JPS5844674B2 - シンキチエノ−ピリジンユウドウタイノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式（■）及び（■） （式中、Ｒは前記２−又は３−アシル−チオフェンにお
いて表わしたものと同じ意味を表わす）で表わされるチ
ェノ−ピリジン誘導体及びその無機酸塩又は有機酸塩の
製造方法。

（式中、Ｒは水素原子又は炭素原子数１ないし６のアル
キル基を表わす）で表わされるチェノピリジン誘導体及
びそれらの無機酸塩又は有機酸塩の製造方法に関する。

本発明の化合物は、人及び獣医学において有用な活性を
有している。

更に、それらは、化学及び薬学工業にむいて使用される
多くの誘導体の合成の、中間体として使用される。

本発明による上記化合物の製造方法は、一般式（１０で
表わされるＮ−Ｃ２、２−（ＯＸ） 、 ）エチル−α
、α’−（（３−チェニル）−アルキル〕メチルア□ン
又は一般式（５）で表わされるＮ−［２゜２−（ＯＸ）
２ ）エチル−α、α’−Ｌ：（２−チェニル）−ア
ルキルヨーメチルアミンを塩酸で環化すること、及び目
的とする化合物は塩酸塩で得られることからなるもので
ある。

上記化合物の製造方法の反応概要を次に記載する。

（上記反応式中、Ｒは式（ＩＸＩＩ）で表わしたものと
同じ意味を表わし、Ｘは低級アルキル基又は二つのＸ基
が一緒になって形成される２員又は３員アルキレン基を
表わす）。

上記反応式の生成物の遊離塩基は、水酸化ナトリウム（
ＮａＯＨ）又はアンモニア水（ＮＨ４０Ｈ）のような塩
基で上記生成物の水溶液を中和し、次＊＊に例えばエー
テルのような有機溶媒で抽出することによって得られる
。

式（１）及び（５）で表わされる中間体は、３−アシル
チオフェン又は２−アシル−チオフェンと相当するアミ
ノアセタールデヒドのアセタールとの間で形成されたシ
ッフ塩基を水素添加することによって得られる。

次にその反応概要を示す。〔式中、Ｒは式（１）又は（
ＩＩ）で表わしたものと同じ意味を表わし、Ｘは前記反
応式で表わしたものと同じ意味を表わす〕。

水素添加剤として例えば水素化ホウ素アルカリ金属塩、
すなわち水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の使用が有
利である。

式（１）及び（ＩＩ）で表わされる目的とする化合物を
生成する環化反応は、例えば濃塩酸のような濃厚無機強
酸で処理することによって行なう。

反応は室温にて攪拌下で行ない、２〜３時間から数日間
続ける。

チエンアルデヒドと縮合するアミノアセタールは種々の
アルコールから誘導して得られ、そしてＣＨ（ＯＸ）２
基〔式中Ｘは式（Ｉ）及ヒ（Ｉ′ｖｌテ表ワしたものと
同じ意味を表わす〕は、主なものとし−ＣＨ２ ／ て−ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５） ２又は−ＣＨで表＼ ０− ＣＨ２ わされるものであることができる。

次に本発明による製造方法の実施例を記載するが本発明
はこれに限定されるものではない。

実施例 １ ７−ヒドロキシ−４，５，６，７−チトラヒドローチエ
ノ〔３，２−ｃ〕ピリジン（誘導体ｌ）の製造 ディーンースターク水分分離器（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ
ｗａｔｅｒ −５ｅｐａｒａｔｏｒ ）と上昇冷却器（
ａｓｃｅｎｄｉｎｇｃｏｏｌｅｒ ） を装着したフ
ラスコに、３−チエンアルデヒド２２．４ ｇ（０，２
モル）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール２
３．１ｇ（０，２モル）及びベンゼン４５ｍ１を加える
。

