoOH - |
| tw)i (einige Stufen), |
| R3 (A) 23 (B) |
Die Verbindungen der Formel A, nämlich 1-Tetralon-derivate, werden mit 2 oder mehr
Äquivalenten eines Dialkylcarbonates, wie Diäthylcarbonat, in Anwesenheit von 1
oder mehr Äquivalenten eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, ICaliumhydrid
usw in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel,wie hexan, Cyclohexan, Hcptan, Isooctan,
Benzol, Toluol, Xylol usw., zur Bildung der entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-1-tetralon-derivate
erhitzt. Die letzteren werden mit einem Alkalimetallhydrid in einem Kohlenwasserstofflüsungsmittel
behandelt; dann werden die erhaltenen Produkte mit einem α-Halogenessigsäureester,
wie Äthyl-α-bromacetat, Methyl-α-jodacetat usw., zur Bildung der entsprechenden
2-Alkoxycarbonyl-2-(alkoxycarbonatmethyl)-1-tetralon-derivate behandelt. Die letzteren
werden mit wässriger Säure, wie z.B, wässrigen Mischungen von Salzsäure, Schwefelsäure,
p-Toluolsulfonsäure usw. , zur Bildung der entsprechenden 2-(Carboxymethyl)-1-tetralon-derivate
hydrolysiert. letztere werden mit einem Reduzierungsmittel, wie Natriumborhydrid,
Lithiumborhydrid, oder nit einem Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit eines Platin-Katalysators
usw. zur Bildung der entsprechenden 1-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure-derivate
reduziert, die durch Behandlung mit einer äquivalenten menge Wasserstoff in Anwesenhei@
eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Palladium usw.
zur Bildung
der entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl-,essig'säure-derivate hydriert.
Diese Verbindungen werden durch übliche Mi-tel, z. B. mit einem Alkanol in Anwesenheit
von Bortri£luorid, verestert und dann durch Erhitzen mit Palladium-Tierkohle als
Katalysator auf Temperaturen von 18O0C.und mehr zur Bildung der entsprechenden ?-Naphthylessigsäureesterderivate
dehydriert. Die letzteren Verbindungen werden zu den entsprechenden Verbindungen
der Formel B, namlich den 2-Naphthylessigsäure-derivaten, hydrolysiert, und zwar
durch übliche Hydrolyse, z.B. durch behandlung mit einer wässrigen, methanolischen,
5-%igen Natriumhydroxydlösung.
-
Im obigen Verfahren werden zur Herstellung der entsprechenden, disubstituierten
2-Naphthylessigsäurederivate der folgenden Formel D auch disubstituierte Tetralone
der Formel C verwendet;
| 0 |
| II |
| R5-4 i (einige Stufen) R5 - C oOH |
| 4 4 |
| R (C) R4 (D) |
wobei R4 und R5 die obige Bedeutung haben.
-
Durch Behandlung der 2-Alkoxycarbonyl-1-tetralon-derivate (hergestellt
durch das oben beschriebene Verfahren) mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit
einem α-Halogencarbonsäureester, wie Methyl-α-brompropionat usw., werden
die entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-2- (α-alkoxycarbonylalkyl)-1-tetralon-derivate
erhalten. Diese Verbindungen können, wie oben
beschrieben, zu Erzielung
der entsprechenden 2-Naphthyl-α-alkyl-essigsaure-derivate hydrolysiert, reduziert,
hydriert, verestert und dehydriert werden.
-
Die 1-Tetralone der formeln A und C sind entweder bekannt, oder sie
werden unmittelbar aus substituicrten Naphthalinen durch übliche, bekannte Verfahren
hergestellt. Bei einem Verfahren werden z.B. substituierte Naphthaline mit 2 molaren
Äquivalenten Wasserstoff in Anwesenheit eines Platinkatalystators zur Erzielung
des entsprechenden, substituierten Tetralins reduziert (Hydrierung des unsubstituierten
Ringes wird begünstigt). Dann wird das substituierte Tetralin mit Chromtrioxyd in
Eisessig oder 8N-Schwefelsäure zur Bildung der entsprechenden, substituierten 1-Tetralone
oxydiert.
-
Vor den obigen Verfahren werden freie Hydroxygruppen und Thiogruppen
durch Verätherung geschützt. DieseGruppen können nach Beendigung des Verfahrens
durch wässrige, saure Hydrolyse regeneriert werden.
-
Die zur Herstellung der Tetralone von Formel A und C verwendeten Naphthaline
können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
in welchen R3, R4 und R5 die obige Bedeutung haben.
-
Die Naphthaline der Formeln E und P sind entweder bekannt, oder sie
können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
-
So können z.B. @1,2-dialkylsubstituierte Naphthaline, die Naphthaline
der Formel B, in welcher R4 und R5 Alkyl bedeuten, aus dem entsprechenden 2-Alk-yl-1-tetralon
oder 1-Alkyl-2-tetralon hergestellt werden, indem @man letztere mit einem Äquivalent
eine Alkylmagnesiumbromids in einem Äther zur Bildung des entsprechenden 1 1,2-Dialkyl-3,4-dihydronaphthalins
behandelt, das durch Erhitzen mit Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator zur Bildung
des entsprechenden 1, 2-Dialkylnaphthalins dehydriert wird. Die Reduktion von 2-Alkyl-1-tetralon
oder 1-Alkyl-2-tetralon mit Natriumborhydrid und anschließende Dehydrierung liefert
das entsprechende 2-Alkyl-1 -hydroxynaphthalin oder 1-Alkyl-2-hydroxynaphthalin.
-
Dur@h Erhitzen dieser Hydroxynaphthaline mit einem Alkylmer@@ptan
unter Druck auf etwa 180°C. werden die entsprechenden Alkylth.ionaphthaline erhalten;
diese tonnen durch übliche Mittel hydrolysiert werden. Diese Thio- und Hydroxyalkylnaphthaline
werden durch übliche Verfahren verathert und verestert. Durch Behandlung von 2-Alkyl-1-tetralonen
oder 1-Alkyl-2-tetralonen mit Phosphorpentachlorid und anschließende Dehydrierung
durch erhitzen zum Rückfluß mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ) in
Xylol werd@ die entsprechenden 2-Alkyl-1-chlmonaphthaline und 1-Alkyl-2-chlormaphthal
ine erhalten. Ein 1-Alkyl-2-fluoronaphthalin wird aus einem 1-Alkyl-2-tetralon hergestellt,
inden man
letzteres mit Natriumborhydrid zur entsprechenden Hydroxyverbindung
reduziert und diese mit 1-(N,N-Diäthylamino)-2-chloro-1 ii ,2-trifluoroäthan in
Methylenchlorid behandelt.
