DE1770250B1 - 1-cinnamoyl-3-indolylcarbonsaeureanhydride, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents

1-cinnamoyl-3-indolylcarbonsaeureanhydride, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate

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DE1770250B1
DE1770250B1 DE19681770250 DE1770250A DE1770250B1 DE 1770250 B1 DE1770250 B1 DE 1770250B1 DE 19681770250 DE19681770250 DE 19681770250 DE 1770250 A DE1770250 A DE 1770250A DE 1770250 B1 DE1770250 B1 DE 1770250B1
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DE
Germany
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cinnamoyl
anhydrides
indolylcarbonic
manufacturing
medicinal preparations
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DE1770250C2 (de
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Seitetsu Arasaki
Shigeho Inaba
Hisao Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
    • B01F27/80—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders with stirrers rotating about a substantially vertical axis
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
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Description

in der η den Wert 0 oder 1 hat.
2. Verfahren zur Herstellung der 1-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsäureanhydride nach Anspruch 1,
H5C6
dadurch gekennzeichnet, daß man nach üblichen Methoden eine l-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsäure der allgemeinen Formel
CH3O
CH2-(CH2)„—COOH
in der η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
hat, mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.
3. Arzneipräparat, enthaltend als alleinigen Wirkstoff ein l-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsäureanhydrid gemäß Anspruch 1 sowie übliche Trägerstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel.
Die Erfindung betrifft l-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsäureanhydride der allgemeinen Formel
O O
CH3O
CH2 - (CH2)„ - C - O - C - (CH2)„ - CH2
OCHa
CH = CH — C6H5
in der η den Wert O oder 1 hat.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der l-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsaureanhydride der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach üblichen Methoden eine 1 - Cinnamoyl - 3 - indolylcarbonsäure der allgemeinen Formel
CH, O
CH2-(CH2),,-COOH
CH=CH-C6H5
H3C N
OC
H5C6 — HC = HC
in der η die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.
Als Dehydratisierungsmittel werden im Verfahren der Erfindung vorzugsweise Ketene, Essigsäureanhydrid oder Carbodiimide in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Methylendichlorid oder Acetonitril verwendet. Bei Verwendung von Keten als Dehydratisierungsmittel wird Keten als Gas auf das flüssige Ausgangsmaterial oder in eine Lösung der Ausgangsverbindung eingeleitet. Zum Beispiel werden 1 Mol der 1-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsäure in einem Lösungsmittel gelöst, in eine Gaswaschflasche gegeben, die in Eis eingestellt und in die 0,5 bis 0,55 Mol gasförmiges Keten, hergestellt aus Aceton, eingeleitet werden. Das erhaltene Gemisch wird eingedampft, wobei das Anhydrid als Rückstand verbleibt.
Beispiele für im Verfahren der Erfindung verwendbare Carbodiimide sind Dicycloalkylcarbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Dialkylcarbodiimide, wie Dimethylcarbodiimid und Dihexylcarbodiimid, und Diarylcarbodiimide, wie Diphenylcarbodiimid und Ditolylcarbodiimid. In fast allen Fällen erhält man mit Dicyclohexylcarbodiimid die besten Ergebnisse.
Das Verfahren der Erfindung verläuft unter sehr milden Reaktionsbedingungen, und das Reaktionsprodukt kann in einfacher Weise und hoher Ausbeute erhalten werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten 1-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsäureanhydride sind verhältnismäßig stabile Verbindungen, die in Wasser oder in Gegenwart von Feuchtigkeit allmählich zu den entsprechenden freien Carbonsäuren verseift werden.
Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich durch eine starke antiphlogistische Wirkung und eine sehr niedrige Toxizität aus. Selbst bei oraler Verabreichung von mehr als 2000 mg/kg an Ratten und Mäuse treten kaum toxische Symptome auf. Occulte Blutungen treten nicht auf. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung ist wesentlich höher als die von l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) und l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure (Indomethacin). Die antiphlogistische Wirkung einiger Verbindungen der Erfindung und der bekannten Verbindungen wurde nach dem Rattenpfotentest (vgl. Proc. Exptl. Biol. Med., Bd. 111 [1962], S. 544) bestimmt. Durch subplantare Injektion von Carrageenin in eine Rattenhinterpfote wurde ein lokales ödem erzeugt. Die Testverbindung wurde in 0,5%iger Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose suspendiert und mit einer Magensonde 1 Stunde vor der Injektion des Carrageenins verabfolgt. Für den Toxizitätstest dieser Verbindungen wurde der Blutgehalt des Fäzes am Tage nach dem Carrageenintest bestimmt. Das Körpergewicht jeder Ratte wurde während der folgenden 4 Tage täglich festgestellt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Testverbindung
ED50 (50%
Hemmdosis des
Carrageeninödems am
Hinterbein
der Ratte), oral
(mg/kg) LD50, oral
(mg/kg)
LD50ZED51
Toxizität")
Phenylbutazon (Butazolidin)
Indomethacin
l-Nicotinoyl^-methyl-S-methoxy-B-indolylessigsäure-
anhydrid (USA.-Patentschrift 3 242 185)
l-Cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure-
anhydrid
/i-(l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-
propionsäureanhydrid
320
7,5
120
20
35
etwa 600
21
>2000
>1500
>1500
etwa 1,9
2,8
> 16,7
>75,0
>43,8
Kein Blut in den Fäzes, normale Körpergewichtzunahme.
Blut in den Fäzes, Körpergewicht nimmt ab.
Blut in den Fäzes, einige Tiere starben am 4. Tag nach der Verabreichung der Verbindung.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen auch verhältnismäßig starke analgetische Aktivität, geprüft nach H äff η er. und antipyretische Aktivität im Pyrogentest.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
50
Eine Lösung von 7,0 g l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 2,2 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die weiße, kristalline Harnstoffverbindung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther eingegossen. Hierbei werden hellgelbe Kristalle erhalten. Die Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Petroläther umkristallisiert. Es werden 6,0 g hellgelbes 1-Cinnamoyl-2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäureanhydrid vom Fp. 153 bis 154°C (Zersetzung) erhalten.
,OTT1·
1 max·
1820. 1750, 1680, 1630, 1580.
Beispiel 2
Eine Lösung von 7,2 g ß-(l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäure in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 4,0 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die weiße, kristalline Harnstoffverbindung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein gelber, kristalliner Rückstand, der in Benzol aufgenommen wird. Die Benzollösung wird in Petroläther eingegossen und in der Kälte stehengelassen. Es fallen gelbe Kristalle vom /^-(l-Cinnamoyl^-methyl-S-methoxyindolyl)-propionsäureanhydrid aus, die aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und η-Hexan umkristallisiert werden. Fp. 129 bis 131°C.
C44H40O7N2:
Berechnet ... N 3,95%;
gefunden .... N 3,92%.
l>Cmax: 1820' 1750' 1680' 1620> 1580·

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. l-Cinnamoyl-S-indolylcarbonsäureanhydride der allgemeinen Formel
    O O
    CH3O CH2- (CH2)„ —C —O —C —(CH2)n — CH2
    OCH,
    CH-C6H5
DE1770250A 1967-04-25 1968-04-23 l-Cinnamoyl-3-indolylcarbonsäureanhydride, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate Expired DE1770250C2 (de)

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JP2677267 1967-04-25
JP2677467 1967-04-25
JP3028967 1967-05-12

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DE1770250C2 DE1770250C2 (de) 1974-04-18

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BE (1) BE714140A (de)
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NL (1) NL148885B (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3242185A (en) * 1963-10-07 1966-03-22 Merck & Co Inc Lower aliphatic acids, salts and derivatives thereof

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NL6805722A (de) 1968-10-28
GB1175933A (de) 1970-01-01
CH500191A (de) 1970-12-15
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