この反応において形成される水分の理論量が集する１で
の１．５時間反応混合物を加熱還流する。

その後ベンゼンを留去し残留油状物を蒸留すると式■）
で表わされるシッフ塩基が３８２ｇ得られる。

（収率：９６％−沸点：８６〜９０°Ｃ７０，１ｍｍＨ
ｇ ）式■）で表わされる化合物４３．８ ｇ（０，２
モル）をエタノール１８５ｍ／に溶かし、この溶液に水
素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４） １２．５ ｇ（
０，３３モル）を少しづつ分けて添加する。

添加後、反応混合物を室温で１時間放置してそして１時
間加熱還流する。

アルコールは減圧で留去し、残渣は２０％酢酸水溶液２
５０ｍ／に溶かし込む。

得られた溶液はエーテルで洗浄し、アンモニアを加えて
アルカリ性として再ひエーテルで抽出する。

エーブル相は一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥した後減
圧で濃縮する。

このようにして式（１）で表わされるアミン化合物から
成る油状残渣３１．４ｇ（収率ニア１φ）を得る。

式（釦で表わされるアミノアセタール５ｇと、６Ｎ塩酸
１００ｍ１との混合物を室温下２０時間攪拌する。

その後４０’Ｃで減圧下溶媒留去して固体残渣をエーテ
ルに溶かしこみ、流過しエーテルで洗浄する。

その後乾燥して融点〔コフラー・ブロック（Ｋｏｆｌｅ
ｒ ｂｌｏｃｋ ） ：］ ２０５°Ｃの式（Ｉ）であ
られされる化合物の塩酸塩４．１．？（収率：８６％）
を得る。

相当する塩基は得られた塩酸塩の水溶液をアンモニアで
中和し、エーテルで抽出することによって得られる。

エーテルを留去すると、融点（コフラー・ブロック）１
２２°Ｃ°を有する固体を得る。

実施例 ２ ４−ヒドロキシ−４，５，６，７−チトラヒドローチエ
ノ〔２，３−Ｃ〕ピリジン（誘導体２）の製造 同様な操作を用いるが、２−チエンアルデヒドを出発物
質として、融点（コフラー・ブロック）２０３℃を有す
る目的とする誘導体の塩酸塩を得る。

実施例 ３ ４−ヒドロキシ−７−メチル−４，５，６，７テトラヒ
ドローチエノ（２，３−ｃ）ピリジン〔式（ＩＩ）にも
・いてＲ＝ＣＨ３〕（誘導体３）の製造頭部に冷却器を
装着している水分分離器を着けたフラスコに ２−アセ
チル−チオフェン１００、！？（０，７９４モル）、ア
□ノアセトアルデヒドジメチルアセタール９１ｇ（０，
８７モル）及びトルエン２５０ｍ／を入れる。

混合物を４８時間加熱還流した後、減圧で濃縮する。

残留油状物質を減圧蒸留するとシッフ塩基１１１ｇを得
る。

（収率：６６俸・沸点８８〜９０°Ｃ１０，０５關Ｈｇ
）上記生成物Ｉｌｌをエタノール６００ｍ／に溶かし
、水素化ホウ素ナトリウム２９．６ ｇ（０，５６７舌
ル）をこの溶液に少しづつ添加する。

反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、５時間加熱
還流する。

アルコールは、減圧留去し、残渣を、２０係酢酸水溶液
で酸性とする。

得られた溶液はエーテルで洗浄した後アンモニアを加え
てアルカリ性とし、メチレンクロリドで抽出する。

メチレンクロリド相は一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧で濃縮する。

油状残渣を蒸留すると、目的とするアミノアセタール８
４ｇを得る。

（収率ニア６％・沸点７０〜７４０Ｃ／ ０．１關Ｈｇ
）。

先に得られたアミノアセタール５６ｇと６Ｎ塩酸３３０
ｍ１との混合物を室温で８０時間攪拌する。

４０℃で減圧下溶媒留去した後、残渣をアセトンに溶か
し込み、辞退し、アセトンで洗浄する。

得られた物質を乾燥すると、４−ヒドロキシ−７メカト
４ 、５ 、６ 、７−チトラヒドローチエノ［２，３
−ｃ、］ピリジン塩酸塩３２．４ｇを得る。

〔収率ニア４φ・融点（コフラー・ブロック）２４０〜
２４４°Ｃ〕 実施例 ４ ７−エチル−４−ヒドロキシ−４，５，６，７デトラヒ
ドローチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン〔式（ＩＩ）にむ
いてＲ＝Ｃ２Ｈ，、：ｌ（誘導体４）の製造。