-
Das erhaltene 1-Alkyl-2-fluorotetralin wird isoliert und durch Erhitzen
zum Rückfluß mit DDQ in Xylol zur Erzielung des 1-Alkyl-2-fluoronaphthalins dehydriert.
In ähnlicher Weise wird 2-Alkyl-1-fluoronaphthalin aus dem entsprechenden 2-Alkyl-1-tetralon
hergestellt. Durch die obigen Verfahren können die anderen substituierten Naphthaline
aus anderen bekannten unsubstituierten und substituierten 1- oder 2-Tetralonen hergestellt
werden.
-
Ein anderes Verfahren zur erstellung der erfindungsgemä#en Verbindungen
der Formeln I und II ist in der US-Anmeldung Nr. 608 997 von 13.1.1967 (P 16 68
654.7 = S 113 638) beschrieben; dabei werden substituierte 2-Tetralone mit 1 oder
mehreren Äquivalenten eines 1-Aloxycarbony1aLky1identriphenylphosphorans, wie 1-Methoxycarbonyläthylidentriphenylphosphoran,
in einem Ätherlösungsmittel oder xromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel zur
Bildung des entsprechenden substituierten 2,2-(1-Alkoxycarbonylalkyliden)-tetralins
behandelt. Letzteres liefert nach Erhitzen mit Palladiun-auf-Tierkohle als Katalysator
auf eine Temperatur zwischen 175-225°C. das entsprechende 2-Naphthylessigsäureesterderivat.
-
Dazu wird der 1-Alkoxycarbonylalkylidentriphenylphosphoranreaktionsteilnehmer
hergestellt, indem man Triphenylphosphin mit einem o(-Iialogencarbonsäureester,
wie Methyl-α-bromacetat, Äthyl-α-jodpropionat usw. in Benzol oder Diäthyläther
und anschließend durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydrid, umsetzt.
-
Im unmittelbar oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formeln I und II können substituierte 2-Tetralone der folgenden Formeln verwendet
werden:
in welchen R3, S4 und R5 die oben angegebene Bedeutur haben.
-
Die substituiertes 2-Tetralone der Formeln G und H sind bekennt und
werden nach bekannten Verfahren hergestellt. So wird z.B. ein 2-Tetralon hergestellt,
indem man das entsprechende 1-Tetralcn mit Butylnitrit in Äther behandelt und das
erhaltene 2-Oxiirino-i-tetralon mit Essgisäureanhydrid in Essigsäure zur Bildung
des entsprechenden substituierten 2-Acetylimino-2-tetralons verestert. Der Acetyliminosubstituent
wird mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium zu einem Acetylaminosubstituenten
reduziert. Dann wird die Keto @'uppe mit Natriumborhydrid zu einer Hydroxygruppe
reduziert. Das substituierte 2-Acetylamino-1-hydroxyamino-1-hydroxytetralin wird
dann mit Eisessig in Anwesenheit von konz. Schwe@@
zur Bildung
des entsprechenden substituierten 2-Tetralons der Formel G oder II behandelt.
-
In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden
die Ausgangsmaterialien nicht mit Trifluoromethyl, Difluoromethoxy, Difluoromethylthio,
Alkoxymethyloxy, Alkoxymethylthio, Tetrahydropyran-2 ' '-yloxy, Tetrahydrofuran-2
-yloxy oder 4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy substituiert, sondern diese Gruppen
werden als eine der abschließenden Stufen in das 2-Naphthalinessigsiurederivat eingefiihrt.
nie Addition eines Alkylsubstituenten in der α-Stellung (beziiglich der Essigsäurekette)
zur Erzielung der 2-Naphthyl-O(-alkylessigsäurederivate ist wahlweise; ist die Addition
jedoch erforderlich, dann erfolgt sie nach der Herstellung der o<-unsubstituierten
2-Naphthylessigsäurederivate in oben beschriebener Weise. Die Einführung der i-Alkylsubstituenten
kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
| Alkyl |
| 11 COOAlkyi 0¼6H2 N.COOAlkyl |
| (J) R3 (K) |
wobei R3 die obige Bedeutung hat.
-
Die Verbindungen der Formel J werden mit einem ; lkalimetallhydrid
in einem Ätherlosungsmittel und dann mit einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid,
zur Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel J, nämlich den 2-Naphthyl-α-alkylessigsäureesterderivaten,
behandelt.
Die letzteren können hydrolysiert werden, indem man sie in einer basischen was rigen
Lösung zur Erzielung der entsprechenden 2-Naphthyl-α-al kylessigsäurederivate
zum Rückfluß erhitzt.
-
Die Alkylsubstituenten werden in ähnlicher Weise irtndere, in der
a-5 und 6 Stellung disubstituierte 2-Naphthylcssigsäurederivate eingeführt. Vor
dem obigen Verfahren werden Hydroxygruppen und Thiogruppen verestert, und Carboxygruppen
werden verestert, um sie gegen einen Angriff wahrend des Verfahrens zu schützen.
Diese geschützten Gruppen Itönnen nach dem Verfahren durch Hydrolyse regeneriert
werden.
-
Die Einführung anderer Substituenten auf dem «-Kohlenstoffatom des
Essigsäureteiles ist ebenfalls wahlweise; bei ihrer Durchführung erfolgt sie jedoch
vorzugsweise nach der Herstellung der 2-Naphthylessigsäurederivate. Vor den anschlieenden
Verfahren werden freie Hydroxygruppen und Thiogruppen und freie Carboxygruppen durch
Verätherung bzw. Veresterung geschützt.
-
Die α-Difluoromethylgruppe kann eingeführt werden, indem an
ein ß-Naphthylessigsäureesterderivat mit einem Alkalimetall oder Alkalimetallhydrid
in einem Dialkylcarbonat, wie Diäthylcarbonat, zur Bildung der entsprechenden 2-Naphthyl-α-alkoxycarbonylessigsäurederivate
behandelt. letzteres wird mit Chlordifluormethan und einem Alkalimetallalkoxyd,
wie Kalium-tert.-butoxyd, in einem Ätherlösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyäthan,
zur Bildung des entsprechenden
α-Alkoxycarbonyl-α-difluormethylderivates
behandelt, das zur Bildung des entsprechenden 2-Naphthyl-α-carboxy-α-difluoromethylessigsäurederivates
hydrolysiert wird. Diese Vcrbindung wird durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen
30-150°C., bis die Kohlendioxydfreisetzung aufhört, decarboxyliert und ergibt das
entsprechende 2-Naphthyl-α-difluoromethylessigsäurederivat.
-
Derα-Alkylsubstituent kann auch eingeführt werden, indem man
das obige 2-Naphthyl-α-alkoxycarbonylessigsäureesterderivat mit 1 molaren
Äquivalent eines Alkalimetallhydrids in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel und
dann it e nem Alkylhalogenid behandelt, wodurch das entsprechende 2-Naphthyl-α-alkoxycarbonyl-α-alkylessigsäurees
sterdeivat erhalten wird. Letzteres wird zur Bildung des entsprechenden 2-Naphthyl-α-alkylessigsäurederivates
hydrolysiert und decarboxyliert.
-
Die α,α-Difluoromethylengruppe wird eingeführt, indem
an ein 2-Naphthylessigsäureesterderivat mit 2 oder mehreren Äquivalenten Äthylformiat
und 3 oder mehreren Äquivalenten eines Alkalimetallhydrids in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel
zur Bildung desentsprechenden α,α-Hydroxymethylenderivates behandelt.
Betzeres wird mit 1 molaren Äquivalent eines Alkalimetallhydrids und 1 Äquivalent
Chlor zur Bildung des entsprechenden d=Chlor-oFformyl-derivates behandelt. Dieses
wird mit Chromtrioxyd in Eisessig oder 8N-Schwefelsäure zum entsprec} lenden «-Chloro-*
carboxyderivat oxydiert, das durch
erhitzen auf etwa 100UC. zum
entsprechenden 2-Naphthyl-α-chlorcessigsäureesterderivat decarboxyliert wird
; dieses wird mit einem Alkalime1;allhydroxyd in einem Alkanol zur Bildung des entsprechenden
2-Naphthyl-α-hydroxyessigsäurederivat zum Rückfluß erhitzt. Letzteres wird
nach üblichen Verfahren zum entsprechenden 2-Naphthyl-α-hydroxyessigsäureesterderivat
verestert und dann nach detn oben beschriebenen Verfahren zum entsprechenden α-Oxo-derivat
oxydiert. Dieses wird mit 1 Äquivalent Difluoromethylidentriphenylphosphoran in
einem Kohlenwasscrstofflösungsmittel zum Rückfluß erhitzt und ergibt das entsprechende
2-Naphthyl-α,α-difluoromethylenessigsäureesterderivat. Das entsprechende
α,α-Fluorochloromethylenderivat wird hergestellt, indem man anstelle
von Difluoromethylidentriphenylphosphoran Chlorofluoromethylidentriphenylphosphoran
verwendet. Difluoromethylidentriphenylphosphoran wird durch Erhitzen von Natriumchlorodifluoroace,tat
mit Triphenylphosphin in Dimethylformamid zum Rückfluß hergestellt. Chlorofluoromethylidentriphenylphosphoran
wird entspreche unter Verwendung von Natriumdichlorofluoroacetat hergestelZt.
-
I)iC ,-Chloromethylengruppe kann eingeführt werden, indem man ein
2-Naphthyl-α,α-hydroxymethylenessigsäureesterderivat mit Phosphorpentachlorid
in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel behandelt. Die α,α-Fluoromethylengruppe
kann eingerührt werden, indem man ein 2-Naphthyl-α,α-hydroxymethylenessigsäureesterderivat
mit p-Toluolsulfonylchlorid in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel tosyliert und
das erhaltene
Tosylat mit einem Alkalimetallfluorid, wic Natriumfluorid,
behandelt. Durch Verwendung eines Alkalimctallchlorids in obige Verfahren wird das
entsprechende «,kChloromethylenderivat erhalten.
-
Die α,α-Methylengruppe wird eingeführt, indem man ein
2-Naphthylessigsauree£terderivat mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem
Alkalimetallalkoxyd in Dimethylsulfoxyd behandelt. Die α,α-Äthylengruppe
wird eingeführt, indem man ein 2-Naphthyl-α,α-methylenessigsäureesterderivat
mit DiJodomethan in Anwesenheit eines Zink-Kupfer-Paares in einem Ätherlösungsmittel
ztun Rückfluß erhitzt.
-
Diese, eine Trifluoromethylgruppe enthaltenden Verbindungen werden
vorzugsweise aus den entsprechenden methylsubstituierten 2-Naphthylessigsäureesterderivaten
hergestellt, indem man letztere mit Chlor und Phosphortrichlorid in Anwesenheit
von Lichtzur Bildung des entsprechenden Trichloromethylderivate behandelt, die mit
Antimontrifluorid in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel zur Bildung der entsprechenden,
trifluoromethylsubstituirten 2-Naphthylessigsäureesterderivate zum Rückfluß erhitzt
werden.
-
In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden
Hydroxy, ein üblicher, hydrolysierbarer Ester, Alkoxymethyloxy, Difluoromethoxy,
Tetrahydrofuran-2 -yloxy, Tetrahydropyran-2 -yloxy, 4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy,
Alkoxymethylthio und Difluoromethylthio nach der Einführung der Substituenten in
der α-Stellung der 2-Naphthylessigsäurederivate eingeführt.