実施例３と同様の操作で、２−プロピオニルチオフェン
を出発物質とすると、目的とする誘導体の塩酸塩か得ら
れ、これを水酸化ナトリウムで処理するとその塩基が得
られる。

この塩基を順々に、８点（コフラー・ブロック）２０８
〜２１０℃の手落酸塩水和物にする。

実施例 ５ ７−ヒドロキシ−４−メチル−４，５，６，７−チトラ
ヒドローチエノ［３，２−ｃ、］ピリジン〔式（Ｉ）に
釦いてＲ＝ＣＨ３，ｌ］（誘導体５）の製造実施例３と
同様の操作で、３−アセチルチオフェンを出発物質とす
ると、融点（コフラー・ブロック）２２２〜２２８°Ｃ
を有する目的とする誘導体の塩酸塩を得る。

実施例 ６ ４−エチル−７−ヒドロキシ−４，５，６，７テトラヒ
ドローチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン〔式（１）におい
てＲ＝Ｃ２Ｈ５，１（誘導体６）の製造 実施例３と同様の操作で、３−プロピオニルチオフェン
を出発物質とすると、融点（コフラー・ブロック）１９
０〜１９８℃を有する目的とする誘導体を得る。

毒性試験及び薬理試験の結果より本発明による製法で合
成された誘導体は興味ある活性、特に抗炎症、鎮痛及び
血小板凝集阻害作用があることが次に記載するように明
らかになった。

毒性試験 本試験は、本発明によって合成された誘導体の低毒性と
良好な耐性を証明した。

上記目的のために、□ラー（Ｍｉｌｌｅｒ ） 及びテ
ィンター（Ｔａ１ｎｔｅｒ ）によって明らかにされた
方法；こよる静脈内投与によって、ハツカネズミで測定
したＬＤ５ｏ／２４時間／体重ｋｇば、誘導体１では７
５ｍ（ｊ、誘導体２では６８ｍｇ、誘導体３では３００
ｍｇ、誘導体４では２８５ｍ９、誘導体５では１５５ｍ
ｇ、そして誘導体６では２１０ｍ９であった。

経口投与では、ＬＤ、。

／２４時間時間型ｋｇは誘導体１及び２で３００ｍ７以
上である。

慢性又は遅滞毒性試験では、本発明方法で合成した誘導
体は良好な耐性を示し、これはいかなる局所系−又は全
身系反応も生じさせずまた定期的に行われる生物学的対
照試験において混乱も生じない。

薬理試験 薬理試験においては、本発明方法によって合成された誘
導体は抗炎症、鎮痛及び血小板凝集阻害作用を示すこと
を明らかにした。

〔ｌ〕抗炎症作用 （ａ） カラゲｘ＝ ン（Ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ）
誘発局所浮腫方法 １係カラゲエニン溶液（０，１ｍ／）をラット右後部肢
の中足骨屈筋に即時注射する。

処理した群の動物には更に、この炎症発生剤の注射の１
時間前、同時、１時間後及び２．５時間後に各試験誘導
体を１００ｍ９／ｋｇ経口投与する。

カラゲエニン投与直後、１時間後、２時間後、３時間後
、及び５時間後にＲＯＣＨミクロメーターによる測定で
、抗炎症活性を百分率で時間の関数として明らかにした
。

結果のデータは次の表１に記載する。

（ｂ） オボアルブミン（Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ ）誘
発全身浮腫方法 ラットにオボアルブ□ンＩｍ／及び１ダエバンス・ブル
ー（Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ ）水溶液０．５１ｎｌを同
時に腹腔内注射する。