-
Die Hydroxy- unc Thiogruppen werden durch übliche Verfahren veräthert,
z. B. durch Behandlung mit Natriumhydrid und dann mit einem Alkylbromid, oder einem
Alkoxymethylchlorid in Dimethylformamid; oder durch Behandlung mit einem Diazoalkan
oder einem Alkanol in Anwesenheit von Bortrifluorid in einem Ätherlösungsmittel
usw.
-
Die Tetrahydrofuran-2'-yloxy-, Tetrahydropyran-2'-yloxy-oder 4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yoxygruppen
enthaltenden Verbindungen werden aus dem entsprechenden Hydroxy-2-naphthylessigsäureesterderivat
durch Behandlung mit Dihydrofuran, Dihydropyran oder 4-Alkoxydihydropyran, wie z.
B. 4-Methoxydihydropyran, in Anwesenheit eines Siurekatalysators hergestellt, Die
4-Alkoxydihydropyrane werden hergestellt, indem man 4-Oxotetrahydropyran mit einem
Alkanol in Anwesenheit eines Säurekatalysators behandelt und das erhaltene 4,4-Dialkoxytetrahydropyran
dann in Anwesenheit einer Säure zum entsprechenden t--Alkoxydihydropyran pyrolysiert.
-
Die Hydroxygruppen werden durch übliche Mittel,z.B. durch Erhitzen
mit einem Säureanhydrid in Pyridin, verestert.
-
Die obigen, allgemeinen Verfahren eignen sich zur Herstellung der
anderen Naphthylessigsäurederivate. Nach ihrer Herstellung können sie nach den oben
beschriebenen, per se bekannten Verfahren in die entsprechenden Amide, Ester, Hydroxamsäuren
und Additionssalze umgewandelt werden.
-
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende ßrfindung,
ohne sie zu beschränken.
-
Beispiel 1 Eine Mischung aus 18 g 5-Nethoxy-i-tetralon, 60 g Diäthylcarbonat,
2,5 g Natriumhydrid und 200 ccm Toluol wurde 5 Stunden auf 60°C. erhitzt. Dann wurde
sie abgekijhlt durch Zugabe von 200 ccm 1N-Salzsäure angesäuert und dann mit Benzol
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Die 5-Methoxy-2-äthoxycarboryl-1-tetralon enthaltende
Mischung wurde mit 9, 5 g Natriumhydrid bei Zimmertemperatur behandelt, denn wurden
20 Äthyl--bromacetat zugefügt; die Mischung wurde dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit 11ethylenchlorid extrahiert. Die Extrakte
wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der 5-tiethoxy-2-äthoxycarbonyl-2-(äthoxycarbonylmethyl0-1-tetralon
enthaltende Rückstand wurde in 200 ccm 6N-Salzsäure 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt,
dann@wurde die Rückflußmischung eingedampft. Der 5-Methoxy-2-(carboxymethyl)-1-tetralon
enthaltende Rückstand wurde durch Erhitzen mit 8 g Natriumborhydrid in 200 ccm Äthanol
reduziert; dann wurde die Mischung mit 100 ccm 3N-Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat
getrocl-net und eingedampft. Der 5-Methoxy-1-hydroxy
-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure
enthaltende Rückstand wurde in Essigsäure mit 1 molaren Äquivalent Wasserstoff in
Anwesenheit von 300 mg 5-igem Palladium-auf-Bariumsulfat hydriert; dann wurde die
Mischung filtriert und eingedampft. $Der 5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure
enth. altende Rückstand wurde mit 200 ccm Diäthyläther mit 4 g Diazomethan verestert.
Die Mischung wurde mit Essigsäure verdiinnt und eingedampft. Der veresterte RÜckstand
wurde durch Zugabe zu 1 g 10-%igem Palladium-auf-Tierkohle und Erhitzen der erhaltenen
Mischung auf 2000C. für die Dauer von 6 Stunden dehydriert. Die abgekühlte Mischung
wurdqiit 200 ccm Chloroform verdünnt, filtriert und eingedampft und lieferte Methyl-5-methoxy-2-naphthylacetat.
-
In ähnlicher Weise wurde Methyl-6-methyl-5-fluoro-2-naphthylacetat,
Methyl-6-methyl-5-methoxy-2-naphthylacetat, Methyl-5-chloro-6-methyl-2-naphthylacetat,
Methyl-5,6-dichloro-2-naphthylacetat, Methyl-5-fluoro-6-methoxy-2-naphthylacetat,
Methyl-5-methoxy-6-fluoro-2-naphthylacetat, Methyl-5,6-dimethyl-2-naphthylacetat,
Methyl-5,6-dimethoxy-2-naphthylacetat, Methyl-5-chloro-6-methoxy-2-naphthylacetat,
Methyl-5-methyl-6-chloro-2-naphthylacetat Methyl-5-methyl-2-naphthylacetat, Methyl-5-me
thyl thio--naphthylacetat
Methyl-5-fluoro-2naphthylacetat und Methyl-5-chloro-2-naphthylacetat
hergestellt aus 5-Pluoro-6-methyl-l-tetralon, 5-Methoxy-6-methyl-1-tetralon, 5-Chloro-6-methyl-1-tetralon,
5,6-Dichloro-1-tetralon, 5-Fluoro-6-methoxy-1-tetralon, 5-ethoxy-G-fluoro-l-tetralon,
5,6-Dimethyl-1-tetralon, 5,6-Dimethoxy-1-tetralon, 5-Chloro-6-methoxy-l-tetralon,
5-Methyl-6-chloro-i-tetralon, 5-Methyl-1-tetralon, 5-Methylthio-1-tetralon, 5-Fluoro-i-tetralon
bzw.
-
5-Ohloro-i-tetralon.
-
Beispiel 2 Zu einer Lösung aus i chemischen Äquivalent Triphenylphosphin
in 30 ccm Benzol wurde 1 chemisches Äquivalent Äthyl-2-brom-n-propionat zugegeben
und die Mischung 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung
filtriert und das unldslinhe Material gewonnen und zu 50 ccm Tetrahydrofuran zugegeben.
1 äquivalent Natriummethoxyd wurde zugefügt und die Mischung bis zur Bildung einer
Lösung gerührt. Das so hergestellte Wittig-Reagenz wurde zu 1 chemischen Äquivalent
5-Methyl-2-tetralon
zugefügt und die erhaltene Mischung bis zur beendeten Reaktion, was mittels eines
Chromoplate angezeigt wurde, auf Temperaturen zwischen 150-200°C. erhitzt.
-
Die kühle Reaktionsmischung wurde mit Hexan verrieben und das kristalline
Trinhenylphosphinoxyd abfiltriert. Das 5-tiethyl-2,2-(1'-carbäthoxyäth-1',1'-yliden)-tetralon
enthaltende Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 5 % Palladium-auf-'l'icrkohle
als Katalysator (100 mg pro g Ester) 5 Stunden auf 18O0C. erhitzt; so wurde Äthyl-5-rnethoxy-2-naphthyl)-α-methylacetat
erhalten.
-
Eine Suspension aus 1 g Äthyl-5-methoxy-2-naphthyl-α-methylacetat
in 60 ccm Methanolwurde mit einer Lösung aus 1 g Kaliuacarbonat in 6 ccm Wasser
behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, in Eis abgekühlt und
mit Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet und ergab 5-Methoxy-2-naphthyl-α-methylessigsäure, die aus
Aceton:Hexan umkristallisiert wurde.
-
Mit den entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden nach dem obigen
Verfahren die folgenden Verbindungen hergestellt: 5-Methyl-2-naphthylessigsäure,
5-Athyl-2-naphthylessigsäure, 5-Chloro-2-naphthylessigsäure, 5-Chloro-2-naphthyl-d-methylessigsäure,
5-Methyl-2-naphthyl-α-methylessigsäure, 5-Fluoro-2-naphthyl-K-methylessigsäure
und 5-Äthoxy-2-naphthyl-α-methylessigsäure.
-
B e i s p i e 13 Zu einer Mischung aus 22 g Methyl-5-methyl-2-naphthylacetat,
2,5 g Natriumhydrid und 150 ccm 1,2-Dimethoxyäthan wurden 25 g Methyl, jodid zugefügt.
Die Reaktionsmischun wurde einige Stunden stehen gelassen, dann mit Äthanol und
anschließend mit Wasser verdünnt und mit Methylenphlorid extrahiert. Die Extrakte
wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getroclmet, filtriert
und eingedampft und ergaben Methyl-5-methyl-2-naphthyl-α-methylacetat. Dieses
Dervat wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hydrolysiert und ergab
5-Methyl-2-naphthyl-α-methylessigsäure.
-
Durch Verwendung von Äthyljodid anstelle von ethylJodid im obigen
Verfahren wurde 5-Methyl-2-naphthyl-α-äthylessigsäure hergestellt.
-
In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Methyl-2-naphthylacetat-derivaten
hergestellt: 2-Naphthyl-α-methylessigsäure, 1-Methyl-2-naphthyl-α-methylessigsäure,
5-Fluoro-2-naphthyl-α-methylessigsäure, 5-Methoxy-2-naphthyl-α-methylessigsäure,
5 ,6-Dimethylthio-2-naphthyl-α-methylessigsäure, 5-Äthyl-2-naphthyl-α-äthylessigsäure,
5-Chloro-2-naphthyl-α-methylessigsäure, 5-Methyl-6-fluoro-2-naphthyl-α-methylessigsäure,
5-Fluoro-6-methoxy-2-naphthyl-α-methylessigsäure, 5-Äthoxy-2-naphthyl-α-methylessigsäure,
5-Trifluoromethyl-2-naphthyl-α-methylessigsäure,
5-Isopropyl-2-naphthyl-α-methylessigsäure, 5-Chloro-?-naph thyl--me thylessigsäure,
5-Me thoxyme thylen-2-naphthyl-α-methylessigsäure, 5-Methylthio-2-naphthyl-α-methylessigsäure,
5-Äthylthio-2-naphthyl-α-methylessigsäure, 5-Methyl-6-methoxy-2-naphthyl-α-methylessigsäure,
5,6-Dimethyl-2-naphthyl-α-methylessigsäure und 5,6-Dichloro-3-methyl-2-naphthyl-α-methylessigsäure.
-
B e i s p i e l 4 Zu einer Mischunp aus 23 g Äthyl-5-methoxy-2-naphthylacetat,
7 g Natriummetalldraht und 150 ccm Benzol wurden 15 g Äthylformiat zugefügt; die
erhaltene Mischung wurde 24 Stunden gerührt, dann wurden 100 ccm Äthanol zugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 500 ccm @N-Salzsäure angesäuert und
mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Äthyl-5-methoxy-2-naphthyl-α,α-hydroxymethylenacetat
enthaltende Benzollösung wurde mit 2,4 g Natriumhydrid behandelt; die erhaltene
Mischung wurde dann mit 3,6 g Chlor behandelt und die Reaktionsmischung 2 Stunden
bei 25°C. stehen gelassen und dann eingedampft. Der Äthyl-5-me thoxy-2-naphthyl-α-formyl-α-chloroace
tat ent}altende Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser neutral.
gewaschen, getroc@net, filtriert und eingedampft. zur Rückstand wurde in 95-%iger,
20 g Chromtrioxyd enthal tender @ssigsäure aufgenom@en und die erhaltene Mischung
2
stehen gelassen; dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, neutral gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Äthyl-5-methoxy-2-naphthyl-α-carboxyo-chloroacetat
enthaltende Rückstand wurde auf 50°C. erhitzt und lieferte Äthyl-5-methoxy-2-naphthyl-α-chloroacetat.
Diese Verbindung wurde mit 10 g Natriumhydroxyd und 200 ccm Äthanol 2 Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde durch Zugabe von 1N-Salzsäure angesäuert.
Das als Produkt erhaltene Methyl-5-methoxy-2-naphthyl-α-hydroxyacetat wurde
durch Extraktionen mit Methylenchlorid isoliert. Das Produkt wurde durch Behandlurig
mit 2 molaren Äquivalenten Chrorntrioxyd und 8N-Schwefelsäure bei Zirrlmertemperatur
für 8 Stunden oxydiert. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünne, mit
Methylenchlorid extrahierb, der Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen über
Natriumsulfat getrocknet und eine dampf t ; So wurde Methyl-5-methoxy-2-naphthyl-α-oxoacetat
erkalten Das letztgenannte Produkt wurde mit 31 g Difluoromethylentriphenylphosphoran
(hergestellt durch Reagierenlassen von Natriumchlorodifluoroacetat mit Triphenylphosphin
in Diäthyläther) in 150 ccm Benzol zum Rückfluß erhitzt und dann unter Vakuum destilliert.