一方処理ラットに、オボアルブミン投与の１時間前及び
同時に試１験誘導体１００ ｍｙ／に９を経口投与する
。

測定は２時間後及び３時間後に行なう。

浮腫の平均的強度及び対照に関しての浮腫反応の減少百
分率を測定する。

その結果の百分率を次の表■に記載する。

〔２〕鎮痛作用 （ａ） コスタ−（Ｋｏｓｔｅｒ ）、アンダーソン
（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ）及びデ・ビール（ｄｅ Ｂｅｅ
ｒ）らによる酢酸法（Ｆｅｄ、 ｐｒｏｃｅｄ、 、
１８ 。

１９５９．４１２，１，６２６）。

ハツカネズミに希酢酸溶液を腹腔内注射すると、疼痛に
よる影響下特徴的な、反復苦悶症状を示す。

処理ネズミに、酢酸を腹腔内注射する３０分前に、１０
０ ｍｙ／ｋｇの投与量で本発明によって合成された誘
導体を経口投与すると、この投与をしない群のネズミに
比して３０分以内で苦悶症状を示す数が著しく減少した
。

このようにして測定された鎮痛活性百分率は、誘導体１
では６３悌、誘導体２では６６係、誘導体３では５５％
、誘導体４では６１係、誘導体５では５９φ及び誘導体
６では５８俤であった。

（ｂ）ハフナー（Ｈａｆｆｎｅｒ ）による機械的刺激
法（Ｄｅｕｔｓｃｈ、 Ｗｉｓｃｈ、 、 １９５９
年刊。

５５巻、第７３１〜７３３頁） この方法はハッカネズ□の尾の基部に鉗子圧迫し、この
鉗子を除去するための動物の努力による自らかむ数を観
察することよりなる。

試験誘導体を１００ ｍ１７ｋｇの投与量で経口投与す
る前と後の、このかむ数の減少は本発明によって合成し
た誘導体の鎮痛作用の基準となる。

時間の関数として測定した鎮痛活性平均百分率を次の表
■に記載する。

〔３〕血小板凝集阻害活性 血小板高含有ラット血清は、一般に濁っている。

これは、血小板凝集を引き起こすアデノシンニリン酸を
添加することによって澄明となる。

血小板凝集阻害活性を有する本発明によって合成した誘
導体を１００ｍｔｊ／ｋｇ投与した動物からの採取血清
で同じ試験をする時、血小板凝集は起こらず、血清は濁
った１筐である。

血小板凝集における試験誘導体の阻害能力は、簡易分光
光度比濁測定方法で測定する。

試験は各誘導体に対し５匹のラットを１群として行なう
（３匹対照動物及び２匹処理動物）。

こうして本発明によって合成した誘導体は、動物を血小
板凝集から９０係以上の割合で保護することが明らかと
なった。

上記毒性試験及び薬理試験より、本発明によって合成さ
れた誘導体は良好な耐性、抗炎症、鎮痛、そして更に血
小板凝集阻害活性を有することが明らかとなった。

式（１）又は（ＩＩ）で表わされる本発明によって合成
された誘導体は、錠剤、被覆錠剤、カプセル、ドロップ
及びシロップ等の剤形で経口投与用として調製される。

更にそれらは生薬として直腸投与用に、注射液として非
経口投与用にも調製し得る。

各単位に活性成分が０．０２５〜ｏ、５ｏｏｇ含有して
いるのが有利であり、日用投薬量は活性成分０．０２５
〜１ｇの範囲で変えうる。

次に本発明によって合成された誘導体を含有する剤形の
実施例を記載するが本発明はこれに限られるものではな
い。

実施例 ７ 被覆錠剤 核 部 誘導体３ ０．０７５．！ｉ’タル
ク ０．０１０ｇ 小麦デンプン ０．０２５ｇ 乳糖 ０．００５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．００５Ｎ被覆部 ステ
アリン酸 ０．００５１タルク
０．０１０ｇ じゃがいもテンプン ｏ、ｏｉｓｇ アラビアゴム ０．００５ｇ ゼラチン ０．００２ｇ 白ロウ ０．００１ｇ カルナウバ・ロウ ０．００１．９ 適量を加えて１ ショ糖 錠の被覆錠剤と する。