Das Destillat wurde eingedampft und ergab Methyl-5-methoxy-2-naphthyl-α,α-difluoromethylenacetat.
-
Methyl-5-methyl-α,α-chlorofluoromethylenacetat wurde hergestellt,
indem man 33 g Chlorofluoromethylentriphenylphosphoran (hergestellt durch Reagierenglassen
von Natriumdichlorofluoroacetat mit Triphenylphosphin) anstelle des Dxfluoromethylentriphenylphosphorans
verwendete.
-
Zu einer Mischung aus 30 g Methyl-5-methoxy-2-naphthyl-α,α-hydroxymethylenacetat
(wie oben hergestellt) und 150 ccm Benzol wurden ;'0 g Phosphorpentachlorid zugegeben;
die Reaktionsmischung wurde dann 4 Stunden gerührt. Dann wurden 100 ccm Pyridin
und anschließend 500 ccm Wasser zu*efügt, die Reaktionsmischung wurde filtriert
und das Produkt vom Filtrat durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert; so wurde
Methyl-5-methoxy-2-naphthyl-α,α-chlormethylenacetat erhalten, In ähnlicher
Weise wurde Methyl-5-methylthio-2-naphthyl-α,α-chloromethylenacetat
aus Methyl-5-methylthio-2-naphthyl-α,α-hydroxymethylenacetat hergestellt,
Beispiel 5 Eine Mischung aus 22 g Methyl-5-methoxy-2-naphthylacetat, 10 g Natriummethoxyd,
6 g Paraformaldehyd und 200 ccm Dimcthylsulfoxyd wurde 18 Stunden bei 250C. gerührt;
die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 250 ccm 1N-Salzsäure angesäuert unil
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft und ergaben eine Mischung aus Methyl-5-methoxy-2-naphthyl-α,α-methylenacetat
und Methyl-5-methoxy-Z-nazzhthYl-α-hydroxymethylacetat. Die beiden Produkte
wurden durch
Chromatographieren auf Tonerde getrennt, wobei mit
Methanol: Diäthyläther eluiert wurde; die Fraktionen wurden durch UV-Spektroskopie
identifiziert.
-
Eine Mischung aus 23 g Methyl-5-methoxy-2-naphthalin- α,α-methylenacetat,
23 g DiJodomethan, 19,6 g Zink-Kupfer-Paar (bestehend aus 19,5 g Zink und 0, 1 g
Kupfer) und 500 ccm Diäthyläther wurde 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt
und filtriert. Das Filtrat wurde mit 0,1N-Sälzäure und mit Wasser neutral gewaschen,
getrocknet und eingedampft und ergab Methyl-5-methoxy-2-naphthyl- -äthylenacetat.
-
Beispiel 6 Teil A Eine Mischung aus 24,4 g Äthyl-5-methoxy-2-naphthylacetat,
2,4 g Natriumhydrid und 100 ccm Diäthylcarbonat wurde 4 Stunden bei 200C. gerührt.
Das Produkt, nämlich Diäthyl-5-methyl-2-naphthylmalonat (isoliert durch extraktion
mit Methylenchlorid wurde zu 125 ccm 1,2-Dimethoxyäthan, die 33 g Kalium-tert.--butoxyd
enthielten, zugegeben. die Mischung wurde 4 Stunden bei 600C. stehen gelassen, wobei
ständig Chlorodifluoromethan eingeleitet wurde, nachdem die Mischung anfänglich
gesättigt war. Die Mischung wurde mit wässriger Oxalsäure neutralisiert; das Produkt,
nämlich Diäthyl-5-methyl-2-naphthyl-α-difluoro@ methylmalonat, wurde durch
Extraktion 7ait Methylenchlorid isoliert.
-
Teil B Das Produkt wurde dann hydrolysiert, indem man es in 250 ccm
Methanol, die 5 g Ifaiiumhydroxyd und 5 ccm Wasser enthielten zum Rückfluß erhitzte.
Die abgekühlte ydrolysemischung wurde mit Oxalsäure angesäuert und die als Produkt
erhaltene 5-Methyl-2-naphthyl-α-difluoromethylmalonsäure mit Methylenchlorid
extrahiert. Das getrocknete Produkt wurde durch 6-sttindiges Erhitzen auf 1000 C.
decarboxyliert und ergab 5-Methyl-2-naphthyl-α-difluoromethylessigsäure.
-
B e i s p i e l 7 Teil A Eine Mischung aus 26 g 5-Methoxy-2-naphthyl-α-methylessigsäure,
200 ccm Eisessig und 2 ccm 48-, ige @romwasserstoffsaure wurde 2 Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Die Mischung wurde mit 1 1 Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft und ergaben 5-Hydroxy-2-naphthyl-α-methylessigsäure.
-
Teil B Das obige Produkt wurde zu einer Mischung aus 150 ccm Dioxan
und 150 ccm wässrigem 20-%igem Natriumhydroxyd zugegeben.
-
Die erhaltene Mischung wurde auf 650C. erhitzt und mit Chlorodifluoromethan
gesättigt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden stehen gelassen, wobei ständig
Chlorodifluorotnethan eingeleitet wurde. Dann wurde die abgekühlte Reaktionsmischung
durch Zugabe von wässriger iN-Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahicrt.
Die Extraktc wurden vereinigt, mit
Wasser neutral gewaschen, @über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 5-Difluoromethoxy-2-naphthyl-«-methylessigsäure.
Diese wurde mit Methanol in Anwesenheit von Bortrifluorid bei Zimmertemperatur verestert.
-
Eine Mischung aus 23 g Methyl-5-hydroxy-2-naphthyl-α-methylacetat,
cm g Chloromethoxymethan und 500 ccn Dimethylformamid wurde 12 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde un ter vermindertem Druck e ingedapf
t und ergab Methyl-5-methoxymethyloxy-2-naphthyl-α-methylacetat.