実施例 ８ 錠剤 誘導体４ タルク 乳糖 ステアリン酸マグネシウム ステアリン酸 実施例 ９ カプセル 誘導体５ ステアリン酸マグネシウム メルク 実施例 １０ ドロップ 誘導体６ 味付賦形剤 実施例 １１ 注射液 誘導体４ ０．１００ｇ ０．００５ｇ ０．０２５，９ ０．０２５ｇ ０．００２ｇ ０．１５（Ｌｉｉ’ ０．０１０．＠ ０．００５ｇ ２．５０ｇ 適量を加えて ３０ｍ１とする。

０．１’Ｏ１ 等供液 ３ｍｌ 実施例 １２ 被覆錠剤 核 部 誘導体１ メルク アルギニン酸 小麦デンプン シェラツク ステアリン酸マグネシウム タルク 小麦デンプン アラビアゴム ゼラチン 白ロウ カルナウバ・ロウ ０．０７５ｇ ０．０１（Ｂｉ’ ０．０１０ｇ ０．０２５ｇ ０．００５ｇ ０．００５ｇ ０．０１０ｇ ０．０１５ｇ ０．００５ｇ ０．００２ｇ ０．００１ｇ ０．００１ｇ 適量を加えて １錠の被覆部 剤とする。

被覆部 ショ糖 実施例 １３ 錠剤 誘導体２ タルク ラクトース ステアリン酸マグネシウム ０．１００ｇ ０．０１０ｇ ０．０２５ｇ ０．００５ｇ シリカ水和物 実施例 １４ カプセル 誘導体２ ステアリン酸マグネシウム タルク 実施例 １５ ドロン７ 誘導体１ 味付賦形剤 実施例 １６ 注射液 誘導体２ 等供液 ０．０１（Ｂｉ’ ０．１２５ｇ ｏ、ｏｉｏｇ Ｏ，００５ｇ ３、ＣＢｉ’ 適量を加えて ３０ｍ１とする。

０．１０（Ｂｉ’ 適量を加えて ２ｍｌとする。

本発明方法で合成した化合物は、抗炎症、鎮痛作用及び
血小板凝集阻害活性も有している。

それ故これら化合物はりウマチ学、神経学、外傷学、歯
牙口腔科学における疼痛性炎症症状への処置に適用でき
る。

更に脳−末梢循環系の変調処置に使用でき、粥腫誘導血
栓症の防止にも適用できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（１）又は（ＩＶ） （両式中、Ｒは水素原子又は炭素原子数１ないし６のア
   ルキル基を表わし、Ｘは低級アルキル基又は２つのＸ基
   が一緒になって形成される２員又は３員アルキレン基を
   表わす）で表わされる化合物を、強酸で環化することを
   特徴とする次式（Ｉ）又は（■）： （両式中、Ｒは上記式（ＩＩ）又は（５）で表わしたも
   のと同じ意味を表わす。 ）で表わされるチェノ−ピリジン誘導体及びその無機酸
   塩又は有機酸塩の製造方法。 （両式中、Ｒは水素原子又は炭素原子数１ないし６のア
   ルキル基を表わす）で表わされる２−又は３−アシルー
   チオフエンヲ次式： ％式％） （式中、Ｘは低級アルキル基又は２つのＸ基が一緒にな
   って形成される２員又は３員アルキレン基を表わす）で
   表わされるアミノアセトアルデヒドのアセタールと反応
   させ、生成したシップ塩基を水素添加することによって
   次式（釦又は（■二（両式中、Ｒは前記２−又は３−ア
   シル−チオフェンにあ・いて表わしたものと同じ意味を
   表わし、Ｘは前記ア□ノアセトアルデヒドのアセタール
   にむいて表わしたものと同じ意味を表わす）で表わされ
   る化合物を得、これを強酸で環化することを特徴とする
   次式（１）又は（■）：