-
Durch Verwendung von Methyl-5-thio-2-naphthyl-α-methylacetat
im obigen Verfahren wurde Methyl-5-methoxymethylthio-2-naphthyl-X-methylacetat hergestellt.
-
Eine Mischung aus 500 ccm Benzol und 25 g 4-Methoxy-2,6-dihydropyran
wurde durch Abdestillieren von 50 ccm getrocknet.
-
Zur verbleibenden, abgekühlten Mischung wurden 2 g p-Toluolsulfonylchlorid
und 26,6 g ethyl-5-hydroxy-2-naphthyl-d(-difluoromethylacetat zugefügt und die erhaltene
Mischung 24 Stunden auf 250C. gehalten. Die Mischung wurde durch Zugabe von wässrigem,
5-igem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die erhaltene Mischung wurde mit Methylacetait
extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedanipft und ergaben Methyl-5-(4'-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)-2-naphthyl-α-difluoromethylacetat.
-
In ähnlicher Weise wurde durch Verwendung von Dihydropyran anstelle
von 5-Methoxydihydropyran im obigen Verfahren Methyl-5-tetrahydropyran-2'-yloxy-2-naphthyl-drdifluoromethylacetat
hergestellt.
-
Bi spiel 8 Methyl-5-hydroxy-2-naphthylacetat wurde durch Zugabe zu
einer Mischung aus 50 g Methylmercaptan und 1 ccm konz. Schwefelsäure thioverestert;
die Mischung wurde unter Druck 12 Stunden auf 18000. erhitzt, abgekühlt, mit 150
ccm Benzol verdünnt, mit wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ccm Methanol, die 10 Natriummethoxyd
enthielten 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben
Methyl-5-methylthio-2-nanhthylessigsäure.
-
Durch Verwendung von Äthylmercaptan, isopropylmercaptan oder Pentylmercaptan
mit Methyl-5-hydroxy-2-naphthylacetat im obigen Verfahren wurde hergestellt: Methyl-1-äthylthio-2-naphthylacetat,
Methyl-1-isopropylthio-2-naphthylacet. at oder Methyl-1-pentylthio-2-naphthylacetat.
-
Durch Behandlung von 25 g Methy1-6-methoxy-5-hydroxy-2-naphthylacetat
mit 10 ccm Methylmercaptan in oben beschriebener Weise wurde Methyl-6-methoxy-5-methylthio-2-naphthylacetat
erhalten.
-
Beispiel 9 Gasförmiges Chlor wurde durch eine Mischung aus 23 g Methyl-5-methyl-2-naphthyl-α-methylacetat
und 1 g Phosphorpentachlorid in 200 ccm Tetrachlorkohlenstoff in Anwesenheit von
Licht hindurchgeleitet, bis 21,3 g Chlor aufgenommen worden waren. Die Reaktionsmischung
wurde mit 200 ccm Pyridin verdünnt, filtriert, weiter mit 500 cen Äther verdünnt,
mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getroclcnet, eingedampft und destilliert
und ergab Methyl-6-triciiloromethyl-2-naphthyl-i-methylacetat (durch magnetische
Kernresonanz identifiziert). Dann wurde das obige Produkt in einer Mischung auf
500 ccm Chlorbenzol und 17,9 g Antimontrifluorid zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte
Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft und ergab Methyl-5-trifluoromethyl-2-naphthyl-α-methylacetat.
-
In ähnlicher Weise wurde aus Methyl-5-methyl-2-naphthylacetat 5-Trifluoromethyl-2-naphthylacetat
hergestellt.
-
B e i s p i e 1 10 Eine Suspension aus 2,4 g Natriumhydrid und 50
ccm Benzol wurde zu einer Mischung aus 23 g 5-XIethoxy-2-naphthylessigsäure und
450 ccm Benzol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden gerührt, auf OOC.
abgekühlt, und es wurden 19 g Oxalylchlorid zugefügt; nach der Zugabe wurde die
Mischung 4 Stunden stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand
wurde
zu 75 ccm Benzol zugefügt und nach 8 Stunden mit Ammoniak gesättigt und diese Mischung
eingedampft. Der Rückstand wurde in Nethylenchlorid aufgenommen, mit Wasser neutral
gewaschen, getrocknet, filtriert und, eingedampft und ergab 5-Methoxy-2-naphthylacetamid.
-
Wurde im obigen Verfahren der Ammoniak durch Methylamin, Dimethylamin,
Äthylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und 4-Athylpiperazin
ersetzt, so erhielt man: N-Methyl-5-methoxy-2-naphthyl-α-methylacetamid, N,N-Dimethyl-5-methoxy-2-naphthyl-α-methylacetamid,
N-Äthyl-5-methoxy-2-naphthyl-α-methylacetamid, N,N-Diäthyl-5-methoxy-2-naphthyl-α-methylacetamid,
N-(5-Methoxy-2-naphthyl-i-methylacetyl)-pyrrolidin, N-(5-Methoxy-2-naphthyl-«-methylacetyl)-piperidin,
3,6 #-(5-Methoxy-2-naphthyl-α-methylacetyl)-morpholin, N-(5-Methoxy-2-naphthyl-«-methylacetyl)-piperasin
bzw.
-
N-(5-Methoxy-2-naphthyl-α-methylacetyl)-4'-äthylpiperazi B e
i s p i e l ii Eine Mischung aus 32 g Methyl-5-difluoromethoxy-2-naphthyl-α-difluoromethylacetat,
10 g Natriummethoxyd, 14 g Hydroxydaminhydrochlorid und 500 ccm Methanol wurde 16
Stunden stehen gelassen, dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch
Zugabe von wässriger 1N-Salzsäure neutralisiert und mit Äther extrahiert. Dann wurde
die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte 5-Difluoromethyl-2-naphthyl-α-difluoromethylacethydroxyamsäure.
-
B e i s p i e l 12 Zu einer Lösung aus 4 g Natriumhydroxyd in 500
ccm Methanol wurden 24, 6 g 5-Methoxy-2-naphthylessigsäure zugefügt und die Mischung
dann eingedampft, wodurch Natriun-5-methoxy-2-naphthylacetat erhalten wurde.
-
Durch Verwendung von Kaliumhydroxyd, Diäthylanln, Lysin, Coffein
oder Procain anstelle von Natriumhydroxyd im obigen Verfahren wurde das Kalium-,
Triäthylamin-, Lysin-, Coffein-oder Procainsalz der 5-Methoxy-2-naphthylessigsäure
erhalten.
-
Nach dem obigen Verfahren wurden die Additionssalze der andere ren,
nach den hier beschriebenen Verfahren hergestellten 2-Naphthylessigsäurederivate
erhalten.
-
B e i s p i e l 13 Eine Mischung aus 2,2 g 5-Hydroxy-2-naphthyl-α-methylessigsaure,
50 ccm Essigsäureanhydrid und 100 mg p-Toluolsulfon-Säure wurde 4 Stunden bei 500C.
gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, Wasser wurde zugefügt und die Mischung
mit Diathyläther extrahiert; dieser wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft; so wurde 5-Acetoxy-2-naphthyl-α-methylessigsäure
erhalten.
-
B e i s n i e 1 14 Eine Mischung aus 2,3 g der Önantiomorphen von
5-Net'noxy-2-naphthyl-α-methylessigsäure, 2,9 g Cinchonidin und 50 ccm Methanol
wurde 2 Stunden gerührt und dann bis zur beendeten Kristallisation stehen gelassen.
Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol 1 gewaschen, Die Kristalle wurden
aus
Methanol umkristallisiert1 filtriert, gewaschen und getrocknet.
Die reinen Kristalle wurden zu 60 ccm 0,2N-Salzsäure zugefügt, die erhaltene Mischung
2 Stunden gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt,
mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und
lieferten ein Önantiomorph der 5-Methoxy-2-naphthyl-α-methylessigsäure (die
optische Drehung wurde durch Polarimetrie bestimmt). Die Filtrate aus den obigen
Filtrationen wurden mit wussriger, verdünnter Salzsäure angesäuert und das Produkt
durch Extraktionen mit Diäthyläther isoliert so wurde das andere Önantiomorph der
5-Methoxy-2-naphthyl-α-methylessigsäure erhalten.
-
B e i s p i e 1 15 Die analgetische Wirkung von 5-Methoxy-2-naphthylessigsäure
wurde mit der von Aspirin und Phenylbutazon verglichen. Der angewendete Test beruhte
auf dem Test von R-ndall und Selitto, Arch.Int.Pharmacodyn. 111, 409-419 (1957)
; er bestand aus der oralen Verabreichung durch Magen sonde von 100 mg pro kg Körpergewicht
der analgetischen Verbindung mit Wasser (20 ccm pro kg Körpergewicht) in 8 männliche
Ratten mit einem Gewicht zwischen 120-200 g. Eine Kontrollgruppe erhielt eine äquivalentes
Volumen Wasser. Eine Stunde nach Verabreichung der Verbindung wurde 0,10 ccm einer
20-% igen Hefesuspension ("Red Star Brand" trockene, erste Qualität Typ 600 in 0,9iger
Kochsalzlösung)
in das Subplantargebiet der linken Hinterpfote
jeder Ratte in der behandelten und der Kortrollgruppe injiziert. Zweck der Injektion
war es, die Bildung eines entzündlichen Ödems zu verursachen.
-
Eine Stunde nach der Hefeinjektion wurde die Kontrollpfote und die
mit Hefe entzündet Pfote jeder Ratte in der behandelten und der Kontrollgruppe nacheinander
an der Plantaroberfläche mit einem Stift mit einem Oberflächengebiet von etwa 9
mm2, der an eine mit konstanter Geschwindigkeit angetriebene Verschiebungsvorcichtung
(Modell FT03 Grass) angeschlossen war, komprimiert. Der induzierte Druck wurde auf
einer Vorrichtung auf ein Band aufgezeichnet. Wurde durch die Druckanwendung eine
Schmerzreaktion bei der Ratte hervorgerufen, so wurde die Druckmenge aufgezeichnet;
der Druck wurde in Papier-Druckeinheiten (0-100) aufgezeichnet. Der Unterschied
zwischen dem Druck, der zur Verursachung einer Schmerzreaktion zwischen der Kontrollpfote
und der entzündeten Pfote bei den erfindungsgemäß behandelten Ratten notwendig war,
und der bei der Kontrollgruppe dient als Index der analgetischen Wirksamkeit. Das
Maß an analgetischer Wirksamkeit in den Ratten ist in %, bezogen auf die entzündet
Pfote und die nicht-entzündete Pfote, ausgedrückt. gDruckeinheiten zur Schmerzverursachung
in der entzündeten Pfote/Druckeinheiten zur Schmerzverursachung in der Kontrollpfote)
x 1007. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefa#t:
verabreichte
Dosis Ma# an analgetischer Wirksamkeit in %, in mg/1cg bezogen auf die Kontrollen
5-Methoxy-2- Aspirin Phenylbutazon naphthylessigsäure 0 44 44 41 30 -- -- 66 90
-- -- 78 100 101 62-B e i s p i e 1 16 Bestandteile Menge pro Tablette,. mg 5-Methyl-2-naphthyl-
10 essigsäure Flaisstärke 200 Sucrose 40 Dic obigen Bestandteile wurden gründlich
gemischt und zu einzelnen Tabletten gepreßt, wobei eine Tablette alle 3-4 Stunden
verabreicht wurde.
-
B e i s p i e l 17 Bestandteile Menge pro Tablette, mg 5-Methoxy-2-naphthyl-
5 essigsäure Maisstärke 100 Lactose 393 Magnesiumstearat 2 Die obigen Bestandteile
wurden innig gemischt und zu einzelnen Tabletten gepreßt.
-
B e i s p i e l 18 Bestandteile Menge pro Kapsel, mg 5-Methylthio-2-naphthyl-
15 methylessigsäure Lactose 235 Die obigen Bestandteile wurden gemischt und in eine
Gelatinekapsel mit einer Schale einer Härte von Nr. 1 eingeführt.